專利名稱：：作為阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑的酚醚化合物的制作方法作為阿片樣物質(zhì)受體調(diào)節(jié)劑的酚醚化合物發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明涉及用作一種或多種阿片樣物質(zhì)受體拮抗劑或反向激動劑的新的雜環(huán)化合物、包含它們的藥物組合物、它們的制備方法和它們的治療用途。發(fā)明背景肥胖癥是在世界許多國家人群中達(dá)到流行比例的醫(yī)學(xué)病癥。它是與其它干擾生命和生活方式的疾病或病癥有關(guān)的病癥。據(jù)認(rèn)為，肥胖癥是糖尿病、高血壓和動脈粥樣硬化等其它疾病和/或病癥的嚴(yán)重風(fēng)險因素。還已知，因肥胖所致體重增加可對關(guān)節(jié)例如膝關(guān)節(jié)造成負(fù)擔(dān)，導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎、疼痛和強(qiáng)直。因為暴食和肥胖癥成為這種問題，所以許多人熱衷于減肥和/或保持健康體重。已證實，阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑或反向激動劑可減輕肥胖大鼠體重。抑制與阿片樣物質(zhì)受體結(jié)合的能力提示，它們可用于治療與肥胖癥無關(guān)的多種其它疾病或病癥，這些疾病或病癥包括藥物和/或物質(zhì)成癮、抑郁癥、阿片制劑過量、過4文性腸綜合征、敗血癥性休克、惡心、嘔吐和中風(fēng)。因此，目前需要新的治療肥胖癥、與肥胖癥有關(guān)的抗劑。發(fā)明概述本發(fā)明提供式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物，該化合物包括<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>式i其中R'選自氫、C,.,2烷基、Cw。環(huán)烷基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、Cm氟烷基、C3.m烷氧基和雜烷基；112選自(:3.12烷基、Cw。環(huán)烷基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、Cw2氟烷基、Cw。烷氧基和雜烷基；R1和R2可任選連"l妾形成環(huán)；A連接在相對于二芳基醚連接基(所述二芳基醚連接基如式1中"-O-"所示)的間位或?qū)ξ?，且選自C,.3亞烷基和C2.3烷氧基；R3和R4各自獨(dú)立選自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-OCw烷基、-d.3氟烷基和-Cw烷基;.X、Y和Z各自獨(dú)立選自-N、-NH、-CH、-O、畫S、陽NR5和畫CR6，其中115和116各自獨(dú)立地為C,—6烷基或氟烷基。在一個優(yōu)選的實施方案中，與氮連接的(R1和R2的)碳原子不是芳族或羰基。在一個實施方案中，A為亞曱基，連接在相對于二芳基醚連接基的對位；R'為氫；W選自芳基乙基、芳基甲基、Q-K)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)基甲基和雜環(huán)基乙基；RS和RA各自獨(dú)立選自-H和-F;X或Z為-NH，另一個為-CH或-N;Y為-CH或-N。提供藥物組合物，該組合物包含(i)式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物，和(ii)至少一種載體(又稱為賦形劑或稀釋劑)，優(yōu)選藥學(xué)上可接受的載體。另外，還提供治療(包括預(yù)防)方法，該方法包括給予哺乳動物、尤其是人一種藥物組合物，該組合物包含(i)式1化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物，和(ii)至少一種載體(又稱為賦形劑或稀釋劑)。還提供治療(包括預(yù)防)方法，該方法包括給予哺乳動物、尤其是人一種式l化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。本發(fā)明的一個方面包括用作活性治療物質(zhì)的本發(fā)明化合物(或其鹽、溶劑合物或功能衍生物:i。本發(fā)明的另一個方面包括式1化合物(或其鹽、溶劑合物或功能衍生物)，用于治療(包括預(yù)防)肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥(重性和/或雙相性)、焦慮癥、藥物成癮和/或物質(zhì)成癮。在這些病癥/疾病中，肥胖癥是用于治療的優(yōu)選病癥。本發(fā)明的又一個方面包括式1化合物(或其鹽、溶劑合物或功能衍生物)在制備用于治療(包括預(yù)防)肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥(重性和/或雙相性)、焦慮癥、藥物成癮和/或物質(zhì)成癮的藥物中的用途。在這些病癥/疾病中，肥胖癥是用于治療的優(yōu)選病癥。發(fā)明詳述下面的術(shù)語按其公認(rèn)的含義使用。以下定義旨在清楚地表述所定義的術(shù)語，但并不是對其的限制。本文使用的"本發(fā)明化合物"或"式l化合物"是指式l化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物(例如前藥)。本文使用的術(shù)語"烷基"是指可任選取代的直鏈或支鏈烴，優(yōu)選具有1,12個碳原子，本發(fā)明包括多重取代。本文使用的"烷基"的實例包括但不限于甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、正丁基、異戊基、正戊基等及其取代形式。在本說明書全文中，優(yōu)選的原子例如碳原子的數(shù)目用例如短語"Cx.y烷基"表示，Cx.y烷基是指含有規(guī)定的碳原子數(shù)的本文中定義的烷基。類似的術(shù)語也適用于其它優(yōu)選的術(shù)語和范圍。本文使用的術(shù)語"烯基"是指可任選取代的含有一個或多個雙鍵:的直鏈或支鏈脂族烴，本發(fā)明包括多重取代。實例包括但不限于乙烯基、烯丙基等及其取代形式。本文使用的術(shù)語"炔基"是指可任選取代的含有一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈脂族烴，本發(fā)明包括多重取代。實例包括但不限于乙炔基等及其取代形式。本文使用的術(shù)語"亞烷基"是指直鏈或支鏈二價烴基，優(yōu)選具有l(wèi)-10個碳原子。本文中定義的亞烷基可任選被取代，本發(fā)明包括多重取代。本文使用的"亞烷基，，的實例包括但不限于亞曱基、亞乙基、亞正丙基、亞正丁基等及其取代形式。本文使用的術(shù)語"亞烯基"是指可任選取代的含有一個或多個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈二價烴基，優(yōu)選具有l(wèi)-10個碳原子，本發(fā)明包括多重取代。實例包括但不限于亞乙烯基、亞烯丙基、2-亞丙烯基等及其取代形式。本文使用的術(shù)語"亞炔基"是指可任選取代的含有一個或多個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈二價烴基，優(yōu)選具有l(wèi)-10個碳原子，本發(fā)明包括多重取代。實例包括但不限于亞乙炔基等及其取代形式。本文使用的術(shù)語"環(huán)烷基"是指任選取代的非芳族烴環(huán)，它任選包含通過其可與環(huán)烷基連接的亞烷基連接基，本發(fā)明包括多重取代。示例性"環(huán)烷基"包括但不限于環(huán)丙基、環(huán)丁基、環(huán)戊基、環(huán)己基、環(huán)庚基等及其取代形式。本文使用的術(shù)語"環(huán)烷基，，包括任選取代的與芳環(huán)系統(tǒng)稠合的飽和多環(huán)烴，即具有小于最大非累積雙鍵數(shù)目的多環(huán)烴，例如其中飽和烴環(huán)(例如環(huán)戊基環(huán))與芳環(huán)(本文中的"芳基"例如苯環(huán))稠合形成例如1,2-二氫化茚基等基團(tuán)。本文使用的術(shù)語"環(huán)烯基"是指任選取代的含有一個或多個碳-碳雙鍵的非芳族烴環(huán)，它任選包含通過其可與環(huán)烯基連接的亞烷基連接基，本發(fā)明包括多重取代。示例性"環(huán)烯基"包括但不限于環(huán)丙烯基、環(huán)丁烯基、環(huán)戊烯基、環(huán)己烯基、環(huán)庚烯基等及其^C代形式。本文使用的術(shù)語"亞環(huán)烷基"是指任選取代的二價非芳烴環(huán)，本發(fā)明包括多重取代。示例性"環(huán)亞烷基"包括但不限于亞環(huán)丙基、亞環(huán)丁基、亞環(huán)戊基、亞環(huán)己基、亞環(huán)庚基等及其取代形式。本文使用的術(shù)語"亞環(huán)烯基"是指任選取代的含有一個或多個碳-碳雙鍵的二價非芳族烴環(huán)，本發(fā)明包括多重取代。示例性"亞環(huán)烯基"包括但不限于亞環(huán)丙烯基、亞環(huán)丁烯基、亞環(huán)戊烯基、亞環(huán)己烯基、亞環(huán)庚蹄基等及其取代形式。本文使用的術(shù)語"雜環(huán)"或"雜環(huán)基"是指任選取代的單環(huán)或多環(huán)系統(tǒng)，所述環(huán)系統(tǒng)任選含有一個或多個不飽和度并且還含有一個或多個雜原子。優(yōu)選的雜原子包括N、0和/或S,包括N-氧化物、硫氧化物和二氧化物。優(yōu)選所述環(huán)為3-2元環(huán)且完全飽和或具有一個或多個不飽和度。多重取代包括在本發(fā)明定義內(nèi)。此類環(huán)可任選與另外一個或多個"雜環(huán)"或環(huán)烷基環(huán)稠合。"雜環(huán)"基的實例包括但不限于四氫呋喃基、吡喃基、1,4-二嗯烷基、,3-二嗨烷基、哌"定基、吡咯烷基、嗎啉基、四氬p塞喃基和四氬謹(jǐn):吩基。本文使用的術(shù)語雜環(huán)基烷基是指本文中定義的雜環(huán)與本文中定義的烷基相結(jié)合。本文使用的術(shù)語芳基烷基是指本文中定義的芳基與本文中定義的烷基相結(jié)合。本文使用的術(shù)語雜烷基是指本文中定義的烷基中烷基的一個或多個原子是雜原子。優(yōu)選的雜原子包括N、0和/或S,包括N-氧化物、石克氧化物和二氧化物。本文使用的術(shù)語"芳基"是指任選取代的苯環(huán)或任選取代的稠合的苯環(huán)系統(tǒng)例如蒽、菲或萘環(huán)系統(tǒng)。多重取代包括在本發(fā)明定義內(nèi)。"芳基"的實例包括但不限于笨基、2-萘基、1-萘基等及其取代形式。本文使用的術(shù)語"雜芳基"是指任選取代的5-7元單環(huán)芳環(huán)或任選取代的含有兩個此類芳環(huán)的稠合雙環(huán)芳環(huán)系統(tǒng)。這些雜芳環(huán)含有一個或多個雜原子例如氮、硫和/或氧原子，其中N-氧化物、石克氧化物和二氧化物是允許的雜原子取代形式。多重取代包括在本發(fā)明定義內(nèi)。本文使用的"雜芳基"的實例包括但應(yīng)不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、嚼唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻二唑基、異噻唑基、吡啶基、噠溱基、吡嗪基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲哚基、吲唑基、苯并咪唑基(benzimidizolyl)、咪唑并吡。定基、吡唑并吡咬基、吡唑并嗜啶基等及其取代形式。本文使用的術(shù)語"雜芳基烷基"是指本文中定義的雜芳基與本文中定義的烷基相結(jié)合。本文使用的術(shù)語"卣素"是指氟、氯、溴或碘。如果存在卣素的話，優(yōu)選各卣素分別為氟或氯。本文使用的術(shù)語"氟烷基"是指本文中定義的烷基被至少一個氟原子取代?？捎糜诒景l(fā)明的支鏈或直鏈"氟烷基"的實例包括但不限于被一個或多個氟獨(dú)立取代的曱基、乙基、丙基、異丙基、正丁基和叔丁基。術(shù)語"氟烷基，，應(yīng)理解為包括此類取代基如全氟代垸基等。本文使用的術(shù)語"烷氧基"是指-ORa，其中Ra為如上定義的烷基。本文使用的術(shù)語"烷氧基羰基"是指諸如以下的基團(tuán)人w其中Ra代表本文中定義的烷基。本文使用的術(shù)語"芳氧基羰基"是指諸如以下的基團(tuán)其中Ay代表本文中定義的芳基。本文使用的術(shù)語"雜芳氧基羰基，'是指諸如以下的基團(tuán)其中Het代表文中定義的雜芳基。本文使用的術(shù)語"硝基"是指-N02。本文使用的術(shù)語"氰基"是指-CN。本文使用的術(shù)語"疊氮基"是指-Ng。本文使用的術(shù)語"?；?是指RbC(O)-,其中Rb為烷基、芳基、雜芳基或雜環(huán)基，各基團(tuán)定義同本文。本文使用的術(shù)語"氧代"是指=0。與雜環(huán)(基)、雜芳基、雜芳族、芳基和芳族基團(tuán)有關(guān)的術(shù)語"元"是指形成環(huán)的總原子即碳和雜原子(例如N、O和S)之和。因此，6元雜環(huán)的實例為哌啶；6元雜芳基的實例為吡啶；6元芳環(huán)的實例為苯。本文使用的術(shù)語"任選"是指隨后描述的事件(一個或多個)可能發(fā)生也可能不發(fā)生，包括事件(一個或多個)發(fā)生和不發(fā)生這兩種情況。另外，在本說明書全文中使用的短語"任選取代的，，或其變化形式是指任選的取代，包括被一個或多個取代基多重取代。該短語不應(yīng)理解為本文中所述和所示雙重取代。任選的取代基示例包括酰基；烷基；烯基；炔基；烷基磺?；煌檠趸?；烷氧基羰基；氰基；囟素；鹵代烷基；羥基；硝基；可進(jìn)一步被下列基團(tuán)取代的芳基酰基、烷氣基、烷基、烯基、炔基、烷基磺?；?、氰基、卣素、卣代烷基、羥基或硝基；可進(jìn)一步被下列基團(tuán)取代的雜芳基?；⑼檠趸⑼榛?、烯基、炔基、烷基磺?；?、氰基、卣素、卣代烷基、羥基或硝基；可進(jìn)一步被下列基團(tuán)取代的芳基磺酰基?；⑼檠趸?、烷基、烯基、炔基、烷基磺?；?、氰基、卣素、鹵代烷基、羥基或硝基；可進(jìn)一步被下列基團(tuán)取代的雜芳基磺酰基?；?、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺?；⑶杌?、卣素、卣代烷基、羥基或硝基；可進(jìn)一步被下列基團(tuán)取代的芳氧基?；⑼檠趸?、烷基、烯基、炔基、烷基磺?；?、氰基、卣素、卣代烷基、羥基或硝基；可進(jìn)一步被下列基團(tuán)取代的雜芳氧基?；?、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺?；?、氰基、卣素、卣代烷基、羥基或硝基；可進(jìn)一步被下列基團(tuán)取代的芳氧基羰基:?；?、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺?；?、氰基、卣素、鹵代烷基、羥基或硝基；可進(jìn)一步被下列基團(tuán)取代的雜芳氧基羰基酰基、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺?；?、氰基、卣素、卣代烷基、羥基或硝基；或-N(R、；當(dāng)每次出現(xiàn)時，R、蟲立選自氬、烷基、烯基、炔基、環(huán)烷基、雜環(huán)基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、烷基磺?；⒎蓟酋；螂s芳基磺?；?，當(dāng)每次出現(xiàn)時，此類芳基或雜芳基可被一個或多個?；⑼檠趸?、烷基、烯基、烷基磺?；?、氰基、卣素、卣代烷基、羥基或硝基取代，或兩個R;可連接形成環(huán)，該環(huán)任選具有另外的雜原子(例如N、O、S等)，任選具有一個或多個不飽和度和任選進(jìn)一步被?；?、烷氧基、烷基、烯基、炔基、烷基磺?；?、氰基、囟素、卣代烷基、羥基或硝基取代。式:1化合物可按一種以上形式結(jié)晶，這種特性稱為多晶現(xiàn)象，此類多晶型在式l范圍內(nèi)。作為對溫度、壓力或它們兩者的反應(yīng)，通?？僧a(chǎn)生多晶現(xiàn)象。改變結(jié)晶方法也可導(dǎo)致多晶現(xiàn)象。可通過本領(lǐng)域中已知的各種物理特性例如X射線衍射圖、溶解度和熔點(diǎn)區(qū)分開多晶型。某些式1化合物可存在立體異構(gòu)體(例如它們可含有一個或多個不對稱碳原子或可出現(xiàn)順-反異構(gòu))。各個立體異構(gòu)體(對映體和非對映體)和這些的混合物包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括由式1.表示的化合物的各個異構(gòu)體及其其中一個或多個手性中心轉(zhuǎn)化的異構(gòu)體的混合物?？蓪⒛承┦?化合物制成區(qū)域異構(gòu)體。本發(fā)明包括區(qū)域異構(gòu)體混合物和各個化合物。同樣應(yīng)理解，式1化合物可存在互變異構(gòu)形式而非結(jié)構(gòu)式中所示形式，這些也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。應(yīng)理解，本發(fā)明包括上文中定義的具體基團(tuán)的所有組合和再組合。本發(fā)明范圍包括立體異構(gòu)體的混合物及純化對映體或?qū)τ丑w/非對映體富集混合物。也包括在本發(fā)明范圍內(nèi)。本發(fā)明還包括由所述結(jié)構(gòu)式表示的化合物的各個異構(gòu)體及其其中一個或多個手性中心轉(zhuǎn)化的異構(gòu)體的混合物。通常但非絕對，本發(fā)明化合物的鹽是藥學(xué)上可接受的鹽。包括在術(shù)語"藥學(xué)上可接受的鹽"范圍內(nèi)的鹽是指本發(fā)明化合物的無毒鹽。本發(fā)明化合物的鹽可包括酸加成鹽。一般而言，由藥學(xué)上可接受的無機(jī)酸和有機(jī)酸或堿形成鹽和季銨鹽。合適酸式鹽的更具體實例包括馬來酸、鹽酸、氬溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、高氯酸、fumicaci.d、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸(glycolicacid)、曱酸、乳酸、aleicacid、酒石酸、檸檬酸、雙羥萘酸、丙二酸、羥基馬來酸、苯乙酸、谷氨酸、苯曱酸、水楊酸、富馬酸、甲苯磺酸、曱磺酸、萘(naphthaliene)-2-磺酸、苯磺酸、羥基萘?xí)跛?、氫碘酸、蘋果酸、teroicacid、鞣酸等的鹽。其它代表性鹽包括乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯曱酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、乙二酸四乙酸鉤、樟磺酸鹽、碳酸鹽、克拉維酸鹽、檸檬酸鹽、二鹽酸鹽、乙二磺酸鹽、依托酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰氨苯胂酸鹽、己基間苯二酚鹽、海巴胺(hydrabamine)、氬溴酸鹽、鹽酸鹽、羥基萘?xí)跛猁}、碘鹽、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、曱磺酸鹽、曱基硫酸鹽、馬來酸單鉀、粘酸鹽、萘磺酸鹽、硝酸鹽、N-甲基葡糖胺、草酸鹽、樸姆酸鹽(恩波酸鹽)、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、鉀鹽、水楊酸鹽、鈉鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、茶氯酸鹽(teoclate)、曱笨磺酸鹽、三乙基碘化物(triethiodide)、三曱4妄和戊酸鹽。其它非藥學(xué)上可接受的鹽可用于制備本發(fā)明化合物，這些應(yīng)視為構(gòu)成本發(fā)明的又一方面。這些鹽例如草酸鹽雖然本身不是藥學(xué)上可接受的，但可用于制備在獲得本發(fā)明化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽中可作為中間體使用的合適堿性鹽的更具體實例包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鎂鹽、鋁鹽、鈣鹽、鋅鹽、N,N'-二千基乙二胺鹽、氯普魯卡因鹽、氯化物、二乙醇胺鹽、乙二胺鹽、n-曱基葡糖胺鹽和普魯卡因鹽。本文使用的術(shù)語"溶劑合物"是指由溶質(zhì)(在本發(fā)明中，式l.化合物或其鹽或生理功能衍生物)和溶劑形成的可變化學(xué)計量絡(luò)合物。按照本發(fā)明，此類溶劑不應(yīng)干擾溶質(zhì)的生物活性。合適溶劑的非限制性實例包括但不限于水、曱醇、乙醇和乙酸。優(yōu)選所用的溶劑是藥學(xué)上可接受的溶劑。合適的藥學(xué)上可接受的溶劑的非限制性實例包括水、乙醇和乙酸。最優(yōu)選使用的溶劑是水。本文使用的術(shù)語"生理功能衍生物"是指給予哺乳動物后可提供學(xué)上可接受衍生物。本領(lǐng)域技術(shù)人員無需過多的實驗就4艮清楚此類衍生4勿,侈'H口酉旨和醜胺?？蓞⒖?w"ge,sA/eWc/"a/C7zem'W。；DragZXscovw》'，第5版第1巻PrinciplesandPractice中的內(nèi)容，有關(guān)生理功能衍生物內(nèi)容通過？)用結(jié)合到本文中。式1化合物的藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物和生理功能衍生物的制備方法在本領(lǐng)域中為常規(guī)技術(shù)。參見例如5wrg^'6'MW/c/"a/C7^m'."7a"<i.Z>wgZ^c'ove^y,第5版，第1巻fWw一/esPrac"'ce。本文使用的術(shù)語"有效量"是指例如由研究人員或臨床醫(yī)師所確定的每種藥物或藥用物質(zhì)引起組織、系統(tǒng)、動物或人的生物反應(yīng)或藥物反應(yīng)的量。術(shù)語"治療有效量"是指相對于未接受這種量的患者，導(dǎo)致疾病或病癥的治療、治愈、預(yù)防或減輕情況得到改善，或者副作用降低，或者疾病或病癥的發(fā)展速度減慢的任何量。該術(shù)語在其范圍內(nèi)還包括增強(qiáng)正常生理功能的有效量。當(dāng)用于治療時，治療有效量的式1化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物可按化學(xué)原料形式給予。另外，也可通過藥物組合物給予活性成分。本文使用的術(shù)語"治療"包括預(yù)防，是指在曾經(jīng)患有或診斷患有所述疾病的患者中緩解所述疾病、消除或減少所述疾病的一種或多種癥狀、延緩或消除所述疾病的發(fā)展、防止或延遲所述疾病的復(fù)發(fā)。因此，本發(fā)明還提供藥物組合物(本文中又稱為"藥物制劑")，包含有效量的式l化合物、其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物以及一種或多種藥學(xué)上可接受的賦形劑(包括載體和/或稀釋劑)。式.1化合物、其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物同本文中所述。按照與制劑中其它成分相配伍且對藥物組合物的接受者無害的原則，載體(一種或多種)、稀釋劑(一種或多種)或賦形劑(一種或多種)必須是可接受的。按照本發(fā)明的另一方面，還提供制備藥物制劑的方法，該方法包括將式l化合物、其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物與一種或多種藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑混合。本發(fā)明化合物的治療有效量取決于多種因素。例如，接受者的種族、年齡和體重；需要治療的具體疾病及其嚴(yán)重程度；制劑的性質(zhì)和給藥的途徑全都是要考慮的因素。治療有效量最終應(yīng)取決于主治醫(yī)師或獸醫(yī)的判斷。無論如何，治療人患者的式1化合物的有效量通常應(yīng)為0.1-100mg/kg接受者(哺乳動物)體重/天。更通常，有效量應(yīng)為1-10mg/kg體重/天。因此，對于70kg成年哺乳動物，每日實際用量通常為70-700mg?？擅咳瞻磫蝹€劑量或每日按多個(例如2、3、4、5個或更多個)分劑量給予該量以使總?cè)談┝肯嗤??？砂词?化合物本身為有效量的比例，確定其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物的有效量。類似的劑量應(yīng)適合治療本文中所述其它疾病?？赏ㄟ^含有預(yù)定量的活性成分/單位劑量的單位劑量形式提供藥物制劑。作為非限制性實例，這種單位可含有例如0.5mg-1g式1化合物，該單位取決于所治療的疾病、給藥途徑、患者的年齡、體重和一般健康狀況。優(yōu)選的單位劑量制劑是含有上文中記栽的活性成分的日劑量或分劑量或其適當(dāng)部分的制劑?？赏ㄟ^制藥領(lǐng)域中任何熟知的方法制備此類藥物制劑?？蛇m合通過任何合適的途徑例如口服(包括含服或舌下)、直腸、鼻、局部(包括含服、舌下或透皮)、陰道或胃腸外(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)或皮內(nèi))途徑給予藥物制劑。可通過制藥領(lǐng)域中任何已知方法例如通過使活性成分與載體(一種或多種)或賦形劑(一種或多種)結(jié)合，制備此類制劑。在本發(fā)明中，優(yōu)選口服途徑。可通過分離的單位例如膠嚢劑或片劑；散劑或顆粒劑；溶液劑或混懸劑，各自含有水或非水液體；可食用泡狀物或起泡劑(whips);水包油液體乳劑或油包水液體乳劑給予適合口服給藥的藥物制劑。例如，對于口服給藥的片劑或膠嚢劑形式，可以將活性藥物組分與口服無毒藥學(xué)上可接受的惰性載體例如乙醇、甘油、水等惰性載體混合。通常，通過將化合物粉碎為合適的微小尺寸，與適當(dāng)?shù)乃幬镙d體例如食用碳水化合物例如淀粉或甘露醇混合，制備散劑。也可加入矯味劑、防腐劑、分散劑和著色劑?？赏ㄟ^制備粉末、液體或混懸型混合物，將其裝入用明膠或某些其它的殼物質(zhì)制成的膠嚢內(nèi)，來制備膠嚢劑。可將助流劑和潤滑劑例如膠態(tài)二氧化硅、滑石粉、硬脂酸鎂、硬脂酸媽或固態(tài)聚乙二醇基加入混合物，然后包膠嚢。也可加入崩解劑或增溶劑例如瓊脂、碳酸纟丐或碳酸鈉，以便在消化膠嚢時改善藥物的利用度。另外，當(dāng)需要或必需時，也可將合適的粘合劑、潤滑劑、崩解劑和著色劑摻入混合物。合適的粘合劑的實例包括淀粉；明膠；天然糖例如葡萄糖或(3-乳糖；玉米甜味劑；天然和合成膠例如阿拉伯膠、西黃蓍膠或藻酸鈉、羧曱基纖維素、聚乙二醇、蠟等?？捎糜谶@些劑型的潤滑劑包括例如油酸鈉、硬脂酸鈉、硬脂酸鎂、苯甲酸鈉、乙酸鈉、氯化鈉等。崩解劑包括但不限于淀粉、曱基纖維素、瓊脂、皂土、黃原膠等。片劑如下制成例如通過制備粉末混合物，制?；蝾A(yù)壓片，加入潤滑劑和崩解劑，壓制成片。可通過使適當(dāng)粉碎的化合物與上述稀釋劑或基質(zhì)混合，制備粉末混合物。任選的成分包括粘合劑，例如羧曱基纖維素、藻酸鹽(aliginate)、明膠或聚乙烯吡咯烷酮；溶液阻滯劑，例如石蠟；重吸收促進(jìn)劑，例如季銨鹽；和/或吸收劑，例如急土、高嶺土或磷酸氫鈣?？捎谜澈蟿├缣菨{、淀粉漿、阿拉伯膠水或纖維素類或聚合物類物質(zhì)，將粉末混合物進(jìn)行濕法制粒，擠壓過篩。作為備選制粒方法，可使粉末混合物流入壓片機(jī)，得到不完全成形的預(yù)壓片，再粉碎成顆粒。可通過加入硬脂酸、硬脂酸鹽、滑石粉或礦物油，將顆粒潤滑，防止與制片沖模粘連。然后將潤滑的混合物壓制成片劑。也可使本發(fā)明化合物與自由流動的惰性載體混合，直接壓制成片劑而不經(jīng)過制?；蝾A(yù)壓片步驟?？商峁┯上x膠密封衣、糖衣或聚合物衣和蠟拋光涂層組成的透明或不透明保護(hù)涂層。可將染料加入這些涂層中，以區(qū)分不同單位劑量?？砂磩┝繂挝恍问街苽淇诜后w制劑例如溶液劑、糖漿劑和酏劑，以使給出量含有預(yù)定量的化合物。例如可通過將化合物溶于適當(dāng)矯味的水溶液制備糖漿劑，而通過使用無毒醇類溶媒制備酏劑。通?？赏ㄟ^將化合物溶于無毒溶媒制備混懸液。也可加入增溶劑和乳化劑例如乙氧基化異十八烷醇和聚氧乙烯山梨醇醚，防腐劑，香^l青添加劑例如薄荷油，或天然甜味劑、糖精或其它人造甜味劑等。在適當(dāng)?shù)那闆r下，可將口服給藥的劑量單位制劑微嚢化。也可例如通過用聚合物、蠟等微粒物質(zhì)包衣或包埋，制備延長或持續(xù)釋放的制劑。還可使化合物與作為耙向藥物載體的可溶性聚合物偶合。此類聚合物可包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、吡喃共聚物、聚鞋丙基曱基丙烯酰胺-苯酚、聚羥乙基-天冬酰胺苯酚或被棕櫚酰殘基取代的聚氧乙烯聚賴氨酸。另外，還可使化合物與一類可用于實現(xiàn)藥物控釋的生物可降解聚合物偶合，此類聚合物是例如聚乳酸、聚e-己內(nèi)酯、聚輕丁酸、聚原酸酯、聚縮醛、聚二氫吡喃、聚氰基丙烯酸酯和水凝膠的交聯(lián)或兩親性嵌^a共聚物。可通過分離貼劑給予適合透皮給藥的藥物制劑，該貼劑將與接受者的表皮保持長時間的緊密接觸。例如，可通過戶/wrwace她'ca/Ae化arc/z，3(6)，318(1986)中一般性闡述的離子透入法由貼劑遞送活性成分，有關(guān)此類遞藥系統(tǒng)通過引用結(jié)合到本文中?？砂窜浉鄤?、霜劑、混懸劑、洗劑、散劑、溶液劑、糊劑、凝膠劑、噴霧劑、氣霧劑或油形式，配制適合局部給藥的藥物制劑。對于治療眼或其它外組織例如口腔和皮膚，可應(yīng)用局部軟膏劑或霜劑等制劑。當(dāng)配制在軟膏劑中時，可一起使用活性成分和石蠟或水混溶性軟膏基質(zhì)。或者，可將活性成分和水包油霜劑基質(zhì)或油包水基質(zhì)配制在霜劑中。適合局部給予眼的藥物制劑包括滴眼劑，其中活性成分溶于或懸浮于合適的載體、尤其是水性溶劑中。適合局部給予口腔的藥物制劑包括糖錠劑、軟錠劑和漱口水。適合給予鼻的藥物制劑(其中載體是固體)包括粒度為例如20-500微米的粗粉。按鼻吸方式即使鼻貼近容器通過鼻腔快速吸入容器中的粉末，給予粉劑。用于鼻腔噴霧劑或滴鼻劑的合適制劑(其中載體是液體)包括活性成分的水或油溶液。適合通過吸入給藥的藥物制劑包括微小粒子粉塵或薄霧，它們可通過各種類型的計量壓力氣霧劑、噴霧器或吹入器方式產(chǎn)生?？梢运▌┗蚬嗄c劑形式給予適合直腸給藥的藥物制劑?？梢宰訉m托、陰道塞、霜劑、凝膠劑、糊劑、泡沫或噴霧制劑形式給予適合陰道給藥的藥物制劑。適合胃腸外給藥的藥物制劑包括水和非水無菌注射液，該注射液可含有抗氧劑，緩沖劑，抑菌劑和使制劑與接受者的血液等滲的溶質(zhì)；可含有懸浮劑和增稠劑的水和非水無菌混懸液。可用單位劑量或多個劑量容器例如密封安瓿和小瓶提供制劑，該制劑可在冷凍(凍干)條件下保存，臨用前，僅需加入無菌液體載體例如注射用水。可由無菌粉針劑、顆粒劑和片劑制備一次性注射用溶液劑和混懸劑。除上述成分外，根據(jù)目的制劑的類型，制劑還可包含本領(lǐng)域中其它常規(guī)試劑。例如，適合口服給藥的制劑可包含矯味劑或著色劑。本發(fā)明化合物及其鹽、溶劑合物和生理功能衍生物可單獨(dú)使用或與其它治療藥物聯(lián)合使用?？梢黄鸹蚍謩e給予式1化合物(一種或多種)和其它藥用活性劑(一種或多種)，當(dāng)分別給藥時，可按任何順序，同時或序貫給藥。要選擇式1化合物(一種或多種)和其它藥用活性劑(一種或多種)的量和相對給藥時限，以便達(dá)到需要的聯(lián)合療效?？赏ㄟ^按以下形式同時給藥，聯(lián)合給予式l化合物、其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物和其它治療化合物或藥物(1)含有兩種化合物的單元藥物組合物；或(2)單獨(dú)的藥物組合物，各自含有一種化合物?；蛘?，可按其中先給予一種治療藥物，然后給予第二種或相反的序貫方式，分別給予該聯(lián)合藥物。這種序貫給藥的時間間隔可長可短。本發(fā)明化合物可用于治療多種疾病和病癥，因此本發(fā)明化合物可與多種其它合適的可用于治療(包括預(yù)防)肥胖癥和/或有關(guān)疾病、障礙或病癥的治療藥物聯(lián)用。更尤其是，本發(fā)明包括治療(包括預(yù)防)肥胖癥。與肥胖癥有關(guān)的其它障礙、病癥和/或疾病可包括糖尿病、抑郁癥(重性和雙相性)、焦慮癥、高血壓、藥物和物質(zhì)成癮以及動脈粥樣硬化。本發(fā)明的一個方面包括式.化合物(其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物)和至少一種其它品種的聯(lián)合藥物，所述品種選自至少一種治療肥胖癥、糖尿病、高血壓和動脈粥樣硬化的物質(zhì)或藥物。尤其是，式1化合物(其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物)可與至少一種治療肥胖癥的物質(zhì)聯(lián)合，所述物質(zhì)選自人睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、CB-l拮抗劑或反向激動劑(例如利莫那班)、神經(jīng)遞質(zhì)重攝取抑制劑(例如西布曲明、安非他酮或安非他酮HC1、雷達(dá)法辛(radafaxine))、脂肪酶抑制劑(例如奧利司他)、MC4R激動劑、5-HT2c激動劑、生長激素釋;^文肽(ghrelin)受體拮抗劑、CCK-A受體激動劑、NPYY1拮抗劑、PYY^6和PPAR激活劑?？赏ㄟ^多種方法包括熟知的標(biāo)準(zhǔn)合成方法制備本發(fā)明化合物。以下列出說明性的通用合成方法，然后按工作實施例制備具體的本發(fā)明化合物。在所有下述實施例中，按照合成化學(xué)的一般原則，必要時，可使用敏感或活性基團(tuán)的保護(hù)基。按照標(biāo)準(zhǔn)有機(jī)合成方法(T.W.Green和P.G.M.Wuts(1991)/V她c""gOom戸Ogam'cS〕;"A&s^,JohnWiley&Sons,有關(guān)保護(hù)基的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中)，操作保護(hù)基。在化合物合成的便利階段，用本領(lǐng)域技術(shù)人員顯而易見的方法脫去這些基團(tuán)。方法和反應(yīng)條件以及操作它們的順序的選擇應(yīng)與式(I)化合物的制備相一致。本領(lǐng)域技術(shù)人員會認(rèn)識到式(I)化合物中是否存在立體異構(gòu)體。因此，本發(fā)明包括所有可能的立體異構(gòu)體，且不僅包括外消旋化合物而且包括各個對映體。當(dāng)需要化合物為單一對映體時，可通過本領(lǐng)域中已知的立體有擇合成、拆分終產(chǎn)物或任何便利的中間體，或通過手性色譜方法得到這種對映體?？赏ㄟ^本領(lǐng)域中任何合適的方法，實現(xiàn)終產(chǎn)物、中間體或原料的拆分。參見例如E.L.Eiiel,S.H.Wilen和L.N.Mander，5Yerac/2柳/W/^。/Orgaw/cCompowwA(Wiley-lnterscience，1994),有關(guān)立體化學(xué)的內(nèi)容通過引用結(jié)合到本文中。流程1可按照流程1制備本發(fā)明式1化合物，其中X或Z為NH,另一個為N，Y為CH或CR2,A為CH2。制備方法涉及用適當(dāng)取代的苯酚親核性芳族取代卣代二硝基芳族化合物。典型的反應(yīng)條件涉及在20-100°C下使用堿例如碳酸鉀(K2CO:0和溶劑例如二甲基甲酰胺。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，將二硝基還原，該條件包括使用催化劑例如披鈀碳和氫氣，或其它方法例如使用氯化亞錫、鐵、石克化鈉或多種其它已知方法之一。參見例如7e^",:oraOgam'cC7^冊:s'z^，第2版，MilosHudlicky，ACSMonograph(1988)。使得到的雙苯胺與適當(dāng)取代的羧酸縮合。該縮合反應(yīng)通常涉及在酸的存在下將雙苯胺加熱，在某些情況下，可能涉及將水共沸除去。通過在標(biāo)準(zhǔn)條件下例如在四氫呋喃中，用10。/。氬氧化鋰(LiOH)水溶液處理，將酯皂化，得到醇。通過用標(biāo)準(zhǔn)方法例如二氧化錳、斯韋恩(swem)氧化或多種其它已^口方法之一仿]^口在7h3"s/o"MG"om1/"CVgam'cC7ze附&"，第2片反，RichardCLaRock(JohnWileyandSons:1999)中論述的那些方法將醛氧化，在標(biāo)準(zhǔn)條件下例如在含乙酸的曱醇中，用需要的胺和氰基硼氫化鈉處理，或用適合該轉(zhuǎn)化的多種其它已知方法之一例如在7hmsy^顧0:om'Og婦.cC72柳^—,第2版,RichardC.LaRock，(JohnWileyandSons,1999)中論述的那些方法進(jìn)行還原性胺化，得到需要的化合物?？赏ㄟ^類似于流程2的方法制備化合物，其中X為NH，Y為N,Z為CH,A為CH2。制備方法涉及用適當(dāng)取代的苯酚親核性芳族取代鹵代芳基硝基化合物。典型的反應(yīng)條件涉及在20-100°C下使用堿例如K2C03和溶劑例如二甲基曱酰胺。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，將醛基保護(hù)為縮醛(參見丫列^口Jh7"s/br附aft'om1Ogam.cC7ew&fry,第2片反，RichardC.LaRock,JohnWileyandSons:1999),然后在標(biāo)準(zhǔn)條件下，將硝基還原，得到苯胺中間體。在已知條件下，例如用乙酸鈉和乙酸酐處理，然后在溶劑例如四氫呋喃、二噁烷或其它適當(dāng)?shù)娜軇┲?，?0-100。C下，用亞硝酸異戊酯處理，形成p引唑。建議將該反應(yīng)或后續(xù)反應(yīng)例如反應(yīng)順序的最后一步猝滅，在堿性水溶液條件下，將N-乙?；怆x?；蛘?，可用另外的操作步驟，在標(biāo)準(zhǔn)條件下例如在四氫呋喃中，用10%LiOH水溶液處理而脫去乙酸酯基。在標(biāo)準(zhǔn)條件下，例如用聚合物載體上的對曱基苯磺酸(tosicacid)和丙酮使醛脫保護(hù)，然后在在標(biāo)準(zhǔn)條件下例如在含乙酸的曱醇中，用需要的胺和氰基硼氫化鈉處理，或用適合該轉(zhuǎn)化的多種其它已知方法(參見例如Trara/orma"omf"(>gam'cC/z麵勿,第2版，RichardC.LaRock,(JohnWileyandSons:1999))進(jìn)行還原性胺化，得到需要的化合物。測試本發(fā)明化合物的方法材料LEADSeekerWGA頂珠和GTPgS35購自安瑪西亞生物公司(AmershamBioscience)(Piscataway,NJ)。GDP、Saponin、DAMGOTM、Met-腦啡肽(Met-Enk印haUn)、強(qiáng)啡肽A(DynorphinA)、NaCl和HEPESTM購自西格瑪公司(SIGMA)(StLouis，MO)。MgCl2購自J.T.Baker(Pillipsburg,NJ)。阿片樣物質(zhì)膜、hOPRD、hOPRK和hOPRM由葛蘭素史克公司(GlaxoSmithkline)(Harlow,UK)制備。測定緩沖液將20mMHEPES、1OmMMgCl2和100mMNaCl溶于試馬全室級水，用KOH調(diào)至pH7.4。通過LEADseekerSPA(384孑L)測量[35SGTPyS結(jié)合將GTPgS"用測定緩沖液按1:900比例稀釋至需要的終測定體積(體積A)的一半。加入相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)激動劑Met-腦啡肽(hOPRD)、強(qiáng)啡肽A(hOPRK)或DAMGO(hOPRM)，得到濃度8x[ECso]的溶液，對于終濃度4x[EC5(3]，稀釋至體積A。將LEADSeeker珠再懸浮于測定緩沖液中，以得到40mg/mL貯備液。將GDP溶于測定緩沖液至1mM。將珠(終濃度100微克/孔)加入含有皂苦(60微克/mL)的測定緩沖液至終體積一半(體積B)。通過渦旋充分混合。加入阿片樣物質(zhì)膜至各相應(yīng)體積B，終測定濃度為1.5微克/孔(hOPRD)、1.0微克/孔(hOPRK)和1.5微克/孔(hOPRM)。將珠/膜溶液(體積B)繼續(xù)混合30min,然后按1:1比例，用攪拌板加入到GTPgS"溶液(體積A)中。正好在將3朱/膜溶液加入到GTPgS35溶液之前，加入GDP至體積B使之成20微摩爾(10微摩爾終測定濃度)。按l:l比例，將珠/膜溶液加入GTPgS"溶液。用多管移液槍(TitertekTM)，將10微升珠/膜/GTPgS35混合液加入測定板。溶液需要攪拌，以防止珠/膜沉底。封板，以1000rpm速度離心2分鐘(min),輕輕敲打壁，震動，在室溫下溫育5小時。然后用ViewluxPlusImager(PerkinElmer)使板成像。實驗部分制備型HPLC簡介:化合物用制備型HPLC純化，通過保護(hù)柱(YMCCombiguardODS-AlOxlOmmID,15/30(am,120A孔徑)和制備柱(YMCCombiprepODS-A,30x50mmID,5|am,120A孔徑)，流速為20ml/min。洗脫液為線性梯度的乙腈和水，兩種溶劑均含有0.05。/0三氟乙酸。通用方法1:苯并咪唑化合物(其中A為CH,)的制備歩驟l:{4-1(3，4-二硝基苯基)氧基1苯基}曱醇的制備在室溫下，將4-氟-l,2-二硝基苯(20.0g,107.5mmol)、4-(羥曱基)笨酚(14Z7g，118.2mmol)和碳酸鉀(17.8g,129.0mmol)在250ml二甲基曱酰胺中攪拌約17小時。>!1應(yīng)物在35。C下加熱1.5小時。加入4^酸銫(2g,6.14mmol)，反應(yīng)物在45。C下加熱約22小時。將固體濾出，用乙酸乙酯洗滌。濾液用水稀釋，用乙酸乙酯萃取4次。乙酸乙酯層用水/鹽水混合物洗滌5次。經(jīng)洗滌的水層用乙酸乙酯反萃取兩次。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色語法純化(0-100%乙酸乙酯/己烷)，得到14.1g{4-[(3，4-二硝基苯基)氧基]苯基}曱醇。'HNMR(400MHz,DMSO-cfe)Sppm4.51(d,J=5.9Hz,2H)5.27(t,J=5.6Hz,1H)7.20(d'J=8.5Hz，2H)7.27(dd,2.7Hz,1H>7,43(d,</=8.8Hz,2H)7.76(d,J=2.7Hz,1H)8.25(d,J=9.0Hz,1H)(M-H20)273.1,2.28min(LC/MS方法A)。歩驟2:{4-[(3，4-二氨基苯基)氧基笨基}甲醇的制備在氫氣嚢下，在1.2glO。/。Pd/碳(濕，迪高沙型(degussatype))存在下，將{4-[(3,4-二硝基苯基)氧基]苯基}曱醇(3.73g，12.9mmol)在約100ml乙酸乙酯中氬化約2.5小時。再加入600mg10。/。Pd^炭(濕，迪高沙型(degussatype))，在氬氣嚢下，將反應(yīng)物氫化1《5小時。濾出催化劑，濃縮濾液。將殘余物溶于1:1的乙醇乙酸乙酯，在氫氣嚢下，在1.2g10%Pd/碳(濕，迪高沙型(degussatype))存在下，氬化23.5小時，使剩余的反應(yīng)中間體耗盡。濾出催化劑，濃縮濾液，得到3.21g粗產(chǎn)物{4-[(3,4-二氨基苯基)氧基]苯基}曱醇，使用時無需進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz,DMSO-c/s)Sppm4,39(d,J=5.6Hz'2H)5.05(t,^=5.9Hz,1H)6.04(dd,^=8,3,2,7Hz,1H)6.19(d，J-2.7Hz,1H)6,46(d,J=8.3Hz,1H)6.79(d,^8,8Hz,2H)7.19(d，J=8.8Hz，2H)'(M+1)231.2,0.92mln(LC/MS方法A)。步驟3:4-(l/7-苯并咪唑-5-基氧基)苯基l甲醇的制備將{4-[(3,4-二氨基苯基)氧基]苯基}曱醇(3.21g粗產(chǎn)物)溶于20mlTHF和10ml曱酸。反應(yīng)物在IO(TC油浴中加熱約22小時。減壓濃縮反應(yīng)物。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHC03水溶液洗滌5次。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，減壓濃縮。將殘余物溶于30mlTHF和10ml10%LiOH水溶液，在100°C下加熱30分鐘。反應(yīng)物用水和乙酸乙酯稀釋。有機(jī)層用鹽水洗滌3次，經(jīng)MgS04干燥，在堿性氧化鋁上減壓濃縮。化合物用硅膠柱色譜法純化(100°/。二氯曱烷-10%(2M順3/曱醇)/二氯曱烷溶液梯度)，得到1.26§[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲醇。1HNMR(400MHz,DMSO-ob)Sppm4.43(d'^5.4Hz，2H)5.11(m,1H)6.90(m,3H)7.13(m,1H>7,27(m,2H)7.55(m,1H)8.18(m,1H》12.41(m,1H)NMR(400MHz,DMSO-D6+1滴30%w/wNaOD的D20溶液)Sppm4.41(s'2H)6.79(m,1H)6.88(d,Hz,2H)7.09(m,1H)7,25(d,-fc=8.1Hz;2H)7,50(m,1H)8.07(m,1H),(M+1)241.1,1.26min(LC緒方法B)。步驟4:4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯甲酪的制備將[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]曱醇(1.26g)溶于70ml乙醇和70ml氯仿，在75。C油浴中，和Mn02(4.56g，52.5mmol)—起加熱14小時。再力口入lgMn02,將反應(yīng)物繼續(xù)加熱3小時。4吏反應(yīng)物混合物通過硅藻土過濾，減壓濃縮，得到1.26g4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯曱醛。1HNMR(400MHz,DMSO-c/8)Sppm3.30(8，2H)6.99(dd,J=8,8,2.4Hz,1H)7.06(d,Jb8.8Hz,2H)7.35(m,1H)7.64(d'J=8,5Hz,1H)7,87(d,w/=8.8Hz'2H)8.25(s,1H》9.88(s,1H)12.54(s,1H),(M+1)239.2,1.42min(LC/MS方法B)。步驟5:通過還原性胺化形成最終式l化合物將4-(1//-笨并咪唑-5-基氧基)苯曱醛(50mg，0.21mmol)、伯胺或仲胺(0.42mmol)(如果胺是酸式鹽，還要加入1當(dāng)量三乙胺)和氰基硼氬化鈉(26mg,0.42mmol)在4ml4%乙酸的甲醇溶液中攪拌18小時。用約0.5ml水將反應(yīng)物猝滅，在氮?dú)饬飨聺饪s。將殘余物溶于1ml1MNaOH和約3ml乙酸乙酯?；旌衔镉脺u流genie攪拌器劇烈攪拌。將有機(jī)層加到VarianChemElute1001柱上，用4-6ml乙酸乙酯沖洗(重力過濾)，洗脫出粗產(chǎn)物。將洗脫液濃縮。將殘余物溶于1.5-2ml曱醇和約150fil三氟乙酸，用制備型HPLC純化。通用方法2:吲唑化合物(其中A為CHj,X為NH,Y為N，Z為CH)的制備歩驟l:4-[(3-甲基-4-硝基苯基)氧基苯甲醛的制備^f^i+iT^TN、0—^co,在IO(TC下，將4-羥基苯甲醛(945mg,7.7mmol)、4-氟-2-甲基-1-硝基苯(l.Og,6.4mmol)和K2C03(1.77g,12.8mmol)在55mL二曱基曱酰胺中攪拌18小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用lNNaOH萃取兩次，用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgS04千燥，過濾，濃縮，得到1.72g粗產(chǎn)物4-[(3-曱基-4-硝基苯基)氧基]苯曱醛，使用時無需進(jìn)一步純化。1HNMFt(400MHz,DMSO..flf6)5ppm2.52(s,3H)7.10(dd,^9.0,2.7Hz，1H)7.22(d,cfc:2.7Hz,1H)7.28(d,^8.8Hz,2H)7.97(d,J=8.8Hz,2H)8,09(d，^9.0Hz,1H)9.96(s,1H),(M+1)258.2,1.42min(LC/MS方法A)。步驟2:2-{4-[(3-曱基-4-硝基笨基)氧基苯基}-1，3-二氧雜環(huán)戊烷的制備乙二醇對甲笨璜酸、crv、曱苯v、o'在安裝迪安-斯達(dá)克榻分水器(Dean-Starktrap)的圓底燒瓶中，將4-[(3-甲基-4-硝基苯基)氧基]苯曱醛(1.72g，6.4mmol)、對曱苯磺酸(120mg,0.64mmol)和乙二醇(1.7mL，32mmol)在70mL曱苯中加熱回流16小時。將反應(yīng)混合物冷卻至室溫，用乙酸乙酯稀釋，用l,NNaOH萃取。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，過濾，濃縮，得到1.89g粗產(chǎn)物2-{4-[(3-甲基_4-硝基笨基)氧基]苯基}-1，3-二氧雜環(huán)戊烷，使用時無需進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，DMSOcfe)Sppm2,50(s,3H)3.89-3.98(m,2H>3.99-4.08(m，2H>5.73(s，1H)6.93(dd,J=9.0,2.9Hz,1H〉7.07(d，山2.9Hz,1H)7.14(d,^8.5Hz，2H)7.50(d，J=8.5Hz,2H)8.05(d,wfc=9.0Hz'1H),(M+1)302.1,2.69min(LC/MS方法A)。步驟3:4-U4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-2-曱基苯胺的制備氣囊10%Pd/C、0'屮、EtOAc^^Z^o'向裝有2-{4-[(3-甲基-4-硝基苯基)氧基]苯基}-1，3-二氧雜環(huán)戊烷(1.89g,6.27mmol)的60ml乙酸乙酯溶液的500ml圓底燒瓶中通入氮?dú)?，?0Q/。披鈀碳(650mg,0.63mmol)處理。將燒瓶與&氣嚢連接，讓氣體在溶液中鼓泡，同時通過針頭排出燒瓶中的氣體。拔去針頭，將反應(yīng)物在H2氣氛下攪拌2天。使反應(yīng)物通過硅藻土過濾，濃縮，用硅膠柱色譜法純化(0°/。-100°/。乙酸乙酯/己烷梯度)，得到1.24g4-{[4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-2-曱基笨胺。1HNMR(400MHz,DMSO"cfe)Sppm2.01(m，3H)3.86-3.93(m,2H)3.95-4.03(m,2H)4.73(s，2H)5.62(s,1H)6.58-6.64(m,2H)6.65-6,68(m，1H)6.81(d,t/=8.5Hz,2H)7.32(d,J=B.BHz,2H>,,)272.1,1.58(LC/MS方法A)。步驟4:1-乙?；?5-{[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]|^}-1//-吲唑的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>在室溫下，將4-{[4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-2-曱基苯胺(1.24g,4.55mmol)的40mL四氬呔喃溶液依次用乙酸鉀(490mg,5mmol)、乙酸酐(1.42mL，15mmol)處理。IO分鐘后，反應(yīng)物用亞硝酸異戊酯(0.915mL,6.8mmol)處理，加熱回流3小時。加入催化量的〗8-冠醚-6,反應(yīng)物回流4天。冷卻至室溫后，將反應(yīng)混合物倒入飽和NaHC03水溶液，用乙酸乙酯萃取。有機(jī)液用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色語法純化(0%-100%乙酸乙酯/己烷梯度)，得到0.835g1-乙酰基-5-{[4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-1//-口引哇。1HNMR(400MHz，DMSO-cfe)Sppm2.69<s,3H)3.90-3.96(m'2H)3.98-4,05(m,2H)5,69(s,1H)7.01(d，^=8.8Hz,2H》7.37(dd，2.4Hz,1H)7.43(d,ub8,8Hz,2H)7.48(d,J=2.2Hz,1H)8.30(d,Hz，1H)8.39(s,1H),(M+1)325.1,2.62min(LC/MS方法A)。歩驟5:4-[(1-乙?；?1//-吲唑-5-基)氧基苯甲醛的制備l-乙酰基-5-{[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-1//-吲唑(835mg，2.57mmol)的25mL丙酮溶液用MP-TsOH(Argonaut,大孔聚合物載體上的對甲基苯磺酸，約200mg,0.28mmol)處理，攪拌16小時。將反應(yīng)物過濾，濃縮，定量得到4-[(1-乙?；?1//-口引唑-5-基)氧基]苯曱醛，使用時無需進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz，DMSO-cfe)Sppm2,71(s,3H)7.13(d，J=8.8Hz,2H〉7.44(dd,J=9.0,2.4Hz，1H)7.67(d,J=2.4Hz，1H)7.91(d,J=8.5Hz,2H)8.36(d,J=8.8Hz,1H)8.44(s'1H)9,91(s,1H〉，(M十1〉281.1,2.53min(LC/MS方法A)。步驟6:通過還原性胺化形成最終化合物291.HNFVR2NaCNBH32.堿水溶液后處理R14-[(1-乙?；?1//-吲唑-5-基)氧基]苯曱醛(240mg,0.86mmol)在10mL4%乙酸的曱醇溶液中依次用伯胺或仲胺(l.72mmol)、氰基硼氬化鈉(108mg，1.72mmol)處理。反應(yīng)物攪拌直至醛原料耗盡，反應(yīng)物用1N氫氧化鈉稀釋，攪拌至通過LC/MS方法A證明中間體的乙酸酯基解離?；旌衔镉靡宜嵋阴ポ腿?，有機(jī)液用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，過濾。用4N鹽酸的二嚼烷溶液處理，然后用乙醚稀釋，通常造成需要的純產(chǎn)物形成沉淀?；蛘撸ㄟ^制備型HPLC完成純化。通用方法3:苯并咪唑化合物(其中A為CH，且含有W取代)的制備代表性實施例:7V-U4-(l/Z-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯基曱基}-2，3-二氫-1仔-茚-2-胺二(三氟乙酸鹽)(本文中實施例編號86)的制備步驟l:(4-羥基-2-硝基苯基)曱酰胺的制備o將4-氨基-3-硝基苯酚(36g，234mmol)分為3批，每批約12g。將各批溶于150mL四氬呋喃，在95。C下，與10mL96%曱酸一起加熱4小時。將這3批合并，濃縮。由于僅~10%反應(yīng)物完成反應(yīng)，所以將反應(yīng)混合物溶于1.00mL96。/。甲酸，在110。C下加熱。30分鐘后，開始形成沉淀，加入150mL四氫呋喃，確保充分?jǐn)嚢琛７磻?yīng)物在11(TC下Q=N<H1一Q=N30加熱15小時。將反應(yīng)物濃縮，殘余物用水稀釋。將得到的固體過濾，收集。固體用水洗滌3次，然后在真空干燥箱中，在ll(TC下干燥約18小時，得到40.4g(4-羥基-2-硝基苯基)曱酰胺。(M-l)181.0，1.48min(LC/MS方法B)。步驟3:乙酸3-氛基-4-(甲?；被?苯酯的制備.,叉H2,10%Pd/C將乙酸4-(曱?；被?-3-硝基苯酯(13.5g,60.3mmol,分為1g、5g和7.5g批次)溶于最少量的乙酸乙酯。在帕爾(Parr)氬化器上，在40PSIH2中，在10%Pd/碳(濕，迪高沙型(degussatype》存在下，將溶液步驟2:乙酸4-(甲?；被?-3-硝基苯酯的制備V人l將(4-羥基-2-硝基苯基)曱酰胺(36.19g，198.8mmol)和三乙胺(46ml,328mmol)溶于四氬呋喃，反應(yīng)燒瓶在水浴中冷卻。在10分鐘內(nèi)，通過滴液漏斗加入乙酰氯(15.6ml，218.7mmol)。讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌直至反應(yīng)完成(通過LC-MS判斷)，濃縮。殘余物用水稀釋。將得到的固體過濾，收集。固體用水洗涂兩次，然后在真空干燥箱中，在IIO"C下，干燥約18小時，得到23.5g乙酸4-(甲?；被?-3-硝基苯酯。(M-l)224.0，1.98min(LC/MS方法B)。氫化1小時。使反應(yīng)物通過硅藻土過濾而除去催化劑。將濾液濃縮，得到10.3g乙酸3-氨基-4-(曱?；被?苯酯。(M+l)1.95.1,1.31min(LC/MS方法A)。步驟4:乙酸lif-苯并咪唑-5-基酯的制備將乙酸3-氨基-4-(曱?；被?苯酯(]0.3g，53.1mmol)溶于約lOOmL冰乙酸，在65。C下加熱約18小時。將反應(yīng)物濃縮，在真空下干燥。將殘余物溶于乙酸乙酯，用飽和NaHC03洗滌3次。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，濃縮，得到6.89g乙酸l樂苯并咪唑-5-基酉旨。(M+l)177.1，1.02min(LC/MS方法B)。歩驟5:l-(三苯基甲基)-l仔-苯并咪唑-5-酚和1-(三苯基甲基)-17/-苯并咪唑-6-酚的混合物將乙酸1//-苯并咪唑-5-基酯(6.89g,39.1mmol)、三苯甲基氯(9.82g,43.1mmol)和三乙胺(llml，78mmol)在200mL四氳呋喃中攪拌3天。加入40mL10%LiOH水溶液，反應(yīng)物在85。C下加熱2小時。將反應(yīng)物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋。用lNHCl將pH調(diào)至約pH=3。將少量微小固體濾出，濾液用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，濃縮。將殘余物溶于最少量二氯甲烷，形成沉淀后，將一部分加到氧化鋁柱上。氧化鋁柱用大量乙酸乙酯和曱醇洗滌。將濾液和剩余粗產(chǎn)物一起濃縮。粗產(chǎn)物用乙醚研磨，造成固體沉淀。將固體過濾，收集，用乙醚洗滌，得到l-(三苯基曱基)-.1/-/-苯并咪唑-6-酚和1,(三苯基曱基)-1//-苯并咪唑-5-酚的混合物。(M-H)377.2,2.58min,及其異構(gòu)體保留時間2.66min(LC/MS方法B)。步驟6:4-(l/f-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(曱氧基)苯曱醛在8(TC下，將1-(三苯基曱基)-1//-苯并咪唑-5-酚和l-(三笨基甲基)-1//-苯并咪唑-6-酚的混合物(750mg，2.0mmol)、4-氟-3-(甲氧基)苯曱醛(461mg，3.0mmol)和碳酸銫(972mg，3.0mmol)在二曱基曱酰胺中加熱2小時。反應(yīng)物用水稀釋，用乙酸乙酯萃耳又兩次。有機(jī)層用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮，真空下干燥約18小時。將殘余物溶于l5ml四氫呋喃，在5ml(或)4NHC1的二嗯烷溶液中攪拌4天。將反應(yīng)物濃縮，通過制備型HPLC純化。純流分用1NNaOH稀釋，使之成石威性，然后用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，濃縮，得到4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(曱氧基)苯曱醛。(M+l)269.0,1.34min(LC/MS方法B)。步驟7:AM4-(l/Z-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯基甲基}-2，3-二氳-1仔-茚-2-胺二(三氟乙酸鹽)(實施例編號恥)用通用方法1步驟5的方法，用適當(dāng)?shù)娜┖桶分苽渥罱K化合物。通用方法4:苯并咪唑化合物(其中A為CH，)的制備代表性實施例:A4H-(lW-苯并咪唑-S-基氧基)苯基曱基卜2，3.-1//-茚-2-胺二鹽酸鹽(實施例編號26)步驟l:4-(4-絲-3-硝基苯基)氧基l苯甲醛的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage34</formula>在85。C下，將4-氨基-3-硝基苯酚(25g,162mmol)、4-氟苯甲醛(19.1g，154mmol)和碳酸銫(58g,178mmol)在二曱基曱酰胺中攪拌20》鐘，然后在45。C下攪拌約18小時。使反應(yīng)物冷卻至室溫，然后通過硅藻土過濾，用乙酸乙酯洗脫。將水、鹽水和乙酸乙酯加入濾液，然后通過裝填玻璃棉的Alltech75mlExtract-CleanTM過濾柱過濾。將濾液分成兩部分，分別用乙酸乙酯萃取，然后用鹽水洗滌4次。將有機(jī)層合并，經(jīng)硫酸鎂干燥，在堿性氧化鋁上濃縮，用硅膠柱色語法純化(0-100%乙酸乙酯/己烷，得到23g4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯曱醛。(M+l)259.0，2.39min(LC/MS方法A)。步驟3:2，3-二氫-1//-茚-2-基[(4-{[4-({[(1，1-二曱基乙基)氧基1羰基}氨基)-3-硝基苯基l氧基}苯基)甲基〗氨基甲酸1，l-二甲基乙酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>將{4_[(4一甲?；交?氧基]_2-硝基苯基}甲酰胺(530mg，1.85mraol)、胺(在該實例中為2-氨基茚滿，300微升，2.3mmol)和氰基硼氫化鈉('151rag,1.4mmol)在25mL4%乙酸的曱醇溶液和5ml乙酸乙酯中攪拌67.5小時。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物i容于5mL1MNaOH和約5mL乙酸乙酯。混合物用渦流式genie攪拌器劇烈攪拌。將有才幾層加到VarianChemElute1010柱上，用4-6mL乙酸乙酯沖洗(重力歩驟2:H-[(4-甲?；交?氧基l-2-硝基笨基}甲酰胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage35</formula>將4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯甲醛(1.4g,5.4mmo1)、10mL96%曱酸和25mL四氬呋喃加熱回流約18小時。將反應(yīng)物濃縮，殘余物在96%曱酸中加熱回流6小時。將反應(yīng)混合物濃縮，得到{4-[(4-曱酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}曱酰胺。(M-l)285.1，2.22min(LC/MS方法A)。過濾)，將粗產(chǎn)物洗脫下來。將洗脫液濃縮，然后溶于15mL四氫呋喃。將二碳酸二叔丁酯(0.64mL,2.8mmo1)、三乙胺(518微升，3.7mmol)和15mg4-(二曱氨基)p比啶攪拌約18小時。反應(yīng)物用5mLlNHCl猝滅，劇烈攪拌。使反應(yīng)混合物通過VarianChemEIute1010柱，然后用乙酸乙酯沖洗。將洗脫液在堿性氧化鋁上濃縮，用硅膠柱色i普法純化(0-100%乙酸乙酯/己烷)，得到2，3-二氫-1//-茚-2-基[(4-{[4-({[(1,1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-硝基苯基]氧基}苯基)曱基]氨基曱酸1,1-二曱基乙酯。(M+l)576.2,3.47min(LC/MS方法A)。步驟4:[2-氨基-4-({4-[(2，3-二氫-1//-茚-2-基{(1，1-二曱基乙基)氧基羰基)M)甲基苯基}氧基)苯基l氨基甲酸1，1-二曱基乙酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage36</formula>在氫氣氛下，在約50mg10%Pd/石灰(濕，迪高沙型(degussatype))存在下，將2，3-二氫-1//-茚-2-基[(4-{[4-({[(1，1-二甲基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-硝基笨基]氧基}苯基)甲基]氨基甲酸1,1,二曱基乙酯(647mg,1.12mmol)的乙酸乙酯溶液氬化約18小時。濾出催化劑，濃縮濾液。反應(yīng)物用硅膠柱色譜法純化(0-100%乙酸乙酯/己烷)，得到[2-氨基-4-({4-[(2,3-二氫-1//-茚-2-基{[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)甲基]苯基}氧基)苯基]氨基曱酸1,1-二曱基乙酯。(M+l)546.3，3.15min(LC/MS方法A)。歩驟5:2，3-二氫-1//-茚-2-基[(4-{[4-({(1，1-二甲基乙基)氧基羰基}氨基)-3-(甲?；被?苯基氧基}苯基)曱基l氨基1，l-二甲基乙酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>通過將％%曱酸(1.24ml,32.2mmol)加入到乙酸酐(1.52ml,16.1mmol),攪拌l小時，制備曱酸乙酸酐(參見Og.W&s'ew'c/&Z)eve/opwe《2000，4,第567-570頁)。將曱酸乙酸酐(0.16ml,0.87mmol)加入到[2-氨基-4-(H-[(2，3-二氫-l/Z-茚-2-基([(U-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)曱基]苯基}氧基)苯基]氨基甲酸1,1-二曱基乙酯(430mg，0.79mmol)的20mL四氬呋喃溶液中。反應(yīng)混合物攪拌30分鐘，然后用2mL1NNaOH猝滅，劇烈攪拌。使反應(yīng)物通過用2mlINNaOH預(yù)處理5分鐘的VarianChemElute1010管。管子用乙S臾乙酯洗脫。洗脫液經(jīng)MgS04干燥，濃縮，得到2,3-二氫-1.7/-茚-2-基[(4-{[4-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-(甲?；被?苯基]氧基:苯基)曱基]氨基甲酸1,1-二曱基乙酯。(M-l)572.0，2.93min(LC/MS方法B)。步驟6:脅{[4-(1//畫苯并咪唑-5-基氧基)苯基甲基}-2，3-二氫-1//國茚國2-胺二鹽酸鹽(實施例26)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage37</formula>將2,3-二氫-1//-茚-2-基[(4-{[4-({[(1，1-二曱基乙基)氧基]羰基}氨基)-3-(曱?；被?苯基]氧基}苯基)甲基]氨基曱酸1，1-二甲基乙酯(365mg，0.637mmol)溶于20ml二氯甲烷，和4ml三氟乙酸一起攪拌約18小時。將反應(yīng)物濃縮，用制備型HPLC純化。將各純流分合并，用乙酸乙酯稀釋，用1NNaOH洗滌。水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)MgS04千燥，濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯。加入4NHC1的二嚼烷溶液，過濾收集^-{[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-2，3-二氫-1//-茚-2-胺二鹽酸鹽，為白色沉淀。將固體溶于曱醇，在堿性氧化鋁上濃縮，用ISCOTM胺官能化硅膠柱色語法純化(二氯甲烷-5%甲醇)。將純化物質(zhì)溶于最少量曱醇。將HCl(4N的二嗯烷溶液)加入溶液，濃縮，得到7\^{[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-2,3-二氫-1//-茚-2-胺二鹽酸鹽。(實施例編號2。通用方法5:苯并咪唑化合物(其中A為CH^且含有W取代)的制備代表性實施例:7V-U4-(lJ7-苯并咪唑-S-基氧基)-3-(甲氧基)苯基]曱基}-2，3-二氫-1//-茚-2-胺二(三氟乙酸鹽)(實施例編號86)的制備步驟l:4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基l-3-(甲氧基)苯甲醛的制備在100。C下，將4-氨基-3-硝基苯酚(2g,13mmol)、4-氟-3-(曱氧基)苯甲醛(:2g,13mmol)和Cs2C03(5.1g，15.6mmol)在二甲基曱酰胺中攪拌約18小時。使反應(yīng)物通過裝填玻璃棉的Alltech75mlExtract-CleanOH、N、0—Cs2CO:步驟3:(4-{[4-(13-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(甲氧基)苯基氧基}-2-硝基苯基)曱酰胺的制備，、o、o甲酸乙酸酐叉o、039過濾柱過濾，用乙酸乙酯洗脫。將洗脫液和5mL水一起攪拌，然后通過VarianChemElute]010柱，用4-6mL乙酸乙酯沖洗(重量過濾)。洗脫液經(jīng)MgS04干燥，在堿性氧化鋁上濃縮，用硅膠柱色譜法純化(己烷/乙酸乙酯梯度)，得到4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]-3-(甲氧基)苯曱醛。(M+l)289.0，2.26min(LC/MS方法A)。步驟2:4-{4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(甲氧基)苯基氧基}-2-硝基苯胺的制備乙二醇對甲基苯磺酸00-在帶有迪安-斯達(dá)克榻分水器(Dean-Starktrap)的容器中，將4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]-3-(曱氧基)苯甲醛(2.42g,8.4mmol)、乙二醇(4ml)和對甲苯磺酸(50mg)的50mL曱苯溶液在125。C下加熱約18小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用飽和NaHC03洗滌兩次。水層用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)層合并，經(jīng)MgS04干燥，濃縮，得到4-{[4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(曱氧基)苯基]氧基}-2-硝基苯胺。(M+l)332.9,2.13min(LC/MS方法B)。o=N通過將96%曱酸(0.702ml,18.3mmol)加入乙酸酐(0.863ml,9.1mmol)，攪拌30分鐘，制備甲酸乙酸酐。將二異丙基乙胺(3.2ml，1.8.3mmol)和4-{[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(甲氧基)苯基]氧基}-2-硝基笨胺(2.53g,7.62mmol)的四氬呋喃溶液加入甲酸乙酸酐。反應(yīng)物攪拌約18小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用lNNaOH洗滌。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，濃縮。殘余物用硅膠柱色i普法純化，得到(4-{[4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(曱氧基)笨基]氧基}-2-硝基苯基)曱酰胺。(M+l)360.8,2.31min(LC/MS方法B)。步驟4:(2-氨基-4-{[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(曱氧基)苯基氧基}苯基)甲酰胺在氫氣氛下，在100mg10。/。Pd/碳(濕，迪高沙型(degussatype))存在下，將(4-{[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(曱氧基)苯基]氧基}-2-硝基苯基)曱酰胺(430mg)在75m.L乙酸乙酯中氬化約3天。濾出催化劑，濃縮濾液，得到(2-氨基-4-{[4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(曱氧基)苯基:氧基}苯基)曱酰胺，使用時無需進(jìn)一步純化。(M+l)330.9,1.79min(IX/MS方法B)。步驟5:4-(1仏苯并咪唑-5-基織)-3-(甲氧基)苯曱醛和5-{[4-[二(曱氧基)甲基]-2-(甲氧基)苯基氧基}-177-苯并咪唑的混合物的制備將(2-氨基-4-{[4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)-2-(曱氧基)苯基]氧基}苯基)曱酰胺(408mg)在10ml二氯曱烷和2ml三氟乙酸中攪拌2小時。將反應(yīng)混合物濃縮。反應(yīng)不完全，將殘余物溶于純凈三氟乙酸，在45°C下攪拌約18小時。將反應(yīng)混合物濃縮，用硅膠柱色譜法純化(二氯曱烷-10%2N(NH3/曱醇)/二氯甲烷梯度)，得到4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(曱氧基)苯曱醛和5-{[4-[二(曱氧基)甲基]-2-(曱氧基)苯基]氧基}-1//-苯并咪唑的混合物，將其直接用于下一步。(M+:l)269.0，1.21min，(M+l)315.1,1.50min(LC/MS方法A)。步驟6:A4-(lH-苯并咪唑-5-基氧基)-3-(曱氧基)苯基]甲基}-2，3-二氫-1仔-茚-2-胺二(三氟乙酸鹽)(實施例編號恥)按通用方法1步驟5的方法，其中用胺代替2-氨基茚滿，用4-(1//-苯并咪哇-5-基氧基)-3-(甲氧基)苯甲醛和5-{[4-[二(甲氧基)曱基]-2-(曱氧基)苯基]氧基}-1//-苯并咪唑的混合物制備^-{[4-(1//-笨并咪唑-5-基氧基)-3-(曱氧基)苯基]甲基}-2,3-二氫-1/-/-茚-2-胺。通用方法6:含有議3取代的苯并咪唑化合物(其中A為Cl^)的制備代表性實施例:7V-U4-(l仔-苯并咪唑-5-基氧基)-3-氯苯基j甲基}-2，3-二氫-17/-茚-2-胺三氟乙酸鹽(實施例編號77)的制備步驟l:4-[(4-絲-3-硝基苯基)氧基I-3-氯苯甲醛的制備H用方法5步驟1的方法，由3-氯-4-氟苯甲醛和4-氨基-3-硝基苯酚制備4-[(4-氨基-3-辨基苯基)氧基]-3-氯笨曱醛。(M-l)291.1，2.59min(LC/MS方法A)。步驟2:4-{[2-氯-4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-2-硝基苯胺在帶有迪安-斯達(dá)克榻分水器(Dean-Starktrap)的容器中，將4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]-3-氯苯曱醛(1.16g,5.3mmol)、乙二醇(5ml)和對曱苯磺酸(50mg)的150ml曱苯溶液在120。C下加熱24小時。反應(yīng)混合物用乙酸乙酯稀釋，用1NNaOH洗滌兩次。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，濃縮，得到4-{[2-氯-4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-2-硝基笨胺。(M+l)336.9,2.60min(LC/MS方法B)。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>步驟3:4-{2-氯-4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基氧基}-1，2-苯二胺將4-{[2-氯-4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-2-硝基笨胺(1.41g)溶于100mL乙酸乙酯，在H2氣嚢下，在100mg10。/。Pd/碳(濕,迪高沙型(Degussatype))存在下，進(jìn)行氫化。24小時后，使反應(yīng)物通過硅藻土過濾，濃縮，得到4-{[2-氯-4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-1,2-苯二胺，使用時無需進(jìn)一步純化。(M+l)306.9，1.57min(LC/MS方法B)。步驟4:4-(lH-苯并咪唑-5-基氧基)-3-氯苯甲醛將粗產(chǎn)物4-{[2-氯-4-(1,3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-1,2-笨二胺在5ml原曱酸三曱酯中加熱回流2小時。然后將反應(yīng)混合物濃縮，用制備型HPLC純化，同時伴有二氧雜環(huán)戊烷保護(hù)基損失。將HPLC流分合并，用1NNaOH稀釋，用乙酸乙酯萃取，經(jīng)MgS04干燥，濃縮，得到4-(1//-笨并咪唑-5-基氧基)-3-氯苯甲醛。(M+l)272.9,1,65min(LC/MS方法B)。步驟5:^-{[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)-3-氯苯基曱基}-2，3-二氫-1//-茚-2-胺三氟乙酸鹽(實施例編號77)的制備用通用方法1步驟5的方法，用適當(dāng)?shù)娜┖桶分苽渥罱K化合物。通用方法7:苯并咪唑化合物(其中A為CHCH、)的制備代表性實施例:{1-[4-(17/-苯并咪唑-5-基氧基)苯基乙基}(環(huán)己基曱基)胺二(三氟乙酸鹽)(實施例編號72)的制備步驟l:1-{4-(4-氨基-3-硝基苯基)氧基苯基}乙酮的制備在80。C下，將1-(4-氟苯基)乙酮(1,79g，12.9mmo1)、4-氨基隱3-硝基苯酚(2g，12.9mmol)和Cs2C03(4.65g,14.3mmol)在50mL二曱基曱酰胺中攪拌24小時。濾出固體。濾液用乙酸乙酯稀釋，用水和鹽水分別洗滌3次。水層用乙酸乙酯反萃取兩次。將有機(jī)層合并，經(jīng)MgS04干燥，在堿性氧化鋁上濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化(己烷-乙酸乙酯梯度)，得到1-{4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯基}乙酮。(M+l)272.9，2.42min(LC/MS44步驟2:1-{4-[(3，4-二氨基苯基)氧基苯基}乙醇的制備將]-{4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]笨基}乙酮(437mg)溶于1:1的乙酸乙酯甲醇，在H2氣氛下，在500mg10%Pd/石炭(濕，迪高沙型(Degussatype))存在下，進(jìn)行氫化。24小時后，使反應(yīng)物通過硅藻土過濾，濃縮，得到粗產(chǎn)物1.-{4-[(3,4-二氨基苯基)氧基]苯基}乙醇，使用時無需進(jìn)一步純化。(M+l)245.2，1.05min(LC/MS方法A)。步驟3:1-[4-(1仔-苯并咪唑-5-基氧基)苯基乙醇的制備將粗產(chǎn)物1-{4-[(3,4-二氨基苯基)氧基]苯基}乙醇溶于lOmL四氫呋喃和5mL88。/Q曱酸，在IO(TC下加熱2小時。將反應(yīng)混合物濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯和飽和NaHC03。將有機(jī)層分離，用飽和NaHC03洗滌兩次。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，濃縮。將殘余物溶于10mLTHF,在0(TC下，和5mL10%LiOH水溶液一起加熱2小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層合并，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。得到粗產(chǎn)物1-[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙步驟4:1-4-(1仏苯并咪唑-5-基氧基)苯基|乙酮的制備OHO將粗產(chǎn)物1-[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙醇溶于75ml1:1的乙醇:氯仿，在80。C下，將溶液和Mn02(1.4g，按步驟2原料計10當(dāng)量)一起攪拌約18小時。加入第二批1.4gMn02，再將反應(yīng)物加熱24小時。加入第三批1.4gMn02,再將反應(yīng)物加熱24小時。使反應(yīng)物通過硅藻土過濾，在堿性氧化鋁上濃縮。粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜法純化，得到1-[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙酮和雜質(zhì)，將其直接用于下一步。(M+l)253.0,1.41min(LC/MS方法B)。步驟5:U-[4-(l好-苯并咪唑-5-基氧基)苯基l乙基}(環(huán)己基甲基)胺二(三氟乙酸鹽)(實施例編號72)的制備在80。C下，將1-[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙酮(3511^，含雜質(zhì))和過量(環(huán)己基甲基)胺(0.084ml)在乙醇中加熱，將水共沸除去。當(dāng)反應(yīng)物干燥后，再加入乙醇。將該過程共進(jìn)行三次。最后濃縮至干后，將殘余物溶于25mL乙醇。加入NaBH4(21mg,0.56mmol)，將反應(yīng)物進(jìn)行攪拌。將反應(yīng)混合物濃縮，用lNNaOH和乙酸乙酯稀釋，劇烈攪拌。將有機(jī)層加到VarianChemElute:1.001柱上，用乙酸乙酯沖洗(重力過濾)，粗產(chǎn)物被洗脫下來。將洗脫液濃縮，用制備型HPLC純化，得到{1-[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]乙基}(環(huán)己基曱基)胺二(三氟乙酸鹽)。通用方法8:含有W取代的苯并咪唑化合物(其中A為CH^)的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>代表性實例:AHH-[(4，6-二氟-l好-苯并咪唑-5-基)氧基l苯基〉甲基)-2，3-二氫-lH-茚-2-胺二(三氟乙酸鹽)(實施例編號88)的制備步驟l:4-[(3-氨基-2，6-二氟-4-硝基苯基)氧基l苯甲醛的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage47</formula>在65。C下，將2,3，4-三氟-6-硝基苯胺(5g,26mmo1)、4-羥基笨曱醛(3.5g，28.6mmol)和Cs2C03(10.5g,32.6mmol)在150ml二甲基甲酰胺中攪拌約18小時。將反應(yīng)混合物濃縮，殘余物溶于乙酸乙酯和水。水層用乙酸乙酯萃取3次。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌5次，經(jīng)Mg2S04干燥，在堿性氧化鋁上濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷-乙酸乙酯梯度)，得到4-[(3-氨基-2，6-二氟-4-硝基苯基)氧基]苯曱醛。1HNMR(400MHz,DMSO-漆)SPPm7.29(d，厶8.8Hz,2H>7.46(s.'2H)7.93(d,;8.8Hz,2H)7.98(dd，J=11.0,1.7Hz,1H)9.93(s.,1H)步驟2:({4-[(3-氨基-2，6-二氟-4-硝基苯基)氧基]苯基}曱基)2,3-二氫-177-茚-2-基氨基甲酸l，l-二甲基乙酯的制備將4-[(3-氨基-2,6-二氟-4-硝基苯基)氧基]苯曱醛(1g,3.4mmol)、2-氨基茚滿(543mg,4.1mmol)和氰基硼氫化鈉(276mg，4.1mmol)在4%乙酸的曱醇溶液中攪拌約18小時，濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯和lNNaOH。有機(jī)層用lNNaOH洗滌兩次。然后將有機(jī)層、50mlINNaHC03和二碳酸二叔丁酯(890mg,4.08mmol)—起劇烈攪拌約18小時。再加入150mg二碳酸二叔丁酯，將反應(yīng)物再攪拌2小時。再加入150mg二碳酸二叔丁酯，將反應(yīng)物再攪拌l小時。將有機(jī)層分離，用lNNaOH洗滌一次，用鹽水洗滌兩次。有機(jī)層經(jīng)MgS04干燥，濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(己烷-乙酸乙酯梯度)，得到({4-[(3-氨基-2,6-二氟-4-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)2，3-二氬-1//-茚-2-基氨基曱酸1,1-二甲基乙酯。(M+H-Boc)412.2,3.27min(LC/MS方法B)。步驟3:({4-[(3，4-二氨基-2，6-二氟苯基)氧基1苯基}甲基)2，3-二氫-1好-茚-2-基M甲酸l，l-二甲基乙酯的制備將({4-[(3-氨基-2,6-二氟-4-硝基苯基)氧基]笨基}曱基)2,3-二氫-1//-茚-2-基氨基甲酸1,1-二曱基乙酯(114mg)溶于乙酸乙酯，在45psi下，在10°/。Pd/碳(濕,迪高沙型(degussatype))存在下，用帕爾(Parr)氫化器進(jìn)行氬化。將催化劑通過硅藻土過濾除去。將濾液濃縮，得到[2-氨基-4-({4-[(2,3-二氫-1//-茚-2_基氨基)曱基]苯基}氧基)-3，5-二氟苯基]胺，使用時無需進(jìn)一步純化。步驟4:7V-((4-〖(4，6-二氟-l/f-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基)甲基)-2，3-二氫-1仔-茚-2-胺二(三氟乙酸鹽)(實施例編號88)的制備將({4-[(3,4-二氨基-2，6-二氟笨基)氧基]苯基}曱基)2，3-二氫-1//隱茚-2-基氨基曱酸1,1-二曱基乙酉旨(步驟3的粗產(chǎn)物)溶于10mL96。/o甲酸，在10(TC下加熱4天。將反應(yīng)混合物濃縮，用制備型HPLC純化，得到,({4-[(4,6-二氟-1//-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}曱基)-2，3-二氫-1//-茚-2-胺二(三氟乙酸鹽)。通用方法9:苯并咪唑化合物(其中X或Z為NCH^A-CH^的制備代表性實施例:(4，4-二甲基環(huán)己基)({4-[(1-甲基-1//-苯并咪唑-6-基)氧基苯基}甲基)胺鹽酸鹽(實施例編號70)(4，4-二甲基環(huán)己基)({4-(1-甲基-1仏苯并咪唑-5-基)氧基1苯基}曱基)胺鹽酸鹽(實施例編號71)步驟1:U4-(H苯并咪唑-5-基絲)苯基l甲基}(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基曱酸l，l-二曱基乙酯的制備將粗產(chǎn)物{[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]曱基}-4，4-二曱基環(huán)己胺(實施例2)(用通用方法1制備)溶于乙酸乙酯，和二碳酸二叔丁酯(403mg,1.85mmol，按通用方法1步驟5中的1.68mmol醛原料計l.]當(dāng)量)和飽和NaHC03—起攪拌。l小時后，將有機(jī)層分離，水層用乙酸乙酯萃取兩次。將有機(jī)層合并，用鹽水洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。將殘余物溶于四氫呋喃，在90。C下，和1NLiOH水溶液一起攪拌2小時。反應(yīng)物冷卻至室溫后，反應(yīng)物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取兩次，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化(CH2Cl2-10%甲醇(2%NH3)/CH2C12)，得到{[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸1,1-二曱基乙酯。(M-H)448.2,2.82min,(IXVMS方法B)。步驟2:(4，4-二曱基環(huán)己基)({4-[(1-曱基-1//-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}曱基)胺鹽酸鹽(實施例編號70)和(4，4-二曱基環(huán)己基)({4-(1-曱基-1仏苯并咪唑-5-基)氧基苯基}甲基)胺鹽酸鹽(實施例編號71)的制備將{[4-(1樂苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基曱酸,l-二曱基乙酯(389mg,0.87mmol)、硫酸二曱酯(0.166mL,1.7mmol)和1,8-二氮雜雙環(huán)[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.155mL，1.0mmol)在二氯曱烷中攪拌約18小時。反應(yīng)物用水稀釋，用二氯曱烷萃取。有機(jī)層用l.NNaOH洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化((3112(:12-10。/。甲醇(2。/。NH3)/CH2Cl2梯度)，得到(4，4-二曱基環(huán)己基)({4-[(1-曱基-1//-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}曱基)氨基甲酸l，l-二曱基乙酯和(4,4-二曱基環(huán)己基)({4-[(1-甲基-1//-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙酯的混合物。在140巴下，在40。C下，用13。/。曱醇和C02作為流動相，將該混合物在手性O(shè)D柱上進(jìn)行分離。經(jīng)分離的異構(gòu)體分別用3mL4NHC1的二嗯烷溶液處理約18小時。將分離的化合物過濾，收集，為白色固體。通過COSY和ROESYNMR測定這2個異構(gòu)體的結(jié)構(gòu)特征。(4，4-二甲基環(huán)己基)({4-[(1-甲基-1界苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}甲基)胺鹽酸鹽(實施例編號70)。(4，4-二曱基環(huán)己基)({4-[(卜甲基-1//-笨并咪唑-5-基)氧基]苯基}甲基)胺鹽酸鹽(實施例編號71)。通用方法10:苯并咪唑化合物(其中R"在4位上為CF;pW為CF2，A為CHy的制備步驟l:iV-4-氟-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基乙酰胺的制備NH。1一—。。N2)HN03,H2S04將4-氟-2-(三氟甲基)苯胺(5.0g,27.91mmol)的乙酸酐(25mL)溶液在環(huán)境溫度下攪拌3小時，得到白色針狀沉淀。將反應(yīng)混合物倒入水水中，過濾，然后干燥，得到6.0giV-[4-氟-2-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，為灰白色固體，使用時無需進(jìn)一步純化。將A44-氟-2-(三氟甲基)笨基]乙酰胺(2.0g，9.04mmol)溶于濃H2S04(15mL)，用冰浴冷卻至0°C。滴加70%HNO3(1.5mL),反應(yīng)混合物在(TC下攪拌30min,然后在環(huán)境溫度下攪拌3小時。將反應(yīng)混合物倒入冰-水中，過濾，然后干燥，得到2.4g需要的iV-[4-氟-2-硝基-6-(三氟曱基)苯基]乙酰胺。1HNMR(400MHz'CDCl3)Sppm2.21(s,3H)7.30(br.s'1H)7.68(dd,Jt:7.45;3.05Hz'1H)7.86(dd'J=7,2;3.05Hz'1H)(M+H)267.1,1.57mln(LC/MS方法A)。步驟2:/V-[4-[(4-曱?；交?氧基l-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基l乙酰胺的制備將,[4-氟-2-硝基-6-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(1.5g，5.63mmol)、Cs2C03(4.59g,14.09mmol)和4-羥基笨甲醛(0.757g，6.20mmol)的二曱亞砜(10ml)溶液加熱至80°C,保持2小時，然后冷卻。加入[120，有機(jī)液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。然后合并的有才幾液用lx鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。用硅膠色譜法純化，用2:1的己烷/乙酸乙酯洗脫1[4-[(4-甲酰基苯基)氧基]-2-硝基-6-(三氟甲基)苯基]乙酰胺，為橙色固體(0.922g;收率44%)。1HNMR(400MHz,CDCI3>Sppm7.20(m,2H)7.37(br.s,1H)7.60(d,J=2.69Hz,1H)7.72(d,^2.93Hz,1H)7.97(m,2H)10.0(s,1H).上O0。N52步驟3:2，2，2-三氟-AM4-[(4-曱?；交?氧基l-2-硝基-6-(三氟曱基)苯基乙酰胺的制備將tV-[4-[(4-曱?；交?氧基]-2-硝基-6-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(0.750g，2.04mmol)的濃HC1(2ml)和乙醇(2mL)溶液回流過夜，冷卻，然后緩慢倒入飽和NaHC03溶液中。有機(jī)液用乙酸乙酯(2x25ml)萃取。合并的有機(jī)液用H20、鹽水各洗滌一次，然后干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。向殘余物中加入三氟乙酸酑，混合物在環(huán)境溫度下攪拌16小時。將反應(yīng)混合物緩慢倒入冷的飽和NaHC03中，用乙酸乙酯(2x25mL)萃取。合并的有機(jī)液用lxH20、lx鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04),過濾，濃縮。用硅膠色譜法純化，用2:1的己烷/乙酸乙酯洗脫出2,2,2-三氟-AL[4-[(4-甲?；炕?氧基]-2-硝基-6-(三氟曱基)笨基]乙酰胺，0.650g。，HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm6.63(br.s,1H)7.05(d,^=8.79Hz2H)7.57(d,丄2,93Hz，1H)7.89(d,^8.55Hz，2H)8.12(d,Hz，1H)9.95(s,1H)1:5-{[4-(1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-2，7-二(三氟曱基)-lH-苯并咪唑的制備F1)原甲酸三乙酯乙二醇Bu4NBr3-■~^-2)H2,10%Pd/C向2,2，2-三氟-iV-[4-[(4-曱?；交?氧基]-2-硝基-6-(三氟曱基)苯基]乙酰胺(0.65g,1.54mmol)、原曱酸三乙酯(0.282mL,1.69mmol)和乙二醇(0.343mL，6.16mmol)的混合物中加入(丁基)4NBr3(0.007g,0.015mmol)。將反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)液用lxNaHC03、lx鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04),過濾，濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯(5mL)，在氫氣氛下，在10%披鈀碳(0.13g)的存在下，氫化3小時。使催化劑通過硅藻土過濾除去，將濾液濃縮。殘余物用硅膠柱色譜法純化，用20-40%乙酸乙酯己烷梯度洗脫，得到5-{[4-(],3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-2，7-二(三氟曱基)-1//-笨并咪唑。(M+H)419.1,2.62min(LC/MS方法A)。步驟5:4-{|2，4-二(三氟曱基)-1//-苯并咪唑-6-基氧基}苯甲醛的制備.F將5-{[4-(:1，3-二氧雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基}-2,7-二(三氟曱基)-1//-苯并咪唑(0.260g,0.622mmol)和MP-TSOH(Argonaut,大孔聚合物載體上的對曱基苯磺酸，約0.842g,1.24mmol)在丙酮(2ml)中的混合物攪拌3小時，然后過濾，濃縮，得到需要的4-{[2，4-二(三氟曱基)-1//-苯并咪唑-6-基]氧基}笨曱醛，使用時無需進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz,CDCI3)SPPm7.08(d,^8.79Hz,2H)7,48(br,s,1H)7.67(br.s,1H)7.89(d'J=8.55Hz，2H》9.94(s'1H)(M+H)375.1,1.05min(LC/MS方法A)。步驟6:通過還原性胺化形成通用方法10的最終化合物將4-{[2，4-二(三氟曱基)-1.//-苯并咪唑-6-基]氧基}苯曱醛(0.103g，0.275mmol)在1mL4°/。乙酸的曱醇溶液中依次用胺(0.302mmol)、NaCNBH3(0.012g,0.192mmol)處理。將反應(yīng)物攪拌至原料醛耗盡，反應(yīng)物用H20稀釋。該混合物用乙酸乙酯萃取。將合并的有機(jī)液干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。通過制備型HPLC完成純化，如果需要，可通過用NaHC03調(diào)節(jié)收集流分的pH至堿性，有機(jī)液用乙酸乙酯萃取幾次，得到游離堿。然后將合并的有機(jī)液干燥(Na2S04),過濾，濃縮。通用方法11:苯并咪唑化合物(其中W在4位上為F,W為CFj，A為CH，)的制備將1,3,5-三氟-2-硝基苯(7.08g,39.98mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液在0"C下攪拌，同時加入7N氨的甲醇溶液(23mL)。反應(yīng)物變成深紅色，將反應(yīng)物在密閉管中攪拌。將混合物過濾，除去NH4F，除去溶劑，得到紅色-橙色固體，用硅膠色譜法純化，用2:1的己烷/乙S臾乙酯洗脫，得到6.27g3，5-二氟-2-硝基笨胺。(M+H)175.1,1.89min(LC/MS方法A)。步驟2:4-(3-氨基-5-氟-4-硝基苯基)氧基苯甲醛的制備將3，5-二氟-2畫賄基苯胺(0.400g,2.30mmol)、Cs2C03(1.87g,5.74mmol)和4-羥基苯曱醛(0.309g，2.53mmol)的二甲亞砜(5mL)溶液在80。C下加熱2小時，然后冷卻。加入水，有機(jī)液用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。合并的有機(jī)液用鹽水洗滌一次，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。用硅膠色譜法純化，用20%-60%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫產(chǎn)物，得到0.536g4-[(3-氨基-5-氟-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛，為黃色固體。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm6.84(d,J=8.55Hz,1H)6.97(d,J-B.79Hz,2H)7.30(d，*/=8.55Hz,1H)7,80(dd,Hz，2H)B.85(br.s，1H)9.82(s，1H)歩驟3:2，2，2-三氟-7V-(3-氟-5-(4-甲?；交?氧基-2-硝基苯基)乙酰胺的制備將4-[(3-氨基-5-氟-4-硝基苯基)氧基]苯曱醛(1.08g，3.9]mmol)的1:1的三氟乙酸酐/CH2Cl2(總量lOmL)溶液在環(huán)境溫度下攪拌4小時，然后倒入冷的飽和NaHC03中。有機(jī)液用2x25ml乙酸乙酯萃取，合并的有機(jī)液用lxH20、lx鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。用硅膠色譜法純化，用2:1的己烷/乙酸乙酯洗脫產(chǎn)物，得到1.27g2，2,2-三氟-,{3-氟-5-[(4-曱?；交?氧基]-2-硝基苯基}乙酰胺。，HNMR(400MHz,CDGI3)Sppm6.66(dd，^=8.55,2.69Hz,1H)7.19(d,J=8.55Hz,2H)7,96(d,ufc8,79Hz'1H)8.10(dd,</=9.77,2.69Hz,2H)9,97(br.s,1H)10.0(s'1H)(M+Na)395.2,2.37mln(LC/MS方法A)。步驟4:4-{14-氟-2-(三氟甲基)-1好-苯并咪唑-6-基氧基}苯曱醛的制備1)原曱酸三乙酯乙二醇Bu4NBr32)10%Pd/G，H2EtOAc3)MP-TsOH,丙酮向2,2,2-三氟-,{3-氟-5-[(4-曱酰基苯基)氧基]-2-硝基苯基}乙酰胺(1.25g,3.36mmol)、原曱酸三乙酯(0.614ml,3.69mmol)和乙二醇(0.749g,13.43mmol)的混合物中加入Bu4NBr3(0.016g，0.034mmol)。均相反應(yīng)物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后用乙酸乙酯稀釋。有機(jī)液用lxNaH:C03、鹽水洗滌一次，然后干燥(Na2S04),過濾，濃縮，無需進(jìn)一步純化。將殘余物(0.400g)再溶于乙酸乙酯(5mL),在氫氣氛下，用10Q/c)披鈀碳(0.080g)氫化16小時。通過硅藻土過濾將催化劑除去，將濾液濃縮。將殘余物再;容于丙酮，加入MP-Fosicacid樹脂(1.26g,1.92mmo1)。將混合物攪拌:16小時，過濾，將濾液濃縮。用硅膠色譜法純化，用40%乙酸乙酯/己烷洗脫產(chǎn)物，得到0.153g4-([4-氟-2-(三氟曱基)-.1//-笨并咪唑-6-基]氧基}苯曱醛，為灰白色固體。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm6,68(dd,Jt9.55,2.69Hz,1H)7.06(dd,J=8,57,2.95Hz,1H)7.21(d,J-8.55Hz'2H〉7.90(m,3H)9,96(s,1H〉(M+H)325.1,2,46min(LC/MS方法A)。57步驟5:通過還原性胺化形成通用方法11的最終化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將4-{[4-氟-2-(三氟甲基)-1//-苯并咪唑-6-基]氧基}苯曱醛(0.075g,0.231mmol)在1.5mL4%乙酸的曱醇溶液中依次用胺(0.278mmol)、氰基硼氬化鈉(0.010g，0.162mmol)處理。反應(yīng)物攪拌直至搭原料耗盡，反應(yīng)物用H20稀釋。該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)液合并，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。通過制備型HPLC完成純化，如果需要，可通過用NaHC03將收集流分的pH調(diào)至堿性，有機(jī)液用乙酸乙酯萃取幾次，得到游離堿。然后將合并的有機(jī)液干燥(Na2S04),過濾，濃縮。通用方法12:苯并咪唑化合物(其中114在4位上為F，A為CH,)的制步驟1:3，5-二氟-2-硝基苯胺的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage58</formula>將1，3,5-三氟-2-硝基苯(7.08g,39.98mmol)的四氫呋喃(50mL)溶液在0°C下攪拌，同時加入7N氨的曱醇溶液(23mL)。將反應(yīng)混合物在密閉管中攪拌過夜。將混合物過濾，除去溶劑，得到紅色-橙色固體，用硅膠柱色語法純化，用2:]的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到6.27g3二氟-2-硝基笨胺。(M+H)175.1，1.89min(LC/MS方法A)。步驟2:{3-氟-5-(4-甲酖基苯基)氧基1-2-硝基苯基}甲酰胺的制備將3，5-二氟-2-硝基笨胺(0.348g,2.0mmol)、Cs2C03(1.63g,5mmol)和4-羥基苯曱醛(0.268g,2.2mmol)的二曱亞砜(2ml)溶液加熱至80°C,保持1小時，然后冷Sp。加入水，有機(jī)液用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。然后合并的有機(jī)液用鹽水洗滌一次，千燥(Na2S04)，過濾，濃縮。通過硅膠色譜(20%-60%乙酸乙酉旨/己烷梯度)洗脫產(chǎn)物，將各流分濃縮。殘余物在96%曱酸(4mL)中回流直至通過TLC觀察苯胺轉(zhuǎn)化反應(yīng)完成(1.5小時)，然后冷卻，倒入冰-水中。有機(jī)液用乙酸乙酯(2x25mL)萃取，合并的有機(jī)液分別用水、鹽水洗滌一次，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮，得到0.230g{3-氟-5-[(4-甲?；炕?氧基]-2-硝基苯基}曱酰胺，為固體。(M+H)305.1，2.15min(LC/MS方法A)。步驟3:依次通過還原性胺化、還原和環(huán)合，形成通用方法12的苯并咪唑最終化合物HN,R1'R21)NaGNBH32>H2,Pd/G3)乙酸將3-氟-5-[(4-曱?；交?氧基]-2-硝基苯基}甲酰胺(0.110g，0.362mmol)在2.0mL4%乙酸的甲醇溶液中依次用胺(0.434mmol)、氰基硼氫化鈉(0.016g,0.253mmol)處理。將反應(yīng)物攪拌直至醛原料耗盡，反應(yīng)物用水稀釋。該混合物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)液合并，干燥(Na2S04),過濾，濃縮。通過硅膠色語完成純化，用乙酸乙酯洗脫需要的物質(zhì)，將各流分濃縮。將殘余物溶于乙酸乙酯。一起加入三乙胺(lmol當(dāng)量)和10%披鈀碳(50°/。水，0.030g)，在氫氣氛下，將反應(yīng)混合物氫化6小時。使反應(yīng)混合物在硅藻土上過濾，將催化劑除去，濃縮。將殘余物溶于水乙酸(lmL)，加熱至6(TC,實現(xiàn)環(huán)合為苯并咪唑。終產(chǎn)物用制備型HPLC純化，如果需要，通過用NaHC03將收集流分的pH調(diào)至堿性，有機(jī)液用乙酸乙酯萃取幾次，得到游離堿。將合并的有機(jī)液干燥(Na2S04),過濾，濃縮。通用方法13:苯并咪唑化合物f其中W為5-CF、)的制備代表性實施例:(4，4-二甲基環(huán)己基)(4-{5-(三氟曱基)-1/^-苯并咪唑-6-基|氧基}苯基)甲基1胺三氟乙酸鹽(實施例編號94)步驟l:4-{|5-氨基-4-硝基-2-(三氟曱基)苯基氧基}苯甲醛的制備將5-氯-2-硝基-4-(三氟曱基)笨胺(0.240g,1.00mmol)、叔丁醇鉀(0.135g,1.2mmol)和4-羥基苯曱醛(0.147g,1.2mmol)的二曱基甲酰胺(5ml)溶液加熱至S0。C，保持6小時，然后冷卻。加入水，有機(jī)液用乙酸乙酯(2x50ml)萃取。然后合并的有機(jī)液用鹽水洗滌一次，然后干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。用硅膠色譜法純化，用30°/。-40%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫產(chǎn)物，得到0.243g4-{[5-氨基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氧基}苯曱醛，為微黃色固體。(M+H)327.1，2.66min(LC/MS方法A)。步驟2:1(4-{15-氨基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基l氧基}苯基)曱基(4,4-二甲基環(huán)己基)M曱酸1，l-二曱基乙酯的制備將4-{[5-氨基-4-硝基-2-(三氟曱基)苯基]氧基}苯曱醛(0.167g，0.512mmol)在2.0mL4%乙酸的曱醇溶液中依次用4，4-二曱基環(huán)己胺(0.078g,0.614mmol)、氰基硼氬化鈉(0.023g,0.358mmol)處理。通過TLC監(jiān)測反應(yīng)，攪拌直至醛原料耗盡，然后反應(yīng)物用水稀釋。該混合物用乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)液干燥(Na2S04),過濾，濃縮。攪拌下，向粗產(chǎn)物[(4-{[5-氨基-4-硝基-2-(三氟曱基)苯基]氧基}苯基)甲基](4,4-二曱基環(huán)己基)胺(0.197g,0.450mmol)的2:1乙酸乙酯/飽和NaHC03的混合物(總量3mL)中加入二碳酸二叔丁酯(0.108g，0.495mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌6小時，將各液層分離。水層用lxlOmL乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)液干燥(Na2S04),過濾，濃縮,得到[(4-{[5-氨基-4-硝基-2-(三氟甲基)苯基]氧基}笨基)曱基](4,4-二甲基環(huán)己基)氨基曱酸1,1-二甲基乙酯。1HNMR(400MHz,CDCI3)SppmO.B6(s,3H)0.88(s,3H)1.29-1.60(m'17H)3.50-4.00(m,1H)4.33-4.49(m,2H)5.98(s,1H》6.28(br,s,2H)7.05(d,J=8.55Hz,1H>7,31(d,J-8.55Hz,2H)8.49(S,1H)步驟3:(4.4-二甲基環(huán)己基)(4-{15-(三氟曱基)-1好-苯并咪唑-6-基1氧基}苯基)甲基j胺三氟乙酸鹽(實施例編號94)在氫氣氛下，用10%披鈀碳(50%1^20,0.050g)，將[(4-{[5-氨基-4-硝基-2-(三氟曱基)苯基]氧基}苯基)甲基](4,4-二甲基環(huán)己基)氨基曱酸,l-二曱基乙酯(0.427mrnol)的乙酸乙酯溶液氬化3小時。催化劑通過硅藻土過濾除去，將濾液濃縮。將殘余物溶于1:1的原曱酸三乙酯和乙酸的混合物(總量2mL)，回流16小時，然后冷卻，濃縮，得到粗產(chǎn)物(4,4-二曱基環(huán)己基)[(4-{[5-(三氟曱基)-1//-苯并咪唑-6-基]氧基}苯基)甲基]氨基曱酸1J,二甲基乙酯，使用時無需進(jìn)一步純化。(M+H)518.2,3.36min(LC/MS方法A)。將殘余物溶于乙酸乙酯，冷卻至-70。C。向溶液中通入HC1氣體直到飽和，讓反應(yīng)混合物緩慢升至室溫。1小時后，將反應(yīng)混合物濃縮至白色固體，用飽和NaHC03使堿游離，用2x10mL乙酸乙酯萃取，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。最終化合物用制備型HPLC純化，如果需要，可通過用Na:HC03將收集流分的pH調(diào)至堿性，有機(jī)液用乙酸乙酯萃取幾次，得到游離堿。然后將合并的有機(jī)液干燥(Na2S04),過濾，濃縮。通用方法14:苯并咪唑化合物(其中只4在5位上為Cl或F)的制備代表性實施例:AKH-(5-氟-l/Z-苯并咪唑-6-基)氧基l苯基)甲基)-4，4-二曱基環(huán)己胺三氟乙酸鹽(實施例編號96)歩驟l:4-(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基苯甲醛的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage31</formula>將5-氯-4-氟-2-硝基苯胺(0.380g，1.99mmol)、叔丁醇鉀(0.269g，2.39mmol)和4-羥基笨曱醛(0.292g,2.39mmol)的二曱基甲酰胺(5ml)溶液加熱至8(TC，保4爭6小時，然后冷卻。加入水，有才幾液用乙酸乙酯(2x50mL)萃耳又。然后合并的有機(jī)液用鹽水洗滌一次，然后干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。用硅月交色譜法純化，用20%-30%乙酸乙酯/己烷梯度洗脫產(chǎn)物，得到0.468g4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯甲醛，為橙色固體。1HNMR(400MHz,二曱亞砜-A)Sppm6.63(d,J=7,57Hz,1H)7.37(d，J=8.55Hz,2H)7.45(br.s,2H)7.95-8.01(m，3H》9.9B(s,1H)步驟2:({4-|(5-氨基-2-氟-4-硝基笨基)氧基苯基}甲基)(4，4-二甲基環(huán)己基)氛基曱酸l，l-二甲基乙酯將4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯申醛(0.100g,0.362mmol)的2.0ml4%乙酸/曱醇溶液依次用4,4-二曱基環(huán)己胺(0.055g，0.434mmol)、氰基硼氫化鈉(0.016g,0.253mmol)。反應(yīng)物攪拌至原料醛耗盡，反應(yīng)物用水稀釋。該混合物用乙酸乙酯萃:f又。將有機(jī)液合并，千燥(Na2S04),過濾，濃縮。攪4^下，向該粗胺的2:1乙酸乙酯/飽和NaHC03的混合物(總量3ml)中加入二碳酸二叔丁酯(0.434mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌6小時，將各液層分離。水層用lxiOmL乙酸乙酯萃取，將合并的有機(jī)液干燥(Na2S04),過濾，濃縮，得到((4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]笨基}曱基)(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基甲酸U-二曱基乙酯，無需進(jìn)一步純化。(M+H)488.2，3.36min(LC/MS方法A)。^-({4-(5-氟-1//-苯并咪唑-6-基)氧基苯基}曱基)-4，4-二甲基環(huán)己胺三氟乙酸鹽(實施例編號96)的制備向({4-[(5-氨基-2-氟_4-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸1,1-二甲基乙酯(0.158g,0.313mmol)的CH2C12(3ml)溶液力口入曱酸乙酸酐(1,5mL)[才安Ogam'c/Voce^awdZ)eve/cpwe加,4(6)，第569頁所述制備]，同時在0。C下攪拌。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下再攪拌i小時，然后濃縮，使用時無需進(jìn)一步純化。在氫氣氛(:*)下，用10%披鈀碳(50%:1420，0.0408),將粗產(chǎn)物(4,4-二甲基環(huán)己基)[(4-{[2-氟-5-(甲?；被?-4-硝基苯基]氧基}笨基)甲基]氨基曱酸U-二曱基乙酯(0J73g,0.335mmol)的乙醇(3mL)和乙酸(3mL)溶液氫化。3小時后，通過硅藻土將反應(yīng)混合物過濾，將濾液濃縮。殘余物用1NNaOH堿化游離，用(2xl0mL)CH2Cl2萃取。將有機(jī)液干燥(Na2S04),過濾，濃縮。用1mL三氟乙酸的CH2C12(2mL)溶液使殘余物經(jīng)歷三氟乙酸脫保護(hù)，1小時后，濃縮。最終化合物用制備型HPLC純化，得到1({4-[(5-氟-1//-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}甲基)-4，4-二曱基環(huán)己胺三氟乙酸鹽(實施例編號96)(*)對于實施例編號97,^-({4-[(5-氟-1//-苯并咪唑-6-基)氧基]苯基}曱基)-2，3-二氫-1//-茚-2-胺三氟乙酸鹽，按兩種方式完成氫化和環(huán)合。第一種方式同上，第二種制備方式見下文。在乙醇(作為唯一溶劑)中進(jìn)行氬化。可按LiminWang及其同事在SywA.Cow"w/".34(23)4265-72中所述，通過用原甲酸三曱酯(1.2mmol)和Yb(OTf)3(0.005mmol)處理雙苯胺(lmmol)，完成后續(xù)環(huán)合。通用方法15:苯并咪唑化合物(其中114位于5位，R6=CFj,A=CHg)的制備代表性實施例:/\4(4-{(5-氟-2-(三氟曱基)-1仔-苯并咪唑-6-基氧基}苯基)甲基1-2，3-二氫-1/^茚_2-胺三氟乙酸鹽(實施例編號100)步驟1:2，2，2-三氟-/>/-{4-氟-5-(4-甲?；交?氧基1_2-硝基苯基}乙酰胺的制備將4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯曱醛(按照前述通用方法14步驟]合成)(0.275g,0.996mmol)和A^V-二異丙基乙胺(0.208ml,1.19mmol)的CH2C12(2mL)溶液攪拌2小時，然后加入水(5mL)。將各液層分離，水層用CH2Cl2萃取。合并的有機(jī)液用(lxlOmL)10%HC1、(lxl0mL)NaHCO3、鹽水洗滌一次，然后千燥(Na2S04),過濾，濃縮，得到2，2，2-三氟-TV-{4-氟-5-[(4-甲?；交?氧基]-2-硝基苯基}乙酰胺。無需進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm7.23(d,J=8.55Hz'2H)7.的(d,J=B.79Hz,2H)8.23(d,J-10.25Hz,1H)8.49(d'J=7.32Hz,1H)10.0(s，1H)11,48(br,s，1H)(M+H)373.1,2.58min(L(yMS方法A)。步驟2:({4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基苯基}甲基)2，3-二氫-1//-茚-2-基胺的制備Na(OAc)3BHCH2CI2，AcOH2-氨基茚滿將2，2,2-三氟-,{4-氟-5-[(4-曱?；交?氧基]-2-硝基苯基}乙酰胺(0.300g,0.806mmol)、2-氨基茚滿(0.161g,.21mmol)和乙酸(0.5mL)的CH2Cl2(3mL)溶液攪4半30min,然后在2min內(nèi)，緩慢加入Na(OAc)3BH(0.205g,0.967mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌1小時，然后加入H20(3ml)。將各液層分離，水層用CH2Cb再萃取一次合并的有機(jī)液用lx鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04),過濾，濃縮，得到({4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基苯基)氧基]苯基}甲基)2，3-二氫-1//-茚-2-基胺。無需進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm2.92-2.97(m'2H>3,22-3.27(m,2H)3.72-3.83(m，1H)3.94(s,2H)6.00(d'J-7.32Hz,1H)6.22(br.s,2H)7.07-7.09(m,2H)7.14-7.21(m,4H)7.44(d,J-8.3Hz,2H)7.92(d,J=11.23Hz，1H)(M+H)394.2,1.88min(LC/MS方法A)。步驟3:AM(4-{S-氟(三氟甲基)-l//-苯并咪唑_6-基1氧基}苯基)曱基卜2,3-二氫-l//-茚-2-胺三氟乙酸鹽(實施例編號100)向({4-[(5-氨基-2-氟-4-硝基笨基)氧基]苯基}曱基)2，3-二氫-1〃-茚-2-基胺(0.272g,0.691mmol)的四氫呋喃(3mL)和飽和NaHC03(1mL)溶液中一次性加入二碳酸二叔丁酯(0.158g,0.726mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，將各液層分離。水層用(lx5mL)乙醚萃取，合并的有機(jī)液用lx鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04),過濾，濃縮。將殘余物溶于CH2C12(3mL)，依次加入A^V-二異丙基乙胺(0.145mL,0.830mmol)、三氟乙酸酐(0.100mL,0.726mmol)。將反應(yīng)混合物攪拌2小時，然后加入H20(4mL)。將各液層分離，水層用lx5mLCH2Cl2萃取，合并的有機(jī)液用鹽水洗滌一次，然后干燥(Na2S04)，過濾，濃縮。得到的2，3-二氫-1/7-茚-2-基{[4-({2-氟-4-硝基-5-[(三氟乙?；?氨基]苯基}氧基)苯基]曱基}氨基甲酸1,l-二甲基乙酯使用時無需進(jìn)一步純化。(M+H)590.6，3.21min(LC/MS方法A)。向粗產(chǎn)物2，3-二氫-1//-茚-2-基{[4-({2-氟-4-硝基-5-[(三氟乙?；?氨基]苯基}氧基)苯基]曱基}氨基曱酸1，1-二曱基乙酯(0.375g，0.636mmol)的乙醇(3ml)溶液中加入100/。披鈀碳(0.076g)，在氫氣氛下，使反應(yīng)混合物氳化。將反應(yīng)混合物攪拌4小時，通過硅藻土將催化劑除去。將濾液濃縮，殘余物再溶于冰乙酸(3mL),加熱至6(TC，保持1小時，冷卻，濃縮，與曱苯/CH2Cl2—起共沸幾次。將殘余物溶于CH2C12,加入三氟乙酸。將反應(yīng)混合物攪拌16小時，然后濃縮。最終化合物用制備型HPLC純化，得到,[(4-{[5-氟-2-(三氟曱基)-1//-笨并咪唑-6-基]氧基}苯基)曱基]-2,3-二氫-1//-茚-2-胺三氟乙酸鹽(實施例編號100)。通用方法16:2-取代的苯并咪唑化合物(其中A為CH2,Y為CR、的制備在氮?dú)夥障?，?-氨基-3-硝基苯酚(1.54g;lO.Ommol)、4-氟苯甲醛(1.05mL;10.0mmo)和Cs2C03(3.91g;12.0mmol)在無水二甲亞砜(10mL)中的混合物在80。C下加熱。1小時后，再加入一份4-氟苯甲醛(0.050mL;0.50mmol),繼續(xù)加熱。2小時后,將混合物冷卻，倒入水步驟l:4-[(4-氨基-3-硝基笨基)氧基l苯甲醛的制備中，用乙酸乙酯萃取三次。合并的有機(jī)液用(H20、鹽水)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，真空濃縮。殘余物用快速色鐠法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到2.56g4-[(4-氨基-3-硝基笨基)氧基]笨甲醛，為橙色固體。1HNMR(400MHz,CDCI3)SPP巾6.11(br.s,2H),6.90(d,J-9.1Hz,1H〉，7,04(m,2H)，7.20(dd,J-9.0，2,8Hz,1H),7.86(m,2H),7.89(d,J=2.7Hz,1H),9.93(s,1H)ppm.(M+H)259,2.33min(LC/MS方法A)。步驟2:({4-(4-氨基-3-硝基笨基)氧基]苯基}甲基)(4，4-二曱基環(huán)己基)氨基甲酸l，l-二曱基乙酯的制備十^Y。y^NOsMeOH^。丫0在室溫下，向4,4-二曱基環(huán)己胺鹽酸鹽(0.91g;5.56mmo1)、4-[(4-氨基-3-硝基笨基)氧基]笨甲醛(1.304g;5.05mmol)和三乙胺(0.77ml;5.5mmol)的曱醇(50ml)溶液中，一次性加入NaBH3CN(0.317g;5.05mmol)。將混合物在室溫下攪拌16小時，再分批加入4,4-二曱基環(huán)己胺鹽酸鹽(0.083g;0.51mmol)、三乙胺(0.0Sml;0.6mmol)和NaBH3CN(0.035g;0.56mmol)。繼續(xù)攪拌6小時，真空除去揮發(fā)物。將殘余物溶于CH2C12(25ml)，加入三乙胺(0.70ml;5.1mmol)和二碳酸二叔丁酯(UOg;5.05mmol)。將混合物在室溫下攪拌14小時，在最少量的硅膠上濃縮，用硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酉旨/己烷)，得到1.62g({4-[(4-氨基-3-硝基笨基)氧基]笨基}曱基)(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基甲酸l,l-二曱基乙酯，為橙色泡狀物。1HNMR(400MHz,CDCI3〉5ppm0.86(s,3H),0.88(s，3H),1.14—1.71(br.重疊m,17H)，3,97(brs,1H),4,35(br.s,2H),5.98(br.s,2H),6.82(d,J=9Hz,1H),6.90(m'2H)'7.17(dd,J-9.0,2.8Hz，1H),7.21(m，2H，部分重疊7.17)，7.73(部分分離d，J=2.3Hz，1H)ppm.(M+H)470,(M+Na)492,3.35min(LC/MS方法A)。步驟3:將({4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基苯基}甲基)(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基曱酸l，l-二甲基乙酯?；?，形成硝基N-酰苯胺中間體<formula>formulaseeoriginaldocumentpage70</formula>代表性實施例(4-{[4-(乙?；被?-3-硝基苯基1氧基}苯基)曱基1(4，4-二甲基環(huán)己基)氨基甲酸l，l-二甲基乙酯(R二CH3)向({4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯基}曱基)(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸1，-二曱基乙酯(0，115g;0.244mmol)和三乙胺(0.040mL;0.27mmol)的CH2C12(2.5mL)溶液中加入乙酰氯(0.020mL;0.27mmol)，將混合物在室溫下攪拌。16小時后，再加入一份乙酰氯(O.OIOm.L)和4-(二曱氨基)他啶(3mg)，繼續(xù)攪拌2小時。將整個混合物在少量硅膠上濃縮，用硅膠快速色語法純化(乙酸乙S旨/己烷)，得到0.103g[(4-{[4-(乙?；被?-3-硝基笨基]氧基}笨基)曱基](4，4-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸l-二曱基乙酯，為黃色膠狀物。1HNMR(400隱，CDGla)Sppm0.87(s,3H)'0.89(s，3H),1.14—1,74(br.重疊m，17H),3.40—4.09(br.m,1H)'4.37(br.s,2H),6.96(m'2H〉,7.27(br.m，2H，重疊溶劑峰)，7.32(dd,2.9Hz，1H)'7.74(d,i/-2.9Hz,1H),8.69(d,J=9,3Hz,1H),10.12(br.s,1H).(M-H)510,3.20min(LC/MS方法A)。如下制備其它硝基N-酰苯胺中間體向({4-[(4-氨基-3-硝基苯基)氧基]苯基}曱基)(4,4-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸1,1-二甲基乙酯(0.125g;0.267mmol)的四氫呋喃(2mL)溶液中加入吡咬(mL;0.53mmol)和?；瘎?酰氯或酸酐；0.40mmol)。將混合物在70。C下(隔膜密封瓶)力。熱過夜。將混合物冷卻，用乙酸乙酯稀釋，分別洗滌(用H20、飽和Na2C03、鹽水)，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，濃縮，用快速色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到純的硝基N-酰苯胺中間體。按該方式制備的硝基N-酰苯胺是(4,4-二曱基環(huán)己基)[(4-{[3-硝基-4-(丙?；被?苯基]氧基}笨基)曱基]氨基曱酸l,l陽二曱基乙酯(R=Et)。(M-H)524，3.27min(LC/MS方法A)。(4，4-二甲基環(huán)己基){[4-({3-硝基-4-[(三氟乙?；?氨基]笨基}氧基)苯基]曱基}氨基曱酸U-二曱基乙酯(R=CF3)。(M-H)564,3.30min(LC/MS方法A)。(4,4-二曱基環(huán)己基){[4-({3-硝基-4-[(苯基羰基)氨基]笨基}氧基)笨基]甲基}氨基曱酸l,l-二曱基乙酯(R=Ph)。(M-H)572，3.42min(LC/MS方法A)。步驟4:將硝基還原并使環(huán)閉合，形成2-取代的苯并咪唑N021.Pd-C/H2(50psl)EtOAc2,HOAc/650C向硝基N-酰苯胺中間體的乙酸乙酯(5ml)溶液中加入Pd-碳(100/。(重量)(按干重計)，濕，迪高沙型(DeGussatype)E101;約0.10當(dāng)量Pd),用帕爾(Parr)氫化器(50psiH2)將漿狀物氫化至證實(通過LC/MS判斷)原料物質(zhì)完全還原。催化劑通過過濾(Celite⑧墊或0.45pmPTFE膜濾器)除去，將濾液濃縮，殘余物溶于乙酸(2-3mL)。將得到的溶液在65。C下加熱直至證實(通過LC/MS判斷)苯胺基-N-酰苯胺中間體完全轉(zhuǎn)化為苯并咪唑。將混合物真空濃縮，再溶于曱苯，真空濃縮，得到2-取代的苯并咪唑，將其直接用于以下步驟5，或者必要時，用色譜法純化。按該方式制備的2-取代的苯并咪唑是(4,4-二曱基環(huán)己基)({4-[(2-甲基-1//-笨并咪唑-5-基)氧基]苯基}曱基)氨基曱酸1，1-二曱基乙酯(R^CH3)。直接用于步驟5，無需進(jìn)一步純化。(M+H)464,2.55min(LC/MS方法A)。(4，4-二曱基環(huán)己基)({4-[(2-乙基-1//-苯并咪唑-5-基)氧基]笨基}曱基)氨基曱酸l，l-二曱基乙酯(R=Et)。用于步驟5前，通過RP-HPLC純化(ds柱，MeCN/H2O/0.1%TFA)。(M+H)478,2.59min(LC/MS方法A)。(4,4-二曱基環(huán)己基)[(4-{[2-(三氟甲基)-1//-苯并咪唑-5-基]氧基}苯基)曱基]氨基曱酸U-二曱基乙酯(R-CF3)。直接用于步驟5，無需進(jìn)一步純化。(M-H)516,3.29min(LC/MS方法A)。(4,4-二曱基環(huán)己基)({4-[(2-笨基-1//-苯并咪唑-5-基)氧基]苯基}甲基)氨基曱酸U-二甲基乙酯(R'=Ph)。用于步驟5前，通過快速色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)。(M+H)526,3.12min(LC/MS方法A)。步驟5:脫去叔丁氧基羰基保護(hù)基，生成式l最終化合物TFA/BgSIHy_R-*向叔丁氧基羰基保護(hù)的中間體(以上步驟4)和(乙基)3SiH2.5當(dāng)量)的CH2C12(5ml)溶液中一次性加入TFA(1ml)。將混合物在室溫下攪拌1小時，真空濃縮，得到純的最終化合物(為TFA鹽)。其它胺的制備4,4-二曱基環(huán)己胺鹽酸鹽的制備才安照類似于ThomasP.Johnston,GeorgeS.McCaleb,PamelaS.Opliger,W.RusselllLaster和JohnA.Montgomery./A/"eJ.C/7ew.，14(7),600-614，1971中的方法制備。步驟l:4，4-二甲基環(huán)己酮將4,4-二曱基-2-環(huán)己烯-l-酮[Aldrich](5.5g)溶于50ml乙酸乙酯。72在室溫下，在15psi下，將溶液和0.25g10。/o披鈀碳(迪高沙型(Degussatype)E101)氬化3小時。使混合物通過Celite⑧硅藻土墊，除去催化劑，然后真空濃縮至干。得到需要的4，4-二曱基環(huán)己酮，為無色固體(5.56g)。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1.07(s,6H),1.65(t,J=7Hz'4H),2.35(t,J-7Hz,4H).步驟2:4，4-二甲基環(huán)己酮將向4，4-二曱基環(huán)己酮(3.0g，0.024mol)和鹽酸羥胺(2.2g，0.031mol)的乙醇(15mL)和水(20ml)混合物中滴加碳酸鈉(3.3g，0.031mol)的水(10mL)溶液。將混合物加熱回流3小時，冷卻至室溫，真空濃縮，除去乙醇。含水殘余物用乙酸乙酯萃取幾次。將有機(jī)萃取液干燥(MgS04),過濾，真空濃縮，得到3.0g(88%)需要的4，4-二曱基環(huán)己酮肟，為白色固體。使用時無需進(jìn)一步純化。1HNMR(400MHz,DMSO-d8)Sppnj0.93(s,6H),1.28(t,J=6.6Hz,2H),1.35(t,J=6.6Hz,2H>,2.11(t,J=6.6Hz,2H),2.36(t,J=6,6Hz，2H),10.12(s,1H).步驟3:4，4-二曱基環(huán)己胺鹽酸鹽在50psi下，在帕爾(Parr)氫化器上，將4,4-二甲基環(huán)己酮將(3.0g,0.021mol)和阮內(nèi)(Raney)2800鎳(0.8g,水漿狀物)在乙醇(IOOml.)中的混合物氫化。停止吸收氫氣后，使混合物通過Celite⑧硅藻土過濾。向濾液中加入50ml1NHC1的乙醚溶液。真空濃縮混合物。殘余物用乙醚研磨，過濾，用乙醚洗滌，風(fēng)干，得到2.60g(76%)需要的4，4-二甲基環(huán)己胺鹽酸鹽，為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm0.86(s,3H),0.87(s，3H)，1.19(m'2H),1-36(m，2H),1.48(m,2H>,1,70(m,2H),2.87(m,1H),7.93(br.s,3H),5,6-二氟-2,3-二氬-1#-茚-2-胺鹽酸鹽的合成步驟l:3-(3，4-二氟苯基)丙酰氯的制備在20min內(nèi)，向含有3，4-二氟苯基丙酸(30.45g,163.6mmol)和2滴二甲基甲酰胺的二氯曱烷(200ml)溶液中加入草酰氯(41.4g,327.1mmol)。將得到的溶液攪拌24小時，此時真空除去溶劑。然后將殘余油和曱苯(100ml)—起蒸發(fā)，得到33.4g3-(3，4-二氟苯基)丙酰氯，為黃色液體，將其直接用于下一步。步驟2:5，6-二氟-2，3-二氫-1//-茚-1-酮o在0。C下，在10min內(nèi)，向含有A1C13(76.4g，572.6mmol)的二硫化碳(300mL)溶液中加入3-(3,4-二氟苯基)丙酰氯(33.4g,163.6mmol)的二硫化碳(]20mL)溶液。將溶液在0。C下?lián)璋?0min，力口熱回流4小時。冷卻至室溫后，將溶液小心倒入碎冰中。將二硫化碳層分離，水層用乙酸乙酯萃取。合并的有機(jī)層經(jīng)MgS04千燥，真空除去溶劑。殘余物固體用硅膠柱色譜法純化(5-10°/0乙酸乙酉旨/己烷)，得到19.3g(114.9mmo1，收率70%)5，6-二氟-2,3-二氫-1//-茚-1-酮，為白色固體。1HNMR(400MHz，CDCI3)Sppm7.50(t,1H,J=8.0Hz)，7.24(t'1H,J=6.6Hz)'3,09(t,2H,J-5.5Hz),2.72-2.69(m,2H).步驟3:5，6-二氟-liZ-茚-l，2(3i/)-二酮2-肟6-二氟-2,3-二氫-1//-茚-1-酮(4.60g,27.4mmol)的曱醇溶液(90mL)中依次加入亞硝酸異戊酯(4.17g,35.6mmol)、濃HCl(2.7mL)。加熱45min后，將溶液冷卻至室溫，加入水。將得到的沉淀通過真空過濾收集。固體用水充分洗滌，得到3.97g(20.2mmol,收率74%)5,6-二氟-1^/-茚-1,2(3//)-二酮2-肟，為淺橙色固體。將固體粗產(chǎn)物直接用于下一步。步驟4:5，6-二氟-2，3-二氫-lF-茚-2-胺鹽酸鹽向帕爾(Parr)瓶中裝有5,6-二氟-1//-茚-1,2(3//)-二酮2-朽(3.97g，20.2mmol)的乙酸溶液(IOOmL)中依次加入8mL濃HC1、10。/。Pd/C(1.07g)。在50psi下，在帕爾(Parr)氫化器上，將溶液氫化24小時。使多相溶液通過Celite牌硅藻土床過濾，用氯仿充分洗滌。然后真空除去溶劑，將殘余深色油溶于水。然后用固體K2C03將水溶液調(diào)成堿性。將有機(jī)液用氯仿萃取三次，然后經(jīng)MgS04干燥。真空除去溶劑，殘余琥珀色油用柱色譜法純化(0Q/。MeOH/CH2Cl2),得到.06g(6.26mmol)5，6-二氟-2，3-二氫-lH-茚-2-胺,為棕色油狀物。'HNMR(400MHz,CDC13)56.95(t,2H，J=8.9Hz)，3.83(m,1H),3.10(dd,2H,J=15,8,6.8Hz),2.60(dd，2H,J=5.8和5.0Hz),ppm;(M+l)170,1,0.68min(LC/MS方法A)。將油狀物溶于乙醚(5mL),加入HC1(16.0mmol)的4.0mL4.0M二噁烷溶液。得到的沉淀用乙醚研磨，通過真空過濾收集，得到795mg(3.87mmol,收率19%)5，6-二氟-2，3-二氫-1//-茚-2-胺鹽酸鹽，為灰白色固體。2-氨基-2,3-二氫-17/-茚-5-曱腈鹽酸鹽的合成歩驟l:(5-溴-2,3-二氫-1//-茚-2-基)氨基甲酸l，l-二曱基乙酯向(5-溴-2,3-二氫-//-茚-2-基)胺氫溴酸鹽(5.61g;19.1mmol;按Prashad,M;Hu,B.;Har,D,;Repic,O.;Blacklock，T.;Acemoglub,M.廟.0to/.2001，343(5)，461制備)的CH2C12(40ml)漿狀物中一次性加入三乙胺(5.8ml，42mmo1)。將混合物攪拌15min,然后一次性加入二碳酸叔丁酯(4.58g;21mmo1)。2小時后，使反應(yīng)混合物吸附在最少量硅膠上，用硅膠快速色譜法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到5.94g(5-溴-2,3-二氫-1//-茚-2-基)氨基曱酸1,1-二曱基乙酯，為無色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-de》Sppm1,39(s,9H)，2.73(m'2H),3.08(m,2H〉,4.20(app,六重峰,c/=7.0Hz,1H)，7.14(d,J-8.2Hz，1H),7.19(br.d，J-6.8Hz，1H),7.30(部分分離dd，J=8.0，~1.9H2,1H),7.38(m,1H).步驟2:(5_氰基-2,3-二氫-17/-茚-2-基)氨基曱酸l，l-二甲基乙酯在氮?dú)夥障?，將含有得自前步?5-溴-2，3-二氫-1//-茚-2-基)氨基曱酸1,1-二曱基乙酯(3.0g,9.26mmol)、二苯膦基二茂鐵(645mg，1.16mmol)、Pd2dba3(532mg，0.58mmol)、氰化鋅(1.50g,12.8mmol)和水的50m二曱基曱酰胺溶液的燒瓶脫氣4次，在11(TC下攪拌21小時。冷卻后，用飽和NH4C1將反應(yīng)物猝滅，將有機(jī)液溶于乙酸乙酯。有機(jī)層用水(3x)、飽和NaCl洗滌，經(jīng)MgS04干燥。真空除去溶劑，殘余橙色-黃色油狀物用硅膠柱色譜法純化(15-40%乙酸乙酯/己烷)，得到1.85g(7.18mmol,收率78%)(5-氰基-2,3-二氬-1//-茚-2-基)氨基甲酸U-二曱基乙酯，為灰白色固體。CDCI3)S7.47(s,1H),7,45(d,1H,J-7,9Hz),7.28(d,1H,J=7,7Hz),4.69(br.s)1H)，4.47(s(br),1H),3.33-3.25(m,2H)，2.86-2,80(m,2H),2.79(s,9H)ppm.(M+1)259.1,2,46min(LC/MS方法A)。步驟3:2-M-2,3-二氫-l/f-茚-5-甲腈鹽酸鹽在室溫下，向含有(5-氰基-2,3-二氫-1//-茚-2-基)氨基曱酸U-二甲基乙酯(1.85g,7.18mmol)的二嗯烷(30ml)溶液中加入HC1(72.0mmol)的18ml4.0M二噁烷溶液。^!尋得到的溶液攪拌約18小時，此時將多相溶液用乙醚稀釋。將固體通過真空過濾收集，然后用乙醚充分洗滌，得到1.33g(6.84mmol,收率95%)2-氨基-2,3-二氫-1//-茚-5-曱腈鹽酸鹽，為棕褐色固體。1H),7.59(d,1H,J-7.9Hz),7.鄰(d,1H,J-7,9Hz),4.14(m,1H),3.51-3.43(m,2H)3.10-3.04(m,1H).(2R)-和(2S)-5-氟-2,3-二氫-lW-茚-2-胺鹽酸鹽的制備步驟l:5-氟-2，3-二氫-l/f-茚-2-胺1HNMR(400MHz,1HNMR(400MHz,GD3OD)Sppm7.65(s;1)亞>5^酸正丁酯2)H2，Pd/C在4(TC下，在3分鐘內(nèi)，"f安不使容器內(nèi)溫度超過55。C的速度，向5-氟-2,3-二氫-1〃-茚-1-酮(10.0g;66.7mmol)的曱醇溶液中依次滴加亞硝酸正丁酯(13.2ml;113mmol)、濃HC1(10mL)。將混合物攪拌30min,真空濃縮。殘余物用乙酸乙酯和飽和NaHC03稀釋，過濾，將各液層分離。水層用乙酸乙酯(x)萃取，合并的有機(jī)液用(1420、鹽水)洗滌，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，真空濃縮。殘余物用快速色鐠法純化(乙酸乙酯/己烷)，得到7.59g酮-肟中間體，為橙色固體。將該固體溶于乙酸/H2S04(250mL/12.5mL)，加入Pd-碳(4.5g;10%(重量)(以干重計)，濕，迪高沙型(DeGussatype)E101),用帕爾(Parr)氫化器(50psiH2)將混合物氫化約18小時。使混合物通過硅藻土過濾(H20洗滌)，部分濃縮至含水混合物。將混合物調(diào)至pH11(1NNaOH)，用CHC13(x5)萃取。將合并的有機(jī)液洗滌(鹽水)，經(jīng)Na2S04干燥。過濾，真空濃縮，得到5.79g5-氟-2,3-二氫-l界茚-2-胺,為琥珀色油狀物，使用時無需進(jìn)一步純化。2H),2.53(m，2H，重疊溶劑峰)，2,99(m,2H),3.69(五重峰，J-6.2Hz,1H)，6.89(部分分離ddd，J=9.8，-7.7，2.5Hz，1H)，6.99(部分分離dd，J=9.3，-2.3Hz，1H)(部分分離dd，J=8.3，5.6Hz，1H)。步驟2:外消旋氨基甲酸(5-氟-2，3-二氫-1//-茚-2-基)節(jié)酯在室溫下，向5-氟-2,3-二氫-l/Z-茚-2-胺(5.79g;38.3mmol;以上步驟1)和飽和Na2C03(200mL)的混合物中加入氯曱酸千酯(6.9mL;46mmol)。將混合物在室溫下攪4半1小時，用乙酸乙酯(x3)萃取。將合并1HNMR(400MHz,DMSO-de)Sppm1.69(br.s,氯甲酸節(jié)酯78的有機(jī)液洗滌(H20、鹽水)，經(jīng)Na2S04干燥，過濾，真空濃縮。殘余物用快速色譜法純化(乙酸乙S旨/己烷)，得到8.33g外消旋氨基曱酸(5-氟-2,3-二氫-1//-茚-2-基)千酯，為灰白色固體。1H圓(400MHz,DMSO-d6)Sppm2.77(m,2H),3.12(m，2H〉,4.29(app.六重峰，J-7.1Hz,1H),5.02(s,2H)'6.94(m，1H),7.03(部分分離dd，J=9.2,~2.4Hz,1H)，7.19(部分分離dd，J=8.2，5.5Hz，1H),7.28墨7.40(m，5H)，7.64(d,J=6.8Hz，1H)。步驟3:將外消旋氨基甲酸(5-氟-2，3-二氫-lH-茚-2-基)芐酯拆分為狄曱酸[(25)-5-氟-2，3-二氫-1//-茚-2-基千酯和氨基甲酸1(2及)-5-氟-2，3-二氫"仏茚-2-基千酯用AD-H制備柱(30mmn>25mm，5微米粒度)，甲醇/(:02(17/83),140巴，90g/min總流速，33°C，通過超臨界流體色語將外消旋氨基曱酸(5-氟-2,3-二氫-1//-茚-2-基)千酯分離為各個對映體。在215nm處檢測色譜峰。通過將氨基甲酸[(28)-5-氟-2,3-二氬-茚-2-基]芐酯的理論VCD鐠與試驗測得的振動圓二色(VCD)譜(cL036g/ml;CDC1;0對比，確定以上得到的對映體的絕對構(gòu)型歸屬。發(fā)現(xiàn)在上述手性分離中先洗脫出的對映體具有與用于初始計算的(S)-構(gòu)型模型相同的相對信號的VCD譜帶，因此歸屬確定為(S)-構(gòu)型。相比之下，發(fā)現(xiàn)后洗脫出的對映體具有與用于初始計算的(S)-構(gòu)型模型相反的相對信號的VCD語帶，因此歸屬確定為(/)-構(gòu)型。步驟4:(5)-和(/)-5-氟-2，3-二氫-l/f-茚-2-胺鹽酸鹽代表性實施例:(5)-5-氟-2，3-二氫-l/f-茚-2-胺鹽酸鹽向氨基曱酸[(25>5-氟-2,3-二氫-1//-茚-2-基]節(jié)酯(2.26g;7.93mmol)的乙酸乙酯/乙醇(各40ml)溶液中加入Pd-C(0.85g;10%(重量)(按干重計)，濕，迪高沙型(DeGussatype)E101)。在&氣氛下，將混合物攪拌5小時，將催化劑通過0.45微米PTFE膜濾器過濾除去。將HCl(5ml4N二嗯烷溶液)加入濾液，將整個溶液濃縮至干，得到1.41g(5)-5-氟-2,3-二氫-l/7-茚-2-胺鹽酸鹽，為棕褐色固體。1HNMR(鄰OMHz,DMSO-dB)Sppm2.97(m,2H),3.24(m,2H),4.00《m,1),7.01《m,1H),7.13(部分分離dd，J=9.2，-2.4Hz，1H)，7.28(dd,J-8,4,5.4Hz,1H)，8.40(br.s，2H).(M+H)152,0.73mln(LC/MS方法C)。(/)-5-氟-2,3-二氫-1仔-茚-2-胺鹽酸鹽按照與(S)-5-氟-2，3-二氫-l//-茚-2-胺鹽酸鹽相同的方式制備標(biāo)題化合物，得到相同的NMR譜和LC/MS保留時間。5-(曱氣基)-2.3-二氫-1//-茚-2-基1胺鹽酸鹽的制備按照類似于以下文獻(xiàn)中所述的方法來制備SusanneR.Haadsma-Svensson,KerryA.Cleek,DaeM.Dinh,J.NeilDuncan,ChristopherL.Haber,RitaM.Huff，MaryE.Lajiness,NanetteF,Nichols,MartinW.Smith,KjellA.Svensson，MattJ.Zaya，ArvidCarlsson和Chiu曙HongLin/MedC7^m.44,(26)4716-4732。步驟l:(2Z)-5-(甲氧基)-l/f-茚-l，2(3/Z)-二酮2-將的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage81</formula>在4(TC下，向5-(曱氧基)-2，3-二氫-1//-茚-1-酮(1.0g,6.2mmol)的曱醇(15mL)溶液中依次加入亞硝酸正丁酯(0.8mL，6.25mmol)、濃HCI(0.6mL)。將反應(yīng)物攪拌30min，期間形成沉淀，收集，干燥，使用時無需進(jìn)一步純化。1HNWIR(400MHz,DMSO-")SPP巾3.60(br.s,2H)3.86(S,3H)6.99(dd,J=8.54,2,2Hz,1H)7.12(d,J=1.71Hz，1H)7.66(d，J-8,55Hz,1H)12.45(s,1H)步驟2:[5-(甲氧基)-2，3-二氫-l凡茚-2-基j胺鹽酸鹽的制備——^XX)"^^""2)HCl^;^s^/HCI向(2Z)-5-(甲氧基)-l/7-茚-l，2(3/7)-二酮2-肟(0.96g,5.02mmol)的水乙酸(25mL)和濃H2S04(2mL)溶液中加入10%披鈀碳(50%H20，0.200g)。在50psi下，將該混合物在帕爾(Parr)裝置上氫化7小時，然后經(jīng)硅藻土過濾，將催化劑除去，用2xl0mL曱醇洗滌，濃縮以除去乙酸，堿化至pH12,在該點(diǎn)形成固體，用CH2C12(2x100mL)萃取。將合并的有機(jī)液干燥(Na2S04)，濃縮至一半體積。向剩余溶液中通過HC1氣體約1分鐘，在環(huán)境溫度下靜置15分鐘后，將得到的混合物濃縮，得到0.906g[5-(曱氧基)-2,3-二氫-1//-茚-2-基]胺鹽酸鹽。1HNMR(400MHz,DMSO-ob)Sppm2.84-2,98(m,2H)3.09-3.24(m,2H)3.75(s,3H)3.92(br.s,1H)6.73(dd，J=8.3'2.44Hz,1H)6.83(d,J-2.2Hz,1H)7.13(d,J-8.06Hz,1H)8.40(br.s，2H)14-(曱氣基)-2,3-二氫-1付-茚-2-基I胺鹽酸鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>按照與[5-(甲氧基)-2,3-二氫-1//-茚-2-基]胺鹽酸鹽相同的方式，由4-(曱氧基)-2，3-二氫-1//-茚-1-酮制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-de)5ppm2.84-2.98(m,2H)3.10-3.27(m,2H)3.75(s'3H)3,95(br,s,1H)6.79(d，J=8.06Hz，1H)6.84(d,J-7.32Hz，1H)7.16(t,J=7.81Hz,1H)8.31(br.s,2H)『5,6-二(甲氧基)-2.3-二氫-l好-茚-2-基1胺鹽酸鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>按照與[5-(曱氧基)-2，3-二氫-l樂茚-2-基]胺鹽酸鹽相同的方式，由5,6-二(甲氧基)-2，3-二氫-1//-茚-1-酮制備標(biāo)題化合物。1HNMR(400MHz,DMSO-沐)5ppm2.84-2.98(m,2H)3.10-3.27(m,2H)3.75(s，3H)3.95(br.s,1H)6.79(d,J-8.06Hz,1H)6.84(d,J-7.32Hz,1H)7.16(t,J-7-81Hz,1H)8.31(br.s,2H》f2-曱基-2,3-二氫-lff-茚-2-基)胺鹽酸鹽的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage82</formula>步驟l:2-甲基-1-氧代-2，3-二氫-1從茚-2-甲酸甲酯的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>氰基甲酸甲酯在(TC下，在15分鐘內(nèi)，向裝有二異丙胺(2.06mL,14.58mmol)的四氫呋喃(]4mL)溶液的燒瓶中滴加正丁基鋰(5.55mL2.5M的己烷溶液，14.58mmol)。將該混合物攪拌30min。在>12下，將裝有2-甲基-1-茚滿酮(2.03g,13.89mmol)的四氬呋喃(10mL)溶液的第二個燒瓶冷卻至-78'C。將新制二異丙基乙基氨基鋰?yán)鋮s至-78'C,通過導(dǎo)管滴加。在30分鐘內(nèi)，微橙色混合物變成略微多相，然后加入純凈氰基曱酸甲酯(1.32mL,16.66mmol)，將反應(yīng)混合物再攪拌40分鐘，同時讓反應(yīng)物升至-2(TC。反應(yīng)物用飽和NH)C1水溶液猝滅，有機(jī)液用2x25mL乙醚萃取，用鹽水洗滌一次，然后千燥(Na2S04)，過濾，濃縮，得到2-曱基小氧代-2，3-二氬-l界茚-2-曱酸甲酯。無需進(jìn)一步純化。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>步驟2:2-甲基-2，3-二氫-1//-茚-2-曱酸曱酯在50psi氫氣下，在帕爾(Parr)裝置上，用10%披鈀碳(50%H20,0.200g)作為催化劑，將2-甲基-1-氧代-2，3-二氫-1//-茚-2-曱酸曱酯(2.04g，9.99mmol)的冰乙酸(22mL)和濃H2S04(2mL)溶液氫化。4小時后，將反應(yīng)物過濾，除去催化劑，用2x曱醇洗滌，然后濃縮，除去大部分乙酸。殘余物用飽和Na2C03中和，有;t幾液用25m.L乙酸乙酯萃取兩次，然后合并的有機(jī)液用鹽水洗滌，干燥(Na2S04)，過濾，濃縮，得到2.0g2-曱基-2,3-二氫-1//-茚-2-甲酸曱酯。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage83</formula>1HN圖(400MHz,CDCI3)5ppm1,35(s,3H)2.81(d，J-15.63Hz,2H)3.47(d,J-15.63Hz,2H)3.71(s'3H)7.12-7.23(m,4H)步驟3:2-曱基-2.3-二氫-17/-茚-2-UOH.H20THF,H20,MeOH向2-曱基-2,3-二氫-1//-茚-2-曱酸曱酯(1.80g，9.46mmol)的四氬呋喃/H20/曱醇(4mL/1mL/1mL)溶液中加入氫氧化鋰一水合物(1.19g，28.39mmol)。將反應(yīng)混合物在環(huán)境溫度下攪拌4小時，然后用1NHC1將混合物酸化至pH3。有機(jī)液用25mL乙醚萃取兩次，合并的有機(jī)液用鹽水洗滌，然后干燥(Na2S04)。過濾，濃縮，得到2-曱基-2，3-二氬-1//-茚-2-曱酸，為白色固體。1HNMR(400MHz,CDCI3)Sppm1,39(s,3H)2.83(d,J-15.87Hz,2H)3.50(d,J=15.87Hz,2H)7.12-7.23(m,4H)步驟4:(2-甲基-2，3-二氫-liZ-茚-2-基)氨基甲酸苯基曱酯1)TEA,DPPA苯2)BnOH,回流在0"C下，向2-甲基-2,3-二氫-1//-茚-2-曱酸(0.200g,1.14mmol)和三乙胺(0.166mL,1.19mmol)的2mL苯溶液中加入二笨氧基磷酰疊氮(0.257g,U9mmo1)。將反應(yīng)混合物攪拌15分鐘，加入苯曱醇(0.123mL,1.19mmol)，將反應(yīng)物加熱回流16小時，然后冷卻，加入10%HC1。有機(jī)液用2x25mL乙酸乙酯萃取，然后用lx鹽水洗滌，千燥(Na2S04)，過濾，濃縮。殘余物用硅膠色譜法純化，用5:1的己烷/乙酸乙酯洗脫，得到0.271§(2-曱基-2，3-二氫-1//-茚-2-基)氨基甲酸苯基曱酯。841HNMR(400MHz,CDCI3)5ppm1，55(s，3H)2.98(d,J=15.87Hz,2H)3.28(d,J:15.87Hz,2H)7.12-7.18(m'4H)7.29-7.37(m,5H)步驟5:(2-曱基-2，3-二氫-lff-茚-2-基)胺鹽酸鹽1》H2,10%Pd/CHCllinJs>"L^VA2)HCI(g),BOAC^nj*^^O向裝有(2-曱基-2,3-二氫-1//-茚-2-基)氨基曱酸苯基曱酯(0.271g,0.963mmol)和10%披鈀碳(50%H20,0.050g)的乙醇(2mL)懸浮液的帕爾(Parr)瓶中充入氫氣，抽空幾次，然后維持40psi終壓力，同時振搖4小時。將催化劑通過Celite⑧硅藻土過濾除去，濾液濃縮至油狀物。將殘余物溶于乙酸乙酯，冷卻至-7(TC，向溶液中通入HCl氣體直到飽和。將反應(yīng)混合物攪拌1小時，然后濃縮，得到0.175g(2-曱基-2，3-二氫-1//-茚-2-基)胺鹽酸鹽，為白色固體。'HNMR(400MHz,甲醇-^)Sppm1.56(s.3H)，3.17(br.s,4H),7.19-7.29(m,411)。3，3-二曱基環(huán)己胺鹽酸鹽的制備步驟l:3，3-二甲基環(huán)己酮將^^^0HONH2HCINOHNa2C03,H20EtOH,A向3,3-二曱基環(huán)己酮(4.0g,0.032mol)和鹽酸羥胺(2.9g,0.041mol)在乙醇(20mL)中的混合物中滴加碳酸鈉(4.3g,0.041mol)的水(25mL)溶液?；旌衔锛訜峄亓?小時。將混合物真空濃縮，除去乙醇，含水殘余物用乙酸乙酯萃取。將有機(jī)相干燥(MgS04)，過濾，真空濃縮，得到3,3-二曱基環(huán)己酮肟，為黃色油狀物。使用該物質(zhì)時無需進(jìn)一步純化。步驟2:(3，3-二曱基環(huán)己基)胺鹽酸鹽闘a)阮內(nèi)鎳lr/X^NH2HCIH2(g),EK)H^b〉HCI/Et20將3,3-二曱基環(huán)己酮肟(4.41g，0.031mol)及阮內(nèi)鎳和水(l.Og)在乙醇(100mL)中的混合物置于帕爾(Parr)氬化器上。ll天后，使反應(yīng)混合物通過硅藻土過濾。向濾液中加入1.0NHC1的乙醚溶液(50mL)，將混合物真空濃縮。殘余物用乙醚研磨，過濾，用乙醚洗滌，干燥，得到(3，3-二曱基環(huán)己基)胺鹽酸鹽，為白.色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-WSppm:0,85(s,3H);0.90(s，3H);0.97-1.16(m,3H);1.29(brd,1H);1.34-1,46(m,1H);1.53-1.63(m,2H);1.90(brd,1H);3.05(m,1H);7.99(brs,3H).(1SV3,3-二甲基環(huán)己基l胺鹽酸鹽和『(lR)-3,3-二曱基環(huán)己基l胺鹽酸鹽步驟l:(3，3-二曱基環(huán)己基)氨基甲酸苯基曱酯NH2.HCI(iPr)2NEt,CH3CN冰浴溫度~^室溫向用冰浴冷卻的(3，3-二曱基環(huán)己基)胺鹽酸鹽(10.0g,0.06mol)和N，N-二異丙基乙胺(15.8g,0.12mol)的乙腈(]25mL)溶液中滴加氯甲酸千酯(l1.4g,0.067mol)的乙腈(25mL)溶液。將混合物攪拌，讓溫度達(dá)到環(huán)境溫度，過夜。將反應(yīng)混合物真空濃縮，使殘余物在乙酸乙酯和5%檸檬酸水溶液之間分配。有機(jī)相用飽和氯化鈉水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥。將混合物過濾，將硅膠加入殘余物，真空濃縮混合物。殘余物用柱色譜法純化，用二氯曱烷/己烷(4:l)作為洗脫劑，得到11.2g(70%)(3,3-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸苯基甲酯，為無色油狀物。1HNMR(鄰0MHz,DMSO-cfe)Sppm:0.8S(s,6H);0.92-1,02(rn,3H);1.25<d,1H);1.36-1.52(m,3H);1.76(brd,1H);3.36-3.44(m,1H);4.96(s,2H):7.10(d,1H);7.27-7.36(m,5H).步驟2:nS)-3,3-二甲基環(huán)己基l氨基曱酸苯基甲酯和(lR)-3,3-二甲基環(huán)己基l氨基甲酸笨基曱酯在ChiralpakAS柱(30mm)上，使(3.3-二曱基環(huán)己基)氨基曱酸苯基曱S旨(l丄2g)通過超臨界流體色譜(SFC)分離。C02流速75g/min，乙醇流速4ml/min。壓力140巴,溫度40。C。將在4.41min.時洗脫出的對映體合并，真空濃縮，得到3.98g無色油狀物。分析型SFC證實該對映體純度>99%。初始振動圓二色性測得該對映體為S對映體。[a]D=-17.2。(c=0.01，曱醇)，在25。C下得到旋光性。1HNMR(400MHz,DMSO-^)SPpm:0.85(s,6H);0.93-1,01《m,3H);1.25(d,1H);1.33-1.52(m,3H);1.75(brd'1H);3.35-3,44(m，1H);4,96(s,2H);7.08(d,1H);7.25-7.35(m,5H),(M+1)262'2.8min.(LC/MS方法A)。將在5.51min時洗脫的對映體合并，真空濃縮，得到3.57g無色油狀物。分析型SFC證實該對映體純度>96%。初始振動圓二色性測得該對映體為R對映體。[a]D=+16.3。(c=0.011,MeOH)，在25。C下得到旋光性。1H剛R(400MHz,DMSO-ofe)Sppm:0.85(s,6H);0.92-1.01(m,3H>;1.25(d,1H);1.33-1,52(m，3H);1.75(brd'1H);3.36-3,44(m,1H);4.96(s,2H);7.08(d,1H);7.26-7.35(m,5H).(M+1)262,2.86min.(LC/MS方法B)。步驟3:(1S)-3，3-二曱基環(huán)己基胺鹽酸鹽A)10°/。Pd/C~師H,H2(g>'B)HGI/Et20HCI'H2N將[(lS)-3,3-二曱基環(huán)己基]氨基曱酸苯基甲酯(1.0g,0.004mol)和10%Pd/C(0.15g)的10mLMeOH溶液置于H2氣嚢下保持24小時。使催化劑通過Celite⑧硅藻土過濾除去。向濾液中加入INHCl的乙醚(2.5mL)溶液，讓混合物在室溫下過夜。將混合物真空濃縮。殘余物用乙醚研磨。將得到的固體過濾，用乙醚洗滌，真空干燥，得到0.41g(66%)[(1S)-3,3-二甲基環(huán)己基]胺鹽酸鹽，為白色周體。1HNMR(400MHz,DMSO-沐)S叩m:0,89(s,3H);0,93(s,3H);1.00-1.17(m,3H);1.33(brd'1H);1.38-1.49(brq,1H):1.58-1.63(m,2H);1.92(brd，1H);3.06-3.14(m,1H);7.86(s,3H).歩驟4:[(1R)-3，3-二甲基環(huán)己基l胺鹽酸鹽<formula>formulaseeoriginaldocumentpage88</formula>將[(lR)-3.3-二曱基環(huán)己基]氨基曱酸笨基甲酯(1.0g,0.004mol)和10%Pd/C(0.15g)的10mLMeOH溶液置于H2氣嚢下保持20小時。通過Celite⑧硅藻土過濾將催化劑除去。向濾液中加入INHCI的乙醚溶液(3.0mL),將混合物真空濃縮。殘余物用含有IN醚氯化氫的乙醚溶液(0.5mL)研磨。將得到的固體過濾，用乙醚洗滌，真空干燥，得到0.56g(90%)[(1R)-3,3-二甲基環(huán)己基]胺鹽酸鹽，為白色固體。1HNMR(400MHz,DMSO-ofe)Sppm:0.85(s,3H);0.90(s,3H);0.96-1.14(m,3H);1.29(brd，1H);1.35-1,45(brq,1H);1.53-1.61(m,2H);1.89(brd,1H):3,02-3.09(m,1H);7.BB(s'3H).測試方法LC-MS方法A(標(biāo)準(zhǔn)電噴霧方法)用電噴霧+/-電離掃描范圍100-1000m/z和DAD檢測范圍220-400nm的質(zhì)鐠確認(rèn)峰特征。PhenomenexLuna柱4.6mmx2cm,粒度3fam，環(huán)境溫度。溶劑流速2ml/min。梯度由10%MeOH開始，在3分鐘內(nèi)，線性變?yōu)?00%MeOH,保持100%MeOH1分鐘，總色譜時間4分鐘。進(jìn)樣量2|il。水流動相含有0.1%v/v甲酸，MeOH含有0.075°/。v/v曱酸。LC-MS方法B(標(biāo)準(zhǔn)APC1方法):用APCI+/-電離掃描范圍100-1000m/z和DAD4企測范圍220-400nm的質(zhì)譜確認(rèn)峰特征。PhenomenexLuna柱4.6mmx2cm，粒度3,環(huán)境溫度。溶劑流速為2ml/min。梯度由10%MeOH開始，在3分鐘內(nèi)，線性變?yōu)?00%MeOH,保持100%MeOH1分鐘，總色譜時間4分鐘。進(jìn)樣量2(al。水流動相含有0.1°/。v/v曱酸，MeOH含有0.075%v/v曱酸。LC-MS方法C(極化電噴霧方法)用電噴霧+/-電離掃描范圍100-1000m/z和DAD檢測范圍220-400nm的質(zhì)i普確認(rèn)峰特征。PhenomenexLima柱4.6mmx2cm,粒度3pm,環(huán)境溫度。溶劑流速為2ml/min。梯度由2%MeOH開始，在1分鐘內(nèi)，線性變?yōu)?6%MeOH。然后從1分鐘至3分鐘，梯度由26%線性變?yōu)?00°/。，保持100%MeOH1分鐘，總色譜時間為4分鐘。進(jìn)樣量2|ll1。水流動相含有0.1%v/v曱酸，MeOH含有0.075%v/v曱酸。LC-MS方法D(基礎(chǔ)電噴霧方法)用電噴霧+/-電離掃描范圍100-1000m/z和DAD枱r測范圍220-400nm的質(zhì)譜確認(rèn)峰特征。PhenomenexLuna柱4.6mmx2cm，粒度3pm,環(huán)境溫度。溶劑流速為2ml/min。梯度由10%MeOH開始，在3分鐘內(nèi)，線性變?yōu)?00%MeOH,保持100%MeOH1分鐘，總色i普時間為4分鐘。進(jìn)樣量2pl。水流動相含有0.1%v/v氬氧化銨至pH10,MeOH不含氬氧化銨。LC-MS方法E(極化APC1方法):用APCl+/-電離掃描范圍100-1000m/z和DAD檢測范圍220-400nm的質(zhì)譜確認(rèn)峰特征。PhenomenexLuna柱4.6mmx2cra，粒度3pm,環(huán)境溫度。溶劑流速為2ml/min。梯度由2%MeOH開始，在1分鐘內(nèi)，線性變?yōu)?6%MeOH。然后從1分鐘至3分鐘，梯度由26%線性變?yōu)?00%,保持100°/。MeOH1分鐘，總色譜時間為4分鐘。進(jìn)樣量2pl。水流動相含有0.1%v/v曱酸，MeOH含有0.075%v/v甲酸。LC-MS方法F(標(biāo)準(zhǔn)電噴霧快速質(zhì)譜方法):電噴霧+電離掃描范圍100-800m/z,DAD檢測范圍220-400nm。WatersAcquityUPLC柱2.1mmx5cm,粒度1,7pm,溫度40°C。溶劑流速1ml/min。梯度從6%ACN開始，在0.57分鐘內(nèi)，線性變?yōu)?0。/。ACN;然后從0.57分鐘至1.06分鐘，梯度線性變?yōu)?9%ACN，保持99%ACN至1.5分鐘，總色譜時間為1.5分鐘。進(jìn)樣量1.5jal。水流動相含有0.1%v/v曱酸，ACN含有痕量v/v曱酸。本發(fā)明化合物對至少一種阿片樣物質(zhì)受體具有功能性拮抗活性，其pICso〉5(0微摩爾)。實施例結(jié)構(gòu)化合物名稱和表征數(shù)據(jù)方法/注釋1^-{|4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基1甲基}-3-曱基-1-丁胺三氟乙酸鹽1HNMR(400MHz,DMSO-D6)Del詢ppm0.86(d'^=6.6Hz,6H)1,47(m,2H)1.59(m,1H)2.91(m,2H)4.11(m,2H)7.05(d,J-8.5Hz,2H)7.10(dd,^8.8,2.2Hz，1H)7.33(d，c/=2.4Hz,1H)7.47(d,/=8.8Hz,2H)7.75(d,J=8.8Hz'1H)8.66(m,2H)8.89(s,1H)(M+1)310.2,1.06mln(LC/MS方法B)方法l注釋l90<formula>formulaseeoriginaldocumentpage53</formula>6》[2_(3_氟苯基)乙基u泰(i樂吲唑.5_基M)苯基i甲基)胺鹽酸鹽、HNMR(400MHz,DMSO-ofe)Deltappm2.94-2.99(m,2H〉3."-3.18<m，2H)4."(s'2Ki6.98(d，ifc8.5Hz,2H)7.05-7,13(m,4H)7,33-7,39(m,2HJ7.47(d,iM8,5Hz,2H)7.58(d,J=8.8Hz，1H〉8.01(s,1H)9.03(brs，2H)13.15(s,1H)(M十1)362.3.1.74mln(LC/MS方法A)方法2U4-(l/Z-苯并咪唑-5-基氧基)苯基l甲基}(環(huán)己基曱基)胺三氟乙酸鹽1HNMR(400MHz,DMSO-4)Deltappm0.91(m,2H)1.16(m,3H)1.65(m,6H)2.74(m，2H)4.10(m,2HJ7.05(d，J=8，7Hz,2H)7."<dd,Jt8,7,2.1Hz,1H》7.33(d，JS=2.3Hz,1H)7.48(d,Hz,2H)7.75(d,^8.9Hz,1H)8.63(brs,2H)8.91(s,1H)(M+1)336.3,1.12min(LC/MS方法A)方法l注釋28a"AM4-(l仏苯并咪唑-5-基氧基)苯基l曱基)環(huán)庚胺三氟乙酸鹽1HNMR(400MHz,DMSO-cf6)Deltappm1.49(m,8H)1.68(m,2H)2.06(m,2H)3.16(m,1H)4.13(m'2H)7.06(d,^=8.7Hz,2H)7.09(dd，Jb8.9，2'3Hz,1H)(d,J=2.0Hz,1H)7.49<d，J=8.9Hz，2H〉7.75(d,扣B.9Hz'1H〉B.58(brs'2H)8,88(s，1H)(M+1)336.3，1,09min(LC/MS方法A)方法l注釋29『V、42-([4-(l好-苯并咪唑-5-基M)苯基l甲基}十氫異會啉三氟乙酸鹽1HNMR(400MHz,DMSO-d0)Deltappm1.22(m,3H》1.56(m,6H)1.94(m，2H)2.93(m,2H)3."<m,1H)3.22(m,1H)3.33(m,1H)4.26(m'2H)7.07(d,^8.7Hz,2H)7.16(dd,^8.7,2.1Hz,1H)7.39(m,1H)7.48(m,2H)7.77(d，J=8.9Hz,1H)8.98(s'1H)9.32(brs,1H)(M+1)362.3,1.12mln(LC/MS方法A)方法l<table>tableseeoriginaldocumentpage93</column></row><table>iV-[2-(U4-(l界苯并咪唑-5-基氧基)苯基l甲基}氨基)乙基l乙酰胺三氟乙酸鹽1HNMR(400MHz,DMSO-d6)Deltappm1.82(s,3H)2.95(m,2H)3,32(m,2H)4.13(m,2H)7.06(d,J=8.6Hz,2H)7.12(dd,她9,2.3Hz,1H)7.34(d,vM,8Hz,1H)7,48(d,Jfc8.7Hz，2H》7.76(d,ufc8.6Hz,1H)8.08(t'J=5.9Hz,1H)8.74(brs,2H)8.96(s,1H)325,2,0.93mln(LC/MS方法C)AH[4-(l仏苯并咪唑-5-基氧基)苯基甲基}-2-(1-哌啶基)乙胺二(三氟乙酸鹽)1HNMR(400MHz,DMSO沐》Deltappm1.51(m'4H)1.81jm,2H)2.95(m,2H)3.34(m，4H)3.45(m,2H)4.17(m,2H)7,06jm,3H>7.33(d,^2.3Hz,1H)7,47(d，^8.6Hz,2H)7,74(d,^8.9Hz,1H)8.81(brs,1H>9.07(brs,2H)9.39(s,1H)(M+1)351,2,1-84min(LC/MS方法D)AM4-(l/^苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基}-2-(4-氟苯基)乙胺三氟乙酸鹽1HNMR(400MHz,DMSO-af8)Deltappm2.91(m，2H)3.14(m,2H)4.15(m,2H)7.06(d,Jb8,7Hz,2H)7.10(dd,J=8.9,2.3Hz,1H)7,16(m,2H)7.28(m,2H)7.33(d,/=2,1Hz，1H)7.48(d,J=8.7Hz,2H)7.74(d，v^8.9Hz，1H)8.87(m,3H)(M+11362.2.1.14min(LC/MS方法A)U4-(m-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]甲基)l(4-甲基苯基)甲基j胺三氟乙酸鹽1HNMR(400MHz,DMSO-cfe)Deltappm2.30(s,3H)4."(m,4H)7.05(d,J=8.7Hz,2H)7.11(dd,2.3Hz,1H)7.24(d,^7.8Hz,2H)7.34(m,3H)7.47(d,^=8,7Hz,2H)7.75(d'Hz,1H)8.91(s,1H)9.14(brs'2H)(M+1)344.2，1.18min(LC/MS方法A)94<table>tableseeoriginaldocumentpage95</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage96</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage97</column></row><table>295-{[4-(1-哌咬基曱基)苯基1氧基}-1//-苯并咪唑二(三氟乙酸鹽)1HNMR(400MHz,DMSO-afe)deltappm1.33(m,1H)1.62(m,3H)1,80(m,2H)2.83(m,2H)3.31(m,2H)4,24(m,2H)7.07(d,^=8.7Hz，2H)7.18(dd,J=8.7,2.1Hz,1H)7.41(d,J=2.3Hz,1H)7.鄰(d,^B，7Hz,2H)7.79(d,^8，9Hz,1H)9.08(m，1H)9.42(br.s"1H)(M+1)308.1,1.03mln(LC/MS方法E)方法l30《N-U4-(l/f-苯并咪唑-5-基氧基)苯基曱基卜4,4_二氟環(huán)己胺二(三氟乙酸鹽)1H剛R(400MHz,DMSO-c/3)deltappm1.61(m'2H)1,91(m，2H)2.12(m,3H)3.23(m,2H)4.16(m,2H)7.06(d,J=8.6Hz,3H)7.31(d，^2.1Hz,1H》7.49(d,釦8.7Hz'2H)7.72(d，Jt:8.7Hz，1H)8.77(m，2H),)358.0,0.68min(LC/MS方法E)方法l31《H2-{[4-(lW-苯并咪唑-5-基氧基)笨基l甲基}-1，2，3，4-四氫異喹啉二(三氟乙酸鹽>1HNMR(400MHz,DMSO-cfe)deltappm3.09(m,2H)3.34(m,1H)3.65(m,1H)4.34(m,2H)4.45(m,2H)7.11(d,Hz,5H)7.24(m,5H)7.43(d'ufc2.3Hz，1H)7.55(d,J=8.7Hz,2H)7.81(d,^8.9Hz,1H)9.12(m,1H》(M+1)356.0,0.89mln(LC/MS方法B)方法l32A4[4-(l/Z-苯并咪唑-5-基氧基)苯基l甲基}-2-苯基乙胺二(三氟乙酸鹽)1HNMR(400MHz,DMSO-沐)deltappm2.92(m,2H)3.14(m,2H)4,15(m,2H)7.07(m,3H)7.24(m,3H)7.33(m,3H)7.48(d,J=8.7Hz,2H)7.74(d,^8.9Hz,1H)8.86(m,3H)(M+1)344.1,1.00min(LC/MS方法B)方法l337V-(l4-(l/f-苯并咪唑-5-基氧基)苯基I曱基}-2-(3-吡啶基)乙胺二(三氟乙酸鹽)1HNMR(400MHz,DMSO-ofe)deltappm2.99(m,2H)3.22(m,2H》4.16(m,2H)7.07<m，2H)7.15(m,1H)7.36(m,1H)7.49(m,3H)7.78(m,1H)7.84(m,1H)8.54(m,2H)8.90(m,2H)9.06(br.s,,1H)方法l3400A4-(l仏苯并咪唑-5-基氧基)苯基l甲基}-3-(4-氟苯基)-1-丙胺二(三氟乙酸鹽)1HNMR(400MHz,DMSO-cfe)delta叩m1.87(m,2H)2.62(m,2H)2.B8(m,2H)4.11(m，2H)7.05(m,2H)7,11<m,3H)7.22(m'2H)7.34(d,^2.3Hz，1H)7.46(d，J=B.7Hz,2H》7.76(d'J=8.9Hz,1H>8,72(m,2H)8.93(m,1H)(M+1)376,1,1.24mln(LC/MS方法B)方法l35H。《FH?！禙j^VlAq[4-(liZ-笨并咪唑-5-基氧基)苯基j曱基}-2-(2-吡淀基)乙胺二(三氟乙酸鹽)1HNMR(400MHz,DMSO-cfe)deltappm3,12(m,2H)3.31(m，2H)4,20(m,2H)7.08(d,Hz,2H)7.19(m,1H》7.32(m,2H)7.39(m,1H)7.51(d,^=8.4Hz,2H>7.80(m,2H)8.51(d，Hz,1H>8.95(br.s"2H)9.20(m,1H)(M+1)345.2,0.99mln(LC/MS方法E)方法l99<table>tableseeoriginaldocumentpage100</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage101</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage102</column></row><table>43《NH畢{[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基1曱基)-7V，3-二甲基-l-丁胺二(三氟乙酸鹽)1HNMR(400MHz，DMSO-cfe)deltappm0.83-0.90(m,6H)1.49-1.61(m,3H)2.64(d，J=3.92Hz,3H)2.93-3,14(m,2H)4.13-4.39(m,2H)7.08(d,Hz,2H)7.17(dd'Jb8.74，2.32Hz，2H)7.39(d,J=1.78Hz,1H)7.50(d,^=8.74Hz,2H)7.79<d,^8.92Hz,1H)9.05(s.,1H)9.51(be,s"1H)(M十1)324.1,0.9mln(LC/MS方法B)方法l4400P，&》。{[4-(1仏苯并咪唑-5-基氧基)苯基甲基}(4-吡咬基甲基)胺二(三氟乙酸鹽)1HNMR(400MHz,DMSO-cfe)deltappm4.18-4.24(m,2H)4.24-4.31(m,2H)7,05(d,Hz,2H)7.14(d，WIOHz,1H)7,35(s.,1H)7.40-7.45(m,1H)7.46(d,ufc=7.90Hz，1H)7.51(d,Hz,2H)7,77(d,J=8.93Hz'1H)7.84-7.91(m,1H)8.63(d,J=4.46Hz,1H)9,01(s.,1H)9.41(br.s.,2H)(M+1)331.1，0.69min(LC/MS方法E)方法l45H?！禙H。《F!^"H{4-(1.//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基甲基}(2-吡<^甲基)胺二(三氟乙酸鹽)1HNMR(400MHz,DMSO-鳴)deltappm4.18-4.22(m,2H)4.22-4.28(m,2H)7.07(d,J=8.76Hz,2H>7.17(dd,^=8.93,2.40Hz,1H)7.37(d，J=2.23Hz,1H)7.46-7.54(m,4H)7.80(d,^8.76Hz,1H)8.63-8,68(m，2H)9.13(s,,1H〉9.37(br.s.,2H)(M+1)331.0,1.13min(LC/MS方法E)方法l103<table>tableseeoriginaldocumentpage104</column></row><table>4900AM[4-(l/Z-苯并咪唑-5-基氧基)苯基l曱基}-4-1(1，l-二甲基乙基)氧基卜TV-甲基環(huán)己胺二(三氟乙酸鹽)(順式異構(gòu)體)1HNMR(400MHz,DMSO-db)deltappm0.95-1.18(m,3H>1.48-1.59(m,1H)1.68-1.76(m,4H)2.70-2.78(m,2H)3.26-3.37(m,1H)4.07-4,12(m,2H)7.05(d,^6,67Hz，2H)7.12(dd,,2.26Hz,1H)7.35(d，^1.76Hz,1H)7.48(d,>8,81Hz,2H)7.77(d,/=8.93Hz,1H)8.65(br,s"2H)8.98(s"1H)(M+1)408.1，1.42min(LC/MS方法B)方法l50H《NHA^[4-(l/f-苯并咪唑-5-基氧基)苯基j甲基)-4-[(l，l-二曱基乙基)氧基卜AL甲基環(huán)己胺二(三氟乙酸鹽)(反式異構(gòu)體)1HNMR(400MHz,DMSO-afe)deltappm1.09(s"9H)1.29-1.51(m,7H)1.64-1.73(m，1H)2.76-2.83(m,2H)3.62-3.68(m,1H)4.08-4,13(m,2H)7.06(d,^=8,81Hz,2H)7.13(dd'^8.81,2.26Hz,1H)7.36(d,uM.B9Hz,1H)7.49(d,J-8.81Hz，2H)7,77(d,^8.81Hz,1H)8,65(br.s.,2H)9.01(s"1H)(M+1)408.1,1.51min(LC馬方法B)方法l51AM[4-(m-苯并咪唑-5-基氧基)苯基甲基}-2-(2_氯苯基)乙胺二(三氟乙酸鹽)1HNMR(400MHz,DMSOc4)deltappm3.01-3.09(m，2H)3.09-3.18(m，2H)4.15-4.21(m，2H>7.03-7.11(m,3H)7,28-7.38(m,4H)7.44-7.52(m,3H)7.73(d,J=8.55Hz,1H)8.82(br.s.,1H)8.93(br.s.'2H)377.9,1.27min(LC/1V1S方法B)方法l105<table>tableseeoriginaldocumentpage106</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage107</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage108</column></row><table>61、0#iV-U4-(l仏笨并咪唑-5-基氧基)苯基甲基}-5-(曱氧基)-2，3-二氫-///-茚-2-胺二(三氟乙酸鹽)1HNMR(400MHz,DMSO-Q^deltappm2.97-3.10(m,2H)3.17-3.31(no,2H〉3.70(s.,3H)3.98-4.08(m'1H)4.15-4,24(m'2H)6,76(dd，vt=7.08,2.44Hz,1H>6.83-6.85(m,1H)7.03-7.11(m,3H)7.15(d,^8.30Hz'1H)7.32《d，Hz,1H)7.52(d,Hz,2H)7.74(d,Jt8,55Hz，1H)8.84(s.,1H)9.08(br.s.,2H)(M+1)386.2'1.23m'm(LC/MS方法B)方法l62^-{|4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基1甲基}-4-(曱氧基)-2，3-二氦-1//-茚-2-胺二(三氟乙酸鹽)1HNMR<400MHz,DMSO-cfe)deltappm2.93-3.14(m,2H)3.20-3.35(m,2H)3.77(s.,3H)3.99-4.08(m，1H)4.17-4.25(m，2H)6.80.6.87(m,2H)7.03-7.11(m,3H)7.16-7.22(m,1H)7.32(d,J=1.22Hz,1H)7.53(d,^8.30Hz，2H)7.74(d，J=8.79Hz,1H)8,86(s.,1H)9.08(br.s.,2H》(M十1)386.1，1.25mln(LC/MS方法B)方法l109<table>tableseeoriginaldocumentpage110</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage111</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage112</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage113</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage114</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage115</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage116</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage117</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage118</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage119</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage120</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage121</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage122</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage123</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage124</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage125</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage126</column></row><table>方法16注Delta和delta表示&注釋1:在一種制備實施例編號1和2的方法中，通過以下斯韋恩(swern)氧化完成通用方法1步驟4的氧化在-78。C下，將DMSO(二曱亞砜)(0.415mL,5.37mmol)滴加到草酰氯(0.293mL,335mmol)的25mLCH2Cl2溶液中，攪拌30分鐘。在-78。C下，在30分鐘內(nèi)，將[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]曱醇(0.644g，2.69m腦l)的20mLCH2C12和10mlDMSO溶液滴加到反應(yīng)物中。加入三乙胺(1.5mL,10.7mmol)，讓反應(yīng)物升至室溫，攪拌1小時。反應(yīng)混合物用水稀釋，用CH2Cl2萃取，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。在反應(yīng)條件下，用2倍量的各試劑將^L產(chǎn)物再處理，然后在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)混合物用水稀釋，用CH2Cl2萃取，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。將粗產(chǎn)物4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)笨甲醛直接用于下一步，無需進(jìn)一步純化。注釋2:對于實施例編號7和8，如下所述依次通過三乙酰氧基硼氬化鈉、NaCNBH，完成通用方法1步驟5還原性胺化。代表性實施例:A414-(l/Z-苯并咪唑-5-基氧基)苯基l甲基)環(huán)庚胺二(三氟乙酸鹽)(實施例編號8)的制備將4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯曱醛(200mg,0.839mmol)、環(huán)庚胺(0.214ml，1.68mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(534mg,2.52mmol)在〗0mL1，2-二氯曱烷中振搖約18小時。加入2滴乙酸和過量NaCNBH3,將反應(yīng)物在室溫下攪拌過夜。將反應(yīng)物濃縮，將殘余物溶于乙酸乙酯和1NNaOH。將有機(jī)層加到VarianChemElute1001柱上，用4-6ml乙酸乙酯沖洗(重力過濾)，洗脫出粗產(chǎn)物。將洗脫液濃縮。將殘余物溶于1.5-2ml曱醇和約150pJ三氟乙酸中，用制備型HPLC純化，得到1{[4-(1^-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]曱基}環(huán)庚胺二(三氟乙酸鹽)(實施例編號8)。注釋3:用通用方法4制備,{[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]曱基}-2-(4-氟苯基)乙胺二鹽酸鹽(實施例編號6),但所得產(chǎn)物不太純。將化合物溶于乙酸乙酯，和二碳酸二叔丁酯(l當(dāng)量)和飽和NaHC03一起攪拌30分鐘。將有機(jī)層分離，用飽和NaHC03洗滌，濃縮。殘余物用制備型HPLC純化。純流分用乙酸乙酯稀釋，用1NNaOH洗滌，經(jīng)MgS04干燥，濃縮。將殘余物溶于25mLCH2C12,和2mL4NHC1的二噁烷溶液一起攪拌約18小時，濃縮。將殘余物溶于曱醇，濃縮，得到琴{[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]曱基}-2-(4-氟苯基)乙胺二鹽酸鹽(實施例編號:16),為白色粉末。注釋4:通過振搖4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯曱醛(60mg，0.25mmol)、反式十氬異唾啉(53mg,0.38mmol)和過量ArgonautMP三乙酰氧基硼氬化物樹脂的TH.F溶液，進(jìn)行方法1歩驟5中的還原性胺化。反應(yīng)進(jìn)行不完全，加入NaCNBH3(100mg)。將反應(yīng)混合物過濾，濾液用水稀釋，用10NNaOH調(diào)成堿性，用乙酸乙酯萃取兩次，濃縮。粗產(chǎn)物用制備型HPLC純化，得到實施例編號24。注釋5:當(dāng)通過通用方法3制備時，使用Isco胺官能化硅膠柱，對實施例編號73進(jìn)行柱色語法純化(0-10。/。曱醇/CH2Cl2梯度)。然后該物質(zhì)用制備型HPLC純化，得到純的^-{[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)-2-氯苯基]曱基}-2,3-二氫-,//-茚-2-胺二(三氟乙酸鹽)(實施例編號")。注釋6:就實施例73和74實例而論，需要(下面)額外歩驟將通用方法6歩驟4中產(chǎn)物的縮醛保護(hù)基脫去。雜環(huán)戊烷-2-基)苯基]氧基卜1//-苯并咪唑'(1.41g)溶于約5mL丙酮，和25mg對曱基苯磺酸一起加熱回流3天。再加入50mg對曱基笨磺酸，反應(yīng)物在80。C下再加熱6小時。讓反應(yīng)物冷卻至室溫，用水和乙酸乙酯稀釋，用lONNaOH調(diào)成堿性，用乙酸乙酯萃取兩次。有機(jī)層用鹽水和1NNaOH洗滌，經(jīng)MgS04千燥，濃縮。將殘余物溶于純凈三氟乙酸，攪拌過夜。將反應(yīng)物濃縮，用硅膠柱色譜法純化(0-10。/。2N(NH3/曱醇)/CH2Cl2梯度)。將流分濃縮，殘余物通過制備型HPLC純化，得到4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)-2-氯苯曱醛，最后用它來制備實施例編號73和74。注釋7:當(dāng)通過通用方法5制備時，使實施例編號87通過制備型HPLC純化，用LunaC18柱和10-50%乙腈/水梯度洗脫。溶劑中含有0.1%曱酸。權(quán)利要求1.一種式1化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物，所述化合物包括其中R1選自氫、C1-12烷基、C3-10環(huán)烷基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、C2-12氟烷基、C3-10烷氧基和雜烷基，前提條件是與氮連接的碳原子不是芳族或羰基；R2選自C3-12烷基、C3-10環(huán)烷基、芳基烷基、雜環(huán)基、雜環(huán)烷基、雜芳基烷基、環(huán)烯基、C3-12氟烷基、C3-10烷氧基和雜烷基，前提條件是與氮連接的碳原子不是芳族或羰基；R1和R2可任選連接形成環(huán)；A連接在相對于二芳基醚連接基的間位或?qū)ξ?，且為C1-3亞烷基；R3和R4各自獨(dú)立選自-H、-F、-Cl、-Br、-OH、-OC1-3烷基、-C1-3氟烷基和-C1-3烷基；X、Y和Z各自獨(dú)立選自-N、-NH、-CH、-O、-S、-NR5和-CR6，其中R5和R6各自獨(dú)立地為C1-6烷基或氟烷基。2.權(quán)利要求1的化合物，其中A為亞甲基，連接在與相對于二芳基醚連接基的對位。3.權(quán)利要求2的化合物，其中W為氫；W選自芳基曱基、芳基乙基、Q-n)烷基、環(huán)烯基、環(huán)烷基、雜烷基、雜芳基曱基、雜芳基乙基、雜環(huán)基曱基和雜環(huán)基乙基；113和114各自獨(dú)立選自H、曱基和F。4.權(quán)利要求3的化合物，其中X或Z為-NH,另一個為-CH或-N;且其中Y為-CH或-N。5.權(quán)利要求1的化合物，其中所述式1.化合物選自(1)A^[4-(lH-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]曱基)-3-曱基-l-丁胺三氟乙酸鹽；(2)琴{[4-(1^苯并咪唑-5-基氧基)苯基]曱基}-4,4-二曱基環(huán)己胺三氟乙酸鹽；(3)1{[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]曱基}-2-(3-氟苯基)乙胺三氟乙酸鹽；(4)7V-([4-(l/7-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]曱基卜2-(2-噻吩基)乙胺三氟乙酸鹽；(5){[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]曱基}(環(huán)己基甲基)胺三氟乙酸鹽；(6),{[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)苯基]曱基}環(huán)庚胺三氟乙酸鹽；(7),{[4-(1//-苯并咪唑-5-基氧基)笨基]曱基}-2-(四氫-2//-吡喃陽4-基)乙胺三氟乙酸鹽；(8)(環(huán)己基曱基){[4-(1//-吲唑-5-基氧基)苯基]曱基}胺鹽酸鹽；和(9)P-(3-氟苯基)乙基]{[4-(1界吲唑-5-基氧基)笨基]甲基}胺鹽酸鹽。6.—種藥物組合物，所述組合物包含(i)式1化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物和(ii)至少一種載體。7.—種治療選自以下疾病的方法肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮和物質(zhì)成癮，所述方法包括給予哺乳動物治療有效量的藥物組合物，所述組合物包含(i)式1化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物和(ii)至少一種載體。8.權(quán)利要求7的方法，其中所述哺乳動物是人。9.一種治療選自以下疾病的方法肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮和物質(zhì)成癮，所述方法包括給予哺乳動物治療有效量的式l化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或生理功能衍生物。10.權(quán)利要求9的方法，其中所述哺乳動物是人。11.用作活性治療物質(zhì)的權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或功能衍生物。12.用作一種或多種阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑或反向激動劑的權(quán)利要求l的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或功能衍生物。13.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或功能衍生物，用于治療選自以下的疾病肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮和物質(zhì)成癮。14.權(quán)利要求13的化合物，其中所述治療用于肥胖癥。15.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或功能衍生物在制備用于治療選自以下疾病的藥物中的用途肥胖癥、糖尿病、高血壓、抑郁癥、焦慮癥、藥物成癮和物質(zhì)成癮。16.權(quán)利要求15的用途，其中所述治療用于肥胖癥々17.權(quán)利要求1的化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、溶劑合物或功能衍生物與至少一種其它藥物的聯(lián)合藥物，所述其它藥物選自治療以下疾病的至少一種物質(zhì)或藥物肥胖癥、糖尿病、高血壓、藥物成癮、物質(zhì)成癮和動"永粥樣;更化。18.權(quán)利要求17的化合物與至少一種治療肥胖癥的物質(zhì)的聯(lián)合藥物，所述物質(zhì)選自人睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、CB-1拮抗劑或反向激動劑、神經(jīng)遞質(zhì)重4聶取抑制劑、脂肪酶抑制劑、MC4R激動劑、5-HT2c激動劑、生長激素釋放肽受體拮抗劑、CCK-A受體激動劑、NPYY1拮抗劑、PYY3_36和PPAR激活劑。19.一種制備藥物制劑的方法，所述方法包括將式1化合物或其鹽、溶劑合物或生理功能衍生物與一種或多種藥用賦形劑混合。全文摘要本發(fā)明涉及新化合物，它們是阿片樣物質(zhì)受體的拮抗劑或反向激動劑。此類化合物可用于治療哺乳動物、尤其是人的肥胖癥和相關(guān)疾病和/或病癥。還公開了制備和使用此類化合物的方法。文檔編號C07D235/06GK101331120SQ200680047079公開日2008年12月24日申請日期2006年10月12日優(yōu)先權(quán)日2005年10月13日發(fā)明者A·L·拉金,D·J·科萬,J·D·斯皮克,J·R·塞維奇克,K·K·巴維安申請人:史密絲克萊恩比徹姆公司