專利名稱：戊諾酰胺立體異構(gòu)體的非對映選擇性合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種戊諾酰胺立體異構(gòu)體的非對映選擇性合成方法，尤其是用手性噁唑烷-2-苯亞胺作為手性輔助試劑誘導(dǎo)不對稱烷基化反應(yīng)非對映選擇性合成(2S，3S)-戊諾酰胺和(2R，3S)-戊諾酰胺。
背景技術(shù)：
戊諾酰胺(2-乙基-3-甲基-戊酰胺，V⑶)在歐洲一些國家臨床上用作輕度鎮(zhèn)定齊U。戊諾酰胺包含兩個手性碳原子，市售的戊諾酰胺是四種立體異構(gòu)體的混合物，個別的戊諾酰胺立體異構(gòu)體在藥效學(xué)和藥物動力學(xué)上可能是不同的，結(jié)果導(dǎo)致它們具有不同的藥學(xué)特性。因此，單一的戊諾酰胺立體異構(gòu)體可能有更好的抗驚厥或抑制中樞神經(jīng)系統(tǒng)活性，同時比市售的四種立體異構(gòu)體的混合物具有更低的毒副作用。 專利WO 98/30536公開了(2S，3S)-戊諾酰胺和(2R，3S)-戊諾酰胺的立體選擇性合成分別以(4S)-和(4R)-芐基-2-噁唑烷酮為手性輔助試劑，與(3S)-甲基-戊酰氯發(fā)生?；磻?yīng)，再在LDA作用下與三氟甲磺酸乙酯發(fā)生立體選擇性烷基化反應(yīng)，在Li0H/H202作用下解脫手性輔助試劑得到(2S, 3S) -2-乙基-3-甲基-戍酸和(2R, 3S) ~2~乙基-3-甲基-戊酸，再分別與二氯亞砜和氨水反應(yīng)得到(2S，3S)_戊諾酰胺和(2R，3S)_戊諾酰胺。專利WO 98/30536所使用的噁唑烷酮手性輔助試劑在多種不對稱反應(yīng)中得到應(yīng)用，取得良好的效果。但是噁唑烷酮手性輔助試劑在解脫時容易發(fā)生開環(huán)副反應(yīng)，給噁唑烷酮手性輔助試劑帶來了不可逆轉(zhuǎn)的破壞，從而使噁唑烷酮手性輔助試劑不能夠重復(fù)使用，同時也給手性產(chǎn)物的分離帶來了很大的困難，大大增加了手性產(chǎn)物的合成成本。在本發(fā)明中，我們用廉價易得的(4S)-和(4R)-噁唑烷-2-苯亞胺作為手性輔助試劑與碘乙烷發(fā)生非對映選擇性烷基化反應(yīng)，解脫手性輔助試劑后得到(2S，3S)-2-乙基-3-甲基-戊酸和(2R，3S) -2-乙基-3-甲基-戊酸，再分別與二氯亞砜和氨水反應(yīng)得到(2S, 3S)-戊諾酰胺和(2R，3S)-戊諾酰胺。烷基化試劑用常見的碘乙烷，不需使用高活性的三氟甲磺酸乙酯，同時實現(xiàn)了手性輔助試劑的定量回收。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種戊諾酰胺立體異構(gòu)體的非對映選擇性合成方法，該方法的主要步驟為噁唑烷-2-苯亞胺手性輔助試劑誘導(dǎo)的非對映選擇性烷基化反應(yīng)，烷基化試劑用常見的碘乙烷，不需使用高活性的三氟甲磺酸乙酯；反應(yīng)路線可行，后處理簡單，手性輔助試劑可定量回收。本發(fā)明的技術(shù)方案為
一種戊諾酰胺立體異構(gòu)體(2S，3S)-1的非對映選擇性合成方法，該方法包括以下步
驟
第一步在有機(jī)溶劑中，(4S)-芐基-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺在三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下，與(3S)-甲基-戊酰氯反應(yīng)得到化合物2，反應(yīng)溫度為O 25°C，反應(yīng)時間為O. 5 2h，上述化合物的摩爾比為(4S)-芐基-1,3-噁唑烷-2-苯亞胺三乙胺4_ 二甲氨基吡啶(3S)-甲基-戊酰氯=1 :1 I. 5 0. I O. 3 :1 I. 5。第二步在有機(jī)溶劑中，化合物2在有機(jī)堿作用下，與碘乙烷反應(yīng)得到化合物3，反應(yīng)溫度為-78 0°C，反應(yīng)時間為2 5h，上述化合物的摩爾比為化合物2:有機(jī)堿碘乙烷=1 :1 I. 5 :2 4。第三步在混合溶劑中，化合物3在氫氧化鋰和雙氧水作用下解脫得到化合物4，反應(yīng)溫度為O 25°C,反應(yīng)時間為24 48h,上述化合物的摩爾比為化合物3:氫氧化鋰雙氧水=1 5 3 :3 6。第四步在有機(jī)溶劑中，化合物4與二氯亞砜反應(yīng)后蒸餾除去溶劑和多余的二氯亞砜，殘余物再溶于有機(jī)溶劑，與氨水反應(yīng)得到化合物(2S，3S)-I，反應(yīng)溫度為O 25°C，反應(yīng)時間為2 5h，上述化合物的摩爾比為化合物4 :二氯亞砜氨水=1 :1. I 2. 5 :5 8。上述化合物(2S，3S)-1，2，3，4具有如下結(jié)構(gòu)式
權(quán)利要求
1.一種戊諾酰胺立體異構(gòu)體(2S，3S)-1的非對映選擇性合成方法，該方法包括以下步驟 第一步在有機(jī)溶劑中，(4S)-芐基-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺在三乙胺和4- 二甲氨基吡啶作用下，與(3S)-甲基-戊酰氯反應(yīng)得到化合物2 ； 第二步在有機(jī)溶劑中，化合物2在有機(jī)堿作用下，與碘乙烷反應(yīng)得到化合物3 ；第三步在混合溶劑中，化合物3在氫氧化鋰和雙氧水作用下解脫得到化合物4 ；第四步在有機(jī)溶劑中，化合物4與二氯亞砜反應(yīng)后蒸餾除去溶劑和多余的二氯亞砜，殘余物再溶于有機(jī)溶劑，與氨水反應(yīng)得到化合物(2S，3S)-1 ； 上述化合物(2S，3S)-1，2，3，4具有如下結(jié)構(gòu)式
2.如權(quán)利要求I所述的合成方法，其特征在于所述第一步中的反應(yīng)溫度為O 25°C，反應(yīng)時間為O. 5 2h，(4S)-芐基-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺三乙胺4_ 二甲氨基吡啶(3S)-甲基-戊酰氯的摩爾比=1 :1 I. 5 :0. I O. 3 :1 I. 5 ;第二步中的反應(yīng)溫度為-78 0°C，反應(yīng)時間為2 5h，化合物2:有機(jī)堿碘乙烷的摩爾比=1 :1 I. 5 :2 4 ;第三步中的反應(yīng)溫度為O 25°C，反應(yīng)時間為24 48h，化合物3:氫氧化鋰雙氧水的摩爾比=1 :1. 5 3 :3 6 ;第四步中的反應(yīng)溫度為O 25°C，反應(yīng)時間為2 5h，化合物4 二氯亞砜氨水的摩爾比=1 :1. I 2. 5 :5 8。
3.如權(quán)利要求I或2所述的合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六環(huán)；所述混合溶劑為乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)與水的混合溶劑，體積比為3 5 :1。
4.如權(quán)利要求I或2所述的合成方法，其特征在于所述有機(jī)堿為正丁基鋰、二異丙基胺鋰、六甲基二硅烷基胺鈉、六甲基二硅烷基胺鉀或六甲基二硅烷基胺鋰。
5.一種戊諾酰胺立體異構(gòu)體(2R，3S)-1的非對映選擇性合成方法，該方法包括以下步驟 第一步在有機(jī)溶劑中，(4R)-芐基-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺在三乙胺和4-二甲氨基吡啶作用下，與(3S)-甲基-戊酰氯反應(yīng)得到化合物5 ； 第二步在有機(jī)溶劑中，化合物5在有機(jī)堿作用下，與碘乙烷反應(yīng)得到化合物6 ；第三步在混合溶劑中，化合物6在氫氧化鋰和雙氧水作用下解脫得到化合物7 ；第四步在有機(jī)溶劑中，化合物7與二氯亞砜反應(yīng)后蒸餾除去溶劑和多余的二氯亞砜，殘余物再溶于有機(jī)溶劑，與氨水反應(yīng)得到化合物(2R，3S)-1 ； 上述化合物(2R, 3S)-I，5，6，7具有如下結(jié)構(gòu)式
6.如權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于所述第一步中的反Π溫度為O 25°C，反應(yīng)時間為O. 5 2h，(4R)-芐基-1，3-噁唑烷-2-苯亞胺三乙胺4_ 二甲氨基吡啶(3S)-甲基-戊酰氯的摩爾比=1 :1 I. 5 :0. I O. 3 :1 I. 5 ;第二步中的反應(yīng)溫度為-78 0°C，反應(yīng)時間為2 5h，化合物5:有機(jī)堿碘乙烷的摩爾比=1 :1 I. 5 :2 4 ;第三步中的反應(yīng)溫度為O 25°C，反應(yīng)時間為24 48h，化合物6:氫氧化鋰雙氧水的摩爾比=1 :1.5 3 :3 6 ;第四步中的反應(yīng)溫度為O 25°C，反應(yīng)時間為2 5h，上述化合物的摩爾比為化合物7 :二氯亞砜氨水=1 :1. I 2. 5 :5 8。
7.如權(quán)利要求5或6所述的合成方法，其特征在于所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、四氫呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚或二氧六環(huán)；所述混合溶劑為乙二醇二甲醚、四氫呋喃或二氧六環(huán)與水的混合溶劑，體積為3 5 :1。
8.如權(quán)利要求5或6所述的合成方法，其特征在于所述有機(jī)堿為正丁基鋰、二異丙基胺鋰、六甲基二硅烷基胺鈉、六甲基二硅烷基胺鉀或六甲基二硅烷基胺鋰。
全文摘要
本發(fā)明涉及戊諾酰胺立體異構(gòu)體的非對映選擇性合成方法，包括1.在有機(jī)溶劑中，(4S)-芐基-1,3-噁唑烷-2-苯亞胺在三乙胺和4-二甲氨基吡啶(DMAP)作用下，與(3S)-甲基-戊酰氯反應(yīng)得到化合物2。2.在有機(jī)溶劑中，化合物2在有機(jī)堿作用下，與碘乙烷反應(yīng)得到化合物3。3.在混合溶劑中，化合物3在氫氧化鋰和雙氧水作用下解脫得到化合物4。4.在有機(jī)溶劑中，化合物4與二氯亞砜反應(yīng)后蒸餾除去溶劑和多余的二氯亞砜，殘余物再溶于有機(jī)溶劑，與氨水反應(yīng)得到化合物(2S,3S)-1?；衔?2S,3S)-1，2，3，4的結(jié)構(gòu)式本發(fā)明光學(xué)純度高，反應(yīng)路線可行，立體選擇性和化學(xué)產(chǎn)率高，不需使用高活性的三氟甲磺酸乙酯，后處理簡單，手性輔助試劑在解脫時不會發(fā)生開環(huán)副反應(yīng)，可以定量回收。
文檔編號C07C233/05GK102875407SQ20121036874
公開日2013年1月16日 申請日期2012年9月28日 優(yōu)先權(quán)日2012年9月28日
發(fā)明者楊桂春, 張隆鐸, 盧翠芬, 陳祖興, 蘇杭 申請人:湖北大學(xué)