專利名稱：：包含低分子量凝血酶抑制劑及其藥物前體的藥用制劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明涉及低分子量凝血酶抑制劑的新用途。技術(shù)背景凝血是參與止血(即阻止血液從損傷血管丟失)和血栓形成(即在血管中形成凝血塊，有時(shí)導(dǎo)致血管阻塞)的關(guān)鍵過程。凝血是一系列復(fù)雜酶反應(yīng)的結(jié)果。在這一系列反應(yīng)中最終步驟之一是凝血酶原轉(zhuǎn)化為活性凝血酶。已知凝血酶在凝血過程中起重要作用。它激活血小板，引起血小板聚集，使纖維蛋白原轉(zhuǎn)化為纖維蛋白單體，后者自發(fā)地聚合成為纖維蛋白聚合物，并且它激活凝血因子xm,凝血因子xm再交聯(lián)纖維蛋白聚合物形成不溶性纖維蛋白。此外，凝血酶激活凝血因子v及凝血因子vni，導(dǎo)致從凝血酶原產(chǎn)生凝血酶的"正反饋，，。所以已知和/或預(yù)期有效的凝血酶抑制劑可用作抗凝劑，并因此可用于血栓形成以及相關(guān)病癥的治療性治療。Claesson在BloodCoagul.Fibrinol.(1994)5,411中介紹了低分子量凝血酶抑制劑的早期研制。最近以下文獻(xiàn)介紹了低分子量凝血酶抑制劑美國(guó)專利第4,346,078號(hào)、國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/11152、WO93/18060、WO93/05069、WO94/20467、WO94/29336、WO95/35309、WO95/23609、WO96/03374、WO96/06832、WO96/06849、WO96/25426、WO96/32110、WO97/01338、WO97/02284、WO97/15190、WO97/30708、WO97/40024、WO97/46577、WO98/06740、WO97/49404WO97/11693、W097/24135、W097/47299、WO98/01422、WO98/57932、WO99/29664、WO98/06741、WO99/37668、WO99/37611、WO98/37075、WO99/00371、WO99/28297、WO99/29670、WO99/40072、WO99/54313、WO96/31504、WO00/01704及WO00/08014，以及歐洲專利申請(qǐng)648780、468231、559064、641779、185390、526877、542525、195212、362002、364344、530167、293881、686642、669317、601459及623596。具體來(lái)說(shuō)，國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/29336公開了一組化合物，包括HOOC-CH2-(X)Cgl-Aze-Pab-H(其中Cgl代表環(huán)己基氨基乙酸，Aze代表S-氮雜環(huán)丁烷-2-羧酸，Pab-H代表4-氨曱基-脒基苯，它也稱為melagatran(參見WO94/29"6的實(shí)施例1)。國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/23499特別/>開了melagatran的藥物前體。上述文獻(xiàn)均未公開或提示聯(lián)合給予所述活性凝血酶抑制劑和該凝血酶抑制劑的藥物前體甚至或^f壬何凝血酶抑制劑的藥物前體。深部靜脈血栓形成(DVT)和肺栓塞(PE)是主要的健康問題，它們可引起嚴(yán)重后果。具體來(lái)說(shuō)，PE可以是致命性的，或可由復(fù)發(fā)性栓塞導(dǎo)致肺源性高血壓和心力衰竭。DVT可引起血栓形成后靜脈功能不全以及機(jī)體受影響部位(例如腿)潰瘍。DVT和PE二者都是常見病癥，對(duì)世界范圍內(nèi)的保健費(fèi)用有很大影響。整形外科手術(shù)后DVT和PE發(fā)生率非常高。例如，整個(gè)髖修復(fù)(replacement)手術(shù)患者在沒有預(yù)防血栓形成的情況下，DVT發(fā)生率可高達(dá)45%-57%。此外，近端DVT發(fā)生率可為23%-36%，致命性PE發(fā)生率為0.34%-6%。整個(gè)膝修復(fù)手術(shù)患者在沒有預(yù)防血栓形成的情況下，術(shù)后DVT發(fā)生率為40%-84%，近端DVT發(fā)生率為9%-20%,致命性PE發(fā)生率為0.2%-0.7%。普通外科手術(shù)患者在沒有預(yù)防血栓形成的情況下，術(shù)后DVT發(fā)生率為約25%。(參考文獻(xiàn)Chest(1998)114,531S-560S)。低劑量、皮下(s.c.)給予未分餾(unfractionated)肝素是當(dāng)前整形外科手術(shù)和普通外科手術(shù)引起的靜脈血栓栓塞使用最廣泛的預(yù)防性治療法。已證實(shí)整個(gè)膝修復(fù)后DVT發(fā)生率下降(參見上述Chest文獻(xiàn))。已證實(shí)使用低分子量肝素(LMWH)預(yù)防整個(gè)髖和膝修復(fù)手術(shù)后的DVT進(jìn)一步減少DVT發(fā)生率(與低劑量未分餾肝素相比)，而不會(huì)伴發(fā)出血增加(參見上述Chest文獻(xiàn))。然而，已證實(shí)肝素延長(zhǎng)治療導(dǎo)致發(fā)生骨質(zhì)疏松癥的危險(xiǎn)性增加。肝素也可引起"肝素誘導(dǎo)性血小板減少"(HIT),肝素依賴于內(nèi)源性凝血酶抑制劑抗凝血酶血漿水平，它不能使凝血塊結(jié)合的凝血酶失活。還證實(shí)口服抗凝劑如華法林(一種維生素K拮抗劑)可有效減少大手術(shù)后的DVT(參見上述參考文獻(xiàn)Chest)。然而，考慮到出血的危險(xiǎn)性和需要頻繁的實(shí)驗(yàn)室監(jiān)測(cè)控制，因此一般對(duì)高?；颊吆?或長(zhǎng)期用藥使用這種物質(zhì)持保留態(tài)度。另一個(gè)值得注意的維生素K拮抗劑的危險(xiǎn)是其與其它藥物及某些食物的相互作用，維生素K拮抗劑的使用需要監(jiān)測(cè)患者的凝血狀態(tài)。已證實(shí)抗血小板藥物如阿司匹林對(duì)防止DVT具有有限的作用(參見上述參考文獻(xiàn)Chest)。在整個(gè)髖修復(fù)手術(shù)過程進(jìn)行的比較臨床研究表明，皮下給予凝血酶抑制劑水蛭素在減少總DVT發(fā)生率及近端DVT發(fā)生率方面優(yōu)于未分餾肝素和LMWH，而沒有相應(yīng)的出血增加(參見Eriksson等，Lancet,347,635(1996)和J.BoneJoint.Surg.,S印.，11(1996》。然而，水蛭素價(jià)格昂貴且具有潛在免疫源性。因此，需要血栓形成性病癥如DVT的有效療法。
發(fā)明內(nèi)容我們意外發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合給予低分子量凝血酶抑制劑和凝血酶抑制劑的藥物前體(或所述凝血酶抑制劑的藥物前體)可產(chǎn)生明顯的抗凝作用。按照本發(fā)明的第一方面，提供包括以下組分的多組分藥盒(a)包括低分子量凝血酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑；以及(b)包括低分子量凝血酶抑制劑藥物前體或該藥物前體藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可才妾受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑，所述組分(a)和(b)以適合與另一組分聯(lián)合給予的形式分別提供。最好組分(b)的藥物前體是組分(a)活性低分子量凝血酶抑制劑的藥物前體。按照本發(fā)明的再一方面，提供制備本文定義的多組分藥盒的方法，該方法包括將上文定義組分(a)與上文定義組分(b)聯(lián)合在一起，從而使這兩種組分適于相互聯(lián)合給予。通過將這兩種組分互相"聯(lián)合"，我們所包括的組分(a)和(b)可以(i)作為獨(dú)立制劑(即彼此獨(dú)立)提供，隨后合在一起相互聯(lián)合用于耳關(guān)合療法；或(ii)作為"聯(lián)合包裝"的獨(dú)立組分一起包裝和提供，在聯(lián)合療法中相互聯(lián)合使用。因此，還提供包括如下組分的多組分藥盒(1)本文所定義的組分(a)和組分(b)之一；以及(2)聯(lián)合使用所述組分和所迷兩種組分中的另一種的說(shuō)明書。本文所定義的多組分藥盒可包括一個(gè)以上包含適量凝血酶抑制劑的制劑和/或一個(gè)以上包含適量相應(yīng)藥物前體的制劑，以便重復(fù)給藥。如果存在一種以上制劑(包含凝血酶抑制劑或藥物前體)，則所述制劑在凝血酶抑制劑/藥物前體劑量、化學(xué)組分和/或物理形式方面可以相同或不同。本發(fā)明的再一方面提供治療需要抑制凝血酶的病癥的方法，該方法包括給予患有這類病癥或?qū)@類病癥易感的患者如下制劑(a)包括低分子量凝血酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑；以及(b)包括低分子量凝血酶抑制劑藥物前體或該藥物前體藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑。為了避免疑問，本文所用術(shù)語(yǔ)"治療"包括治療性治療和/或預(yù)防性治療。凝血酶抑制劑和藥物前體的"藥學(xué)上可接受的衍生物"包括鹽類(如藥學(xué)上可接受的無(wú)毒有機(jī)酸加成鹽或無(wú)機(jī)酸加成鹽)及溶劑化物。人們知道，術(shù)語(yǔ)活性凝血酶抑制劑的藥學(xué)上可接受的衍生物包括與所述凝血酶抑制劑生物學(xué)功能和/或活性相同的衍生物，但是對(duì)于本發(fā)明目的的衍生物不包括所述凝血酶抑制劑的藥物前體。關(guān)于"聯(lián)合給藥"，我們包括在治療所述相關(guān)病癥的過程中連續(xù)、分別和/或同時(shí)給予包含凝血酶抑制劑和/或凝血酶抑制劑藥物前體的各制劑，所述相關(guān)病癥可以是急性病癥或'隄性病癥。最好該術(shù)語(yǔ)包括在足夠接近的時(shí)間內(nèi)給予這兩種制劑(優(yōu)選重復(fù)給藥)，以對(duì)所述患者產(chǎn)生有益治療效果，在所述相關(guān)病癥的治療過程中這種給藥方法的治療效果優(yōu)于以下給藥方法在同樣的治療過程中單獨(dú)給予所述兩種制劑中的任何一種(優(yōu)選重復(fù)給藥)，而缺乏另一種制劑。關(guān)于一種具體病癥以及具體病癥治療過程中確定是否聯(lián)合給藥以提供較好的有益療效，取決于所治療或預(yù)防的病癥，但是可由技術(shù)人員按常規(guī)確定。因此術(shù)語(yǔ)"聯(lián)合"包括可在給予另一種組分之前、之后和/或同時(shí)給予(優(yōu)選重復(fù)給予)所述兩種制劑中的某一種制劑。當(dāng)在本文中使用時(shí)，術(shù)語(yǔ)"同時(shí)給予"包括在給予其中一種制劑的48小時(shí)內(nèi)(如24小時(shí))給予凝血酶抑制劑和凝血酶抑制劑藥物前體的各劑量。本文所述組分(a)和(b)也可以聯(lián)合制劑提供(即配制)(即以包括低分子量凝血酶抑制劑和藥物前體的單一制劑提供)。因此，本發(fā)明還提供包括低分子量凝血酶抑制劑(或其藥學(xué)上可接受的衍生物)和低分子量凝血酶抑制劑藥物前體(或該藥物前體的藥學(xué)上可接受的衍生物)以及藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑。術(shù)語(yǔ)"低分子量凝血酶抑制劑，，為本領(lǐng)域技術(shù)人員所了解。該術(shù)語(yǔ)也可理解為包括在體內(nèi)和/或體外檢測(cè)中，在實(shí)驗(yàn)室可測(cè)定水平上抑制凝血酶，且分子量2,000以下、優(yōu)選1，000以下的物質(zhì)(如化學(xué)化合物)的任何組合物。優(yōu)選的低分子量凝血酶抑制劑包括低分子量肽型、氨基酸型和/或肽類似物型凝血酶抑制劑。本領(lǐng)域技術(shù)人員熟知術(shù)語(yǔ)"j氐分子量肽型、氨基酸型和/或肽類似物型凝血酶抑制劑"包括具有一至四個(gè)肽鍵的低分子量凝血酶抑制劑，而且包括Claesson在BloodCoagul.Fibrin.(1994)5,411的綜述文章中所介紹的低分子量凝血酶抑制劑，以及在以下專利中公開的凝血酶抑制劑美國(guó)專利第4,346,078號(hào)；國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/11152、WO93/18060、WO93/05069、WO94/20467、WO94/29336、WO95/35309、WO95/23609、WO96/03374、WO96/06832、WO96/06849、WO96/25426、WO96/32110、WO97/01338、WO97/02284、WO97/15190、WO97/30708、WO97/40024、WO97/46577、WO98/06740、WO97/49404、WO97/11693、WO97/24135、WO97/47299、WO98/01422、WO98/57932、WO99/29664、WO98/06741、WO99/37668、WO99/37611、WO98/37075、WO99/00371、WO99/28297、WO99/29670、WO99/40072、WO99/54313、WO96/31504、WO00/01704及WO00/08014;以及歐洲專利申請(qǐng)648780、468231、559046、641779、185390、526877、542525、195212、362002、364344、530167、293881、686642、669317、601459及623596,所有這些文獻(xiàn)的公開內(nèi)容均通過引用結(jié)合到本文中。優(yōu)選的低分子量肽型凝血酶抑制劑包括HOOC-CH2(i)Cha-Pic-Nag-H(其中Cha代表環(huán)已基丙氨酸，Pic代表(S)-2-哌啶酸及Nag代表去曱基胍丁胺(noragmatine)，稱為inogatran;參見國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/11152)以及尤其是HOOC-CH2(K)Cgl-Aze-Pab-H(稱為melagatran,參見上文及國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/29336)。術(shù)語(yǔ)低分子量凝血酶抑制劑"藥物前體"包括口服或胃腸外給藥后，在口服或胃腸外給藥后預(yù)定時(shí)間內(nèi)(如在6-24小時(shí)的給藥間隔內(nèi)(即每天1至4次))在體內(nèi)代謝形成實(shí)驗(yàn)可檢測(cè)量的低分子量凝血酶抑制劑(如本文定義)的任何化合物。可舉例說(shuō)明的凝血酶抑制劑melagatran的藥物前體包括在國(guó)際專利申請(qǐng)WO97/23499中公開的藥物前體。優(yōu)選的藥物前體是式R力2C-CH2-(i)Cgl-Aze-Pab-OH的藥物前體(參見以上列舉的縮寫或WO97/23499)，其中W代表d-K)烷基或節(jié)基，如直鏈或支鏈Cw烷基(如d-4烷基，特別是曱基、丙基及尤其是乙基)以及所述OH基代替Pab中的一個(gè)脒基氫。本領(lǐng)域技術(shù)人員了解術(shù)語(yǔ)"需要凝血酶抑制劑的病癥"包括下列病癥治療和/或預(yù)防包括人在內(nèi)的動(dòng)物血液和組織中的血栓形成和凝血性過高。已知凝血性過高可導(dǎo)致血栓-栓塞性疾病?？膳e例說(shuō)明的凝血性過高相關(guān)性病癥和血栓-栓塞性疾病包括遺傳或獲得性活化C蛋白抗性如凝血因子V-突變(凝血因子VLeiden)以及遺傳或獲得性抗凝血酶m、C蛋白、S蛋白、肝素輔因子II缺陷。其它已知凝血性過高相關(guān)性病癥和血栓-栓塞性疾病包括循環(huán)抗磷脂抗體(Lupus抗凝劑)、高半胱氨酸血癥、肝素誘導(dǎo)性血小板減少和纖維蛋白溶解缺陷。治療凝血酶過量而沒有凝血性過高征兆的病癥，例如諸如阿爾茨海默氏病的神經(jīng)變性性疾病?？梢耘e例說(shuō)明的具體疾病狀態(tài)包括治療性和/或預(yù)防性治療靜脈血栓形成(如DVT)及肺栓塞、動(dòng)脈血栓形成(如心肌梗塞、不穩(wěn)定型心絞痛、血栓形成性中風(fēng)和外周動(dòng)i^血栓形成)以及通常在動(dòng)脈纖維性顫動(dòng)(arterialfibrillation)時(shí)源自心房或者透壁性心肌梗塞后源自左心室、或充血性心力衰竭引起的全身性才全塞；預(yù)防血栓溶解、經(jīng)皮經(jīng)管腔血管成形術(shù)(PTA)和冠狀動(dòng)脈分流術(shù)后再閉塞(即血栓形成)；防止普通顯微外科手術(shù)及血管外科手術(shù)后的血栓再形成。其它適應(yīng)癥包括治療性治療和/或預(yù)防性治療細(xì)菌、多發(fā)性創(chuàng)傷、中毒或其它任何機(jī)制引起的彌散性血管內(nèi)凝血；當(dāng)血液接觸體內(nèi)的外源物表面時(shí)的抗凝治療，例如血管移植物、血管stent支持物、血管導(dǎo)管、機(jī)械性和生物性人工瓣膜或《壬何其它醫(yī)療裝置；及當(dāng)血液與體外的醫(yī)療裝置接觸時(shí)(如使用心肺儀進(jìn)行心血管外科手術(shù)期間或在血液透析過程中)的抗凝治療；治療性治療和/或預(yù)防性治療特發(fā)性呼吸窘迫綜合征和成人呼吸窘迫綜合征、放療或化療后的肺纖維化、膿毒性休克、敗血癥、炎性反應(yīng)(它包括但不限于水腫)、諸如冠狀動(dòng)脈疾病的急性或慢性動(dòng)脈粥樣硬化、腦動(dòng)脈疾病、外周動(dòng)脈疾病、再灌注損傷以及經(jīng)皮經(jīng)管腔血管成形術(shù)(PTA)后的再狹窄。優(yōu)選的病癥包括血栓形成，特別是DVT，包括遠(yuǎn)端和近端DVT。本發(fā)明發(fā)現(xiàn)預(yù)防性治療由諸如胃腸手術(shù)或整形外科手術(shù)(如髖或膝修復(fù))的外科手術(shù)引起的DVT特別有效。這包括外科手術(shù)后固定引起的DVT。按照本發(fā)明，凝血酶抑制劑、凝血酶抑制劑藥物前體和二者的衍生物可以包含凝血酶抑制劑或藥物前體的藥學(xué)上可接受的劑型的藥用制劑通過口服、靜脈內(nèi)、皮下、頰部、直腸、皮膚、鼻、氣管、支氣管、局部、任何其它胃腸外途徑或吸入給藥。根據(jù)所治療的病癥和患者以及給藥途徑，可以給予不同劑量的所述組合物。優(yōu)選給藥方式為系統(tǒng)性給藥方式。melagatran及其衍生物的優(yōu)選給藥方式為胃腸外給藥，更優(yōu)選靜脈內(nèi)給藥、尤其是皮下給藥。對(duì)于melagatran藥物前體，優(yōu)選的給藥方式為口月良。在哺乳動(dòng)物、尤其是人類的治療性治療中，凝血酶抑制劑、凝血酶抑制劑的藥物前體以及二者的衍生物通常以摻入藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑給予，所述輔助劑、稀釋劑或載體可適當(dāng)考慮預(yù)定給藥途徑和標(biāo)準(zhǔn)藥學(xué)實(shí)踐進(jìn)行選擇。用于給予凝血酶抑制劑的適當(dāng)制劑為本領(lǐng)域已知，而且包括以下文獻(xiàn)中的已知制劑美國(guó)專利第4，346，078號(hào)；國(guó)際專利申請(qǐng)WO93/11152、WO93/18060、WO93/05069、WO94/20467、WO94/29336、WO95/35309、WO95/23609、WO96/03374、WO96/06832、WO96/06849、WO96/25426、WO96/32110、WO97/01338、WO97/02284、WO97/15190、WO97/30708、WO97/40024、WO97/46577、WO98/06740、WO97/49404、WO97/11693、WO97/24135、WO97/47299、WO98/01422、WO98/57932、WO99/29664、WO98/06741、WO99/37668、WO99/37611、WO98/37075、WO99/00371、WO99/28297、WO99/29670、WO99/40072、WO99/54313、WO96/31504、WO00/01704和WO00/08014;以及歐洲專利申請(qǐng)648780、468231、559046、641779、185390、526877、542525、195212、362002、364344、530167、293881、686642、669317、601459及623596，所有這些文獻(xiàn)公開內(nèi)容均通過引用結(jié)合到本文中。所述文獻(xiàn)介紹了用于melagatmn、其書f生物及藥物前體的適當(dāng)制劑，例如特別是國(guó)際專利申請(qǐng)WO94/29336、WO96/14084、WO96/16671、WO97/23499、WO97/39770、WO97/45138、WO98/16252、WO99/27912及WO/27913介紹的制劑，這些文獻(xiàn)公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。另外，技術(shù)人員可利用常規(guī)技術(shù)非創(chuàng)造性地制備適當(dāng)制劑。所述制劑中的凝血酶抑制劑、藥物前體或二者的衍生物劑量取決于需要治療病癥的嚴(yán)重程度、所治療的患者及所采用的化合物，但可由技術(shù)人員非創(chuàng)造性地作出決定。治療性和/或預(yù)防性治療哺乳動(dòng)物、特別^A類患者時(shí)，凝血酶抑制劑、其藥物前體及二者的衍生物的合適劑量可由執(zhí)業(yè)醫(yī)師或其他技術(shù)人員按常規(guī)確定，所述劑量包括公開前面列舉的凝血酶抑制劑的現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)中論述的相應(yīng)劑量，所述文獻(xiàn)公開內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。如果為melagatran，治療性和/或預(yù)防性治療哺乳動(dòng)物、特別是人類患者的活性化合物、其藥物前體及衍生物的合適劑量包括在所述相關(guān)病癥的治療過程中平均血漿濃度最高達(dá)5pmol/L、例如0.001-5pmol/L的劑量。因此melagatran的合適劑量可以是O.lmg，每日一次至25mg，每日三次，和/或在24小時(shí)期間胃腸外輸注最高達(dá)100mg,而melagatran藥物前體0.1mg，每日一次至100mg，每日三次，包括前面列舉的具體凝血酶抑制劑。在任何情況下，醫(yī)生或技術(shù)人員能夠決定最適于個(gè)體患者的實(shí)際劑量，所述劑量可能隨所要治療的病癥及所要治療的特定患者的年齡、體重、性別以及反應(yīng)而不同。上述劑量是普通病例的典型劑量；當(dāng)然可存在給予4交高劑量范圍或車交4氐劑量范圍的個(gè)別情況，而且這類情況在本發(fā)明的范圍內(nèi)?？捎舍t(yī)生或技術(shù)人員決定給予包含凝血酶抑制劑和藥物前體的制劑的順序(即是連續(xù)、分別還是和/或同時(shí)給藥，以及在什么時(shí)間點(diǎn)給藥)。例如，給藥順序可能取決于技術(shù)人員顯而易見的許多因素，如在治療過程的任何時(shí)間是否由于實(shí)際原因(如患者神志不清，因此不能口服包括凝血酶抑制劑或藥物前體的制劑)不能給予患者所述制劑中一種制劑或另一種制劑。例如，治療外科手術(shù)如胃腸道外科手術(shù)或整形外科手術(shù)引起的血栓形成(如DVT)以及當(dāng)所述活性凝血酶抑制劑為melagatran時(shí)，最好在以下時(shí)間胃腸外給予包含melagatran的制劑手術(shù)的兩天內(nèi)(如24小時(shí)內(nèi))(或者在術(shù)前或者在術(shù)后)、尤其是術(shù)前立即(如2小時(shí)內(nèi))和/或術(shù)后12小時(shí)以內(nèi)(如術(shù)后至少1小時(shí))給藥，以及手術(shù)后3-7天以內(nèi)(例如0-2天，如l-2天)給藥；而且最好在手術(shù)后(最好已結(jié)束給予一次melagatran)7天以內(nèi)口服給予包含藥物前體的制劑，其給藥時(shí)間長(zhǎng)達(dá)例如11-40天，優(yōu)選9天，更〗尤選長(zhǎng)達(dá)8天。本文所述方法可具有以下優(yōu)勢(shì)治療需要凝血酶抑制劑的病癥時(shí)，與治療這類病癥的現(xiàn)有4支術(shù)已知的類似方法相比，本文所述方法對(duì)醫(yī)師和/或患者可更方便、更有效、毒性更小、具有更廣泛的活性、作用更強(qiáng)、副作用更少或者它可能具有其它有用的藥理學(xué)性質(zhì)。利用以下實(shí)施例說(shuō)明本發(fā)明、但決不限制本發(fā)明。具體實(shí)施方式實(shí)施例1臨床試驗(yàn)—Melagatran與E纟OOC-CH^及、Cgl-Aze-Pab-OH聯(lián)合治療進(jìn)行對(duì)照、隨機(jī)、平行組Swedish多中心小規(guī)4莫研究。該研究就所評(píng)價(jià)的藥物是開放性的，但對(duì)患者、研究單位的所有工作人員及監(jiān)視該實(shí)驗(yàn)melagatran及其藥物前體EtOOC-CH2-(W)Cgl-Aze-Pab-OH(P，參見WO97/23499)的劑量人員則是盲性的。Dalteparin(Fragmin,Pharmacia-Upjohn)用作對(duì)照化合物。預(yù)定進(jìn)行初次選擇性整個(gè)髖或膝修復(fù)手術(shù)的患者符合入選條件，這些患者隨機(jī)選入三個(gè)實(shí)驗(yàn)組之一，每組患者接受不同劑量的melagatran和P或dalteparin。本研究總共有135名患者，其中105名患者能利用集中評(píng)價(jià)(centralassessment)局部進(jìn)行的靜脈造影照片而評(píng)價(jià)血栓栓塞情況。按照實(shí)驗(yàn)方案評(píng)價(jià)每個(gè)治療組中的約32名患者。采用按中心和手術(shù)類型的分層隨機(jī)化，以確保所有參加該研究的中心(在全部6個(gè)中心中應(yīng)用)兩種手術(shù)(髖或膝)大約相等數(shù)量的患者接受各評(píng)價(jià)藥物。每個(gè)中心分別就髖和膝修復(fù)術(shù)接受4個(gè)配伍組(block)的研究藥物。每個(gè)配伍組的研究藥物給藥順序是隨機(jī)的。在本研究中使用以下制劑Melagatran-5、10或20mg/mL的鹽水溶液。P-適量(參見下文)片劑，該片劑還包含59-63mg玉米淀粉、115mg微晶纖維素以及2mg硬脂酰基延胡索酸鈉。本研究使用以下劑量的melagrtran和P。A治療組-皮下注射melagatran(1mg),每天2次，持續(xù)2天，接著口服P(6mg)，每天2次，持續(xù)6-9天。B治療組-皮下注射melagatran(2mg),每天2次，持續(xù)2天，接著口服P(12mg),每天2次，持續(xù)6-9天。C治療組-皮下注射melagatran(4mg)，每天2次，持續(xù)2天，接著口服P(24mg)，每天2次，持續(xù)6-9天。接受melagtran和P的患者在手術(shù)當(dāng)天接受治療。所述患者誘導(dǎo)麻醉后術(shù)前即刻接受笫一次注射。膝手術(shù)患者在應(yīng)用止血帶之前進(jìn)行術(shù)前melagatran注射。在同一天的晚上進(jìn)行第二次注射。在隨后的24小時(shí)期間，所述患者在早上和晚上各接受一次melagatran注射，直到開始口服P，每天2次。P的第一次口服劑量通常在早上服用。因此，總的治療療程為8-11天。D治療組-dalteparin(Fragmin):在手術(shù)前一天晚上一次性皮下注射5000U，在8-ll天的治療期間，繼續(xù)每晚皮下注射一次。記錄melagatran血漿濃度。根據(jù)髖或膝手術(shù)后血栓栓塞發(fā)生頻率，將試驗(yàn)結(jié)果總結(jié)列表如下<table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>這些數(shù)據(jù)表明，皮下給予melagatran和口服給予P的聯(lián)合用藥有效預(yù)防整形外科手術(shù)后的DVT。權(quán)利要求1.一種多組分藥盒，該藥盒包括(a)包含低分子量凝血酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受衍生物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑；以及(b)包含低分子量凝血酶抑制劑藥物前體或該藥物前體藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑，所述組分(a)和(b)分別以適于與另一組分聯(lián)合給予的形式提供。2.權(quán)利要求1要求保護(hù)的多組分藥盒，其中組分(b)的藥物前體為組分(a)凝血酶抑制劑的藥物前體。3.權(quán)利要求1或權(quán)利要求2要求保護(hù)的多組分藥盒，其中組分(a)和(b)適于連續(xù)、分別和/或同時(shí)用于治療需要抑制凝血酶的病癥。4.權(quán)利要求3要求保護(hù)的多組分藥盒，其中所述病癥為深部靜脈血才全形成。5.權(quán)利要求1-4中任一項(xiàng)要求保護(hù)的多組分藥盒，其中所述凝血酶抑制劑為melagatran。6.權(quán)利要求5要求保護(hù)的多組分藥盒，其中所述藥物前體的結(jié)構(gòu)式為R力2C-CH2-(尺)Cgl-Aze-Pab-OH，其中R^代表直鏈或支鏈(^.6烷基，而OH基代替Pab中的一個(gè)脒基氫。7.權(quán)利要求6要求保護(hù)的多組分藥盒，其中I^代表甲基、乙基或丙基。8.前述權(quán)利要求任一項(xiàng)要求保護(hù)的多組分藥盒，其中包含凝血酶抑制劑或其衍生物的制劑為胃腸外給藥制劑，而包含所述藥物前體或其衍生物的制劑為口服制劑。9.一種制備權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)定義的多組分藥盒的方法，該方法包括將按照權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的組分(a)與按照權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的組分(b)聯(lián)合在一起，從而使這兩種組分適于相互聯(lián)合給藥。10.—種多組分藥盒，該藥盒包括(1)權(quán)利要求l-8任一項(xiàng)定義的組分(a)和組分(b)之一；以及(2)聯(lián)合使用所述兩種組分中的一種組分和另一組分的說(shuō)明書。11.一種藥用制劑，該制劑包含低分子量凝血酶抑制劑(或其藥學(xué)上可接受的衍生物)和低分子量凝血酶抑制劑的藥物前體(或該藥物前體的藥學(xué)上可接受的衍生物)和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或栽體。12.—種治療需要抑制凝血酶的病癥的方法，該方法包括給予罹患這種病癥或?qū)@種病癥易感的患者以下制劑(a)包含低分子量凝血酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑；以及(b)包含低分子量凝血酶抑制劑的藥物前體或該藥物前體藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑。13.權(quán)利要求12要求保護(hù)的方法，其中組分(a)在開始給予組分(b)之前給予。14.一種治療需要抑制凝血酶的病癥的方法，該方法包括給予雍患這種病癥或?qū)@種病癥易感的患者權(quán)利要求11定義的制劑。15.權(quán)利要求12-14任一項(xiàng)要求保護(hù)的方法，其中所述病癥為深部靜脈血栓形成。16.權(quán)利要求15要求保護(hù)的方法，其中所述血栓形成由外科手術(shù)引起。17.權(quán)利要求16要求保護(hù)的方法，其中所述外科手術(shù)為胃腸道外科手術(shù)或整形外科手術(shù)。18.權(quán)利要求16或權(quán)利要求17要求保護(hù)的方法，其中組分(a)在外科手術(shù)之前和/或外科手術(shù)之后胃腸外給予，而組分(b)在所述外科手術(shù)之后口服給予。19.凝血酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物用于生產(chǎn)治療或預(yù)防需要抑制凝血酶的病癥的藥物的用途，所述治療或預(yù)防包括給予罹患這種病癥或?qū)@種病癥易感的患者以下制劑(a)包含低分子量凝血酶抑制劑或其藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑；以及(b)包含低分子量凝血酶抑制劑的藥物前體或該藥物前體藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑。全文摘要本發(fā)明涉及包含低分子量凝血酶抑制劑及其藥物前體的藥用制劑。本發(fā)明提供包含以下組分的多組分藥盒(a)包含低分子量凝血酶抑制劑或其藥學(xué)可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑；及(b)包含低分子量凝血酶抑制劑的藥物前體或該藥物前體藥學(xué)上可接受的衍生物和藥學(xué)上可接受的輔助劑、稀釋劑或載體的藥用制劑，所述組分(a)和(b)均以適于與另一組分聯(lián)合給予的形式提供；以及本發(fā)明提供這種多組分藥盒在治療需要抑制凝血酶的病癥中的應(yīng)用。文檔編號(hào)A61KGK101219204SQ20081000392公開日2008年7月16日申請(qǐng)日期2000年4月19日優(yōu)先權(quán)日1999年4月21日發(fā)明者D·古斯塔夫松申請(qǐng)人:阿斯特拉曾尼卡有限公司