專利名稱：哌嗪衍生物和它們作為治療劑的用途的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般性涉及硬脂酰_輔酶A去飽和酶的抑制劑如哌嗪衍生物，以及此類化合物在治療和/或預(yù)防不同的人類疾病中的用途的領(lǐng)域，所述疾病包括由硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)酶(優(yōu)選SCD1)所介導(dǎo)的那些疾病，尤其與升高的脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病，心血管病，糖尿病，肥胖，代謝綜合征等。
背景技術(shù)：
?；ワ柡兔复呋趶娘嬍硜碓椿蛟诟沃袕念^合成衍生的脂肪酸中雙鍵的形成。哺乳動物合成出不同鏈長度特異性的至少三種脂肪酸去飽和酶，它們催化在S-9， S-6和S-5位上雙鍵的加成。硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)在飽和脂肪酸的C9-Q。位上引入雙鍵。優(yōu)選的底物是棕櫚?；?輔酶A(16:0)和硬脂酰-輔酶A(18:0)，它們分別被轉(zhuǎn)化成棕櫚油?；?輔酶A(16:l)和油?；?輔酶A(18:l)。所得到的單_不飽和脂肪酸是結(jié)合到磷脂、甘油三酯和膽甾醇酯的底物。 已經(jīng)克隆了許多哺乳動物SCD基因。例如，已經(jīng)從大鼠中克隆了兩種基因(SCD1，SCD2)和從小鼠中分離了四種SCD基因(SCD1，2，3和4)。盡管自從二十世紀(jì)七十年代以來SCD的基本生物化學(xué)作用在大鼠和小鼠中是已知的(Jeffcoat， R.等人，ElsevierScience (1984) ， 4巻，85-112頁;de Antueno， RJ， Lipids (1993) ， 28巻，No. 4， 285-290頁)，但是僅僅最近在人類疾病過程中才涉及到它。 單個SCD基因，SCD1，已經(jīng)在人中被表征。SCD1已描述在Brownlie等人，PCT出版的專利申請，WO 01/62954中，它的公開內(nèi)容全部引入這里供參考。第二種人SCD同工型最近已被確定，并且因為它與替代的小鼠或大鼠同工型之間具有很小的序列同源性，因此它被命名為人SCD5或hSCD5(PCT已出版的專利申請，WO 02/26944，全部內(nèi)容引入這里供參考)。 迄今，還不知道有特異抑制或調(diào)節(jié)SCD活性的小分子、藥物樣化合物。某些長鏈烴類已經(jīng)在歷史上用來研究SCD活性。已知的實例包括硫雜_脂肪酸，環(huán)丙烯類(cyclopropenoid)脂肪酸和某些共軛的亞油酸異構(gòu)體。具體地說，順_12，反-10共軛的亞油酸被認(rèn)為抑制SCD酶活性和減少SCDlmRNA的豐度，而順-9，反_11共軛的亞油酸則不會。環(huán)丙烯脂質(zhì)肪酸，如在梧桐(stercula)子和棉子中發(fā)現(xiàn)的那些，也已知抑制SCD活性。例如，梧酮脂酸(8-(2-辛基環(huán)丙烯基)辛酸)和錦葵酸(7-(2-辛基環(huán)丙烯基)庚酸)分別是在它們的C9-C10位上具有環(huán)丙烯環(huán)的梧桐脂?；湾\葵?；舅岬腃18和C16衍生物。這些物質(zhì)被認(rèn)為通過與酶的直接相互作用來抑制SCD酶活性，因此抑制S-9去飽和。可以抑制SCD活性的其它物質(zhì)包括硫雜_脂肪酸，如9-硫雜硬脂酸(也稱作8-壬基硫代辛酸)和具有亞砜基(sulfoxy)部分的其它脂肪酸。
這些已知的具有S -9去飽和酶活性的調(diào)節(jié)劑不適用于治療與SCD1生物活性有關(guān) 的疾病和障礙。已知的SCD抑制劑化合物中沒有一種對于SCD或S-9去飽和酶是選擇性 的，因為它們還抑制其它的去飽和酶和酶類。硫雜-脂肪酸，共軛亞油酸和環(huán)丙烯脂肪酸 (錦葵酸和梧酮脂酸)在合理的生理劑量下不適用，它們也不是SCD1生物活性的特異抑制 劑，相反地它們證實環(huán)丙烯脂肪酸交叉抑制其它的去飽和酶，尤其S-5和S-6去飽和酶。
SCD酶活性的小分子抑制劑的缺乏是一件較大的令人失望的科學(xué)和醫(yī)學(xué)事情，因 為證據(jù)現(xiàn)在使你不得不認(rèn)為，在普通的人疾病過程中直接涉及SCD活性參見例如，Attie， A. D. 等 人，"Relationshipbetween stearoyl-CoA desaturase activity and plasma triglycerides inhuman and mouse hypertriglyceridemia", J. Lipid Res. (2002)， Vol. 43， No. 11， pp. 1899-907 ;Cohen， P.等人，"Role for stearoyl_CoAdesaturase_lin l印tin-mediated weight loss", Science (2002) ， Vol. 297， No. 5579， pp. 240-3， Ntambi， J. M. 等人，"lxiss of stearoyl-CoAdesaturase-l function protects mice against adiposity，，， Proc. Natl. Acad. Sci. USA. (2002) ， Vol. 99， No. 7， pp. 11482-6。
本發(fā)明通過提供新類型的化合物來解決這一問題，該化合物適用于調(diào)節(jié)SCD活 性和調(diào)節(jié)脂質(zhì)水平，尤其血漿脂質(zhì)水平，并且它適用于SCD-介導(dǎo)的疾病如與血脂異常 (dyslipidemia)有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝障礙，尤其與升高的脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病，心血管 病，糖尿病，肥胖，代謝綜合征等等的治療。
相關(guān)文獻(xiàn) PCT出版的專利申請，W0 03/075929， W0 03/076400和W003/076401,公開了具有 組蛋白脫乙酰基酶抑制酶活性的化合物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供調(diào)節(jié)硬脂酰_輔酶A去飽和酶的活性的哌嗪衍生物。還包括使用此類 衍生物調(diào)節(jié)硬脂酰_輔酶A去飽和酶的活性的方法和包含此類衍生物的藥物組合物。
因此，在一個方面，本發(fā)明提供了抑制人硬脂酰-輔酶A去飽和酶(hSCD)活性的 方法，它包括使hSCD的源與式(I)的化合物、其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其
藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物或其前體藥物接觸
其中 x和y各自獨立地是1，2或3 ;W是-N(R"C(0)-， -C(0)N(R1)-， - 0 C ( 0) N ( R 0 - ， -N(R0C(0)
n(rV， -o-， -n(rV， -S(o)t-(其中t是0， 1或2) ， -n(r0s(o)2-， -s(o)2n(rV， -c(o)-，-
OS (0) 2N (R1) -， -0C (0) -， -C (0) 0-或-N (R1) C (0) 0-;
V 是-C (0) -， -C (0) 0-， -C (S) -， -C (0) N (R1) -， _S (0) 2_， _S (0) 2N (R1)-或_C (R10) H-; G， J，L和M各自獨立地選自-N 二或-C(R4)=;前提條件是，G， J， L和M中的至少 兩個是-N =，以及前提條件是當(dāng)G和J兩者都是-C (R4)=時，L和M不能都是-N =，并且 當(dāng)L禾P M兩者都是-C (R4)=時，G和J不能都是-N =; 各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2_C12羥烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基和C7_C19芳烷基；
R2選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基 烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷
基，C「C12雜芳基，和C3_C12雜芳基烷基； 或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基 和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合； R3選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基 烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷
基，C「C12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基； 或R3是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基 和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合； 各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ;
各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基;
或R5和R5a —起，或R6和R6a —起，或R7和R7a —起，或R8和R8a —起是氧代基，前 提條件是當(dāng)V是-C(O)-時，R6和R6a—起或R8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的R5， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基; 或R5， R5a， R6和R6a中的一個與R7， R7a， R8和R8a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩
余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或Q-Q烷基; R1Q是氫或烷基；禾口 各R9獨立地選自氫或C「C6烷基。 在另一個方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物中由硬脂酰 導(dǎo)的疾病或病況的方法，其中該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效 所述的式(I)的化合物。 在另一個方面，本發(fā)明提供具有下面式(II)的式(I)化合物
輔酶A去飽和酶(SCD) ，r
:的如以上 其中 x禾P y各自獨立地是1 ， 2或3
W 是-N (R1) C (0) _，國
'N—V—R3 ( 》
.C (0) N (R1) _， _0C (0) N (R1)
-N (R1) C (0)n(rV， -o-， -n(rV， -s(o)t-(其中t是0， 1或2) ， -n(r0s(o)2-， -s(o)2n(rV， -c(o)-，-
OS (0) 2n (R1) -， -0C (0) -， -C (0) 0-或-n (R1) C (0) 0-; V 是-C (0) _， -C (0) O-， -C (S) -， _C (0) n (R1) -， _S (0) 2_， _S (0) 2n (R1) _或_C (R10) H-; J禾P M各自獨立地選自-n =或-C (R4)=; 各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2_C12羥烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基和C7_C19芳烷基； [O(HO] R2選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基 烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷
基，C「C12雜芳基，和C3_C12雜芳基烷基； 或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基 和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合； R3選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基 烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷
基，C「C12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基； 或R3是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基 和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合； 各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-n(R9) 2 ;
各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基;
或R5和R5a —起，或R6和R6a —起，或R7和R7a —起，或R8和R8a —起是氧代基，前 提條件是當(dāng)V是-C(O)-時，R6和R6a—起或R8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的R5， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基; 或R5， R5a， R6和R6a中的一個與R7， R7a， R8和R8a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩
余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或Q-Q烷基; R1Q是氫或烷基；禾口 各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基； 其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物或 其前體藥物。 在另一個方面，本發(fā)明提供具有下面式(III)的式(I)化合物



其中
x和y各自獨立地是l，2或3;
W是-n (R1) C (0) -， -C (0) n (R1)-或-0C (0) n (R1)
G和M各自是-C(R4)=;
各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2_C12羥烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基和C7_C19芳烷基； [OO58] R2選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C3_C12烷氧 基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，
c「c^雜芳基和c3-c12雜芳基烷基； 或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基 和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合； R3是任選被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，羥基， Q-Ce烷基，CrC6三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，CrC6烷基磺酰基，_N(R12)2， -OC(O)R12， -C(O) 0R12， -S (0) 2N (R12) 2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基，前提條件是R3不是被任選取 代的噻吩基取代的苯基； 各RM蟲立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9)2 ;
各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基;
或R5和R5a —起，或R7和R7a —起形成氧代基，而剩余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和 R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基； 或R5， R5a， R6和R6a中的一個與R7， R7a， R8和R8a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩 余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或Q-Q烷基;
各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基； 各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3_C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基； 其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物或 其前體藥物。
在另一個方面，本發(fā)明提供具有下面式(IV)的式(I)化合物
其中 x和y各自獨立地是1，2或3 ; W是-N (R1) C (0) _， -C (0) N (R1)-或_0C (0) N (R1)-; G禾卩L各自是-C (R4)=; 各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2_C12羥烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基和C7_C19芳烷基； R2選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C3_C12烷氧 基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，
c「c^雜芳基和c3-c12雜芳基烷基； 或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基 和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合； R3是任選被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，羥基，Q-Ce烷基，CrC6三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，CrC6烷基磺?；?，_N(R12)2， -OC(O)R12， -C(O) 0R12， -S (0) 2N (R12) 2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基，前提條件是R3不是被任選取 代的噻吩基取代的苯基； 各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ;
各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基;
或R5和R5a —起，或R7和R7a —起形成氧代基，而剩余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和 R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基； 或R5， R5a， R6和R6a中的一個與R7， R7a， R8和R8a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩 余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或Q-Q烷基;
各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基； 各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3_C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基； 其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物或 其前體藥物。 在另一個方面，本發(fā)明提供具有下面式(la)的式(I)化合物
其中 x和y各自獨立地是1，2或3 ; W是-N(ROC(0)N(R1)-， -O-， -N(R1)-， _S(0)t_(其中t是0， 1或2) ， -N(R1) S (0) 2-， -S (0) 2N (R1) -， -C (0) 0-或-N (R1) C (0) 0-; V 是-C (0) _， -C (0) O-， -C (S) -， -C (0) N (R1) -， _S (0) 2_或_S (0) 2N (R1)-;
G， J，L和M各自獨立地選自-N 二或-C(R4)=;前提條件是，G， J， L和M中的至少 兩個是-N =，以及前提條件是當(dāng)G和J兩者都是-C(R4)=時，L和M不能都是-N =，和當(dāng) L和M兩者都是-C (R4)=時，G和J不能都是-N =; 各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2_C12羥烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基和C7_C19芳烷基； [OO93] R2選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基 烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷
基，C「C12雜芳基，和C3_C12雜芳基烷基； 或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基 和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合； R3選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基 烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷
基，C「C12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基； 或R3是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合； 各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-n (R9) 2 ;
各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基;
或R5和R5a —起，或R6和R6a —起，或R7和R7a —起，或R8和R8a —起是氧代基，前 提條件是當(dāng)V是-C(O)-時，R6和R6a—起或R8和R8a—起不形成氧代基，而剩余的R5， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基; 或R5， R5a， R6和R6a中的一個與R7， R7a， R8和R8a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩 余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基；禾口
各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基； 其立體異構(gòu)體、對映異構(gòu)體或互變異構(gòu)體、其藥學(xué)上可接受的鹽、其藥物組合物或 其前體藥物。 在另一個方面，本發(fā)明提供治療哺乳動物(優(yōu)選人)中由SCD介導(dǎo)的疾病或病況 的方法，其中該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量的如以上所述的本發(fā)明化 合物。 在另一個方面，本發(fā)明提供適用于治療、預(yù)防和/或診斷與SCD生物活性有關(guān)的疾 病或病況，如由心血管障礙造成的疾病和/或代謝綜合征(包括血脂異常，胰島素抵抗和肥 胖)的化合物或藥物組合物。 在另一個方面，本發(fā)明提供在患有升高的脂質(zhì)水平，如血漿脂質(zhì)水平，尤其升高的
甘油三酯或或膽固醇水平的患者中預(yù)防或治療與此類升高的水平有關(guān)的疾病或病況的方
法，包括對該患者施用治療或預(yù)防有效量的如這里所公開的組合物。本發(fā)明還涉及具有降
低動物中脂質(zhì)水平(尤其甘油三酯和膽固醇水平)的治療能力的新型化合物。 在另一個方面，本發(fā)明提供包括如以上所述的本發(fā)明化合物和藥學(xué)上可接受的賦
形劑的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，它包含在藥學(xué)上可接受的
載體中的本發(fā)明化合物，并且該化合物的量為當(dāng)被施用給動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人患
者時，有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平，或有效治療與血脂異常有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝障礙的量。在
此類組合物的一個實施方案中，患者在該化合物的施用之前具有升高的脂質(zhì)水平，如升高
的血漿甘油三酯或膽固醇，和該化合物是以有效降低脂質(zhì)水平的量存在。 在另一個方面，本發(fā)明提供了治療發(fā)生有由硬脂酰-輔酶A去飽和酶(SCD)介導(dǎo)
的疾病或病況的患者或保護(hù)患者避免發(fā)生該疾病或病況的方法，該方法包括對患有此類疾
病或病況，或處在發(fā)生此類疾病或病況的危險中的患者，施用治療有效量的當(dāng)施用于患者
時可以抑制在患者中SCD的活性的化合物。 在另一個方面，本發(fā)明提供了利用由這里所公開的方法確認(rèn)的化合物，治療涉及 脂質(zhì)代謝的一系列疾病的方法。根據(jù)本發(fā)明，在這里公開了一系列化合物，該化合物基于從 試驗化合物庫中鑒別治療劑的篩選試驗，具有所述活性，所述治療劑調(diào)節(jié)SCD的生物活性 并適用于治療與脂質(zhì)如甘油三酯、VLDL、HDL、LDL和/或總膽固醇的血清水平有關(guān)的人障礙 或病況。 發(fā)明的詳細(xì)說明 n 在這里命名的某些化學(xué)基團(tuán)前面跟有表明在所指定化學(xué)基團(tuán)中發(fā)現(xiàn)的碳原子總數(shù)的速記符號。例如，C7_C12烷基描述具有總共7到12個碳原子的如以下所定義的烷基和 C4_C12環(huán)烷基烷基描述具有總共4到12個碳原子的如以下所定義的環(huán)烷基烷基。在速記符 號中的碳的總數(shù)不包括在所述基團(tuán)的取代基中可能存在的碳。 因此，在說明書和所附權(quán)利要求中使用時，除非有意思相反的規(guī)定，否則下列術(shù)語
具有所指定的意義"甲氧基"指-0CH3基團(tuán)。"氰基"指-CN基團(tuán)。"硝基"指_冊2基團(tuán)。"三氟甲基"指-CF3基團(tuán)。"氧代"指=O取代基。"硫代"指二S取代基。"烷基"指僅僅由碳和氫原子組成、不包含不飽和、具有1到12個碳原子、優(yōu)選1到 8個碳原子或1到6個碳原子、并且由單鍵連接于該分子的剩余部分上的直鏈或支鏈烴鏈基 團(tuán)，例如，甲基，乙基，正丙基，1-甲基乙基(異丙基)，正丁基，正戊基，1， 1-二甲基乙基(叔 丁基)等。除非在說明書中另外具體地說明，否則烷基可以任選被下列基團(tuán)中的一個取代 烷基，鏈烯基，卣素，卣代鏈烯基，氰基，硝基，芳基，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基，-OR14， -OC (0) -R14， -N (R14)2， -C(0) R14， -C(0) 0R14， -C(0)N(R14)2， -N(R14) C(0) 0R16， -N(R14) C(0) R16， -N(R14) (S (0) tR16)(其中 t是1到2) ， -S (0) t0R16 (其中t是1到2) ， -S (0) tR16 (其中t是0到2)和-S (0) tN(R14) 2 (其中 t是1到2)，其中各R14獨立地是氫，烷基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基(任選被一個 或多個卣素基團(tuán)取代)，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；和各R16是烷基， 鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基和其 中以上取代基中的每一個是未被取代的，除非另有說明。 "d-C3烷基"指以上定義的含有1到3個碳原子的烷基。該Q-Q烷基基團(tuán)可以任 選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。 "d-C6烷基"指以上定義的含有1到6個碳原子的烷基。該C「Ce烷基基團(tuán)可以任 選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。 "CrC12烷基"指以上定義的含有1到12個碳原子的烷基。該CrC12烷基基團(tuán)可以 任選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。 "C2_C6烷基"指以上定義的含有2到6個碳原子的烷基。該C2_C6烷基基團(tuán)可以任 選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。 "C3_C6烷基"指以上定義的含有3到6個碳原子的烷基。該C3_C6烷基基團(tuán)可以任 選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。 "C3_C12烷基"指以上定義的含有3到12個碳原子的烷基。該C3_C12烷基基團(tuán)可以 任選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。 "C6_C12烷基"指以上定義的含有6到12個碳原子的烷基。該C6_C12烷基基團(tuán)可以 任選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。 "C7_C12烷基"指以上定義的含有7到12個碳原子的烷基。該C7_C12烷基基團(tuán)可以 任選地按照對于烷基所定義的那樣被取代。"鏈烯基"指僅僅由碳和氫原子組成的、含有至少一個雙鍵、具有兩個到十二個碳原子、優(yōu)選一個到八個碳原子和由單鍵連接于該分子的剩余部分上的直鏈或支鏈烴鏈基 團(tuán)，例如，乙烯基，丙-1-烯基，丁 -1-烯基，戊-1-烯基，戊-1， 4- 二烯基，等等。除非在說 明書中另外具體地說明，鏈烯基可以任選被下列基團(tuán)中的一個取代烷基，鏈烯基，鹵素，鹵 代烷基，卣代鏈烯基，氰基，硝基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基， 雜芳基，雜芳基烷基，-OR14, -0C (0) -R14， -N (R14) 2， -C (0) R14， -C (0) 0R14， -C (0) N (R14) 2， -N (R14) C (0) 0R16， -N (R14) C (0) R16， -N (R14) (S (0) tR16)(其中t是1到2) ， -S (0) t0R16 (其中t是1到 2) ， -S (0) tR16 (其中t是0到2)和-S (0) tN (R14) 2 (其中t是1至lj 2)，其中各R14獨立地是氫， 烷基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基 烷基；和各R16是烷基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基， 雜芳基或雜芳基烷基和其中以上取代基中的每一個是未被取代的。 "C3_C12鏈烯基"指以上定義的含有3到12個碳原子的鏈烯基。C3_C12鏈烯基基團(tuán) 可以任選地按照對于鏈烯基所定義的那樣被取代。 "C2_C12鏈烯基"指以上定義的含有2到12個碳原子的鏈烯基。C2_C12鏈烯基基團(tuán) 可以任選地按照以上對于鏈烯基所定義的那樣被取代。"亞烷基"和"亞烷基鏈"指僅僅由碳和氫組成、不包含不飽和并具有1到12個碳 原子、優(yōu)選具有1到8個碳原子、該分子的剩余部分連接于基團(tuán)上的直鏈或支鏈二價烴鏈， 例如，亞甲基，亞乙基，亞丙基，正丁基，等等。該亞烷基鏈可以經(jīng)由在鏈中的一個碳或經(jīng)由 在鏈中的任何兩個碳連接于分子的剩余部分上和連接于該基團(tuán)上。"亞鏈烯基"和"亞鏈烯基鏈"指僅僅由碳和氫組成、含有至少一個雙鍵和具有2到 12個碳原子、將分子的剩余部分連接于基團(tuán)上的直鏈或支鏈二價烴鏈，例如，亞乙烯基，亞 丙烯基，亞正丁烯基，等等。亞鏈烯基鏈經(jīng)由單鍵連接于該分子的剩余部分上和經(jīng)由雙鍵或 單鍵連接于該基團(tuán)上。亞鏈烯基鏈連接到分子的剩余部分上和連接到該基團(tuán)上的連結(jié)點能 夠是經(jīng)由在鏈中的一個碳或任何兩個碳。"亞烷基橋"指僅僅由碳和氫組成、不包含不飽和并具有1到12個碳原子、優(yōu)選具
有1到8個碳、連接相同環(huán)結(jié)構(gòu)的兩個不同碳的直鏈或支鏈二價烴橋，例如，亞甲基，亞乙
基，亞丙基，亞正丁基，等等。該亞烷基橋可以連接在環(huán)結(jié)構(gòu)內(nèi)的任何兩個碳。"烷氧基"指式-ORa的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基。烷氧基基團(tuán)的烷基部分可
以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。 "C「Ce烷氧基"指以上定義的含有1到6個碳原子的烷氧基。C「Ce烷氧基基團(tuán)的 烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。 "CrC12烷氧基"指以上定義的含有1到12個碳原子的烷氧基。C「C12烷氧基基團(tuán) 的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。 "C3_C12烷氧基"指以上定義的含有3個到12個碳原子的烷氧基。C3_C12烷氧基基 團(tuán)的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"烷氧基烷基"指式-Ra-O-Ra的基團(tuán)，其中各Ra獨立地是以上定義的烷基。該氧原
子可以鍵接到在任一烷基中的任何碳上。烷氧基烷基基團(tuán)的各烷基部分可以任選地按照以 上對于烷基所定義的那樣被取代。 "C2_C12烷氧基烷基"指以上定義的含有2到12個碳原子的烷氧基烷基。C2_C12烷 氧基烷基基團(tuán)的各烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。
"(:3烷氧基烷基"指以上定義的含有三個碳原子的烷氧基烷基基團(tuán)。(:3烷氧基烷基
基團(tuán)的各烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。 "C3_C12烷氧基烷基"指以上定義的含有3到12個碳原子的烷氧基烷基。C3_C12烷
氧基烷基基團(tuán)的各烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"烷基磺?；?指式_S(0)2Ra的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基。烷基磺?；鶊F(tuán)
的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。 "d-C6烷基磺酰基"指以上定義的具有1到6個碳原子的烷基磺酰基。C「Ce烷基磺?；鶊F(tuán)可以任選地按照以上對于烷基磺?；x的那樣被取代。
"芳基"指僅僅由氫和碳組成和含有6到19個碳原子、優(yōu)選6到10個碳原子的芳族單環(huán)或多環(huán)族烴環(huán)體系，其中環(huán)體系可以是部分地或完全地飽和的。芳基包括，但不限于諸如芴基，苯基和萘基之類的基團(tuán)。除非在說明書中具體地說明，否則術(shù)語"芳基"或前綴"芳(如在"芳烷基"中)是指包括任選被一個或多個取代基取代的芳基，該取代基選自烷基，鏈烯基，卣素，卣代烷基，卣代鏈烯基，氰基，硝基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，-R15_0R14， -R15-0C(0)-R14， -R15-N(R14)2， -R15_C(0) R14， -R15-C (0) 0R14， -R15-C (0) N (R14) 2， -R15_N (R14) C (0) 0R16， -R15_N (R14) C (0) R16， -R15_N (R14)(S (0) tR16)(其中t是1到2) ， -R15-S (0) t0R16 (其中t是1到2) ， -R15_S (0) tR16 (其中t是0到2)和-R15-S (0) tN(R14) 2 (其中t是1到2)，其中各R14獨立地是氫，烷基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基；各R15獨立地是直接的鍵或直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈；和各R16是烷基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基和其中以上取代基中的每一個是未被取代的。"芳烷基"指式_RaRb的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基和Rb是以上定義的一個或多個芳基，例如，芐基，二苯甲基等等。芳烷基基團(tuán)的芳基部分可以任選按照以上對于芳基所述那樣被取代。芳烷基基團(tuán)的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。 "C7_C12芳烷基"指以上定義的含有7到12個碳原子的芳烷基。C7_C12芳烷基基團(tuán)的芳基部分可以任選按照以上對于芳基所述那樣被取代。c7-c12芳烷基基團(tuán)的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。 "C7_C19芳烷基"指以上定義的含有7到19個碳原子的芳烷基。C7_C19芳烷基基團(tuán)的芳基部分可以任選按照以上對于芳基所述那樣被取代。c7-c19芳烷基基團(tuán)的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。 "C13_C19芳烷基"指以上定義的含有13到19個碳原子的芳烷基。C13_C19芳烷基基團(tuán)的芳基部分可以任選按照以上對于芳基所述那樣被取代。c13-c19芳烷基基團(tuán)的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"芳鏈烯基"指式_R。Rb的基團(tuán)，其中R。是以上定義的鏈烯基和Rb是一個或多個如以上定義的芳基，它可以任選地如上所述被取代。芳鏈烯基基團(tuán)的芳基部分可以任選按照以上對于芳基所述那樣被取代。芳鏈烯基基團(tuán)的鏈烯基部分可以任選按照以上對于鏈烯基所定義的那樣被取代。"芳氧基"指式-ORb的基團(tuán)，其中Rb是以上定義的芳基。芳氧基基團(tuán)的芳基部分可以任選按照以上所定義的那樣被取代。"芳基-C「Ce烷基"指式-Rh-Ri的基團(tuán)，其中Rh是具有l(wèi)-6個碳原子的未支化的烷基和&是連接到烷基的未端碳原子上的芳基。"環(huán)烷基"指僅僅由碳和氫組成、具有三到十五個碳原子、tt^具有三到十二個碳原子、并且它是飽和的或不飽和的和由單鍵連接于分子的剩余部分上的穩(wěn)定非芳族單環(huán)或雙環(huán)族烴基團(tuán)，例如，環(huán)丙基環(huán)丁基，環(huán)戊基，環(huán)己基，十氫萘基等。除非在該說明書中另外具體說明，否則術(shù)語"環(huán)烷基"是指包括任選被一個或多個取代魏代的環(huán)烷基基團(tuán)，該取代基選自烷基，鏈烯基鹵素，鹵代烷基，卣代鏈烯基，氰基，硝基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，_R15^)R14， -R15K0)-R14， -R15-N(R14)2， -R15"C(0)R14， -R15"C(0)0R14， -R15"C(0)N(R14)2， -R15_N(R14)C(O)OR16， -R15-N(R14)C(0)R16， -R15_N(R14) (S(0)tR16)(其中t是1到2) ， -R15_S (0) t0R16 (其中t是1到2) ， -R15-S(0)tR16(其中t是0到2)和-R15-S(0)tN(R14)2 (其中t是1到2)，其中各R14獨立地是氫，烷基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基;各R15獨立地是直接的鍵或直鏈或支鏈亞烷基或亞鏈烯基鏈湘各R16是烷基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，雜芳基或雜芳基烷基和其中以上取代基中的每一個是未被取代的。 "C3_C6環(huán)烷基"指以上定義的具有3到6個碳原子的環(huán)烷基。C3_C6環(huán)烷基基團(tuán)可以任選按照以上對于環(huán)烷基所定義的那樣被取代。 "C3_C12環(huán)烷基"指以上定義的具有3到12個碳原子的環(huán)烷基。C3_C12環(huán)烷基基團(tuán)可以任選按照以上對于環(huán)烷基所定義的那樣被取代。"環(huán)烷基烷基"指式_RaRd的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基和Rd是以上定義的環(huán)
烷基。環(huán)烷基基團(tuán)的環(huán)烷基部分可以任選按照以上對于環(huán)烷基所定義的那樣被取代。環(huán)烷
基基團(tuán)的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C4_C12環(huán)烷基烷基"指以上定義的具有4到12個碳原子的環(huán)烷基烷基。C4_C12環(huán)
烷基烷基基團(tuán)可以任選按照以上對于環(huán)烷基烷基所定義的那樣被取代。"卣素"指溴，氯，氟或碘。"鹵代烷基"指被以上定義的一個或多個鹵素基團(tuán)取代的以上定義的烷基，例如，三氟甲基，二氟甲基，三氯甲基，2， 2， 2-三氟乙基，1-氟甲基-2-氟乙基，3-溴-2-氟丙基，1-溴甲基_2-溴乙基，等等。鹵代烷基基團(tuán)的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"鹵代鏈烯基"指被以上定義的一個或多個鹵素基團(tuán)取代的以上定義的鏈烯基，例如，2-溴乙烯基，3-溴丙-1-烯基，等等。鹵代鏈烯基基團(tuán)的鏈烯基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"雜環(huán)基"指由碳原子和1-5個選自氮、氧和硫中的雜原子組成的穩(wěn)定3-至18-員非芳族環(huán)基團(tuán)。對于本發(fā)明，雜環(huán)基基團(tuán)可以是單環(huán)，二環(huán)，三環(huán)或四環(huán)族環(huán)體系，它可以包括稠合或橋接環(huán)體系；和在雜環(huán)基中的氮、碳或硫原子可以任選被氧化；氮原子可以任選被季銨化；和雜環(huán)基可以是部分地或完全地飽和的。此類雜環(huán)基基團(tuán)的例子包括，但不限于，二氧戊環(huán)基，十氫異喹啉基，咪唑啉基，咪唑烷基，異噻唑烷基，異噁唑烷基，嗎啉基，八氫吲哚基，八氫異吲哚基，2-氧代哌嗪基，2-氧代哌啶基，2-氧代吡咯烷基，噁唑烷基，哌啶基，哌嗪基，4_哌啶酮基，吡咯烷基，吡唑烷基，噻唑烷基，四氫呋喃基，三硫雜環(huán)己烷基，四氫吡喃基，硫代嗎啉基，硫雜嗎啉基，1-氧代_硫代嗎啉基和1， 1- 二氧代_硫代嗎啉基。除非在說明書中另外具體說明，術(shù)語"雜環(huán)基"是指包括任選被一個或多個取代基取代的以上定義的雜環(huán)基，該取代基選自烷基，鏈烯基，鹵素，鹵代烷基，鹵代鏈烯基，氰基，氧代，硫代，硝基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜芳基，雜芳基烷基，-R15_0R14， -R15_0C(0)-R14，-R15-N (R14) 2， -R15-C (0) R14， -R15-C (0) 0R14， -R15_C (0) N (R14) 2， -R15_N (R14) C (0) 0R16， -R15_N (R14) C (0)R16， -R15-N(R14) (S (0) tR16)(其中t是1到2) ， -R15_S (0) t0R16 (其中t是1到2) ， -R15_S (0) tR16 (其中t是0到2)和-R15-S(0)tN(R14)2(其中t是1到2)，其中各R14獨立地是氫，烷基，鏈烯基，鹵代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳基烷基；各R15獨立地是直接的鍵或直鏈或支鏈亞烷基鏈或亞鏈烯基鏈；和各R16是烷基，鏈烯基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜芳基或雜芳基烷基和其中以上取代基中的每一個是未被取代的。
"C3_C12雜環(huán)基"指以上定義的具有3到12個碳原子的雜環(huán)基。C3_C12雜環(huán)基可以任選按照以上對于雜環(huán)基所定義的那樣被取代。"雜環(huán)基烷基"指式_RaRe的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基和Re是以上定義的雜環(huán)基和如果該雜環(huán)基是含氮的雜環(huán)基，則雜環(huán)基可以在氮原子上連接于該烷基上。雜環(huán)基烷基的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。雜環(huán)基烷基的雜環(huán)基部分可以任選地按照以上對于雜環(huán)基所定義的那樣被取代。 "C3_C12雜環(huán)基烷基"指以上定義的具有3到12個碳原子的雜環(huán)基烷基。C3_C12雜環(huán)基烷基可以任選按照以上對于雜環(huán)基烷基所定義的那樣被取代。"雜芳基"指由碳原子和1-5個選自氮、氧和硫中的雜原子組成的穩(wěn)定5-至18-員芳族環(huán)基團(tuán)。對于本發(fā)明，雜芳基基團(tuán)可以是單環(huán)，二環(huán)，三環(huán)或四環(huán)族環(huán)體系，它可以包括稠合或橋接環(huán)體系；和在雜芳基中的氮、碳或硫原子可以任選被氧化；氮原子可以任選被季銨化。例子包括，但不限于，氮雜萃基，吖啶基，苯并咪唑基，苯并噻唑基，苯并吲哚基，苯并噻二唑基，苯并萘并呋喃基，苯并噁唑基，苯并間二氧雜環(huán)戊烯基，苯并二氧雜環(huán)己烯基，苯并吡喃基，苯并吡喃酮基，苯并呋喃基，苯并呋喃酮基，苯并噻吩基(苯并噻吩基)，苯并三唑基，苯并[4，6]咪唑并[1，2-a]吡啶基，咔唑基，噌啉基，二苯并呋喃基，呋喃基，呋喃酮基，異噻唑基，咪唑基，吲哚基，吲唑基，異吲哚基，二氫吲哚基，異吲哚啉基，吲嗪基，異噁唑基，萘啶基，噁二唑基，2-氧代氮雜萃基，噁唑基，環(huán)氧乙烷基，吩嗪基，吩噻嗪基，吩噁嗪，2， 3- 二氮雜萘基，蝶啶基，嘌呤基，吡咯基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，噠嗪基，喹唑啉基，喹喔啉基，喹啉基，奎寧環(huán)基，異喹啉基，噻唑基，噻二唑基，三唑基，四唑基，三嗪基和噻吩基(thiophenyl)。除非在說明書中另外具體說明，否則術(shù)語"雜芳基"是指包括任選被一個或多個取代基取代的以上定義的雜芳基，該取代基選自烷基，鏈烯基，鹵素，鹵代烷基，卣代鏈烯基，氰基，氧代，硫代，硝基，芳基，芳烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，-R15_0R14， -R15-0C(0)-R14， -R15-N(R14)2， -R15_C (0) R14， -R15_C (0) 0R14， -R15_C(0)N(R14)2， -R15-N(R14)C(0)0R16， -R15_N(R14)C(0)R16， -R15_N(R14) (S(0)tR16)(其中t是1到2) ， -R15-S (0) t0R16 (其中t是1到2) ， -R15-S (0) tR16 (其中t是0到2)禾口 -R15_S (0) tN (R14) 2 (其中t是1到2)，其中各R14獨立地是氫，烷基，鏈烯基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基；各R15獨立地是直接的鍵或直鏈或支鏈亞烷基鏈或亞鏈烯基鏈；和各R16是烷基，鏈烯基，卣代烷基，環(huán)烷基，環(huán)烷基烷基，芳基，芳烷基，雜環(huán)基，雜環(huán)基烷基，和其中以上取代基中的每一個是未被取代的。
"CrC12雜芳基"指以上定義的具有1到12個碳原子的雜芳基。C「C12雜芳基可以任選按照以上對于雜芳基所定義的那樣被取代。 "C5_C12雜芳基"指以上定義的具有5到12個碳原子的雜芳基。C5_C12雜芳基可以任選按照以上對于雜芳基所定義的那樣被取代。"雜芳基烷基"指式_RaRf的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基和Rf是以上定義的雜
芳基。雜芳基烷基的雜芳基部分可以任選按照以上對于雜芳基所定義的那樣被取代。雜芳
基烷基的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"C3_C12雜芳基烷基"指以上定義的具有3到12個碳原子的雜芳基烷基。C3_C12雜
芳基烷基可以任選按照以上對于雜芳基烷基所定義的那樣被取代。"雜芳基環(huán)烷基"指式_RdRf的基團(tuán)，其中Rd是以上定義的環(huán)烷基和Rf是以上定義
的雜芳基。雜芳基環(huán)烷基的環(huán)烷基部分可以任選按照以上對于環(huán)烷基定義的那樣被取代。
雜芳基環(huán)烷基的雜芳基部分可以任選按照以上對于雜芳基所定義的那樣被取代。"雜芳基鏈烯基"指式_RbRf的基團(tuán)，其中Rb是以上定義的鏈烯基和Rf是以上定義
的雜芳基。雜芳基鏈烯基的雜芳基部分可以任選按照以上對于雜芳基所定義的那樣被取
代。雜芳基鏈烯基的鏈烯基部分可以任選按照以上對于鏈烯基所定義的那樣被取代。"羥烷基"指式-R,OH的基團(tuán)，其中Ra是以上定義的烷基。該羥基可以在烷基內(nèi)的
任何碳上連接于該烷基。羥烷基的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。 "C2_C12羥烷基"指以上定義的含有2到12個碳原子的羥烷基。C2_C12羥烷基基團(tuán)的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。 "C3_C12羥烷基"指以上定義的含有3到12個碳原子的羥烷基。C3_C12羥烷基基團(tuán)的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。 "C7_C12羥烷基"指以上定義的含有7到12個碳原子的羥烷基。C7_C12羥烷基基團(tuán)的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"羥基鏈烯基"指式-Re-OH的基團(tuán)，其中Re是以上定義的鏈烯基。該羥基可以在鏈烯基內(nèi)的任何碳上連接于該鏈烯基。羥基鏈烯基的鏈烯基部分可以任選按照以上對于鏈烯基所定義的那樣被取代。"C2_C12羥基鏈烯基"指以上定義的含有2到12個碳原子的羥基鏈烯基。C2_C12羥
基鏈烯基的鏈烯基部分可以任選地按照以上對于鏈烯基所定義的那樣被取代。"C3_C12羥基鏈烯基"指以上定義的含有3到12個碳原子的羥基鏈烯基。C3_C12羥
基鏈烯基的鏈烯基部分可以任選地按照以上對于鏈烯基所定義的那樣被取代。"羥基-d-C6烷基"指式-Rh-0H的基團(tuán)，其中Rh是具有1-6個碳原子的未支化的
烷基并且羥基連接到未端碳上。"三鹵烷基"指被三個以上定義的鹵素基團(tuán)取代的以上定義的烷基，例如，三氟甲
基。三鹵烷基的烷基部分可以任選地按照以上對于烷基所定義的那樣被取代。"d-C6三鹵烷基"指以上定義的具有1到6個碳原子的三鹵烷基。CrC6三鹵烷基
可以任選按照以上對于三鹵烷基所定義的那樣被取代。"三鹵烷氧基"指式-ORg的基團(tuán)，其中Rg是以上定義的三鹵烷基。三鹵烷氧基的三鹵烷基部分可以任選按照以上對于三鹵烷基所定義的那樣被取代。CN 101693697 A
說明書
14/33頁 "d-C6三鹵烷氧基"指以上定義的具有1到6個碳原子的三鹵烷氧基。CrC6三鹵 烷氧基可以任選按照以上對于三鹵烷氧基所定義的那樣被取代。"多環(huán)結(jié)構(gòu)"指由兩個到四個環(huán)組成的多環(huán)族環(huán)體系，其中所述環(huán)獨立地選自以上 定義的環(huán)烷基，芳基，雜環(huán)基或雜芳基。各環(huán)烷基可以任選按照以上對于環(huán)烷基所定義的那 樣被取代。各芳基可以任選按照以上對于芳基所定義的那樣被取代。各雜環(huán)基可以任選按 照以上對于雜環(huán)基所定義的那樣被取代。各雜芳基可以任選按照以上對于雜芳基所定義的 那樣被取代。環(huán)可以經(jīng)由直接的鍵連接于其它環(huán)上或這些環(huán)中的一些或全部可以彼此稠 合。實例包括，但不限于被芳基取代的環(huán)烷基；被芳基取代的環(huán)烷基，其依次被另一個芳基 取代；諸如此類。"前體藥物"是指在生理條件下或通過溶劑分解作用可以轉(zhuǎn)化成本發(fā)明的生物學(xué) 活性化合物的化合物。因此，術(shù)語"前體藥物"指在藥學(xué)上可接受的本發(fā)明化合物的代謝 前體。前體藥物當(dāng)施用于需要它的受試者時可能是非活性的，但在活體內(nèi)轉(zhuǎn)化成本發(fā)明 的活性化合物。前體藥物典型地在活體內(nèi)快速地轉(zhuǎn)化，得到本發(fā)明的母體化合物，例如通 過在血液中的水解作用。前體藥物化合物常常提供溶解度，組織相容性或在哺乳動物生 物體內(nèi)延遲釋放的諸多優(yōu)點(參見，B皿dgard， H. ， Design of Prodrugs (1985) ， pp. 7-9， 21-24 (Elsevier, Amsterdam)。 前體藥物的討論已提供在Higuchi， T.等人，"Pro-drugs as NovelDelivery Systems，，， A. C. S. Symposium Series, Vol. 14禾口 在Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche， American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987中，該兩者都被引入這里供參考。 術(shù)語"前體藥物"還指包括當(dāng)此類前體藥物施用于哺乳動物受試者時在活體內(nèi)釋 放出本發(fā)明活性化合物的任何共價鍵連接的載體。本發(fā)明的化合物的前體藥物可以通過以 這樣的方式修飾在本發(fā)明化合物中存在的官能團(tuán)來制備，使得變體按常規(guī)操作方式或在活 體內(nèi)裂解成本發(fā)明的母體化合物。前體藥物包括其中羥基、氨基或巰基鍵接于任何基團(tuán)上 的本發(fā)明化合物，當(dāng)本發(fā)明的化合物的前體藥物施用于哺乳動物受試者時，分別裂解形成 游離羥基，游離氨基或游離巰基。前體藥物的例子包括，但不限于，在本發(fā)明化合物中醇或 胺官能團(tuán)的乙酸酯(鹽)，甲酸酯(鹽)和苯甲酸酯(鹽)衍生物，等。"穩(wěn)定的合物"和"穩(wěn)定的結(jié)構(gòu)"是指一種化合物，它足夠地穩(wěn)定以至經(jīng)受得住從反
應(yīng)混合物中分離成有用的純度和配制成有效的治療劑。"哺乳動物"包括人和家畜，如貓，狗，豬，牛，綿羊，山羊，馬，兔等。"任選的"或"任選地"是指后續(xù)描述的情況的事件可以發(fā)生或可以不發(fā)生，并且該
描述包括其中該事件或情況發(fā)生的情形或它不發(fā)生的情形。例如，"任選取代的芳基"是指
芳基可以被取代或可以不被取代和該描述既包括取代的芳基也包括沒有取代的芳基。"藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑"沒有限制地包括已經(jīng)被美國食品與藥品
管理局批準(zhǔn)可被接受用于人或家畜的任何助劑，載體，賦形劑，助流劑，甜味劑，稀釋劑，防
腐劑，染料/著色劑，增香劑，表面活性劑，潤濕劑，分散劑，懸浮劑，穩(wěn)定劑，等滲劑，溶劑，
或乳化劑。"藥學(xué)上可接受的鹽"既包括酸加合鹽也包括堿加合鹽。"藥學(xué)上可接受的酸加合鹽"指不是生物學(xué)上或其他所不希望的并且用無機(jī)酸和有機(jī)酸形成的保留了游離堿的生物有效性和性能的那些鹽，該無機(jī)酸例如是，但不限于，鹽 酸，氫溴酸，硫酸，硝酸，磷酸等等和有機(jī)酸例如是，但不限于，乙酸，2， 2- 二氯乙酸，己二酸， 藻酸，抗壞血酸，天冬氨酸，苯磺酸，苯甲酸，4-乙酰氨基苯甲酸，樟腦酸，樟腦-10-磺酸，癸 酸，己酸，辛酸，碳酸，肉桂酸，檸檬酸，環(huán)拉酸，十二烷基硫酸，乙烷-1 ， 2- 二磺酸，乙磺酸， 2-羥基乙烷磺酸，甲酸，富馬酸，半乳糖二酸，龍膽酸，葡庚糖酸，葡糖酸，葡糖醛酸，谷氨酸， 戊二酸，2-氧代-戊二酸，甘油磷酸，乙醇酸，馬尿酸，異丁酸，乳酸，乳糖酸，月桂酸，馬來 酸，蘋果酸，丙二酸，扁桃酸，甲磺酸，粘酸，萘-1 ， 5- 二磺酸，萘-2-磺酸，1-羥基-2-萘甲 酸，煙酸，油酸，乳清酸，草酸，棕櫚酸，雙羥萘酸，丙酸，焦谷氨酸，丙酮酸，水楊酸，4-氨基水 楊酸，癸二酸，硬脂酸，琥珀酸，酒石酸，硫氰酸，對甲苯磺酸，三氟乙酸，十一碳烯酸，等等。
"藥學(xué)上可接受的堿加合鹽"指不是生物學(xué)上或其他所不希望的保留了游離酸的 生物有效性和性能的那些鹽。這些鹽是從無機(jī)堿或有機(jī)堿加成到游離酸上制備的。從無機(jī) 堿派生的鹽包括，但不限于，鈉，鉀，鋰，銨，*丐，鎂，鐵，鋅，銅，錳，鋁鹽等等。優(yōu)選的無機(jī)鹽是 銨，鈉，鉀，鈣和鎂鹽。從有機(jī)堿派生的鹽類包括，但不限于，伯、仲和叔胺，取代的胺類(包 括天然存在的取代胺)，環(huán)胺和陽離子離子交換樹脂，如氨，異丙胺，三甲胺，二乙胺，三乙 胺，三丙胺，二乙醇胺，乙醇胺，二甲氨乙醇，2-二甲氨基乙醇，2-二乙氨基乙醇，二環(huán)己基 胺，賴氨酸，精氨酸，組氨酸，咖啡因，普魯卡因，哈胺(hydrabamine)，膽堿，甜菜堿，苯乙芐 胺，N， N' - 二芐基乙二胺，乙二胺，葡糖胺，甲基葡糖胺，可可堿，三乙醇胺，氨基丁三醇，嘌 呤，哌嗪，哌啶，N-乙基哌啶，多胺樹脂等的鹽類。特別優(yōu)選的有機(jī)堿是異丙胺，二乙胺，乙 醇胺，三甲胺，二環(huán)己基胺，膽堿和咖啡因。 通常的結(jié)晶法產(chǎn)生本發(fā)明化合物的溶劑化物。在這里使用的術(shù)語"溶劑化物"指包 括本發(fā)明化合物的一個或多個分子與溶劑的一個或多個分子的聚集物。溶劑可以是水，在 這種情況下溶劑化物可以是水合物。另外地，溶劑可以是有機(jī)溶劑。因此，本發(fā)明的化合物 可以作為水合物存在，包括一水合物，二水合物，半水化合物，倍半水合物，三水合物，四水 合物等，以及相應(yīng)溶劑化形式。本發(fā)明的化合物可以是真實的溶劑化物，而在其它情況下， 本發(fā)明的化合物可以僅僅保留外帶的水或為水加上一些外帶的溶劑的混合物。
"藥物組合物"指本發(fā)明化合物和現(xiàn)有技術(shù)中普遍接受的用于將生物活性化合物 輸送到哺乳動物(例如人)的介質(zhì)的制劑。此類介質(zhì)包括全部的藥學(xué)上可接受的用于此目 的的載體、稀釋劑或賦形劑。"治療有效量"指本發(fā)明化合物，當(dāng)施用于哺乳動物(優(yōu)選人)時，足以在哺乳動 物(優(yōu)選人)中實現(xiàn)SCD介導(dǎo)的疾病或病況的治療(如以下所定義)的量。構(gòu)成"治療有 效量"的本發(fā)明化合物的量將取決于化合物、病況和它的嚴(yán)重性和所要治療的哺乳動物的 年齡來變化，但通常能夠由本領(lǐng)域中的普通技術(shù)人員根據(jù)他自己的知識和本公開內(nèi)容來確定。 在這里使用的"治療(動詞)"或"治療(名詞)"覆蓋了在患有目的疾病或障礙 的哺乳動物(優(yōu)選人)中目的疾病或病況的治療，并且包括 (i)預(yù)防該疾病或病況在哺乳動物中發(fā)生，尤其，當(dāng)此類哺乳動物預(yù)先處于該病況 但還沒有被診斷具有它時； (ii)抑制該疾病或病況，S卩，阻止它的發(fā)展；或
(iii)減輕該疾病或病況，即，使疾病或病況的消退。
在這里使用的術(shù)語"疾病"和"病況"可以互換地使用或可能不同具體的病或病
況可能不具有已知的病因(這樣病因?qū)W還沒有找出)并因此還沒有被認(rèn)為是疾病，但僅僅
作為不良的病況或綜合征，其中或多或少的特定組的癥狀已經(jīng)由臨床醫(yī)生確認(rèn)。 本發(fā)明的化合物，或它們的藥學(xué)上可接受的鹽可以含有一個或多個不對稱中心，
因此可以得到對映異構(gòu)體，非對映異構(gòu)體和其它立體異構(gòu)形式，它們可以根據(jù)絕對立體化
學(xué)被定義為(R)-或(S)-，或?qū)τ诎被峥梢远x為(D)-或(L)-。本發(fā)明意指包括全部
此類可能的異構(gòu)體，以及它們的外消旋的和光學(xué)純的形式。光學(xué)活性(+)和(_)， (R)-和
(S)-，或(D)-和(L)-異構(gòu)體可以通過使用手性合成子或手性試劑來制備，或使用常規(guī)方法
如采用手性柱的HPLC來拆分。當(dāng)在這里描述的化合物含有烯烴雙鍵或幾何不對稱性的其
它中心時和除非另外指定，意指化合物既包括E幾何異構(gòu)體又包括Z幾何異構(gòu)體。同樣地，
全部的互變異構(gòu)形式也意指被包括在內(nèi)。"立體異構(gòu)體"指由相同的鍵連接的相同原子組成但具有不同的三維結(jié)構(gòu)的化合 物，它們不是可互換的。本發(fā)明考慮到各種立體異構(gòu)體和它們的混合物并且包括"對映異構(gòu) 體"，它指其分子是彼此不能重疊的鏡像的兩種立體異構(gòu)體。"互變異構(gòu)體"指從分子的一個原子到同一分子的另一個原子的質(zhì)子移動。本發(fā)明 包括任何所述化合物的互變異構(gòu)體。 在這里使用的化學(xué)命名規(guī)程和結(jié)構(gòu)圖采用和依賴由Chemdraw7. 0. 1版(可以從 Cambridgesoft, Corp. ， Cambridge, MA獲得)利用的化學(xué)命名特征。對于在這里使用的復(fù) 雜化學(xué)名稱，取代基團(tuán)在它所連接到的基團(tuán)之前被命名。例如，環(huán)丙基乙基包括具有環(huán)丙基 取代基的乙基骨架。在化學(xué)結(jié)構(gòu)圖中，全部的鍵是確定的，但被假設(shè)鍵接到足夠氫原子上以 完成價態(tài)的一些碳原子除外。 因此，例如，如在以上本發(fā)明的概述中所闡明，式(I)的化合物，其中x和y各自是 1 ;W是-N(R"C(0)-;V是-C(0)-;J和L兩者都是-N二 ；G和M兩者都是-C(R4) = ;R、R4， R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自是氫;R2是2-苯基乙基(苯乙基)和R3是2-三氟甲基 苯基，g卩，以下式的化合物
在這里命名為4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-3，4，5，6_四氫-2H-[l，2']雙吡嗪 基-5'-羧酸苯乙基-酰胺。 本發(fā)明化合物的某些基團(tuán)在這里描述為在本發(fā)明化合物的兩個部分之間的鍵。例
如，在下面的式(I)中
<formula>formula see original document page 26</formula>W例如描述威-N (R1) C (0) -， -C (0) N (R1)-，或_N (R1) C (0) N (R1) _ ;和V被描述
為-c(o)-，-c(s)-或-c(iO-。這一描述用于描述如下連接于R2基團(tuán)上的W基團(tuán)R2-N(R1)
C(0)-， R2-C(0)N0O-或R2-N(R0C(0)N(lO-;和用于描述如下連接于R3基團(tuán)上的V基
團(tuán):-C(0)-R3， -。(1 1°)-1 3，或-(:(5)-1 3。換句話說，就以上描繪的式(I)來說W和V鍵的描
述意指從左讀到右。 本發(fā)明的實施方案 在本發(fā)明的一個實施方案中，如在以上本發(fā)明的概述中所闡明的，式(II)的 化合物涉及一些化合物，其中x和y各自獨立地是1，2或3 ;W是-NOOCW-, -C(O) N(R1) -， -OC (0) N(R1) -， -N(R1) C (0) N(R1) -， _0_， -N(R1) -， -S (0) t-(其中t是0， 1或2) ， -N(R1) S(0)2_， -S(0)2N(R1)-， _C(0)_， -0S(0)2N(R1)-， _0C(0)_， _C(0)0_或_N (R1) C (0) 0_ ;V 是-C (0) -， -C (0) 0-， -C (S) -， -C (0) N (R1) -， -S (0) 2-， -S (0) 2N (R1)-或-C (R10) H- ; J禾卩M各自 是-C(R4)=;各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2-C12羥烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基和C7-C19芳 烷基；R2選自C「C12烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基烷 基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，
crc12雜芳基，和c3-c12雜芳基烷基；R3選自Q-Cu烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，c2-c12
輕基鏈火布基，C2_C12院氧基院基，C3_C12環(huán)院基，C4_C12環(huán)院基院基，方基，C7_C19方院基，C3_C12
雜環(huán)基，c3-c12雜環(huán)基烷基，c「c12雜芳基和c3-c12雜芳基烷基；各W選自氫，氟，氯，甲基，
甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9)2 ;各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和1^獨立地選自氫或 Q-Q烷基；或R5和R5a —起，或R6和R6a —起，或R7和R7a —起，或R8和R8a —起是氧代基， 前提條件是當(dāng)V是-C (0)-時，R6和R6a —起或R8和R8a —起不形成氧代基，而剩余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基；或R5， R5a， R 和R6a中的一個與R7， R7a， R8和R8a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R 和1^各自獨 立地選自氫或C「C3烷基；和各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基。 在這一實施方案之中的一個實例是一些化合物，其中x和y各自獨立地是1，2或 3 ;W是-N (R1) C (0) - ;V是-C (0) - ; J和M各自是-C (R4) = ;R1選自氫或C「C12烷基；各R4獨 立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ;各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或C「C3烷基；和各R9獨立地選自氫或C「C6烷基。
在這一實施方案之中的一個實例是一些化合物，其中x和y各自是1 ;各R4是氫； 和R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自是氫。 在這一實施方案之中的一個實例是一些化合物，其中R3是任選地被一個或多個 選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「Ce烷基磺酰 基，-N (R12) 2， -0C (0) R12， -C (0) 0R12， -S (0) 2N (R12) 2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基中 的取代基所取代的芳基；和各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3_C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。
這一實施方案之中的一個實例是一些化合物，其中R2是CrC12烷基，C2_C12鏈烯基，
c2-c12羥烷基，c2-c12羥基鏈烯基，c3-c12環(huán)烷基，c4-c12環(huán)烷基烷基，c7-c19芳烷基，c3-c12雜
環(huán)基烷基或C3_C12雜芳基烷基；和R3是任選地被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三 鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的苯基。 這一實施方案之中的一個實例是一些化合物，其中R2是任選被一個或多個選自鹵 素或C「Ce三鹵烷基的取代基所取代的C7-C12芳烷基。 這一實施方案之中的另一個實例是一些化合物，其中r2是crc12烷基，(:2-(:12鏈烯 基，c2-c12羥烷基或c2-c12羥基鏈烯基。 在以上給出的式(II)的化合物的主要實例之中，另一個實例是一些化合物，其中 x和y各自獨立地是l，2或3 ;W是-C(0)N(RV;V是-C(0)-;J和M各自是-C(R4) = ;W選自 氫或C「Q烷基；各W獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9)2 ; 各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或C「C3烷基；和各R9獨立地選自氫或C「C6院基。 在式(II)的化合物的主要實例之中，另一個實例是一些化合物，其中x和y各自 獨立地是1，2或3 ;W是-N(ROC(0)N(RV;V是-C(0)-;J和M各自是-C(R4) = ;W選自氫
或C「Q烷基；各W獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9)2 ;各
R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或C「C3烷基；和各R9獨立地選自氫或C「C6烷基。 在式(II)的化合物的主要實例之中，另一個實例是一些化合物，其中x和y各自 獨立地是1，2或3 ;W是-0-， -N(R0-或-S(O)t-(其中t是O，l或2) ;V是_C(0)- ;J和M 各自是-C (R4) = ;R1選自氫或C「C12烷基；各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲 基，氰基，硝基或-N(R9)2 ;各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或C「C3烷基；和 各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基。 在式(II)的化合物的主要實例之中，另一個實例是一些化合物，其中x和y各自 獨立地是1 ， 2或3 ;W是-N (R1) S (0) 2-或-S (0) 2N (R1) _ ;V是_C (0) - ; J和M各自是_C (R4) =;R1選自氫或C「C12烷基；各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基 或-N(R9)2 ;各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或C「C3烷基；和各R9獨立地選 自氫或C「Ce烷基。 在式(II)的化合物的主要實例之中，另一個實例是一些化合物，其中x和y各自 獨立地是1 ， 2或3 ;W是-C (0) - ;V是-C (0) - ; J和M各自是-C (R4) = ;R1選自氫或C「C12烷 基；各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ;各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或C「C3烷基；和各R9獨立地選自氫或C「C6烷基。
在式(II)的化合物的主要實例之中，另一個實例是一些化合物，其中x和y各自 獨立地是1，2或3 ;W是-C(0)0-或-N(R"C(0)0-;V是-C(0)-;J和M各自是-C(R4)=; R1選自氫或C「C12烷基；各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基 或-N(R9)2 ;各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或C「C3烷基；和各R9獨立地選 自氫或C「Ce烷基。 前述實施方案的一個實例是一些化合物，其中x和y各自是1 ;各R4是氫；和R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自是氫。
在本發(fā)明的一個實施方案中，如在以上本發(fā)明的概述中所闡明，式(III)的化合 物涉及其中W是-N (R1) C (0) _的化合物。 這一實施方案之中的一個實例是一些化合物，其中x和y各自是1 ;R1是氫或
CrC6烷基；R2選自crc12烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，c2-c12羥基鏈烯基，c3-c12烷
氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷
基，&-(:12雜芳基和c3-c12雜芳基烷基；r3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，
Q-Ce烷基，Q-Ce三鹵烷基，CrC6三鹵烷氧基，Q-Ce烷基磺?；?，_N(R12)2， -0C(0)R12， -C(O) OR12， -5(0)2^1 12)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基的取代基所取代的苯基，前提 條件是R3不是被任選取代的噻吩基所取代的苯基；各R4是氫；各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8 和R8a是氫；和各R12獨立地選自氫，C「C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。
這一實施方案之中的一個實例是一些化合物，其中R2獨立地選自C2_C12鏈烯基或 任選被-OR12取代的C「C12烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷 基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的苯基；和R12是氫，C「Ce烷基，C3_C6環(huán)烷基，芳基或 方院基。 這一實施方案的另一個實例是一些化合物，其中R2是任選地被一個或多個選自鹵 素，C「Ce烷基和C「Ce三鹵烷基的取代基所取代的C7_C12芳烷基；和R3是任選地被一個或 多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的苯基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，如在以上本發(fā)明的概述中所闡明，式(IV)的化合物 涉及其中W是-N (R1) C (0)-的化合物。 這一實施方案之中的一個實例是一些化合物，其中x和y各自是1 ;R1是氫或
CrC6烷基；R2選自crc12烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，c2-c12羥基鏈烯基，c3-c12烷
氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷
基，&-(:12雜芳基和c3-c12雜芳基烷基；r3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，
Q-Ce烷基，Q-Ce三鹵烷基，CrC6三鹵烷氧基，Q-Ce烷基磺?；?，_N(R12)2， -0C(0)R12， -C(0) 0R12， -5(0)2^1 12)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基的取代基所取代的苯基，前提 條件是R3不是被任選取代的噻吩基所取代的苯基；各R4是氫；各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8 和R8a是氫；和各R12獨立地選自氫，C「C6烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。
這一實施方案之中的一個實例是一些化合物，其中R2獨立地選自C2_C12鏈烯基或 C「C12烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧 基的取代基所取代的苯基；和R12是氫，C「Ce烷基，C3_C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。
這一實施方案的另一個實例是一些化合物，其中R2是任選地被一個或多個選自鹵 素，C「Ce烷基和C「Ce三鹵烷基的取代基所取代的C7_C12芳烷基；和R3是任選地被一個或 多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的苯基。
在本發(fā)明的一個實施方案中，如在以上本發(fā)明的概述中所闡明，式(Ia)的化合物 涉及其中W是-N (R1) C (0) N (R1)-和V是-C (0)-的化合物。 這一實施方案之中的一個實例是一些化合物，其中x和y各自是l ;各W獨立地選 自氫或CrC6烷基；R2選自CrC12烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，c2-c12 烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜
環(huán)基烷基，c「c^雜芳基，和c3-c12雜芳基烷基；R3選自c「c^烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19 芳烷基，CfC^雜環(huán)基，CfC^雜環(huán)基烷基，C「C^雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；各R4是氫；和 各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a是氫。 這一實施方案之中的一個實例是一些化合物，其中R2選自CrC12烷基，C廠C^鏈烯 基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基烷基和C3_C12雜芳基烷基；R3是任選地被 一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「Ce 烷基磺?；?N (R12) 2， -0C (0) R12， -C (0) 0R12， -S (0) 2N (R12) 2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基 環(huán)烷基的取代基所取代的苯基；和各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3_C6環(huán)烷基，芳基或芳院基。 本發(fā)明化合物的特定實例在這里被公開在下列反應(yīng)方案和實施例中。
在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及治療哺乳動物中由硬脂酰_輔酶A去飽和酶 (SCD)介導(dǎo)的疾病或病況的方法，其中該方法包括對需要治療的哺乳動物施用治療有效量 的以上所述式(11)， (III)， (IV)或(la)的化合物。 在另一個實施方案中，本發(fā)明涉及藥物組合物，它包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和 治療有效量的以上所述式(11)， (III) ， (IV)或(Ia)的化合物。 在另一個實施方案中，本發(fā)明的方法涉及通過施用有效量的本發(fā)明化合物，治療 和/或預(yù)防由硬脂酰_輔酶A去飽和酶(SCD)，尤其人SCD (hSCD)，所介導(dǎo)的疾病，優(yōu)選與血 脂異常有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝的障礙，和尤其與升高的血漿脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病，心血管 病，糖尿病，肥胖，代謝綜合征等。 本發(fā)明還涉及含有本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一個實施方案中，本發(fā)明涉及
組合物，它包含在藥學(xué)上可接受的載體中的本發(fā)明化合物，并且該化合物的量為當(dāng)被施用
給動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人患者時，有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平，或有效治療與血脂異常
有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝障礙的量。在此類組合物的一個實例中，患者在本發(fā)明化合物的施
用之前具有升高的脂質(zhì)水平，如升高的甘油三酯或膽固醇，和本發(fā)明化合物是以有效降低
脂質(zhì)水平的量存在。 本發(fā)明化合物的用途和測試 本發(fā)明涉及化合物，藥物組合物，以及通過對需要這樣治療的患者施用有效量的 SCD調(diào)節(jié)(尤其抑制)齊U，使用該化合物和藥物組合物，治療和/或預(yù)防由硬脂酰-輔酶A 去飽和酶(SCD)，尤其人SCD(hSCD)介導(dǎo)的疾病，優(yōu)選與血脂異常有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝的 障礙和尤其與升高的血漿脂質(zhì)水平有關(guān)的疾病，尤其心血管病，糖尿病，肥胖，代謝綜合征 等等的方法。 通常，本發(fā)明提供治療發(fā)生了與血脂異常相關(guān)的疾病和/或脂質(zhì)代謝的障礙的患 者，或者保護(hù)患者避免發(fā)生此類疾病和/或障礙的方法，其中在動物(尤其人)中的脂質(zhì)水 平在正常范圍外(即，異常脂質(zhì)水平，如升高的血漿脂質(zhì)把)，尤其高于正常值的水平，優(yōu)選 所述脂質(zhì)是脂肪酸，如游離或絡(luò)合的脂肪酸，甘油三酯，磷脂，或膽固醇，如當(dāng)LDL-膽固醇 水平升高或HDL-膽固醇水平降低，或這些的任何組合，其中所述脂質(zhì)相關(guān)的病況或疾病是 SCD介導(dǎo)的疾病或病況，該方法包括對動物如哺乳動物(尤其人患者)施用治療有效量的 本發(fā)明化合物或包含本發(fā)明化合物的藥物組合物，其中化合物調(diào)節(jié)SCD(優(yōu)選人SCD1)的活 性。
本發(fā)明的化合物的調(diào)節(jié)，優(yōu)選抑制，人SCD酶(尤其人SCD1)的活性。 本發(fā)明化合物在調(diào)節(jié)，尤其抑制，SCD的活性上的一般值能夠通過使用下面在實
施例5中所述的試驗來測定。另外地，化合物在治療障礙和疾病時的一般值可以在用于證
明該化合物在治療肥胖、糖尿病或升高的甘油三酯或膽固醇水平上的功效或用于提高葡糖
耐量的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)動物模型中確定。此類模型包括Zucker肥胖fa/fa大鼠(可從Harlan
Sprague Dawley， Inc. (Indianapolis, Indiana)獲得)，或Zucker糖尿病月旨肪大鼠(ZDF/
GmiCrl_fa/fa)(可以從Charles RiverLaboratories (Montr6al ， Quebec)獲得)。 本發(fā)明的化合物是S -9去飽和酶的抑制劑并適用于治療人體和其它生物中的疾
病和障礙，其中包括屬于異常S-9去飽和酶生物活性的結(jié)果或可以通過調(diào)節(jié)S-9去飽和
酶的生物活性來改善的所有那些人類疾病和障礙。 如在這里所定義，SCD-介導(dǎo)的疾病或病況包括但不限于下列這些疾病或病況或與 下列這些有關(guān)的疾病或病況心血管病，血脂異常(包括但不限于甘油三酯、高甘油三酯血 癥、VLDL、HDL、LDL、脂肪酸去飽和指數(shù)(例如比率18 : 1/18 : 0脂肪酸或其它脂肪酸，如在 這里的其它地方中所定義)，膽固醇、和總膽固醇的血清水平的障礙，高膽甾醇血癥，以及膽 固醇障礙(其中包括以缺陷性逆膽固醇轉(zhuǎn)運為特征的障礙)，家族混合型的高脂質(zhì)血癥，冠 狀動脈病，動脈粥樣硬化，心臟病，腦血管疾病(包括但不限于中風(fēng)，缺血性中風(fēng)和暫時性 缺血性發(fā)作(TIA))，外周圍血管疾病，和缺血性視網(wǎng)膜病變。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明 的化合物將在患者中提高HDL水平和/或降低甘油三酯水平和/或降低LDL或非-HDL-膽 固醇水平。 SCD-介導(dǎo)的疾病或病況也包括代謝綜合征(包括但不限于血脂異常，肥胖和胰島 素抵抗，高血壓，微白蛋白血癥，血內(nèi)尿酸過多，和血凝過快)，綜合征X，糖尿病，胰島素抵 抗，葡萄糖耐量異常，非胰島素-依賴性糖尿病，II型糖尿病，I型糖尿病，糖尿病并發(fā)癥， 體重障礙(包括但不限于肥胖，超重，惡病質(zhì)和厭食)，體重減輕，體重指數(shù)和瘦素相關(guān)的疾 病。在優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明的化合物將用于治療糖尿病和肥胖。
在這里使用的術(shù)語"代謝綜合征"是公認(rèn)的臨床術(shù)語，它用于描述包括II型糖尿 病，葡萄糖耐量異常，胰島素抵抗，高血壓，肥胖，增加的腹圍，高甘油三酯血癥，低HDL，血內(nèi) 尿酸過多，血凝過快和/或微白蛋白血癥的組合的病況。 SCD-介導(dǎo)的疾病或病況還包括脂肪肝，肝脂肪變性，肝炎，非酒精性肝炎，非酒精 性脂肪肝炎(NASH)，酒精性肝炎，急性脂肪肝，妊娠脂肪肝，藥物誘導(dǎo)的肝炎，紅細(xì)胞肝性原 卟啉癥，鐵超負(fù)載障礙，遺傳性血色素沉著病，肝纖維化，肝硬化，肝細(xì)胞瘤以及與它們相關(guān) 的障礙。 SCD-介導(dǎo)的疾病或病況也包括但不限于原發(fā)性高甘油三酯血癥，或繼發(fā)于另一種 障礙或疾病的高甘油三酯血癥，如高脂蛋白血，家族型組織細(xì)胞網(wǎng)狀細(xì)胞增多癥，脂蛋白脂 肪酶缺乏，載脂蛋白缺乏(如ApoCII缺乏或ApoE缺乏)等等，或未知的或未明確病因的高 甘油三酯血癥，或與這些有關(guān)的疾病或病況。 SCD-介導(dǎo)的疾病或病況還包括多不飽和脂肪酸(PUFA)障礙，或皮膚障礙，包括但 不限于濕疹，痤瘡，牛皮癬，疤痕疙瘩疤痕形成或預(yù)防，與從粘膜中產(chǎn)生物或分泌物，如單不 飽和的脂肪酸，蠟酯等有關(guān)的疾病。 SCD-介導(dǎo)的疾病或病況還包括炎癥，竇炎，哮喘，胰腺炎，骨關(guān)節(jié)炎，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，囊性纖維化，和月經(jīng)前期綜合征。 SCD-介導(dǎo)的疾病或病況還包括但不限于癌癥，腫瘤形成，惡性腫瘤，轉(zhuǎn)移瘤，腫瘤
(良性或惡性的)，致癌作用，肝細(xì)胞瘤等等，或與這些有關(guān)的疾病或病況。 SCD-介導(dǎo)的疾病或病況還包括期望增加瘦的身體物質(zhì)或瘦肉物質(zhì)的病況，比如在
通過肌肉構(gòu)造來增強(qiáng)性能方面是理想的。在這里也包括肌病和脂質(zhì)肌病如肉堿棕櫚酰轉(zhuǎn)移
酶缺乏(CPT I或CPT n)。此類治療適用于人和畜牧業(yè)中，其中包括施用于牛，豬或鳥家畜
或任何其它動物，以減少甘油三酯產(chǎn)生和/或提供更瘦的肉產(chǎn)品和/或更健康的動物。
SCD-介導(dǎo)的疾病或癥狀還包括如下疾病或病況，或與這些有關(guān)的疾病或病況神 經(jīng)學(xué)上的疾病，精神障礙，多發(fā)性硬化癥，眼病和免疫障礙。 SCD-介導(dǎo)的疾病或病況還包括以下疾病或病況，或與這些有關(guān)的疾病或病況病 毒性疾病或感染，其中包括但不限于全部正鏈RNA病毒，冠狀病毒，SARS病毒，SARS-相關(guān)的 冠狀病毒，披膜病毒，細(xì)小核糖核酸病毒，柯薩奇病毒，黃熱病毒，黃病毒科，a-病毒屬(披 膜病毒科)，包括風(fēng)疹病毒，東部馬腦炎病毒，西部馬腦炎病毒，委內(nèi)瑞拉馬腦炎病毒，辛德 畢斯病毒，西門利克森林病毒，切昆貢亞熱病毒，奧尼翁_尼翁病毒，羅斯河病毒，Mayaro病 毒，a _病毒；星形病毒科，包括星形病毒，人星形病毒；杯狀病毒科，包括豬水泡疹病毒， 諾沃克病毒，杯狀病毒，牛杯狀病毒，豬杯狀病毒，肝炎E ;冠狀病毒科，包括冠狀病毒，SARS
病毒，禽傳染性支氣管炎病毒，牛冠狀病毒，犬冠狀病毒，貓傳染性腹膜炎病毒，人冠狀病毒 299E，人冠狀病毒0C43，小鼠肝炎病毒，豬流行性腹瀉病毒，豬血細(xì)胞凝集腦炎病毒，豬傳染 性胃腸炎病毒，大鼠冠狀病毒，火雞冠狀病毒，兔冠狀病毒，Berne病毒，Breda病毒；黃病毒 科，包括丙型肝炎病毒，西尼羅病毒，黃熱病毒，圣路易斯腦炎病毒，登革熱族，肝炎G病毒， 日本乙型腦炎病毒，Murray河谷腦炎病毒，中歐蜱傳腦炎病毒，遠(yuǎn)東蜱傳腦炎病毒，森林出 血熱病毒，羊跳躍病病毒，波瓦生病毒，鄂木斯克出血熱病毒，Kumilinge病毒，Absetarov anzalova hypr病毒，伊利烏斯病毒，Rocio腦炎病毒，Langat病毒，瘟病毒，牛病毒腹瀉，豬 瘟病毒，Rio Bravo組，Tyuleniy組，Ntaya組，Uganda S組，Modoc組；小核糖核酸病毒科， 包括柯薩奇A病毒，鼻病毒，甲型肝炎病毒，腦心肌炎病毒，MENGOVIRUS， ME病毒，人脊髓灰 質(zhì)炎病毒l，柯薩奇B ;馬鈴薯Y病毒科，包括馬鈴薯Y病毒，Rymovirus，Bymovirus。另外， 它可能是由肝炎病毒，乙型肝炎病毒，丙型肝炎病毒，人類免疫缺乏性病毒(HIV)等等引起 或與它們有關(guān)的疾病或感染。可治療的病毒感染包括其中病毒使用RNA中間體作為復(fù)制周 期的一部分的那些(肝炎或HIV);另外，它可能是由RNA負(fù)鏈病毒如流感病毒和副流感病 毒引起或與它們相關(guān)的疾病或感染。 在本說明書中確認(rèn)的化合物抑制通過S -9去飽和酶，如硬脂酰_輔酶A去飽和 1 (SCD1)來實現(xiàn)的各種脂肪酸的去飽和(如硬脂酰_輔酶A的C9-C10去飽和)。照這樣， 這些化合物抑制各種脂肪酸和它的下游代謝物的形成。這可以導(dǎo)致硬脂酰_輔酶A或棕櫚 酰-輔酶A和各種脂肪酸的其它上游前體的累積；它可能導(dǎo)致負(fù)反饋環(huán)路，引起在脂肪酸新 陳代謝上的全面變化。這些后果中的任何一種可最終導(dǎo)致由這些化合物所提供的全部治療 利益。 典型地，成功的SCD抑制治療劑將符合下列標(biāo)準(zhǔn)中的一些或全部?？诜枚葢?yīng) 該是20%或20%以上。動物模型功效低于約2mg/Kg，lmg/Kg，或0. 5mg/Kg和耙人劑量在 50和250mg/70Kg之間，雖然偏出這一范圍的劑量是可接受的。("mg/Kg"指毫克的化合物/千克被施用該化合物的主體的體重)。治療指數(shù)(或中毒劑量與治療劑量的比率) 應(yīng)該大于100。效力(由IC5。值表達(dá))應(yīng)該是低于10 ii M，優(yōu)選低于1 y M和最優(yōu)選低于 50nM。 IC50 ("抑制劑濃度-50% ")是在SCD生物活性試驗中在一特定的周期達(dá)到SCD活 性的50%抑制所需要的化合物的量的量度。測量SCD酶(優(yōu)選小鼠或人SCD酶)的活性 的任何方法可以用來分析適用于本發(fā)明方法的化合物在抑制所述SCD活性上的活性。本 發(fā)明的化合物在15分鐘微粒體試驗中證實有優(yōu)選低于10 ii M，低于5 ii M，低于2. 5 ii M，低 于1 y M，低于750nM，低于500nM，低于250nM，低于lOOnM，低于50nM，和最優(yōu)選低于20nM 的IC,本發(fā)明的化合物可能顯示可逆的抑制(即，競爭性抑制)和優(yōu)選不會抑制其它鐵 結(jié)合型蛋白質(zhì)。所需劑量應(yīng)該優(yōu)選至多大約一次或兩次/每天或在進(jìn)餐時。
使用SCD酶和在Brownlie等人(上文)中描述的微粒體實驗方法輕易地完成本發(fā) 明化合物作為SCD抑制劑的鑒別。當(dāng)在這一試驗中測試時，本發(fā)明化合物在lOyM濃度的 試驗化合物下具有低于50%的剩余SCD活性，優(yōu)選在10 ii M濃度的試驗化合物下低于40% 的剩余SCD活性，更優(yōu)選在10 ii M濃度的試驗化合物下低于30%的剩余SCD活性，和甚至更 優(yōu)選在10 ii M濃度的試驗化合物下低于20%剩余SCD活性，因此證明本發(fā)明化合物是SCD 活性的強(qiáng)效抑制劑。 這些結(jié)果提供了分析試驗化合物和SCD之間的結(jié)構(gòu)_活性關(guān)系(SAR)的基礎(chǔ)。某 些R基團(tuán)傾向于提供更強(qiáng)效的抑制化合物。SAR分析是本領(lǐng)域中技術(shù)人員現(xiàn)在可用于鑒定 用作治療劑的本發(fā)明化合物的優(yōu)選實例的工具之一。 測試在這里公開的化合物的其它方法對于本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員來說是容易 獲得的。因此，另外，所述接觸可以在體內(nèi)完成。在一種此類實施方案中，在步驟(a)中的 接觸是通過如下步驟完成的對患有甘油三酯(TG)-或極低密度脂蛋白(VLDL)-相關(guān)障礙 的動物施用該化學(xué)物質(zhì)和隨后檢測所述動物中血漿甘油三酯水平的改變來完成，因此確定 適用于治療甘油三酯(TG)-或極低密度脂蛋白(VLDL)-相關(guān)障礙的治療劑。在此類實施方 案，該動物可以是人，如患有這樣的障礙和需要治療該障礙的人患者。 在這類體內(nèi)方法的特定實施方案中，動物中所述SCD1活性的變化是活性的下降， 優(yōu)選其中該SCD1調(diào)節(jié)劑基本上不抑制S -5去飽和酶、S -6去飽和酶或脂肪酸合成酶的生 物活性。 適用于化合物評價的模型系統(tǒng)包括，但不限于，肝微體的使用，該肝微體例如來自 維持以高碳水化合物飲食的小鼠，或來自人供體，包括患有肥胖的人們。無限增殖化細(xì)胞 系，如H印G2(來自人肝臟)，MCF-7(來自人乳腺癌)和3T3-L1(來自小鼠脂肪細(xì)胞)也可 以被使用。原代細(xì)胞系，如小鼠原代肝細(xì)胞，也適用于測試本發(fā)明化合物。當(dāng)使用整個動物 時，用作原代肝細(xì)胞的來源的小鼠也可以使用，其中該小鼠已經(jīng)維持以高碳水化合物食譜 以提高在微粒體中的SCD活性和/或升高血漿甘油三酯水平(即，18 : 1/18 : 0比率)； 另外地可以使用喂以正常飲食的小鼠或有正常甘油三酯水平的小鼠。采用為高甘油三酯血 癥所設(shè)計的轉(zhuǎn)基因小鼠的小鼠模型也可適用，就象小鼠表型組數(shù)據(jù)庫。兔和倉鼠也適用作 動物模型，尤其表達(dá)CETP(膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白)的那些。 測定本發(fā)明化合物的體內(nèi)功效的另一種合適方法是通過在施用化合物之后測量 受試者的去保和指數(shù)，來間接地測量它們對SCD酶的抑制作用的影響。在本說明書中使用 的"去保和指數(shù)"指從給定的組織樣品測量的對于SCD酶而言的產(chǎn)品與底物的比率。這可以通過使用三個不同的方程式18 : ln-9/18 : O(油酸與硬脂酸)；16 : ln-7/16 : O(棕 櫚油酸與棕櫚酸)；和/或16 : ln-7+18 : ln-7/16 : 0(測量16 : 0去保和與16 : o底
物的所有反應(yīng)產(chǎn)物)來計算。去保和指數(shù)主要地以肝臟或血漿甘油三酯測量，但也可以來 自各種組織的其它所選擇的脂質(zhì)級分來測量。去保和指數(shù)， 一般而言，是用來反映血漿脂質(zhì) 的工具。 許多人類疾病和障礙是異常SCD1生物活性的結(jié)果，并可以通過使用本發(fā)明的治 療劑調(diào)節(jié)SCD1生物活性來加以改善。 SCD表達(dá)的抑制也會影響膜磷脂的脂肪酸組成，以及甘油三酯和膽甾醇酯的生產(chǎn) 或水平。磷脂的脂肪酸組成最終確定膜流動性，而對于甘油三酯和膽甾醇酯的組成的作用 可影響到脂蛋白新陳代謝和肥胖。 在進(jìn)行本發(fā)明的方法時，當(dāng)然應(yīng)該理解，對于具體的緩沖劑、介質(zhì)、試劑、細(xì)胞、培 養(yǎng)條件等的引證不希望是限制性的，而應(yīng)讀作包括由本領(lǐng)域中技術(shù)人員將認(rèn)為在進(jìn)行討論 的具體背景中有意義或價值的全部相關(guān)材料。例如，常常有可能將一種緩沖體系或培養(yǎng)基 替代為另一種但仍然獲得類似的(如果不相同的)結(jié)果。本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員對此類 體系和方法有充分了解，以至能夠(無需過多的實驗)作出這些替代，因此在使用這里公開 的方法和步驟時將最佳地服務(wù)于它們的目的。
本發(fā)明的藥物組合物和給藥 本發(fā)明還涉及含有這里公開的本發(fā)明化合物的藥物組合物。在一個實施方案中， 本發(fā)明涉及組合物，它包含在藥學(xué)上可接受的載體中的本發(fā)明化合物，并且該化合物的量 為當(dāng)施用于動物，優(yōu)選哺乳動物，最優(yōu)選人患者時有效調(diào)節(jié)甘油三酯水平，或有效治療與血 脂異常有關(guān)的疾病和脂質(zhì)代謝的障礙的量。在此類組合物的一個實例中，患者在本發(fā)明化 合物的施用之前具有升高的脂質(zhì)水平，如升高的甘油三酯或膽固醇，并且本發(fā)明化合物是 以有效降低所述脂質(zhì)水平的量存在。 在這里適用的藥物組合物還含有藥學(xué)上可接受的載體，其中包括任何合適的稀釋 劑或賦形劑，其包括本身不誘導(dǎo)對接受該組合物的個體有害的抗體的產(chǎn)生的任何藥劑，并 且它可以被施用沒有過多毒性。藥學(xué)上可接受的載體包括，但不限于，液體，如水，鹽水，甘 油和乙醇，等等。藥學(xué)上可接受的載體，稀釋劑和其它賦形劑的充分討論在REMINGTON' S PHARMACEUTICAL SCIENCES (Mack Pub. Co. ， N. J.最新版)中給出。 本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員知道如何確定用于治療在這里考慮的疾病和障礙的化 合物的合適劑量。治療劑量一般以從動物研究得到的初步證據(jù)為基礎(chǔ)，通過人體中的劑量 范圍研究來鑒定。劑量必須足夠得到所需的治療利益但不對患者引起不希望有的副作用。 動物的優(yōu)選的劑量范圍是0. OOlmg/Kg到10， 000mg/Kg，其中包括0. 5mg/Kg， 1. Omg/Kg和 2. Omg/Kg，雖然偏出這一范圍的劑量是可以接受的。給藥方案可以是每天一次或兩次，雖然 更多次或更少次通常也是令人滿意的。 本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員也熟悉確定給藥方法(口服，靜脈內(nèi)，吸入，皮下等)，劑
型，合適的藥物賦形劑以及與化合物輸送給需要治療的受試者有關(guān)的其它事件情 在本發(fā)明的另一種使用中，本發(fā)明化合物能夠在體外或體內(nèi)研究中用作對比目的
的舉例性藥物，以便發(fā)現(xiàn)也適用于治療這里公開的各種疾病或適用于預(yù)防不發(fā)生這些疾病
的其它化合物。
本發(fā)明化合物的制備 可以理解，在下面的描述中所描繪的式的取代基和/或變量的組合是可允許的，只要這樣的貢獻(xiàn)得到穩(wěn)定化合物就行。 本領(lǐng)域中的技術(shù)人員也會認(rèn)識到，在如下所述的方法中，中間化合物的官能團(tuán)可能需要由合適的保護(hù)基團(tuán)保護(hù)。此類官能團(tuán)包括羥基，氨基，巰基和羧酸。羥基的合適保護(hù)基包括三烷基甲硅烷基或二芳基烷基甲硅烷基(例如，叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)，四氫吡喃基，節(jié)基，等等。氨基、脒基和胍基的合適保護(hù)基包括叔丁氧基羰基，芐氧基羰基，等等。巰基的合適保護(hù)基團(tuán)包括-C(O)-R"(其中R"是烷基，芳基或芳基烷基)，對-甲氧苯甲基，三苯甲基等等。羧酸的合適保護(hù)基團(tuán)包括烷基，芳基或芳基烷基酯。 保護(hù)基團(tuán)可以根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)來加成或除去，它們是本領(lǐng)域中技術(shù)人員公知的并且是在這里所述的。 保護(hù)基團(tuán)的使用詳細(xì)描述在Green， T. W.禾P P. G. M. Wutz， Protective Groups inOrganic Synthesis (1999)，第三版，Wiley中。保護(hù)基團(tuán)也可以是聚合物樹脂如王氏樹脂或2_氯三苯甲基氯樹脂。 本領(lǐng)域中的技術(shù)人員也會認(rèn)識到，雖然本發(fā)明化合物的此類保護(hù)衍生物本身不具有藥理學(xué)活性，但是它們可被施用于哺乳動物并且在此之后在身體中被代謝而形成為藥理學(xué)活性的本發(fā)明化合物。此類衍生物因此被描述為"前體藥物"。本發(fā)明的化合物的全部前體藥物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。 下列反應(yīng)方案舉例說明了用于制造本發(fā)明化合物的方法。應(yīng)當(dāng)理解，本領(lǐng)域中的技術(shù)人員能夠通過類似方法或通過本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的方法來制造這些化合物。通常，起始組分可以從諸如SigmaAldrich, Lancaster Synthesis, Inc. ， Maybridge， MatrixScientific, TCI和Fluorochem USA等之類的來源(供應(yīng)商)獲得或根據(jù)本領(lǐng)域中技術(shù)人員已知的來源(方法)來合成(參見，例如，Advanced 0rganicChemistry :Reactions，Mechanisms, and Structure,第五版(Wiley， 2000年12月))或按照在本發(fā)明中所述來制備。 通常，其中W是-NHC (0) _， V是-C (0) _， G是-N = ， L是-N = ， J是-C (R4)=和M是-C(R4)=的本發(fā)明式(I)化合物能夠按照在反應(yīng)方案1中描述的一般方法來合成。
反應(yīng)方案1
<formula>formula see original document page 35</formula> 以上反應(yīng)方案的起始原料可以從市場上買到或能夠根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或通過這里公開的方法來制備。通常，按以上反應(yīng)方案，如下制備本發(fā)明化合物
化合物2。將5-溴-2-氯嘧啶(1)，氰化鈉，1， 4- 二氮雜雙環(huán)[2， 2， 2]辛烷(催化量)在二甲亞砜和水中的混合物在室溫下進(jìn)行攪拌。反應(yīng)用水淬滅，用二氯甲烷萃取，得到化合物2。 化合物5。在有N-乙基二異丙基胺存在的情況下向1-Boc-哌嗪(3)在二氯甲烷中的攪拌溶液中添加合適的酰氯(作為二氯甲烷溶液)。所得混合物在室溫下攪拌和然后用水淬滅。有機(jī)相用H20，飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgS04干燥和然后真空濃縮，獲得產(chǎn)物4。無需進(jìn)一步提純，將化合物4溶于在醚溶液中的過量鹽酸中，濃縮，得到無色固體化合物5。
化合物6 。將化合物2， 5和碳酸銫在NMP中的混合物加熱。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，真空濃縮，添加水，用二氯甲烷萃取，得到化合物6。 化合物7。將化合物6，合適的胺和三苯膦氯化釕(催化量)在DME和水中的混合物進(jìn)行加熱。反應(yīng)混合物冷卻到室溫，真空除去溶劑，添加水，用乙醚萃取。有機(jī)層用鹽水溶液洗滌，在無水硫酸鈉上干燥，濃縮，得到化合物7。 另外地，其中W是-C (0) NH-， _S02NH_和-NHC (0) NH_， V是_C (0) _， G是_N = ， L是-N二， J是-C(R4) 二和M是-C(R4)=的本發(fā)明式(I)化合物能夠按照在反應(yīng)方案2中
描述的一般方法來合成。
反應(yīng)方案2
<formula>formula see original document page 35</formula>
以上反應(yīng)方案的起始原料可以從市場上買到或能夠根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的方法或通過這里公開的方法來制備。通常，按以上反應(yīng)方案，如下制備本發(fā)明化合物
化合物9，10。在有三乙胺存在的情況下向2-氨基-5-氯嘧啶(8)在二氯甲烷中的攪拌溶液中添加合適的酰氯或磺酰氯(作為二氯甲烷溶液)。所得混合物在室溫下攪拌和然后用水淬滅。有機(jī)相用H20，飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgS04干燥和然后真空濃縮，獲得產(chǎn)物9或10。 化合物11。在有三乙胺存在的情況下向2-氨基-5-氯嘧啶(8)在無水乙醇中的攪拌溶液中添加合適的異氰酸酯。所得混合物真空濃縮。殘留物從醚/己烷中結(jié)晶獲得產(chǎn)物11。 化合物12?；衔?、 10或11在DMF中的溶液用化合物5進(jìn)行處理?；旌衔镉肊tOAc稀釋。有機(jī)相用H20，飽和NaCl洗滌，并且在MgS04上干燥。有機(jī)相真空濃縮獲得產(chǎn)物12。 另外地，其中W是-C (0) NH-， _S02NH_和-NHC (0) NH_， V是C (0) ， G是C (R4) ， L是N，J是N和M是C(R4)的本發(fā)明式(I)化合物能夠按照在反應(yīng)方案3中描述的一般方法來合成。
反應(yīng)方案3
R4N《
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以上反應(yīng)方案的起始原料可以從市場上買到或能夠根據(jù)本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的/入
方法或通過這里公開的方法來制備。通常，按以上反應(yīng)方案，如下制備本發(fā)明化合物
化合物14。將2-氨基-5-溴-吡嗪(13)和化合物5的混合物加熱。在冷卻至室溫之后，向反應(yīng)混合物中添加IN NaOH和二氯甲烷，所得水層用二氯甲烷萃取。合并的有機(jī)相用化2504干燥，然后蒸干。粗化合物用急驟色譜法提純，得到所需產(chǎn)物14。
化合物15。向化合物14在無水DMF中的攪拌溶液中添加合適的異氰酸酯，然后加熱所得混合物。混合物真空濃縮。粗產(chǎn)物用急驟色譜法提純，得到所需產(chǎn)物15。
在三乙胺存在下向化合物14在DCM中的攪拌溶液中添加合適的羧酰氯，氯甲酸酯或磺酰氯。所得混合物進(jìn)行攪拌和然后用水淬滅。有機(jī)相用H^，飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgS(^干燥和然后真空濃縮，獲得所需產(chǎn)物15。 另外地，其中W是-NHC(O)-， V是C(O)， G是C(R4)， L是C(R4)， J是N和M是N的本發(fā)明式(I)化合物能夠按照在反應(yīng)方案4中描述的一般方法來合成
反應(yīng)方案4
<formula>formula see original document page 37</formula>
化合物16能夠用作為起始原料。在化合物16中，X是離去基團(tuán)如氯或磺?；?。磺 酰化合物能夠通過使用氧化劑(如，但不限于，間-氯過氧基苯甲酸)氧化，從X二 SMe開 始來制備。Z能夠是羥基(酸)，烷氧基(酯)或鹵素(酰鹵)。通常，該酸能夠通過使用堿 (如，但不限于，氫氧化鋰)處理相應(yīng)的酯來獲得。酰鹵如酰氯能夠通過該酸與亞硫酰氯反 應(yīng)來形成。從化合物16開始，化合物18能夠通過與合適的胺R2NH2反應(yīng)，然后引入哌嗪部 分，首先形成酰胺鍵來合成或者反之亦然(從酯類開始)。從酸開始，偶聯(lián)條件比如，但不限 于，羥基苯并三唑/1_(3- 二甲基氨基丙基)_3-乙基碳二亞胺/ 二異丙基乙胺/ 二氯甲烷 能夠用于通過與胺R2NH2反應(yīng)來形成酰胺。另外地，從酯開始，該酰胺能夠通過將該酯與胺 R2NH2混合并在微波中，或在氰化鈉存在下進(jìn)行加熱來生產(chǎn)。另外地，從如酰氯起始，該酰胺 能夠通過酰卣與胺1 2朋2在堿(如，但不限于，三乙胺)在溶劑(如，但不限于，二氯甲烷) 中進(jìn)行反應(yīng)來獲得。該哌嗪部分能夠通過使用哌嗪或受保護(hù)的哌嗪(例如叔丁基氧基羰基 哌嗪)而被引入。如果使用受保護(hù)的哌嗪，則能夠通過用酸(如，但不限于，三氟乙酸或鹽 酸)處理來進(jìn)行去保護(hù)步驟。 18與合適的酰氯在堿(如，但不限于，二異丙基乙胺)在溶劑(如，但不限于，二氯 甲烷)中反應(yīng)，得到所需產(chǎn)物19。 另外地，其中W是-NHC(0)-，V是-C(0)-，G是-N二，L是-C(R4) 二，J是-C(R4)= 和M是-N =的本發(fā)明式(I)化合物能夠按照在反應(yīng)方案5中描述的一般方法來合成。
反應(yīng)方案5
<formula>formula see original document page 38</formula> 化合物20能夠用作為起始原料。在化合物20中，X是離去基團(tuán)如氯基團(tuán)。化合 物20與游離堿5在堿(如，但不限于，碳酸鉀和碘化四丁銨)存在下在溶劑(如，但不限 于，二甲氧基乙烷)中反應(yīng)，形成化合物21。在化合物21中，Y能夠是羥基(酸)或烷氧 基(酯)。通常，該酸能夠通過使用堿(如，但不限于，氫氧化鋰)處理相應(yīng)的酯來獲得。 從酸開始，偶聯(lián)條件比如，但不限于，羥基苯并三唑/l-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳 二亞胺/ 二異丙基乙胺/ 二氯甲烷能夠用于通過與合適的胺R2NH2反應(yīng)來形成酰胺22。 另外地，從酯開始，該酰胺22能夠通過將該酯與胺R2NH2混合并在微波中，或在氰化鈉存 在下進(jìn)行加熱來生產(chǎn)。
具體實施方式

制備例1 哌嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮的合成 A.在0。C下和在三乙胺(3mL)存在下向l-Boc-哌嗪(1. 96g， 10. 5mmo1)在二氯甲 烷(50mL)中的攪拌溶液中添加2-三氟甲基苯甲酰氯(2. 09g， 10. Ommol)的二氯甲烷溶液。 所得混合物在環(huán)境溫度下攪拌18小時，然后用水淬滅(25mL)。有機(jī)相用水，飽和NaCl洗 滌，在MgS04上，然后真空濃縮，獲得淺黃色固體形式的所需產(chǎn)物，它無需進(jìn)一步提純就可用 于下一步反應(yīng)。 B.以上獲得的化合物(lOmmol)在三氟乙酸和二氯甲烷的1 : 4混合物(50mL)中 的溶液在環(huán)境溫度下攪拌5小時。在真空中濃縮之后，將殘留物溶于二氯甲烷(lOOmL)中和 順序地用1N NaOH(10mL)，水，飽和NaCl洗滌，并在MgS04上干燥，過濾和真空濃縮，得到哌 嗪-l-基-(2-三氟甲基苯基)甲酮，為淺黃色油。該油可通過將10mL的在醚中的2N HC1 和100mL的無水醚添加到該化合物在10mL的二氯甲烷中的溶液之中而轉(zhuǎn)化成HC1鹽。所 形成的白色固體進(jìn)行過濾和干燥，得到HC1鹽。
實施例1 4-三氟甲基-2-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪_1_基]_嘧啶_5_羧酸(3-甲 基丁基)酰胺的合成 A.在20mL圓底燒瓶中添加Amberlyst A-21離子交換樹脂(0. 836g，0. 011,1)， 3-甲基丁基胺(0. 340G，4. Ommol)和乙酸乙酯(42mL)。將2-氯-4-三氟甲基-嘧啶-5-碳酰氯(1. 00g，4. Ommol)在2. 5mL的乙酸乙酯中的溶液添加進(jìn)去。將混合物攪拌20分鐘。將 水(0. 2mL)添加到混合物中，繼續(xù)攪拌另外5分鐘。在過濾之后的溶液在硫酸鈉上干燥，真 空濃縮。所獲得的產(chǎn)物無需進(jìn)一步提純就可用于下一步反應(yīng)(0.846g，70X產(chǎn)率)。
B.以上獲得的2-氯-4-三氟甲基嘧啶-5-羧酸(3_甲基丁基)酰胺(0. 320g， 1. lOmmol)和哌嗪(0. 280g，3. 20mmol)在乙腈(25mL)中的混合物被加熱至回流2小時。將 反應(yīng)混合物冷卻，用水洗滌，然后真空濃縮。將殘留物溶于二氯甲烷中，用水洗滌，在無水 MgS04上干燥，然后真空濃縮。所獲得的產(chǎn)物無需進(jìn)一步提純就可用于下一步反應(yīng)(0. 323g， 86%產(chǎn)率)。 C.向2-哌嗪-1-基-4-三氟甲基_嘧啶-5-羧酸(3_甲基丁基)酰胺(0. 323g， 0. 935mmol)在二氯甲烷(20mL)中的冰冷溶液中添加二異丙基乙胺(0. 242mL， 1. 40mmol)。 混合物攪拌10分鐘，之后將在5mL二氯甲烷中的2-三氟甲基苯甲酰氯(0. 175g，
0. 842mmol)添加進(jìn)去。繼續(xù)攪拌另外15分鐘。通過添加飽和碳酸氫鈉溶液，隨后添加水 來淬滅反應(yīng)?；旌衔镉枚燃淄檩腿。蛛x出有機(jī)層，在無水MgS(^上干燥，然后真空濃縮。 殘留物用柱色譜法提純，以76%產(chǎn)率(0. 225g，0. 435mmol)獲得標(biāo)題化合物。^ NMR(CDC13) S 8. 59，7. 73-7. 71，7. 64-7. 51，7. 35-7. 33，5. 76，4. 09-3. 74，3. 44-3. 37，3. 26-3. 22，
1. 68-1. 59， 1. 48-1. 41，0. 09。 MS (ES+)m/z518. 2 (M+l)。
實施例1. 1 通過與實施例1中所述類似的合成方法合成了下列化合物 2-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基]嘧啶-5-羧酸(3-甲基丁基)酰胺。 MS(ES+)m/z 450(M+1)。
NMR(300MHz， CDC13) S 8. 68， 7. 74， 7. 71—7. 54 (m， 2H) ， 7. 34， 6.，
3. 97-3. 80， 3. 46-3. 39， 3. 25-3. 23， 1. 65-1. 46， 1. 45-1. 43， 0. 93。
實施例2 4-(2-三氟甲基苯甲?；?-3，4，5，6_四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基-5' _羧酸戊基 酰胺的合成 將叔丁醇鉀(0. 112g，1.00mmo1)添加到用于微波爐的5mL反應(yīng)器中的戊基胺 (2. 5mL)和4-(2-三氟甲基苯甲?；?-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基-5'-羧酸甲 基酯(0. 258g，0. 65mmol)的預(yù)混合的混合物中。反應(yīng)混合物在攪拌下在12(TC下輻射10分 鐘。在反應(yīng)結(jié)束之后，混合物用水稀釋，然后用二氯甲烷萃取。有機(jī)層順序地用10XHC1溶 液，水和氫氧化鈉溶液洗滌，然后分離和用化2504干燥。除去溶劑之后以68%產(chǎn)率(0. 200g) 獲得標(biāo)題化合物。'H NMR(300MHz， CDC13) S 8. 85， 7. 97， 7. 74， 7. 63， 7. 56， 7. 49， 7. 36，
4. 05-4. 00，3. 89-3. 82，3. 78—3. 73，3. 70-3. 61，3. 44—3. 40，3. 33—3. 31，2. 16， 1. 63—1. 58， 1. 37-. 134。 實施例2. 1 通過與實施例2中所述類似的合成方法合成了下列化合物 4- (2-三氟甲基苯甲?；?-3， 4， 5， 6-四氫_2H_[1 ， 2']雙吡嗪基_5'-羧酸苯乙基 酰胺NMR(300MHz， CDC13) S 8. 84， 7. 93， 7. 67， 7. 62-7. 53， 7. 36-7. 21， 4. 00， 3. 88-3. 63， 3.32,2.92 ;MS m/z 484. 3(M+l); 4-(2-三氟甲基苯甲?；?-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基-5'-羧酸(3-苯 基丙基)酰胺NMR(300MHz， CD30D) S 8. 65， 8. 21， 3. 81， 7. 73-7. 65， 7. 49， 7. 25-7. 12，3. 90， 3. 72， 3. 42-3. 28， 2. 69-2. 64， 1. 93-1. 88 ;MS m/z 498. 4 (M+l); 4-(2-三氟甲基苯甲?；?-3，4，5，6_四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基-5'-羧酸 (3-甲基丁基)酰胺,H NMR(300MHz， CDC13) S 8. 84， 7. 95， 7. 73， 7. 62-7. 55， 7. 44， 7. 35，
4. 02-3. 99， 3. 90-3. 63， 3. 49-3. 42， 3. 34-3. 30， 1. 71-1. 47， 0. 95 ;MS m/z 450. 1 (M+l);
4-(2-三氟甲基苯甲?；?-3，4，5，6_四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基-5'-羧酸 [2-(4-氟苯基)乙基]酰胺,H NMR(300MHz， CDC13) S 8. 83， 7. 93， 7. 73， 7. 62-7. 52， 7. 35， 7. 24-7. 15， 6. 97-6. 94， 4. 01-3. 99， 3. 89-3. 63， 3. 32， 2. 89 ;MS m/z 502. 3 (M+l)。 實施例3 5-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基]-嘧啶-2-羧酸(3-苯基丙基)酰胺 的合成A.在氮氣氛中向裝有3mL水中的氰化鈉(0. 27g， 5. 43,1)和DABC0(0. 087g，
0. 80,1)的瓶中添加DMS0(3mL)，隨后將5-溴-2-氯嘧啶(1. 00g，5. 17,1)在DMS0(3mL) 中的溶液添加進(jìn)去。反應(yīng)混合物經(jīng)過2小時逐漸地變成棕色。用乙酸乙酯(75mL)稀釋它， 順序地用水，IN HC1 ，飽和NaHC03溶液和鹽水洗滌，在MgS04上干燥，過濾和真空濃縮，得到 黃色固體形式的產(chǎn)物(0. 843g，89X產(chǎn)率)。MS m/z 183. 9(M+l)。 B.將以上獲得的5-溴嘧啶-2-腈(0. 86g，4. 6,1) ， CsC03(6. 0g， 18,1)和哌 嗪-1-基_(2-三氟甲基苯基)-甲酮(1.35g，4. 6mmo1)在20mL的無水NMP中的混合物加 熱至8(TC保持過夜。在除去溶劑后，將殘留物溶于乙酸乙酯(150mL)中，用1N HC1，飽和 NaHC03溶液，鹽水洗滌它，然后在無水MgS04上干燥。在除去溶劑之后所獲得的殘留物由柱 色譜法提純。產(chǎn)物，5-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]-嘧啶_2-腈，是以38%產(chǎn) 率(0.63g)獲得。MS m/z 362.2(M+l)。 C.將以上獲得的5- [4- (2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]-嘧啶-2-腈 (0. 050g， 0. 14mmo1) ， 3-苯基丙基胺(0. 040mg， 0. 28mmo1)，水(5 ii L， 0. 28mmo1)，和二氯 三(三苯基膦)釕(II) (4mg，0.004mmo1)在1，2-二甲氧基乙烷(0. 2mL)中的混合物加熱 至16(TC保持三天。反應(yīng)混合物用二氯甲烷稀釋，然后裝載到制備性薄層色譜板上，其使 用乙酸乙酯己烷=4 : l展開而獲得粗化合物。在從異丙醇中重結(jié)晶之后以5%產(chǎn)率 (3. 2mg)獲得純化合物。NMR(300MHz，CDCl3) S 8. 39， 7. 80， 7. 75， 7. 68-7. 53， 7. 38-7. 15， 4. 15-3. 90， 3. 59-3. 38， 3. 25， 2. 70， 1. 99。 MS m/z497. 6 (M)。
實施例3. 1 通過與實施例3中所述類似的合成方法合成了下列化合物 5-[4-(2-三氟甲基苯甲?；?哌嗪-l-基]嘧啶-2-羧酸苯乙基酰胺。 力畫R(300MHz， CDC13) S 8. 35 (s， 1H) ， 7. 83-7. 31 (m， 4H) ， 7. 29-7. 21 (m， 7H)，
4. 06-3. 93(m，2H) ，3. 79—3. 72 (m， 2H) ， 3. 48—3. 25(m，6H) ，2. 96—2. 91 (m， 2H) 。 MS(ES+)m/z
484(M+l)。 5-[4-(2_三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]嘧啶-2-羧酸己基酰胺。 工HNMR(300MHz， CDC13) S 8. 39， 7. 81—7. 72， 7. 69—7. 52， 7. 39—7. 36， 4. 16—3. 88， 3. 71—3. 21，
1. 65-1. 58， 1. 42-1. 22，0. 95-0. 91。 MS(ES+)m/z 464(M+l)。 5-[4-(2_三氟甲基苯甲?；?哌嗪-1-基]嘧啶-2-羧酸芐基酰胺。 力NMR(300MHz， CDC13) S 8. 39， 8. 15， 7. 68， 7. 45—7. 62， 7. 29—7. 21 ，4. 65—4. 62， 4. 18—3. 95，3. 46-3. 2IMS (ES+)m/z470(M+l)。
實施例4 通過如上所述的合成方法合成了下列化合物
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6_四氫 (2_苯氧基-乙基)-酰胺； 4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-3，4，5，6_四氫 [3_(4-氟-苯基)_丙基]_酰胺；禾口
4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6_四氫 [3-(4-氟-苯基)-丙基]-酰胺。
實施例5 使用鼠肝微體測量試驗化合物的硬脂酰_輔酶
使用SCD酶和在Brownlie等人，PCT出版的專利申請，W001/62954中描述的微粒 體試驗方法，輕易地完成了本發(fā)明化合物作為SCD抑制劑的鑒定。
小鼠肝微粒體的制備: 喂以高碳水化合物、低脂肪飲食的雄性ICR小鼠，在輕度氟烷(在礦物油中15% ) 麻醉下在高酶活性期間通過放血處死。肝臟立即用冷0.9% NaCl溶液漂洗，稱量和用 剪刀切碎。除非另外規(guī)定，全部的操作在4t:下進(jìn)行。肝臟通過使用4槳(stroke)的 Potter-Elvehjem組織勻槳器，在含有O. 25M蔗糖，62mM磷酸鉀緩沖劑(pH 7. 0) ，0. 15MKCI， 1.5mM N-乙酰基半胱氨酸(N-acetyleysteine) ，5mM MgCl2禾P 0. lmM EDTA的溶液(1 : 3w/ v)中均化。勻槳在10， 400Xg下離心20min，以除去線粒體和細(xì)胞碎屑。上清液經(jīng)3-層干 酪包布過濾，然后在105， OOOXg離心60min。微粒體的粒狀沉淀利用小玻璃/特氟隆均化 器溫和地被再懸浮在相同的均化溶液中，并在-7(TC下貯存。由酶催方法評價線粒體污染的 不存在。使用牛血清清蛋白作為標(biāo)準(zhǔn)物來測量蛋白質(zhì)濃度。
小鼠肝微粒體與i式驗化合物的孵育: 通過將2mg的微粒體蛋白質(zhì)添加到在1. 5ml均漿溶液中含最終濃度33. 3 y M的 0. 20ii Ci底物脂肪酸(l-"C棕櫚酸)、含有42mMNaF，0. 33mM煙酰胺、1.6mM ATP、1.0mM NADH、0. lmM輔酶A和10 y M濃度的試驗化合物的預(yù)孵育管中來開始反應(yīng)。使該管劇烈地渦 旋，然后振蕩水浴(37°C )中培養(yǎng)15min后，停止反應(yīng)，分析脂肪酸。 脂肪酸如下分析反應(yīng)混合物用10% KOH皂化，獲得游離脂肪酸，它通過使用在 甲醇中的BF3進(jìn)一步甲基化。脂肪酸甲酯通過使用Hewlett Packard 1090，系列II色譜 儀的高效液相色譜法(HPLC)分析，該色譜儀裝有設(shè)定在205nm下的二極管陣列檢測器，有 固體閃爍簡(對于宂檢測有97%效率)的放射性同位素檢測器(Model 171， Beckman， CA)和連接到有iiBond即ak C-18 (Beckman)插件的預(yù)柱上的反相0DS(C-18)Beckman柱 (250mmX4.6mm i. d. ;5iim粒徑)。脂肪酸甲酯用乙腈/水(95 : 5v : v)在lmL/min的 流速下無梯度分離，并通過與可信的標(biāo)準(zhǔn)物對比來鑒定。另外地，脂肪酸甲酯可以由毛細(xì)管 柱氣相色譜法(GC)或薄層色譜法(TLC)分析。 本領(lǐng)域中的那些技術(shù)人員知道這一試驗的各種改進(jìn)形式，它們能被用于測量試驗 化合物對微粒體中硬脂酰_輔酶A去飽和酶活性的抑制作用。 在該試驗中檢測時，本發(fā)明的代表性化合物顯示出作為SCD的抑制劑的活性。根
-2H-[1，2']雙吡嗪基-5'-羧酸 -2H-[1，2']雙吡嗪基-5'-羧酸 -2H-[1，2']雙吡嗪基-5'-羧酸
A去飽和酶抑制活性。據(jù)在試驗化合物的所需濃度下的剩余％ SCD酶活性來定義活性。
女女女女女 在本說明書中引證的和/或在應(yīng)用數(shù)據(jù)圖表中列出的全部美國專禾U，美國專利申 請出版物，美國專利申請，外國專利，外國專利申請和非專利出版物以它們的全部內(nèi)容引入 這里供參考。 從前面可以認(rèn)識到，雖然為了舉例說明的目的在這里描述了本發(fā)明的特定實施方 案，但是在不偏離本發(fā)明范圍的前提下可以作一些改進(jìn)。因此，本發(fā)明僅僅由所附權(quán)利要求 限制。
權(quán)利要求
式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽其中x和y各自獨立地是1，2或3；W是-N(R1)C(O)-，-C(O)N(R1)-，-OC(O)N(R1)-，-N(R1)C(O)N(R1)-，-O-，-N(R1)-，-S(O)t-(其中t是0，1或2)，-N(R1)S(O)2-，-S(O)2N(R1)-，-C(O)-，-OS(O)2N(R1)-，-OC(O)-，-C(O)O-或-N(R1)C(O)O-；V是-C(O)-，-C(O)O-，-C(S)-，-C(O)N(R1)-，-S(O)2-，-S(O)2N(R1)-或-C(R10)H-；G和M各自是-N＝，并且J和L各自是-C(R4)＝；各R1獨立地選自氫，C1-C12烷基，C2-C12羥烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C1-C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3-C12環(huán)烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7-C19芳烷基，C3-C12雜環(huán)基，C3-C12雜環(huán)基烷基，C1-C12雜芳基，和C3-C12雜芳基烷基；或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；R3選自C1-C12烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3-C12環(huán)烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7-C19芳烷基，C3-C12雜環(huán)基，C3-C12雜環(huán)基烷基，C1-C12雜芳基和C3-C12雜芳基烷基；或R3是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9)2；各R5，R5a，R6，R6a，R7，R7a，R8和R8a獨立地選自氫或C1-C3烷基；或R5和R5a一起，或R6和R6a一起，或R7和R7a一起，或R8和R8a一起是氧代基，前提條件是當(dāng)V是-C(O)-時，R6和R6a一起或R8和R8a一起不形成氧代基，而剩余的R5，R5a，R6，R6a，R7，R7a，R8和R8a各自獨立地選自氫或C1-C3烷基；或R5，R5a，R6和R6a中的一個與R7，R7a，R8和R8a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩余的R5，R5a，R6，R6a，R7，R7a，R8和R8a各自獨立地選自氫或C1-C3烷基；R10是氫或C1-C3烷基；和各R9獨立地選自氫或C1-C6烷基。
2. 權(quán)利要求l的化合物在制備用于治療哺乳動物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶介導(dǎo)的 疾病或病況的藥物中的用途。
3. 權(quán)利要求2的用途，其中所述哺乳動物是人。
4. 權(quán)利要求3的用途，其中所述疾病或病況選自脂肪肝，非酒精性脂肪肝炎，II型糖尿 病，葡萄糖耐量異常，胰島素抵抗，肥胖，血脂異常、痤瘡和代謝綜合征和這些的任何組合。
5. 權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病或病況是II型糖尿病。
6. 權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病或病況是肥胖。
7. 權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病或病況是代謝綜合征。
8. 權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病或病況是脂肪肝。
9. 權(quán)利要求4的用途，其中所述疾病或病況是非酒精性脂肪肝炎。
10. 權(quán)利要求1的化合物，其中x和y各自獨立地是l，2或3;W是-N(R1)。(0)-， -C(0)N(R1)-， -OC (0) N (R1) _ ， -N(R1)。(0)N(R1)-， -0-， -N(R1)-， -S(0)t-(其中t是0， 1或2) ， -N (R1) S (0) 2-， -S (0) 2N (R1)-，-C (0) _， -OS (0) 2N (R1) _， -OC (0) _， _C (0) 0_或_N (R1) C (0) 0_ ;V是-C (0) -， -C (0) 0-， -C (S) -， -C (0) N (R1) -， -S (0) 2-， -S (0) 2N (R1)-或-C (R1。) H-;各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2-C12羥烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c^雜芳基，和c3-c12雜芳基烷基；R3選自c「c^烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，c2-c12羥基鏈烯基，c2-c12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c^雜芳基和c3-c12雜芳基烷基；各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ;各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基;或R5和R5a —起，或R6和R6a —起，或R7和R7a —起，或R8和R8a —起是氧代基，前提條件是當(dāng)V是-C (0)-時，R6和R6a —起或R8和R8a —起不形成氧代基，而剩余的R5， R5a， R6， R6a，R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;或R5， R5a， R6和R6a中的一個與R7， R7a， R8和R8a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基；禾口各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基。
11. 權(quán)利要求10的化合物，其中x和y各自獨立地是l，2或3;W是-N(ROC(0)-;V是-C(O)-;W選自氫或C「C^烷基;各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ;各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基；禾口各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基。
12. 權(quán)利要求11的化合物，其中x禾口y各自是1 ;各R4是氫；禾口R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自是氫。
13. 權(quán)利要求12的化合物，其中R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce 三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；?，_N(R12)2， -OC(O)R12， -C(O)OR12， _S(0)2N(R12)2，環(huán)烷基，雜環(huán) 基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基的取代基所取代的芳基；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。
14. 權(quán)利要求13的化合物，其中R2是Q-Cu烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C3-C12環(huán)烷基，C4-C12 環(huán)烷基烷基，C7-C19芳烷基，C3-C12雜環(huán)基烷基或C3-C12雜芳基烷基；禾口R3是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基取代的苯基。
15. 權(quán)利要求14的化合物，其中R2是任選被一個或多個選自鹵素或C「Ce三鹵烷基的 取代基所取代的C廠C^芳烷基。
16. 權(quán)利要求15的化合物，其中R2是C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基或C2-C12 羥基鏈烯基。
17. 權(quán)利要求10的化合物，其中 x和y各自獨立地是l，2或3; W是-C(0)N(R1)-;V是-C(O)-; W選自氫或C「C^烷基;各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ; 各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基；禾口 各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基。
18. 權(quán)利要求10的化合物，其中 x和y各自獨立地是l，2或3; W是-N(R"C(0)N(R1)-;V是-C(O)-; W選自氫或C「C^烷基;各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ; 各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基；禾口 各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基。
19. 權(quán)利要求10的化合物，其中 x和y各自獨立地是l，2或3; W是-0-，-N(R"-或-S(0)t-(其中t是0，l或2); V是-C(O)-;W選自氫或C「C^烷基;各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ; 各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基；禾口 各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基。
20. 權(quán)利要求10的化合物，其中 x和y各自獨立地是l，2或3;W是-N (R1) S (0) 2_或-S (0) 2N (R1)-;V是-C(O)-; W選自氫或C「C^烷基;各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ; 各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基；禾口 各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基。
21. 權(quán)利要求10的化合物，其中 x和y各自獨立地是l，2或3; W是-C(O)-;V是-C(O)-; W選自氫或C「C^烷基;各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ; 各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基；禾口 各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基。
22. 權(quán)利要求10的化合物，其中 x和y各自獨立地是l，2或3;W是-C (0) 0-或-N (R1) C (0) 0-;V是-C(O)-; W選自氫或C「C^烷基;各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ; 各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基；禾口 各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基。
23. 權(quán)利要求17至22任何一項的化合物，其中 x禾口y各自是1 ;各R4是氫；禾口R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自是氫。
24. 藥物組合物，它包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求l的化合物。
25. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中x和y各自獨立地是l，2或3;W是-N (R1) C (0) -， -C (0) N (R1)-或-0C (0) N (R1)-;各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2-C12羥烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基和C7-C19芳烷基； R2選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C3-C12烷氧基烷基， C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基；或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜 芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；R3是任選被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，羥基，Q-Ce 烷基，C「Ce三卣烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「Ce烷基磺酰基，_N(R12)2， -0C(0)R12， -C(O)0R12， -S (0) 2N (R12) 2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基，前提條件是R3不是被任選取代的噻吩基取代的苯基；各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ;各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基;或R5和R5a —起，或R7和R7a —起形成氧代基，而剩余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基；或R5， R5a， R6和R6a中的一個與R7， R7a， R8和R8a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基；各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。
26. 權(quán)利要求25的化合物，其中W是-N(R"C(0)-。
27. 權(quán)利要求26的化合物，其中x禾口y各自是1 ;R1是氫或C「Ce烷基；R2選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C3-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基；R3是任選被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三卣烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「Ce烷基磺?；?，_N(R12)2， -OC(0)R12， -C(O)0R12， -S (0) 2N (R12) 2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基，前提條件是R3不是被任選取代的噻吩基取代的苯基；各R4是氫；各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a是氫；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。
28. 權(quán)利要求27的化合物，其中R2獨立地選自任選被-OR12取代的C2-C12鏈烯基或CrC12烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取代基所取代的苯基；禾口R12是氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。
29. 權(quán)利要求28的化合物，它選自下組化合物4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基-5'-羧酸(3-甲基-丁基)-酰胺；4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基-5'-羧酸(2-苯氧基-乙基)-酰胺；禾口4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基-5' _羧酸戊基酰胺。
30. 權(quán)利要求27的化合物，其中R2是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基和C「Ce三鹵烷基的取代基所取代的C7-C12芳烷基；和R3是任選地被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的 取代基取代的苯基。
31. 權(quán)利要求30的化合物，它選自下組化合物4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基-5'-羧酸苯乙 基-酰胺；4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基-5'-羧酸(3-苯 基-丙基)-酰胺；4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基_5'-羧酸 [2-(4-氟-苯基)-乙基]-酰胺；4-(2-三氟甲基-苯甲酰基)-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基_5'-羧酸 [3_(4-氟-苯基)_丙基]_酰胺；禾口4-(2-三氟甲基-苯甲?；?-3，4，5，6-四氫-2H-[l，2']雙吡嗪基-5'-羧酸 [3-(4-氟-苯基)-丙基]-酰胺。
32. 權(quán)利要求25的化合物在制備用于治療哺乳動物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶介導(dǎo) 的疾病或病況的藥物中的用途。
33. 藥物組合物，它包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求25的化合物。
34. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中x和y各自獨立地是l，2或3;W是-N (R1) C (0) -， -C (0) N (R1)-或-OC (0) N (R1)-;各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2-C12羥烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基和C7-C19芳烷基； R2選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C3-C12烷氧基烷基， C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基；或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜 芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；R3是任選被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce 烷基，C「Ce三卣烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「Ce烷基磺?；?，_N(R12)2， -OC(0)R12， -C(O) 0R12， -S (0) 2N (R12) 2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基，前提條件是R3不是被任選取 代的噻吩基取代的苯基；各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ;各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基;或R5和R5a —起，或R7和R7a —起形成氧代基，而剩余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a 各自獨立地選自氫或C「C3烷基；或R5， R5a， R6和R6a中的一個與R7， R7a， R8和R8a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩余的 R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基；各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。
35. 權(quán)利要求34的化合物，其中W是-N(R"C(0)-。
36. 權(quán)利要求35的化合物，其中 x禾口y各自是1 ;R1是氫或C「Ce烷基；R2選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C3-C12烷氧基烷基， C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c12雜芳基和C3_C12雜芳基烷基；R3是任選被一個或多個取代基取代的苯基，該取代基選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce 烷基，C「Ce三卣烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「Ce烷基磺酰基，_N(R12)2， -0C(0)R12， -C(O) 0R12， -S (0) 2N (R12) 2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基，前提條件是R3不是被任選取 代的噻吩基取代的苯基；各RM蟲立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基或三氟甲基；各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a是氫；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。
37. 權(quán)利要求36的化合物，其中R2獨立地選自C2-C12鏈烯基或CrC12烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的取 代基所取代的苯基；禾口R12是氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。
38. 權(quán)利要求36的化合物，其中R2是任選被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基和C「Ce三鹵烷基的取代基所取代的C7_C12 芳烷基；和R3是任選地被一個或多個選自鹵素，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基和C「Ce三鹵烷氧基的 取代基取代的苯基。
39. 權(quán)利要求34的化合物在制備用于治療哺乳動物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶介導(dǎo) 的疾病或病況的藥物中的用途。
40. 藥物組合物，它包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求34的化合物。
41. 權(quán)利要求1的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽 其中x和y各自獨立地是l，2或3;W是-Na^Ca 1)-, -0-， -N(RV， -S(0)t-(其中t是O，l或2)， -N(R1) S (0) 2-， -S (0) 2N (R1) -， -C (0) 0-或-N (R1) C (0) 0-;V是-C (0) -， -C (0) 0-， -C (S) -， -C (0) N (R1) -， -S (0) 2-或-S (0) 2N (R1)-;各R1獨立地選自氫，C「C12烷基，C2-C12羥烷基，C4-C12環(huán)烷基烷基和C7-C19芳烷基；R2選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷 基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c^雜芳基，和c3-c12雜芳基烷基；或R2是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；R3選自C「C^烷基，C2_C12鏈烯基，C2_C12羥烷基，C2_C12羥基鏈烯基，C2_C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c^雜芳基和c3-c12雜芳基烷基；或R3是具有2到4個環(huán)的多環(huán)結(jié)構(gòu)，其中所述環(huán)獨立地選自環(huán)烷基，雜環(huán)基，芳基和雜芳基并且所述環(huán)的一些或全部可以彼此稠合；各R4獨立地選自氫，氟，氯，甲基，甲氧基，三氟甲基，氰基，硝基或-N(R9) 2 ;各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a獨立地選自氫或Q-Q烷基;或R5和R5a —起，或R6和R6a —起，或R7和R7a —起，或R8和R8a —起是氧代基，前提條件是當(dāng)V是-C (0)-時，R6和R6a —起或R8和R8a —起不形成氧代基，而剩余的R5， R5a， R6， R6a，R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基;或R5， R5a， R6和R6a中的一個與R7， R7a， R8和R8a中的一個一起形成亞烷基橋，而剩余的R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a各自獨立地選自氫或C「C3烷基；禾口各R9獨立地選自氫或C「Ce烷基。
42. 權(quán)利要求41的化合物，其中W是-N(R"C(0)N(R"-和V是-C(0)-。
43. 權(quán)利要求42的化合物，其中x禾口y各自是1 ;各R1獨立地選自氫或C「Ce烷基；R2選自C「C^烷基，C2-C12鏈烯基，C2-C12羥烷基，C2-C12羥基鏈烯基，C2-C12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c^雜芳基，和c3-c12雜芳基烷基；R3選自c「c^烷基，c2-c12鏈烯基，c2-c12羥烷基，c2-c12羥基鏈烯基，c2-c12烷氧基烷基，C3_C12環(huán)烷基，C4_C12環(huán)烷基烷基，芳基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基，C3_C12雜環(huán)基烷基，c「c^雜芳基和c3-c12雜芳基烷基；各R4是氫；禾口各R5， R5a， R6， R6a， R7， R7a， R8和R8a是氫。
44. 權(quán)利要求43的化合物，其中R選自C「C12烷基，C2_C12鏈烯基，C4_C12環(huán)烷基烷基，C7_C19芳烷基，C3_C12雜環(huán)基烷基和C3_C12雜芳基烷基；R3是任選被一個或多個選自鹵素，氰基，硝基，羥基，C「Ce烷基，C「Ce三鹵烷基，C「Ce三鹵烷氧基，C「C6烷基磺?；?，-N(R12)2， -OC(O)R12， -C(O)OR12， _S(0)2N(R12)2，環(huán)烷基，雜環(huán)基，雜芳基和雜芳基環(huán)烷基的取代基所取代的苯基；禾口各R12獨立地選自氫，C「Ce烷基，C3-C6環(huán)烷基，芳基或芳烷基。
45. 權(quán)利要求41的化合物在制備用于治療哺乳動物中由硬脂酰-輔酶A去飽和酶介導(dǎo)的疾病或病況的藥物中的用途。
46. 藥物組合物，它包含藥學(xué)上可接受的賦形劑和治療有效量的權(quán)利要求41的化合物。
全文摘要
本申請涉及哌嗪衍生物和它們作為治療劑的用途。本申請還公開了治療哺乳動物(優(yōu)選人)中由SCD介導(dǎo)的疾病或病況的方法，其中該方法包括對需要治療的哺乳動物施用式(I)的化合物其中G，J，L，M，x，y，W，V，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8，R8a，R9，R9a，R10，R10a，R11和R11a如本申請所定義。還公開了包含式(I)化合物的藥物組合物。
文檔編號C07D237/20GK101693697SQ20091020768
公開日2010年4月14日 申請日期2004年7月29日 優(yōu)先權(quán)日2003年7月30日
發(fā)明者H·W·戈施文德, M·D·溫瑟爾, M·W·赫拉黛, M·阿布里歐, R·卡姆博耶, S·司維利多弗, V·柯杜穆魯, 劉世峰, 孫紹毅, 李文寶, 涂馳 申請人:澤農(nóng)醫(yī)藥公司;