專利名稱：二氫青蒿素衍生物及其應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物應(yīng)用領(lǐng)域，尤其涉及ニ氫青蒿素衍生物及其作為β -內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌增效劑的應(yīng)用。
背景技術(shù)：
感染性疾病是由于病原微生物侵入體內(nèi)，在體內(nèi)大量地繁殖所引起的疾病，是臨床病人死亡的重要原因之一。細(xì)菌感染曾是人類第一死因，抗生素的發(fā)明帶給了人類希望之光，但抗生素的普遍使用導(dǎo)致越來越多的細(xì)菌產(chǎn)生耐藥性。如果不解決抗生素濫用的問題，等待人類的將是下一次黑暗。青蒿提取物用來治療瘧疾相關(guān)的發(fā)熱已經(jīng)有一千多年的歷史，除傳統(tǒng)的抗瘧作用夕卜，青蒿類物質(zhì)還具有平喘、抗癌、抗血吸蟲及對免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)等其它方面的作用。國內(nèi)外有關(guān)青蒿素及其衍生物的研究很多，但研究范圍主要集中在抗瘧、抗癌、抗血吸蟲的作用及其機(jī)制上。ニ氫青蒿素(dihydroartemisinin),分子式為 C15H2405,分子量 284. 35,是具有倍半萜結(jié)構(gòu)的抗瘧藥青蒿素的衍生物。對青蒿素及其衍生物的抗炎作用已有報(bào)道青蒿素可抑制LPS/TNF- α誘導(dǎo)性NO合酶的合成及NF- κ B的激活；青蒿琥酯對LPS及合并干擾素刺激小鼠腹腔巨噬細(xì)胞NO的合成有明顯的抑制作用；青蒿琥酯對LPS刺激的小鼠巨噬細(xì)胞RAW264. 7也具有相似的保護(hù)作用；譚余慶等還發(fā)現(xiàn)青蒿提取物、青蒿素可降低內(nèi)毒素休克小鼠LP0、ACP、內(nèi)毒素、TNF- α、Ρ450濃度，升高SOD活性，降低小鼠死亡率，延長小鼠的平均生存時(shí)間，對小鼠肝、肺組織形態(tài)也有一定的保護(hù)作用；王俊等發(fā)現(xiàn)青蒿素能抑制CpG 0DN、LPS、熱滅活的EC誘導(dǎo)細(xì)胞釋放炎癥因子，并對膿毒癥模型小鼠具有顯著保護(hù)作用。但是ニ氫青蒿素是否具有抗菌作用、是否能改善細(xì)菌對抗生素的耐藥、增強(qiáng)抗生素的抗菌效カ和對細(xì)菌導(dǎo)致的感染是否有效，未見報(bào)道。我國是青蒿素和其衍生物的主要生產(chǎn)地，由于該藥物療效高、毒性低，WHO已經(jīng)將青蒿素列為世界治療瘧疾的主要藥物，我國正在擴(kuò)大青蒿種植和青蒿素生產(chǎn)，因此發(fā)現(xiàn)或擴(kuò)寬青蒿素類衍生物的適應(yīng)癥，將其應(yīng)用于細(xì)菌感染疾病的防治，無疑對提高青蒿素類衍生物的利用、増加其經(jīng)濟(jì)價(jià)值并改善抗生素濫用所導(dǎo)致的耐藥現(xiàn)象具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種ニ氫青蒿素こ氧基咪唑類衍生物，其具有選自于下式I-III之一的結(jié)構(gòu)，權(quán)利要求
1.一種ニ氫青蒿素こ氧基咪唑類衍生物，其特征在于，具有選自于下式I-III之一的結(jié)構(gòu)，
2.權(quán)利要求I所述的ニ氫青蒿素こ氧基咪唑類衍生物在制備抗生素的抗菌增效劑中的應(yīng)用。
3.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述增效劑的有效成分為ニ氫青蒿素こ氧基咪唑類衍生物。
4.如權(quán)利要求2所述的應(yīng)用，其特征在于，所述增效劑的有效成分為ニ氫青蒿素こ氧基咪唑類衍生物與抗生素，二者的質(zhì)量比為1: 8^4096:1。
5.如權(quán)利要求2-4任ー項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述抗生素為β-內(nèi)酰胺類抗生素。
6.如權(quán)利要求5所述的應(yīng)用，其特征在于，所述β-內(nèi)酰胺類抗生素為氨芐西林或頭孢呋辛。
7.如權(quán)利要求2-4任ー項(xiàng)所述的應(yīng)用，其特征在于，所述菌為大腸埃希菌。
全文摘要
本發(fā)明涉及增效一種二氫青蒿素乙氧基咪唑類衍生物及其應(yīng)用。所述二氫青蒿素乙氧基咪唑類衍生物具有選自于式I-III之一的結(jié)構(gòu)，其可用于制備抗生素的抗菌增效劑。本發(fā)明所述二氫青蒿素衍生物單獨(dú)使用或者與β-內(nèi)酰胺類抗生素聯(lián)合應(yīng)用均可抑制耐藥大腸埃希菌生長，逆轉(zhuǎn)抗菌藥物對細(xì)菌的耐藥性，增強(qiáng)抗生素的抗菌效力。
文檔編號(hào)C07D493/20GK102675337SQ20121015900
公開日2012年9月19日 申請日期2012年5月21日 優(yōu)先權(quán)日2012年5月21日
發(fā)明者劉建, 吳翀, 周紅, 楊大成 申請人:中國人民解放軍第三軍醫(yī)大學(xué)