專利名稱：一種手性化合物及其合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種新化合物及其制備方法，特別涉及一種手性化合物及其制備方法，確切 地說(shuō)是一種手性化合物及其合成方法。二、 背景技術(shù)手性噁唑啉與金屬的配合物在Diels-Alder (狄樂(lè)-愛(ài)而特)二烯環(huán)加成反應(yīng)、Michael (米歇爾)縮合反應(yīng)、Friedel-Crafts (傅瑞德-克拉佛茲)縮合反應(yīng)、Aldol (醇醛)縮合 反應(yīng)等許多反應(yīng)中表現(xiàn)出良好的不對(duì)稱催化活性和高對(duì)映選擇性，因而受到廣泛的關(guān)注。申請(qǐng)人長(zhǎng)期從事不對(duì)稱化合物的研制，曾研制出以六氫吡啶丙腈與手性氨基醇為原料合 成手性噁唑啉1-[2-(4S)-R基-4， 5-二氫化-2-噁唑啉-乙基]哌啶，并申請(qǐng)了發(fā)明專利 CN1939911A。還研制了以二腈基苯與手性氨基醇以及4- (l-吡咯基)丁腈與手性氨基醇為 原料合成了手性噁唑啉，并分別申請(qǐng)了發(fā)明專利200810020198. 4、 200810096588. X。三、 發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明旨在為不對(duì)稱合成領(lǐng)域特別是制備手性藥物提供一種高效手性催化劑所需的手 性化合物配體，所要解決的技術(shù)問(wèn)題是遴選相應(yīng)的原料并建立相應(yīng)的方法合成手性催化劑配 體。(一)本發(fā)明所稱的手性化合物是以下化學(xué)式(I)所示的化合物(I )式中R選自異丁基(-CH2CH(CH3) 2)或異丙基(-CH (CH3) 2)或苯基(-Ph)或芐基(-CH2Ph)。 由以上基團(tuán)構(gòu)成的四種手性化合物依次稱la、 lb、 lc和ld，其化學(xué)名稱1,2,3,10b-四氫化 -P(S)-R基-4(S)-R基-5H-咪唑[2，3-b]異喹啉-l-乙醇-5-酮。(二)本發(fā)明所稱的的第二種手性化合物是以下化學(xué)式(n)所示的化合物<formula>formula see original document page 4</formula>R(II)式中R選自異丁基(-CH2CH(CH3)2)或異丙基(-CH (CH3)2)或苯基(_Ph)或芐基(_CH2ph)。 由以上基團(tuán)構(gòu)成的四種手性化合物依次稱2a、 2b、 2c和2d，其化學(xué)名稱N-2-羥乙基-(3(S)-R 基-3-[(4(S)-R基-4,5-二氫化)]-噁唑啉基-2-氨基茚.手性化合物(I )和(II)的合成方法分別以2-腈基苯基乙腈和鄰二乙腈基苯與手性氨 基醇在有機(jī)溶劑中于催化劑存在條件下合成的，化學(xué)反應(yīng)式如下(II)式中R選自異丁基(_CH2CH(CH3)2)或異丙基(-CH (CH3)2)或苯基(-Ph)或芐基(_CH2Ph)。 本手性化合物(I)和(II)的合成方法包括合成、分離和純化，所述的合成就是2-腈 基苯基乙腈和鄰二乙腈基苯與手性氨基醇在氯苯中有ZnCl2存在時(shí)于無(wú)水無(wú)氧條件下回流反 應(yīng)20 30小時(shí)，ZnCl2用量為原料量的l 3wt% (重量百分比，下同)。 優(yōu)選ZnCl2用量為原料量的2wt% 。本手性化合物的制備，采用簡(jiǎn)易，高效的有機(jī)合成方法， 一步合成手性化合物配體la ld和2a 2d，它們分別經(jīng)'H畫R， IR表征，其金屬有機(jī)配合物在扁桃酸不對(duì)稱合成中表現(xiàn) 出良好的催化活性和高對(duì)映選擇性。四

圖1、圖3、圖5、圖7、圖9、圖11、圖13、圖15分別是化合物la、 lb、 lc、 ld和 2a、 2b、 2c、 2d的'HNMR圖。圖2、圖4、圖6、圖8、圖IO、圖12、圖14、圖16分別是化合物la、 lb、 lc、 ld、 和2a、 2b、 2c、 2d的"CNMR圖。圖17是化合物lc的晶體結(jié)構(gòu)圖。圖18是化合物2a的晶體結(jié)構(gòu)圖。五具體實(shí)施方式
1、 la:l，2，3，10b-四氫化-p(S)-異丁基-4(S)-異丁基-5H-咪唑[2，3-b異喹啉-l-乙醇-5-酮的制備 5H-Imidazo1 [2， 3-b] isoquinoline-l-ethano1-5-one， p(S)-butyl， 4(S)-butyl 1， 2， 3,10b-tetrahydro-在100mL兩口瓶中,無(wú)水無(wú)氧條件下,加入無(wú)水ZnCl2 60mg (0.37mmol),40ml氯苯,2-腈基苯基 丙腈1.0g(5.6mmo1), L-亮氨醇3g,將混合物在高溫下回流24h,停止反應(yīng),減壓以除去溶劑，， 將剩余物用水溶解,并用CHCl3(20mLx2)萃取,有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)除去溶劑,將粗 產(chǎn)品用石油醚/ 二氯甲垸(41)柱層析,得黃色油狀液體1.379g,產(chǎn)率72%; [a]5D=-90.9°(c-0.35, CHC13); toMR (500MHz, CDC13， 27°C), 5 (ppm) = 8.08(d, J=8Hz, 1H), 7.33 (d, J=OHz, 1H), 7.13 (d， J=8Hz， 1H), 6.98 (t， J-OHz, 1H), 4.64 (t， J=0.5Hz, 1H), 3.69 3.71 (m, 4H), 3.55 3.58 (t, J=OHz, IH)， 3.32 3.34 (d， J=8.5Hz, 2H)， 1.92 1.96 (d, J=0.5Hz， 1H), 1.36 1.48 (m, 5H), 0.85 0.98 (m, 12H). 13CNMR 21.48， 22.51， 22.83, 23.52， 24.83， 25.23， 36.54, 40.52， 47.84, 53,83， 54.37, 62.63， 77.73， 119.97， 121.40, 123.90, 126.96, 132.07, 140.65, 147.02, 160.91, IR: 3404, 3068， 2962， 2929, 2874， 1653, 1603, 1530, 1466， 1370， 1232, 1159, 1074, 756. HRMS(EI): m/z (%): calcd for C21H30N2O2: 342.2307; found: 342.2302.-1-ethanol-5-one, 1， 2， 3,10b-tetrahydro-， P-propyl-4-isopropyI-投料和操作同例l。淡黃色液體，產(chǎn)率76%， [a]5D= -114.59° (c=0.0676, CHC13); iHNMR (500MHz,CDCl3, 27°C), S (ppm)=7.81(d， J=7.5Hz, IH)， 7.26 7.38(m, 3H), 4.07 4.36(m, IH)， 4.07 4.23(m, 6H), 3.86 3.92(m, 3H)， 1.72 1.82(m, 2H)， 0.84 1.04(m， 12H). 13CNMR 18.37, 18.80, 19.06, 19.45, 29.01， 32.90, 41.99, 58.09, 64.47, 69.86, 73,17, 127.62, 129.99, 131.38, 131.48, 132.94， 136.57, 164.14， 172.87. IR:3412, 3269, 3060， 2926， 2873, 2853， 1710， 1549, 1359, 1248, 1162, 1061， 965， 773, 723. HRMS(EI): m/z (%): calcd for Ci9H28N202: 316.2151; found: 316.2152. 2a:3、 lcl，2，3，10b-四氫化-p(S)-苯基-4(S)-苯基-5H-咪唑[2，3-b異喹啉-l-乙醇-5-酮的制備 5H-Imidazol[2， 3-b]isoquinoline-l-ethanol-5-one, 1， 2， 3，10b—tetrahydro-P(S)-phenyl-4(S)-phenyl-投料和操作同例1。在lOOmL兩口瓶中，無(wú)水無(wú)氧條件下,加入無(wú)水ZnCl260mg(0.37mmol)，40ml氯苯，2-腈基苯基 丙腈1.0g(5.6mmo1), L-苯甘氨醇3g ，將混合物在高溫下回流24h,停止反應(yīng),減壓以除去溶 劑,，將剩余物用水溶解,并用CHCl3(20mLx2)萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)除去溶劑,將 粗產(chǎn)品用石油醚/ 二氯甲烷(4:1)柱層析,得黃色固體1.583g，產(chǎn)率74%;熔點(diǎn):87 90。C， [a]5D=217.39。(c-0.03,CHCl3); i麗MR (500MHz,CDCl3, 27°C)， 5 (ppm)=8.08(d， J=8.1Hz, 1H), 7.25 7.45m, 12H), 7.11(m, 1H), 5.65(dd, J=4Hz， 3.5Hz, 2H), 5.05 5.07(m， IH)， 4.08 4.11 (m: 3H), 3.89(m， 1H). 3.62 3.65 (m， 1H), 2.83 2.96(m, 3H), 13CNMR 52.49, 57.86, 60.08(x2), 62.13(x2)， 120.95， 122.41， 124.42， 125.92(x2), 127.68, 127.73, 128.27(x2)， 128.63(x2), 129.10, 129.17, 132.57(x2), 135.50, 140.09, 160.69(x2). IR:3290, 3031, 2894, 1650， 1616， 1593, 1551, 1486， 1455, 1432, 1269， 1258， 1151， 1051， 1026, 770, 753， 699， 691. H固S(EI): m/z (%): calcd for C25H22N202: 382.1681; found: 382.1676.4、 ld:l，2，3，10b-四氫化-卩(S)-芐基-4-(S)-芐基-5H-咪唑[2，3-bl異喹啉-l-乙醇-5-酮的制備5H-Imidazol[2， 3-b]isoquinoline-l-ethano1-5-one， 1， 2， 3，10b-tetrahydro-P(S)-benzyl-4(S)-benzyl-投料和操作同例1。產(chǎn)率78% [a]5D=29.7° (c=0.34, CHC13); 'HNMR (500MHz, CDC13, 27 °C), S (ppm)=8.36(d,J=13.5Hz, 1H), 7.21 7.58(m， 13H), 5.50(s, 1H), 5.07(t， J=0.5Hz, 1H), 3.83 3.85 (m， 1H), 3.53 3.68 (m， 4H)， 3.23 3.28(m, 2H), 2.83 2.96(m, 3H), 13CNMR: 33.58， 36.76, 46.67， 55.48, 58.22, 61.68, 78.28, 122.05(x2), 124.30(x2)， 126.87， 127.04， 127.37(x2)， 128.71， 128.87， 129.72(x2), 132.47(x2)， 136.62, 137.52,140.68, 147.03, 16L08(x2). IR:3380, 3062, 3027， 2927, 2874, 2245, 1652， 1617, 1596, 1552, 1486, 1455, 1430， 1361， 1271, 1151， 1173, 1150， 1026, 910, 771, 733， 701, 531.HRMS(EI): m/z (%): calcd for C27H26N202: 410.1994; found: 410.1991.5、 2a: 1^2-羥乙基-卩(8)-異丁基-3-4(8)-(異丁基)-4，5-二氫化-噁唑啉基-2-氨基茚的制備3a: Inden-3-amine-2-ethanol-2-[4(S)-(l，l-diinethylethyl)-4，5-dihydro-oxazolyl-P(S)-isobutyI-在lOOmL兩口瓶中,無(wú)水無(wú)氧條件下,加入無(wú)水ZnCl260mg(0.37mmol),40ml氯苯，1,4-二腈基 苯1.0g(5.6mmo1), L-亮氨醇3g，將混合物在高溫下回流24h,停止反應(yīng),減壓以除去溶劑，，將剩 余物用水溶解，并用CHCl3(20mLx2)萃取，有機(jī)相用無(wú)水硫酸鈉干燥,旋轉(zhuǎn)除去溶劑，將粗產(chǎn)品 用石油醚/ 二氯甲烷(4:1)柱層析，得白色固體1.695g,產(chǎn)率85%;熔點(diǎn):36 38。C， [a]5D=-54.94° (c=0.11, CHC13); 'HNMR (500MHz，CDCl3， 27°C)， S (ppm)=7.51 7.53 (d， J=7.5Hz， 1H), 7.18 7.19(m, 2H), 6.89 6.91 (t, J=5.5Hz, IH)， 4.36 4.39(t, J=0.5Hz, IH)， 4.18 4.21(m, 1H), 3.86 3.89(t， J=0Hz, 1H)， 3.66 3.67(m, 3H), 3.49 3.53(m， 4H),1.71 1.81(m, 2H), 1.36 1.41(m， 4H), 0.89 0.96(m, 12H). 13CNMR 22.89, 23.08, 25.69， 45.73, 65.48, 73.44， 128.33, 130.55, 162.92..IR:3062, 3030, 2956, 2921, 2850, 2870, 1720, 1659, 1617， 1604, 1492, 1463, 1378, 1290， 1205, 1073, 1027, 909, 759, 700, 505. HRMS(EI): m/z (%): calcd for C22H32N202: 356.2464; found: 356.2460.6、 2b: N-2-羥乙基-P(S)-異丙基-3-l4(S)-(異丙基)-4，5-二氫化-噁唑啉基-2-氨基茚的制備 Inden-3-amine- 2-ethanol-2-[4(S)-l，l-dimethylmethyl-4，5-dihydro-oxazoIyl-P(S)-isopropyl-投料和操作同例5。藍(lán)色油狀液體，產(chǎn)率86%, [a]5D= -114.59°(c=0.06,CHCl3); 1HNMR (500MHz, CDC13, 27°C), S (ppm)=7.52 7.54(d， J=8Hz, 1H), 7.17 7.19(t， J=0.5Hz, 2H), 6.S9 6.92(m, 1H), 4.30 4.34(t, J=0Hz, 1H)， 3.95 4.04(m, 3H), 3J3 3.74(m， 5H), 3.31 3.32(m, 1H), 1.89 1.卯(m， IH)， 1.69 1.71(m， 1H). 0.89 0.97(m, 12H).13CNMR 17.86， 18.61， 18.73, 19.92， 30.32， 33.55， 36.77(x2)， 63.25, 64.34， 69.25， 70.89， 118.23,120.77,122.99,127.07,133.66, 144.01,164.44(x2). IR:3062, 2956, 2921, 2870， 2850, 2249, 1720, 1659, 1655, 1617, 1604, 1492, 1463, 1378, 12卯, 1205, 1073, 1027， 909, 759, 735， 700, 648; H函S(EI): m/z (%): calcd for C20H28N2O2: 328.2151; found: 328.2149.7、 2c:N-2-羥乙基-P(S)-苯基-3-[4(8)-(苯基)-4，5-二氫化1-噁唑啉基-2-氨基茚的制備 Inden-3隱aminG-2—othanol—2-[(4(S)-pheny1—4，5國(guó)dihydro)-Oxazoly1— p(S)—pheny1—投料和操作同例5。產(chǎn)率88%;淡藍(lán)色油狀液體[a]5D=-62.27° (c=0.55, CHC13); !HNMR (500MHz,CDCl3, 27°C)， S (ppm)=7.59(d, J=7.5MHz, 1H), 7.26 7.35(m， 10H), 7.16 7.17(m, 2H), 6.91(t, 1H), 5.38-5.41(m, 1H), 4.67~4.72(m, 3H), 4.15 4.18(m, IH)， 3.77 3.81(m, 3H), 3.59 3.63(d， J=21.5Hz, 1H), 3.28 3.32(d, J=21.5Hz， 1H). 13CNMR 36.52， 61.54, 66.61, 68.09， 73.48, 96.14, U8.65(x2), !21.06(x2), 122.97(x2), 126.36, 126.41， 126.90， 127.22， 127.59(x2)， 128.50, 128.64, 133.96, 139.41, 143.41, 143.72, 163.91， 165.25. IR:34U, 3004, 2957, 2925, 2855, 2252， 1713, 1605, 1492， 1463, 1362, 1221, 1092, 1073, 1027， 939, 912， 760， 734, 701， 648, 531. HRMS(EI): m/z (%): calcd for C26H24N202: 396.1838; found: 396.1847.8、 2d: ]^-2-羥乙基-附)-節(jié)基-3-14-(芐基)-4，5-二氫化卜噁唑啉基-2-氨基茚的制備 Inden-3-amine-2-ethanol-2-[4(S)-beiizyl-4，5-dihydrol-oxazolyl-P(S)-benzyl-投料和操作同例5。產(chǎn)率90%;淡藍(lán)色油狀液體，[a]5D=-115.13° (c=0.091， CHC13); iHNMR (300MHz,CDCl3， 27°C), S (ppm)=7.59 7.62(d， J=13Hz, 1H), 7.27 7.32(m, 12H)， 6.95 6.99(t, J=0Hz, IH)， 4.41 4.46(m, 1H), 4.29 4.34(t，〗=0.3Hz， 1H), 4.13 4.18(t, J=0.6Hz, IH)， 3.47 3.67(m, 5H), 3.13 3.20(d, J=6.9Hz, 1H)， 2.81 3.00(m, 5H) . 13CNMR:36.35, 38.92, 42.78, 59.29, 64.62， 66.17， 70.68, 95.10， 118.19, 120.83, 122.91, 126.28， 126.64, 126.99, 128,.39, 128.55， 129.21， 133.62, 137.74, 138.86, 143.63, 163.65, 164.52.IR:3373， 3061, 3026, 2924， 1717, 1575， 1494， 1454， 1463, 1362, 1308,9,1205, 1095, 1074， 1029, 1006, 952, 760, 701， 509. H腿S(EI): m-l/z (%): calcd for C28H27N202: 423.2073; found: 423.2079.
權(quán)利要求
1、一種手性化合物，其特征在于由以下化學(xué)式表示的、其化學(xué)名稱為1，2，3，10b-四氫化-β(S)-R基-4(S)-R基-5H-咪唑[2，3-b]異喹啉-1-乙醇-5-酮式中R選自(-CH2CH(CH3)2)或(-CH(CH3)2)或(-Ph)或(-CH2Ph)。
2、 由權(quán)利要求1所述的手性化合物的合成方法，包括合成、分離和純化，其特征在于 所述的合成就是2-腈基苯基乙腈與手性氨基醇在氯苯中有ZnCl2存在時(shí)于無(wú)水無(wú)氧條件下回 流反應(yīng)20 30小時(shí)，ZnCl2用量為原料量的l 3wt%。
3、 根據(jù)權(quán)利要求2所述的合成方法，其特征在于ZnCl2用量為原料量的2wt免。
4、 一種手性化合物，其特征在于由以下化學(xué)式表示的、其化學(xué)名稱為N-2-羥乙基-p(S)-R 基-3-[(4(S)-R基-4,5-二氫化)]-噁唑啉基-2-氨基茚式中R選自(_CH2CH(CH3)2)或(-CH (CH3)2)或(-Ph)或(_CH2Ph)。
5、由權(quán)利要求4所述的手性化合物的合成方法，包括合成、分離和純化，其特征在于所述的合成就是鄰二乙腈基苯與手性氨基醇在氯苯中有ZnCl2存在時(shí)于無(wú)水無(wú)氧條件下回流反應(yīng)20 30小時(shí)，ZnCl2用量為原料量的l 3wt%。
6、根據(jù)權(quán)利要求5所述的合成方法，其特征在于ZnCl2用量為原料量的2wtM。
全文摘要
一種手性化合物，其特征是由如右化學(xué)式所示的化合物。式中R選自(-CH₂CH(CH₃)₂)或(-CH(CH₃)₂)或(-Ph)或(-CH₂Ph)。本手性化合物(I)和(II)的合成方法分別以2-腈基苯基乙腈和鄰二乙腈基苯與手性氨基醇在氯苯中有ZnCl₂存在時(shí)于無(wú)水無(wú)氧條件下回流反應(yīng)20～30小時(shí)，然后分離得到目標(biāo)產(chǎn)物。本手性化合物的金屬有機(jī)配合物在扁桃酸不對(duì)稱合成中表現(xiàn)出良好的催化活性和高對(duì)映選擇性。
文檔編號(hào)C07D471/00GK101613350SQ200910146269
公開日2009年12月30日 申請(qǐng)日期2009年6月20日 優(yōu)先權(quán)日2008年6月30日
發(fā)明者梅 羅 申請(qǐng)人:合肥工業(yè)大學(xué)