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S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法

文檔序號:9367871閱讀:611來源:國知局
S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種光學純手性化合物的拆分制備方法,尤其涉及一種動態(tài)動力學拆 分制備S-I-氨基茚滿及其鹽酸鹽的方法。
【背景技術】
[0002] -1-氨基茚滿及其鹽酸鹽是一類非常重要的醫(yī)藥中間體。在現(xiàn)有的1 一氨基茚 滿的拆分制備報道中,大多數(shù)都是關于如何制備R-I-氨基茚滿的,耐如何制備得到光學 S-I-氨基茚滿則鮮有報道。通過研究文獻可以發(fā)現(xiàn),利用動力學及動態(tài)動力學拆分制備R 構型產(chǎn)物較易實現(xiàn),而如何通過動力學及動態(tài)動力學拆分制備S型產(chǎn)物,對于任何產(chǎn)品來 說都是一個技術難題。本發(fā)明以脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B為拆分催化劑,雷尼鎳為消 旋催化劑,通過選擇S-I-蘇合香醇乙酸酯為?;w成功的實現(xiàn)了動態(tài)動力學拆分制備 S-I-氨基茚滿及其鹽酸鹽。并且最終產(chǎn)物為S構型的,且最終產(chǎn)品收率好,純度高。

【發(fā)明內容】

[0003] 本發(fā)明要解決的技術問題是利用脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B為拆分催化劑,雷 尼鎳為消旋催化劑,如何高收率、高選擇性的動態(tài)動力學拆分制備S-I-氨基茚滿及其鹽酸 鹽。
[0004] 為了解決上述問題,本發(fā)明提供了一種動態(tài)動力學拆分制備S-I-氨基茚滿及其 鹽酸鹽的方法:1)在高壓反應釜中,以甲苯為溶劑,按摩爾比1:1. 0-2. 0的比例加入1-氨 基茚滿和?;wS-I-蘇合香醇乙酸酯,再按原料1-氨基茚滿質量分數(shù)1%-10%的比例 加入脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B和雷尼鎳,高壓釜密封用氮氣置換后,通入氫氣至壓力 I. 0-2. OMPa并升溫至40-80°C反應8-20小時,即可將1-氨基茚滿完全轉化為S-I-氨基茚 滿的乙酰基化合物,且產(chǎn)物ee值達99%以上;反應結束后,將溶液進行濃縮,柱層析,得純 S-I-氨基茚滿的乙?;衔铮?)將步驟1所得S-I-氨基茚滿乙?;衔锶芙庠谝?:1 的體積比配制的醇與鹽酸的混合溶液中,加熱回流反應12小時,S-I-氨基茚滿乙酰化合物 完全水解得S_l_氛基諱滿鹽酸鹽;3)將步驟2所得S_l_氛基諱滿鹽酸鹽進彳丁喊化處理,然 后通過有機溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學純的S-I-氨基茚滿,最終產(chǎn)品純度可達99% 以上。
[0005] 本發(fā)明利用常見的原料成功實現(xiàn)了用動態(tài)動力學拆分制備S-I-氨基茚滿及其鹽 酸鹽,同時還具備消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學純度高等特點。在S-I-氨 基茚滿及其鹽酸鹽的生產(chǎn)制備中,具有極大的指導和應用價值。
[0006] 具體實施方法: 具體實施方法: 實施例1 1、1-氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中,加入500ML甲苯,66. 6G1-氨基茚滿,90. 2g S-I-蘇合香醇乙酸酯, 4g褶皺念珠菌脂肪酶和6g雷尼鎳,密封高壓釜,用氮氣將釜內空氣進行置換后往高壓釜內 通入氫氣至壓力1.0 MP,開啟攪拌,并升溫至50°C進行反應;18小時后,取樣檢測,1-氨基茚 滿完全轉化為S-I-氨基茚滿的乙?;衔?;反應結束后,將溶液進行濃縮,柱層析,得純 S-I-氨基茚滿的乙酰基化合物84. lg,收率為96. 1%。
[0007] 2、酸解獲得S-1-氛基諱滿鹽 取幾次重復上一步驟制得的S-I-氨基茚滿的乙酰基化合物87. 6g加入到1000 ml的乙 醇和濃鹽酸以體積比1:1混合的溶液中,然后加熱回流,反應8小時后,點板檢測S-I-氨基 茚滿的乙?;衔锿耆獾肧-I-氨基茚滿鹽酸鹽。
[0008] 3、喊化獲得S-1-氛基諱滿 往上步所得反應完全的溶液緩慢滴加氫氧化鈉溶液,并進行攪拌,檢測溶液PH值至 13,停止添加氫氧化鈉溶液,再加入300ML二氯甲燒,分液,上層水液再次用IOOmL的二氯甲 烷萃取3次,將幾次萃取得到的二氯甲烷溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-I-氨基茚 滿61. 6g,收率為92. 6%,HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99. 8%。
[0009] 實施例2 1、1_氨基茚滿的拆分 在1000ML高壓釜中,依次加入500ML甲苯,66. 6G1-氨基茚滿,100g S-I-蘇合香醇乙 酸酯,4g褶皺念珠菌脂肪酶和IOg雷尼鎳,密封高壓釜,用氮氣將釜內空氣進行置換,然后 往高壓釜內通入氫氣至壓力1.5MP,開啟攪拌,并升溫至70°C進行反應;14小時后,取樣檢 測,1-氨基茚滿完全轉化為S-I-氨基茚滿的乙?;衔?;反應結束后,將溶液進行濃縮, 柱層析,得S-I-氨基茚滿的乙酰基化合物82. 9g,收率為94. 7%。
[0010] 2、酸解獲得S-1-氛基諱滿鹽 取幾次重復上一步驟制得的S-I-氨基茚滿的乙?;衔?7. 6g加入到1000 ml的乙 醇和濃鹽酸以體積比2:1混合的溶液中,然后加熱回流,反應10小時后,點板檢測S-I-氨 基茚滿的乙?;衔锿耆獾肧-I-氨基茚滿鹽酸鹽。
[0011] 3、喊化獲得S_l_氛基諱滿 往上步所得反應完全的溶液緩慢滴加氨水溶液,并進行攪拌,檢測溶液PH值至13,停 止添加氨水溶液,再加入300ML乙酸乙酯,分液,下層水液再次用IOOmL的乙酸乙酯萃取3 次,將幾次萃取得到的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉進行干燥、濃縮得S-I-氨基茚滿62. 7g, 收率為94. 2%,HPLC檢測最終產(chǎn)品的ee值為99. 7%。
【主權項】
1. S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于:1)在高壓反應釜中,以甲苯為溶 劑,按摩爾比1:1. 0-2. 0的比例加入1-氨基茚滿和?;wS-1-蘇合香醇乙酸酯,再按原 料1-氨基茚滿質量分數(shù)1 % -10 %的比例加入脂肪酶南極假絲酵母脂肪酶B和雷尼鎳,高 壓釜密封用氮氣置換后,通入氫氣至壓力1. 0-2.OMPa并升溫至40-80°C反應8-20小時,即 可將1-氨基茚滿完全轉化為S-1-氨基茚滿的乙酰基化合物,且產(chǎn)物ee值達99%以上;反 應結束后,將溶液進行濃縮,柱層析,得純S-1-氨基茚滿的乙?;衔?,2)將步驟1所得 s-i-氨基茚滿乙?;衔锶芙庠谝?:1的體積比配制的醇與鹽酸的混合溶液中,加熱回流 反應12小時,S-1-氨基茚滿乙酰化合物完全水解得S-1-氨基茚滿鹽酸鹽;3)將步驟2所 得S-1-氨基茚滿鹽酸鹽進行堿化處理,然后用有機溶劑萃取、干燥、濃縮即可得到光學純 的S-1-氨基茚滿,最終產(chǎn)品ee值可達99%以上;根據(jù)所述,其反應方程式如下:2. 根據(jù)權利要求1所述,S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于:制備 s-i-氨基茚滿及其鹽酸鹽所用的原料為1-氨基茚滿。3. 根據(jù)權利要求1所述,S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于:步驟1)中 的酰基供體為S-1-蘇合香醇乙酸酯,其與1-氨基茚的投料比為摩爾比1:1~2. 0。4. 根據(jù)權利要求1所述,S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于:步驟1)中 的生物拆分酶為南極假絲酵母脂肪酶B,反應體系中加入量為1-氨基茚質量的1%-10%。5. 根據(jù)權利要求1所述,S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于:步驟1)中 的消旋催化劑為雷尼鎳,反應體系中加入量為1-氨基茚質量的1%_1〇%。6. 根據(jù)權利要求1所述,S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于步驟1)中 通入氫氣的壓力為1. 0-2.OMPa。7. 根據(jù)權利要求1所述,S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的制備方法其特征在于步驟1)中 反應溫度為40-80 °C。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種動態(tài)動力學拆分制備S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的方法。以1-氨基茚滿為原料,南極假絲酵母脂肪酶B為拆分催化劑,S-1-蘇合香醇乙酸酯為酰基供體,雷尼鎳為消旋催化劑,在高壓釜中通入氫氣進行反應,1-氨基茚滿完全轉化為S-1-氨基茚滿的乙?;衔铮环磻a(chǎn)物經(jīng)純化、鹽酸酸解等操作得S-1-氨基茚滿鹽酸鹽,鹽經(jīng)過堿化、萃取、干燥、濃縮等操作得S-1-氨基茚滿,且產(chǎn)物ee值大于99%。本發(fā)明具備消旋催化劑廉價易得、原料利用完全、產(chǎn)品光學純度高等特點,在S-1-氨基茚滿及其鹽酸鹽的生產(chǎn)制備中,具有極大的指導和應用價值。
【IPC分類】C12P41/00, C07C209/00, C12P13/00, C07C211/42
【公開號】CN105087745
【申請?zhí)枴緾N201510508605
【發(fā)明人】陳永軍
【申請人】陳永軍
【公開日】2015年11月25日
【申請日】2015年8月19日
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