包括手性異構(gòu)化合物的賴肌維藥物組合物及其用圖
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體地說是提供預(yù)防或治療哺乳動物和人體的生長發(fā) 育遲緩、營養(yǎng)不良、食欲不振、腦外傷、腦梗塞、貧血等的包括手性異構(gòu)化合物的賴肌維或賴 氨肌醇維B12的藥物組合物及其制備方法和用途。
【背景技術(shù)】
[0002] 賴氨酸屬堿性氨基酸，有DL-賴氨酸、D-賴氨酸、L-賴氨酸三種基本形式；賴氨酸 中含有一半的D-賴氨酸和L-賴氨酸，僅L-賴氨酸才容易被機體吸收，對人體具有較大的 利用價值，D-賴氨酸不容易被人體吸收利用。L-賴氨酸是人體必須8種氨基酸之一，L-賴 氨酸為合成肉堿提供結(jié)構(gòu)組分，而肉堿會促使細胞中脂肪酸的合成。特別是在兒童發(fā)育期、 病后恢復(fù)期、妊娠授乳期，對L-賴氨酸的需要量更高。由于在大米、玉米等食物中含量較 低，容易造成人體缺乏，被稱為"第一缺乏氨基酸"。
[0003] L-賴氨酸缺乏會引起發(fā)育不良、食欲不振、體重減輕、負氮平衡、低蛋白血癥、牙齒 發(fā)育不良、貧血、酶活性下降及其它生理機能障礙。L-賴氨酸有提高智力、促進生長、增強體 質(zhì)；增進食欲、改善營養(yǎng)不良狀況；改善失眠，提高記憶力；幫助產(chǎn)生抗體、激素和酶，提高 免疫力、增加血色素；幫助鈣的吸收，治療防止骨質(zhì)疏松癥；幫助神經(jīng)組織修復(fù)，促進神經(jīng) 細胞再生，提高中樞神經(jīng)組織功能的作用。賴氨酸能提高血腦屏障通透性，有助于藥物進入 腦細胞內(nèi)，臨床用作治療顱腦外傷、慢性腦組織缺血、缺氧性疾病的腦保護劑，或?qū)ζ渌X 病的輔助治療，也可用于L-賴氨酸缺乏引起的小兒食欲不振、營養(yǎng)不良及腦發(fā)育不全（劉 曉嵐，等，L-賴氨酸的醫(yī)藥應(yīng)用新進展，中華現(xiàn)代內(nèi)科學(xué)雜志，2006 (3) 8 :923-924 ;)。
[0004] 維生素 B12為細胞合成核苷酸的重要輔酶，具有促進甲基轉(zhuǎn)移，促進紅細胞的發(fā)育 和成熟，使肌體造血機能處于正常狀態(tài)，預(yù)防惡性貧血，維護神經(jīng)系統(tǒng)健康的作用。維生素 B12以輔酶的形式存在，可以增加葉酸的利用率，促進碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的代謝；具 有活化氨基酸的作用和促進核酸的生物合成，可促進蛋白質(zhì)的合成，它對哺乳動物和人體 嬰幼兒的生長發(fā)育有重要作用；能代謝脂肪酸，使脂肪、碳水化合物、蛋白質(zhì)被身體適當(dāng)運 用；能消除煩躁不安，集中注意力，增強記憶及平衡感；并且是神經(jīng)系統(tǒng)功能健全不可缺少 的維生素，還參與神經(jīng)組織中一種脂蛋白的形成。維生素 B12主要用于治療惡性貧血，亦用 于治療各種巨幼紅細胞性貧血、抗葉酸藥引起的貧血及脂肪瀉等。
[0005] 肌醇是哺乳類的必需營養(yǎng)源，參與體內(nèi)的新陳代謝活動，具有免疫、預(yù)防和治療某 些疾病等多種作用。譬如，肌醇能促進健康毛發(fā)的生長，防止脫發(fā)；缺乏肌醇，小鼠可引起脫 毛、大鼠可引起眼周圍異常等癥狀；肌醇能預(yù)防濕瘆，幫助清除肝臟的脂肪和體內(nèi)脂肪的再 分配，還有鎮(zhèn)靜作用。肌醇在供給腦細胞營養(yǎng)上，扮演重要的角色，并有代謝脂肪和膽固醇 的作用，能降低膽固醇，可用于脂肪肝、肝炎、早期肝硬化及動脈硬化、高脂血癥等。
[0006] 目前也有公開報道單一手性異構(gòu)體的L-賴氨酸鹽酸鹽顆粒劑，但僅限于單一組 分給藥制劑。目前的文獻僅報道了賴氨肌醇維B12泡騰片、顆粒和口服溶液[中國專利： 含有鹽酸賴氨酸、肌醇和維生素 B12的泡騰片及制備方法，CN200610039211. 1 ;賴氨肌醇維 B12口服溶液國家藥品標(biāo)準(zhǔn)，WS-1000 l-(HD-0482)-2002);賴氨酸維B 12顆粒國家藥品標(biāo)準(zhǔn)， WS-10001-(HD-1392)-2003]，其服用方式：口服。嬰兒：一次 2. 5ml，兒童：一次 5ml，一日 2~3次；亦可用開水或牛奶稀釋后服用。但目前尚未在組合物中限制使用單一異構(gòu)體；此 外，現(xiàn)有技術(shù)中的復(fù)方制劑的口服液或顆粒劑在有的情況下并不適于高血氯、酸中毒及腎 功能不全的患者，并且目前的制劑中并未限定為使用L-賴氨酸與肌醇、維生素 B12的組合 物，這使得制劑的質(zhì)量或營養(yǎng)或治療價值或受到限制或未能處于優(yōu)化或一個新的狀態(tài)，或 者帶來質(zhì)量控制方面的問題；再者，目前的一個單位劑量規(guī)格僅有較高劑量規(guī)格的鹽酸賴 氨酸600mg、肌醇100mg、維生素 B120.0 3mg顆粒劑，使得在服用方便上和小兒服用的準(zhǔn)確取 量上也存在問題或也不能盡適于臨床應(yīng)用。在增大一倍劑量單位時的制劑中，若不限制使 用消旋賴氨酸，同時也增加一倍不易被人體吸收利用的D-賴氨酸，使得在服用方便上、運 輸和包裝上也存在問題或也不能盡適于臨床應(yīng)用，更不利于節(jié)約資源，卻尚未見突破舊的 框架。此外，尚未有注射給藥的制劑或注射給藥的突破。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0007] 本發(fā)明所涉及的是包括手性異構(gòu)化合物的賴氨肌醇維B12藥物組合物及其用途， 具體涉及的是預(yù)防或治療哺乳動物和人體的生長發(fā)育遲緩、營養(yǎng)不良、食欲不振、腦外傷、 腦梗塞、貧血等的L-鹽酸賴氨酸或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸或賴氨酸或L-賴氨酸與肌 醇，維生素 B12的組合物及其制備和用途。
[0008] 本發(fā)明的賴氨酸賴氨肌醇維B12的組合物中含有下列重量比的主藥組分或其主藥 組分的重量比為：L-鹽酸賴氨酸270~330份或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸304. 87~ 372. 62份或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物216. 1~264. 13份，肌醇42. 5~57. 5份， 維生素 B120.0 12~0. 018份，以及藥劑學(xué)上可接受的載體；其中，各主藥組分的溶劑化合物 均按照其折合為無溶劑化合物時計算重量。在一個獨立的藥物或健康食品的包裝單元或獨 立的包裝個體中裝有該本發(fā)明的重量比的組合物的總量是可以任意變化的，可以隨2日、 或3日劑量或5日劑量或6日劑量或10日劑量或12、20、28、30、60、或者100日等時間不同 導(dǎo)致其一個包裝的劑量或主藥的組合物的總量等進行變化或調(diào)整，這并不違背本發(fā)明的精 神。
[0009] 本發(fā)明的一個單位劑量或單次劑量或一個單位制劑的組合物含有下列重量比的 主藥組分或其主藥組分的重量比為：該組合物含有下列重量比的主藥組分或其主藥組分的 重量比為：L-鹽酸賴氨酸270~330份或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸304. 87~372. 62 份或賴氨酸或L-賴氨酸或其溶劑化合物216. 1~264. 13份，肌醇42. 5~57. 5份，維生素 B120.0 12~0. 018份，以及藥劑學(xué)上可接受的載體；或者上述各主藥組分的0. 25~4倍，以 及藥劑學(xué)上可接受的載體；上述一個單位劑量或一個單次劑量或一個單位制劑的不同的組 合物中的上述各主藥組分的0. 25~3倍，可以是以0. 25或0. 26為最低倍數(shù)單位，按照相 同比例來計算或計算增加或計算減少各組分的份數(shù)，即0. 25、0. 5倍、0. 6倍、1倍、1. 5倍、2 倍、2. 5倍、3、4倍；本發(fā)明中的各主藥組分均含其水合物或其溶劑化合物，對于各組分中的 主藥，其溶劑化合物的重量均可以以無溶劑化合物折算。其中，每一個組合物可以與一種或 多種藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑形成不同的藥物制劑。
[0010] 本發(fā)明的組合物較優(yōu)選含有下列重量比的主藥組分或其主藥組分的重量比為： L-鹽酸賴氨酸270~330份或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸304. 87~372. 62份或賴氨酸 或L-賴氨酸或其溶劑化合物216. 1~264. 13份，肌醇45~55份，維生素 B120.0 1275~ 0. 01725份，以及藥劑學(xué)上可接受的載體；或者上述各主藥組分的0. 25~4倍，以及藥劑學(xué) 上可接受的載體。
[0011] 本發(fā)明的賴氨肌醇維B12的組合物，其特征在于：一個單位劑量或單次劑量或一個 單位制劑的該組合物含有下列重量比的主藥組分或其主藥組分的重量比為：L-鹽酸賴氨 酸300份，肌醇50份，維B 120.0 15份，以及藥劑學(xué)上可接受的載體；或者上述各主藥組分的 0. 25~4倍，以及藥劑學(xué)上可接受的載體。
[0012] 本發(fā)明的賴氨肌醇維B12的組合物，一個單位劑量或單次劑量或一個單位制劑的 的該組合物含有下列重量比的主藥組分或其主藥組分的重量比為：L-醋酸賴氨酸或醋酸 賴氨酸338. 75份或339份或338. 8份，肌醇50份，維B120.0 15份，或者上述各主藥組分的 0. 25~4倍。其中，組合物可以與一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑形成不同的藥 物制劑。還含有0. 0001~6000份的一種或多種藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑。
[0013] 換一種方式來闡述，在本發(fā)明賴氨肌醇維B12的組合物中，通常一個單位劑量或 單次劑量或一個單位制劑中的組合物中較優(yōu)選可以下列重量比的主藥組分或其主藥組 分的重量比為：L-鹽酸賴氨酸270~330mg或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸304. 87~ 372. 62mg或賴氨酸或L-賴氨酸或其水合物216. 1~264. 13mg，肌醇42. 5~57. 5mg，維生 素 B120.0 12~0. 018mg ;或者上述各主藥組分的0. 25~4倍，其中，組合物可以與一種或多 種藥學(xué)上可接受的輔料或賦形劑形成不同的藥物制劑。在制造藥物制劑時，一個獨立包裝 容器中本發(fā)明的藥物組合物的總量是可以任意變化的，不因制劑的類型不同受到限制或不 在本發(fā)明的保護范圍內(nèi)，譬如，一個液體制劑中，可含有任意或任一總量的本發(fā)明的主藥的 組合物或主藥的組合物與藥學(xué)上可接受的輔料形成的組合物，一個容器或一個瓶的口服溶 液中既可含有上述重量比的主藥組分或其主藥組分的重量比的組合物，或者其它形式，但 凡符合藥劑學(xué)規(guī)則即可。
[0014] 譬如，一個單位劑量或單次劑量或一個單位制劑的組合物的制劑中下列重量比的 主藥組分或其主藥組分的重量比為：L-鹽酸賴氨酸600mg或賴氨酸或L-賴氨酸480. 23mg 或480mg或481mg或L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸677. 5mg或678mg，肌醇100mg，維生素 B120.0 3mg，其中，各組分的水合物均按照其無水物折算重量；或者，一個單位劑量或單次劑 量或一個單位制劑中的組合物中下列重量比的主藥組分或其主藥組分的重量比為：L-鹽 酸賴氨酸300mg或賴氨酸或L-賴氨酸240. 115mg或240mg或L-醋酸賴氨酸338. 75mg 或339mg或338. 8mg，肌醇50mg，維生素 B120.0 15mg ;需要指出的是，賴氨酸或L-賴氨酸的 240. 115mg與240mg ;L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸的338. 75mg與339mg或與338. 8mg，在本 發(fā)明中是等同的或等同效果的，因有效數(shù)字不同而有所省略或有所取舍，本發(fā)明的其它組 合物中主藥或輔料的有效數(shù)字取舍方式或近似原則也與此相同。
[0015] 或者，一個單位劑量或一個單位制劑中的組合物中下列重量比的主藥組分或其 主藥組分的重量比為：L-鹽酸賴氨酸150mg或賴氨酸或L-賴氨酸120. 057mg或120mg或 L-醋酸賴氨酸 169. 375mg 或 169. 4mg 或 169mg 或 170mg，肌醇 25mg，維生素 B120.00 75mg ; 需要指出的是，賴氨酸或L-賴氨酸的120. 057mg與120mg，L-醋酸賴氨酸或醋酸賴氨酸的 169. 375mg與169. 4mg或與169mg或與170mg，在本發(fā)明中是等同的或等同效果的，因有效 數(shù)字不同而有所省略或有所取舍，本發(fā)明的其它組合物中主藥或輔料的有效數(shù)字取舍方式 或近似原則也與此相同。
[0016] 或者，一個單位劑量或一個單位制劑中的組合物中下列重量比的主藥組分或其主 藥組分的重量比為：L-鹽酸賴氨酸75mg或賴氨酸或L-賴氨酸60. 029mg或60mg或L-醋酸 賴氨酸 84. 6875