具有κ活性的阿片受體拮抗劑和沃替西汀用于治療具有憂郁特征的抑郁障礙的用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有κ活性的阿片拮抗劑，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用。本發(fā)明進(jìn)一步涉及具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀的組合，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用。本發(fā)明還涉及包含具有κ活性的阿片拮抗劑、和沃替西汀的藥物組合物。
【專利說(shuō)明】具有K活性的阿片受體拮抗劑和沃替西訂用于治療具有憂郁 特征的抑郁障礙的用途 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及具有κ活性的用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的阿片拮抗 劑。本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ活性的阿片拮 抗劑和沃替西汀的組合。本發(fā)明還涉及包含具有κ活性的阿片拮抗劑、和沃替西汀的藥物組 合物。
[0002] 發(fā)明背景
[0003] 阿片拮抗劑是對(duì)阿片受體起作用的受體拮抗劑。納洛酮和納曲酮是常用的阿片拮 抗劑，它們是不會(huì)激活受體的競(jìng)爭(zhēng)性拮抗劑。這有效阻斷了受體，從而防止身體對(duì)鴉片劑和 內(nèi)啡肽做出響應(yīng)。
[0004] -些阿片拮抗劑不是純拮抗劑，但是事實(shí)上的確產(chǎn)生一些弱阿片部分激動(dòng)劑效 應(yīng)，并且當(dāng)以高劑量向阿片初試個(gè)體給予時(shí)，可以產(chǎn)生止痛作用。此類化合物的實(shí)例包括烯 丙嗎啡和左洛啡烷。
[0005] 對(duì)于一些目的而言，弱的部分激動(dòng)劑效應(yīng)可以是有用的，并且先前已經(jīng)用于以下 目的，如使用烯丙嗎啡對(duì)前阿片成癮者的長(zhǎng)期維持;然而，它還可以具有以下缺點(diǎn)，如加重 已經(jīng)服用過(guò)量非阿片鎮(zhèn)靜劑（如酒精或巴比妥酸鹽）的患者的呼吸抑制。另一方面，納洛酮 沒有部分激動(dòng)劑效應(yīng)，并且事實(shí)上是μ阿片受體的部分反向激動(dòng)劑，并且因此是用于治療阿 片服藥過(guò)量的優(yōu)選解毒藥。
[0006] 納曲酮也是部分反向激動(dòng)劑，并且在阿片成癮的治療中利用了這種特性，因?yàn)槌?續(xù)療程的低劑量納曲酮可以逆轉(zhuǎn)改變的穩(wěn)態(tài)，改變的穩(wěn)態(tài)由阿片激動(dòng)劑藥物的長(zhǎng)期濫用造 成。
[0007] 丁丙諾啡是既具有部分激動(dòng)劑作用又具有拮抗劑作用的阿片。去甲-雙納托啡亞 胺(nor-binal torphimine)(去甲-ΒΝΙ)是選擇性κ-阿片受體詰抗劑。
[0008] 作為阿片拮抗劑的實(shí)例的納美芬[17_(環(huán)丙基甲基)-4,5_α-環(huán)氧-6-亞甲基嗎啡 喃-3,14-二醇]具有以下分子通式：
[0009]
[0010] 并且可以使用本領(lǐng)域中熟知的方法制備，例如通過(guò)從去甲羥基嗎啡酮生產(chǎn)納曲 酮，如在W0 2012/059103中所述的，并且隨后從納曲酮生產(chǎn)納美芬，例如通過(guò)維蒂希 (Wittig)反應(yīng)，如在W0 2010/136039中所述的。鹽酸納美芬二水合物披露于W0 2010/ 136039 中。
[0011] 納美芬是具有不同μ、δ和K受體譜的阿片系統(tǒng)調(diào)節(jié)劑。體外研究已經(jīng)證明，納美芬 是對(duì)μ和δ受體具有拮抗劑活性并且對(duì)κ受體具有部分激動(dòng)劑活性的選擇性阿片受體配體。
[0012]納美芬的主要特征在于它在1.6nM的Ki/EC5Q下對(duì)K-阿片受體具有活性。對(duì)μ-阿片 受體和δ-阿片受體的活性分別為（1.8ηΜ的Ki/EC5Q)和(40ηΜ的Ki/EC5Q)。對(duì)κ阿片系統(tǒng)在介 導(dǎo)心境中的作用的理解在過(guò)去十年中大幅增長(zhǎng)。κ-選擇性阿片激動(dòng)劑（包括U-69593和U- 50488)在嚙齒動(dòng)物模型（包括顱內(nèi)自我刺激和強(qiáng)迫游泳測(cè)試）中產(chǎn)生興趣缺乏和促抑郁表 型。在人類中，κ激動(dòng)劑給予(例如，MR2034或丹酚(salvinorin)A)產(chǎn)生穩(wěn)健的解離效應(yīng)和認(rèn) 知分裂，它們和與經(jīng)典血清素能致幻劑相關(guān)的癥狀部分地但不完全地重疊。此外，嚙齒動(dòng)物 中的通過(guò)應(yīng)激或κ受體激活產(chǎn)生的促抑郁表型通過(guò)κ拮抗劑或通過(guò)強(qiáng)啡肽或κ阿片受體的基 因缺失被阻斷。
[0013] 已經(jīng)在由靈北公司（Lundbeck)進(jìn)行的三個(gè)III期研究(兩個(gè)確認(rèn)性的6個(gè)月的療效 研究和一個(gè) 1 年的安全研究）（Mann(曼）等人.Extending the Treatment Options in Alcohol Dependence:A Randomized Controlled Study of As-Needed Nalmefene(擴(kuò)展 酒精依賴的治療方案：按需納美芬的隨機(jī)對(duì)照研究）.Biol.Psychiatry.(生物精神病學(xué)） (2013)73(8) :706_713;Gual(瓜爾）等人.A random ised，double-blind, placebo- controlled,efficacy study of nalmefene,as-needed use, in patients with alcohol dependence (納美芬的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照療效研究，在患有酒精依賴的患者中按需使 用）·Eur ·Neuropsychopharmacol ·(歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)）（2013)11:1432-1442)以及由 Biotie公司進(jìn)行的五個(gè)酒精使用障礙研究(Karhuvaara(卡爾胡瓦拉)等人.Alcohol .Clin Exp Res.(酒精中毒-臨床與實(shí)驗(yàn)研究）（2007)31:1179-1187)中評(píng)估了納美芬在酒精依賴 的治療中的療效和耐受性。
[0014] 在2013年2月在歐盟(EU)準(zhǔn)予了用于減少患有酒精依賴的成年患者的酒精消耗的 口服納美芬（商品名Selincro?)的上市許可，這些患者具有高飲酒風(fēng)險(xiǎn)水平(DRL)而沒有軀 體戒斷癥狀并且不需要立即解毒。
[0015] 沃替西汀[卜[2-(2,4-二甲基-苯基硫烷基)-苯基]-哌嗪]具有以下分子通式：
[0016]
[0017] 包括W0 03/029232和W0 2007/144005在內(nèi)的國(guó)際專利申請(qǐng)披露了沃替西汀及其 藥學(xué)上可接受的鹽。沃替西汀從前在文獻(xiàn)中被稱為L(zhǎng)U AA21004。
[0018] 沃替西汀是5-HT3、5-HT7和5-HT1D受體的拮抗劑，是5-HTl^體的激動(dòng)劑和5-肌授 體的部分激動(dòng)劑并且是血清素轉(zhuǎn)運(yùn)體抑制劑。另外，已經(jīng)證明沃替西汀在腦的特定區(qū)域中 增強(qiáng)神經(jīng)遞質(zhì)血清素、去甲腎上腺素、多巴胺、乙酰膽堿以及組胺的水平。所有這些活性被 認(rèn)為是臨床相關(guān)的并且可能涉及該化合物的作用機(jī)制（J.Med. Chem.(藥物化學(xué)雜志） (2011)，54:3206-3221;Eur .Neuropshycopharmacol ·(歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)）（2008)，18(增 刊4) :S321;歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)（2011)，21(增刊4) :S407-408;Int.J.Psychiatry Clin Pract.(精神病學(xué)與臨床實(shí)踐國(guó)際雜志）（2012)，5:47)。
[0019]在臨床試驗(yàn)中已經(jīng)顯示沃替西汀是一種用于抑郁的安全且有效的治療。由阿爾瓦 雷其iKAlvares)等人（A double-blind, randomized , placebo-control led, active reference study of Lu AA21004in patients with major depressive disorder(在患 有重性抑郁障礙的患者中進(jìn)行的L u A A 210 0 4的雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照活性參考研究） .Int · J.Neuropsychopharmacol ·(國(guó)際神經(jīng)精神藥理學(xué)雜志）（2012); 15(5): 589-600)描述 了來(lái)自一項(xiàng)概念驗(yàn)證研究的結(jié)果，該研究在患有重性抑郁障礙(MDD)的患者中評(píng)估該化合 物的療效和耐受性。來(lái)自這一在每組中具有大約100位患者的為時(shí)六周、隨機(jī)的、以安慰劑 為對(duì)照的研究的結(jié)果顯示，沃替西汀與安慰劑在治療患有MDD的患者的抑郁和焦慮癥狀中 區(qū)別顯著。還報(bào)道了，在臨床實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、生命體征、體重或ECG參數(shù)中未見到臨床上相關(guān)的 變化。來(lái)自一項(xiàng)長(zhǎng)期研究的結(jié)果還顯示，沃替西汀可有效預(yù)防罹患MDD的患者的復(fù)發(fā) (Eur .Neuropsychopharmacol ·(歐洲神經(jīng)精神藥理學(xué)）21 (增刊3)，S396-397，2011)。在國(guó)際 臨床精神藥理學(xué)雜志（Int · Cl in · Psychopharm · (2012)，27: 215-227)中報(bào)道的關(guān)于老年抑 郁患者的研究顯示，沃替西汀可以用來(lái)治療認(rèn)知功能障礙。
[0020] 在2013年9月，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了在商品名Brintellix?下的用于治療重性抑郁障礙的沃 替西汀。
[0021] 特征在于心境消極、動(dòng)機(jī)降低以及有時(shí)興趣缺乏和精力減少的重性抑郁每年影響 全球幾乎5 %的人。當(dāng)前的抗抑郁藥對(duì)于一些患者而言效果良好，但是約60 %的患者遭受未 解決的殘余癥狀或不足的治療應(yīng)答。
[0022] 在精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，第5版（DSM-V)，美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)（American Psychiatric Association)， 2013)中；具有憂郁特征的抑郁障礙的特征在于例如：
[0023] A.以下項(xiàng)之一：
[0024] 1.對(duì)所有或幾乎所有活動(dòng)喪失愉悅感；
[0025] 2.對(duì)通?？僧a(chǎn)生愉悅感的刺激缺乏反應(yīng)性(即使當(dāng)遇到好事時(shí)仍不感到好受些）； [0026] B.以下項(xiàng)中的三項(xiàng)或更多項(xiàng)：
[0027] 1.深深的沮喪，絕望
[0028] 2.在早晨常常更糟糕的抑郁 [0029] 3.清晨覺醒
[0030] 4.顯著的精神運(yùn)動(dòng)性阻滯或激動(dòng) [0031] 5.明顯的食欲減退或體重減輕 [0032] 6.過(guò)度的或不當(dāng)?shù)膬?nèi)疚。
[0033]如果在發(fā)作的最嚴(yán)重階段存在這些特征，則應(yīng)用指示語(yǔ)"具有憂郁特征"。幾乎完 全沒有愉悅能力，不僅僅是減少。用于評(píng)估缺乏心境反應(yīng)性的準(zhǔn)則是即使高度期望的事件 也與心境的豁然開朗無(wú)關(guān)。心境一點(diǎn)也不開朗，或它僅部分地開朗（例如，每次僅持續(xù)數(shù)分 鐘，達(dá)到正常的20%_40% )。特征為"具有憂郁特征"指示語(yǔ)的心境的"獨(dú)特特性"與在非憂 郁抑郁發(fā)作期間的體驗(yàn)存在質(zhì)的不同。被描述為僅僅更嚴(yán)重、持續(xù)更長(zhǎng)時(shí)間或無(wú)理由性存 在的抑郁的心境在特性上不被認(rèn)為是獨(dú)特的。精神運(yùn)動(dòng)變化幾乎總是存在并且可被其他人 觀察到。憂郁特征僅在同一個(gè)體中展現(xiàn)出適度傾向的跨發(fā)作重復(fù)。相對(duì)于門診患者，它們?cè)?入院患者中更頻繁;與更嚴(yán)重的重性抑郁發(fā)作相比，不太可能出現(xiàn)在較輕的抑郁發(fā)作中；并 且更可能出現(xiàn)在具有精神病特征的那些中（精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第5版(DSM-V)，美國(guó) 精神病學(xué)協(xié)會(huì)，2000)。
[0034]酒精依賴和抑郁障礙的共發(fā)病是常見的并且主要地是基于來(lái)自對(duì)在一方面為酒 精依賴并且在另一方面為心境障礙之間的共發(fā)病的復(fù)雜性進(jìn)行說(shuō)明的流行病學(xué)研究的發(fā) 現(xiàn)(Grant(格蘭特)和Hartford(哈特福德），Drug and Alcohol Dependence(藥物與酒精依 賴），（1995)，第39卷：197-206. ;Swendsen(斯文德森）等人，Comprehensive Psychiatry(綜 合精神病學(xué)），（1998)，第38卷（4) : 176-184;斯文德森和Merikangas(梅里凱加斯）， Clin .Psychol .Rev.(臨床心理學(xué)評(píng)論），（2000)，第 20 卷(2) :173-189 ;Kessler (凱斯勒)等 人，Arch.Gen.Psychiatry(普通精神病學(xué)檔案），（1997)，第 54 卷:313-321)。
[0035]這些研究還已經(jīng)顯示，抑郁障礙與酒精依賴之間存在高水平的終生共發(fā)病。與未 患抑郁的患者相比，患有抑郁障礙的患者具有增加的患上酒精依賴的風(fēng)險(xiǎn)。同樣地，與未患 酒精依賴的患者相比，患有酒精依賴的患者具有增加的共患抑郁障礙的風(fēng)險(xiǎn)。
[0036] -項(xiàng)最近的研究估計(jì)16%的抑郁患者還患有可診斷的成癮障礙（Sher(謝爾）等 人，J.Clin.Psychiatry(臨床精神醫(yī)學(xué)雜志），69(2008)，第907-915頁(yè)）。這樣的共發(fā)病將患 者置于更大的風(fēng)險(xiǎn)。抑郁患者中的共患物質(zhì)使用與更大的癥狀嚴(yán)重性、不足的治療應(yīng)答、更 差的預(yù)后（包括增加的自殺風(fēng)險(xiǎn)）以及抑郁癥狀的持久性相關(guān)（Thase (薩塞）等人， 夂(：1丨11.?87吐丨&廿7(臨床精神醫(yī)學(xué)雜志），62(增刊20)(2001)，第32-41頁(yè)以及81 &11(3〇(布蘭 科)等人，臨床精神醫(yī)學(xué)雜志，73(2012)，pp.865-873)。因此，對(duì)有效治療抑郁癥狀和酒精依 賴兩者的藥物療法存在極大需要。
[0037] κ-阿片受體及其內(nèi)源神經(jīng)肽配體強(qiáng)啡肽A密集地定位于包含腦獎(jiǎng)賞系統(tǒng)和應(yīng)激系 統(tǒng)的邊緣區(qū)和皮質(zhì)區(qū)中，并且在調(diào)節(jié)這些區(qū)域的神經(jīng)傳遞中發(fā)揮關(guān)鍵作用。在臨床前模型 中，應(yīng)激產(chǎn)生了促抑郁表型，其被認(rèn)為與!c-阿片受體的激活和后續(xù)下游信號(hào)傳導(dǎo)事件相關(guān)。 應(yīng)激效應(yīng)（應(yīng)激）增加強(qiáng)啡肽（一種κ-阿片受體內(nèi)源配體）的釋放（Knoll (克諾爾）和 Carlezon(卡爾索恩），Brain Res(腦研究）（2010)，1314:56-73)。通過(guò)強(qiáng)啡肽激活1〇-阿片受 體將降低伏核中的多巴胺濃度，從而引起缺乏快感的抑郁癥狀。κ-阿片受體拮抗劑給藥將 緩解這種效應(yīng)。
[0038] 與這種假設(shè)一致，κ受體激動(dòng)劑在動(dòng)物和人類體內(nèi)產(chǎn)生致焦慮樣效應(yīng)和促抑郁樣 效應(yīng)（Pfeiffer (普菲弗爾）A、Brantl(布蘭特）V、Herz (赫茨）A、Emrich (埃姆里奇）HM (1986)，Science(科學(xué)）233:774-776P和Todtenkopf (托德登科普夫)MS、Marcus(馬庫(kù)斯） JF、Portoghese(波圖格黑塞）PS和Carlezon(卡爾索恩)WA Jr (2004)，Psychopharmacology (精神藥理學(xué)）172 :463-470，但是還參見Μ. T. Harden (哈登）、S.E. Smith (史密斯）、 了.八.附611〇打（尼霍夫）、〇.1?.]\1。〇1^(17(麥柯迪）、6.1'.1&71〇1'(泰勒）（2012)，13611&￥；[011『已1 Pharmacology(行為藥理學(xué)），23(7)第710-715頁(yè)），然而κ受體詰抗劑在預(yù)測(cè)心情和情感域 中的療效的動(dòng)物模型中可靠地展現(xiàn)出抗抑郁樣效應(yīng)(Mague (瑪古埃）SD、PI iakas (普拉卡 斯)AM、托德登科普夫MS、Tomasiewicz (托馬西艾維奇)HC、Zhang(張)Y、Stevens (史蒂文斯） WC Jr、Jones(瓊斯)RM、波圖格黑塞PS和卡爾索恩WA Jr(2003)，J Pharmacol Exp Ther(藥 理學(xué)和實(shí)驗(yàn)治療學(xué)雜志）305 :323-330 ;B.B. Land (蘭德）、M.R.Bruchas (布魯查斯）、 S · Schattauer(沙陶爾）、W. J.Giardino(吉爾迪諾）、M. Aita(艾塔）、D .Messinger(梅辛杰） (2009)，PNAS(美國(guó)國(guó)家科學(xué)院院刊）106(45)第 19168-19173頁(yè)和Carr(凱爾)GV、Bangasser (班加瑟)DA、Bethea(貝薩)T、Young(楊)M、Valentino(瓦倫蒂諾)RJ、Lucki(呂克）1(2010)， Neuropsycho-pharmacology(神經(jīng)精神藥理學(xué)）35:752-763)。
[0039] 雖然一些阿片拮抗劑在酒精中毒動(dòng)物模型中是有效的，但是它們?cè)趧?dòng)物或人類體 內(nèi)不產(chǎn)生可靠的抗抑郁樣效應(yīng)或抗焦慮樣效應(yīng)，可能是由于在μ與!c受體之間的功能對(duì)抗。 類似地，抗抑郁藥在減少患有共患成癮障礙的抑郁患者的酒精消耗方面是微弱且不一致地 有效的。因?yàn)棣兽卓箘┰陬A(yù)測(cè)心境和成癮障礙中的療效的動(dòng)物模型中展示出療效，所以它們 具有治療患有共患酒精依賴的患者的潛力。
[0040] 對(duì)用于在患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者中使用的新治療存在需要。此外， 對(duì)用于在患有具有憂郁特征的抑郁障礙的、患有酒精依賴的患者中使用的新治療存在需 要。具體而言，對(duì)與現(xiàn)有治療相比可以產(chǎn)生例如像改進(jìn)的療效和/或不同的副作用譜等優(yōu)點(diǎn) 的新治療存在需要。
[0041] 發(fā)明概述
[0042] 本發(fā)明涉及具有κ-阿片受體活性的阿片拮抗劑，用于治療具有憂郁特征的抑郁障 礙。
[0043] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ-阿片受 體活性的阿片拮抗劑，其中所述使用包括以下步驟：
[0044] a)鑒定患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者，并且
[0045] b)向步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的具有κ-阿片受體活性的所述阿片 拮抗劑和任選地治療有效量的沃替西汀。
[0046] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于治療具有憂郁特征的抑郁障礙的具有κ-阿片受體活性的 阿片拮抗劑和沃替西汀。
[0047] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含具有κ-阿片受體活性的阿片拮抗劑和沃替西汀連同藥學(xué) 上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0048]附圖簡(jiǎn)要說(shuō)明
[0049] 圖1和圖2說(shuō)明了運(yùn)載體和測(cè)試化合物對(duì)雄性威斯達(dá)(Wistar)大鼠的慢性輕度應(yīng) 激的作用(對(duì)照大鼠和暴露于慢性輕度應(yīng)激的大鼠）。
[0050] X軸:治療周數(shù);Y軸:蔗糖攝入(g)。值是平均值+/-SEM。
[0051 ] S1.
[0052] 使用運(yùn)載體和丙咪嗪的慢性治療的效果（10mg/kg，IP，每日一次）。
[0053] 〇=對(duì)照/運(yùn)載體;?=對(duì)照/丙咪嗪；?=應(yīng)激的/運(yùn)載體;?=應(yīng)激的/丙咪嗪。
[0054] *-p〈0.05，**_p〈0.01，***_p〈0.001;相對(duì)于經(jīng)運(yùn)載體或經(jīng)藥物處理的對(duì)照組。
[0055] #-p〈0.05，##_p〈0.01，###_p〈0.001;相對(duì)于第0周的經(jīng)藥物處理的應(yīng)激動(dòng)物。
[0056] ^2.
[0057] 使用運(yùn)載體、沃替西?。?0mg/kg，IP，每日一次）、納美芬（lmg/kg，IP，每日一次)和 聯(lián)合給予兩種藥物的慢性治療的效果。
[0058] 〇=對(duì)照/運(yùn)載體;Λ =對(duì)照/沃替西汀;?=對(duì)照/納美芬；
[0059] ▽=對(duì)照/沃替西汀+納美芬;# =應(yīng)激的/運(yùn)載體;▲=應(yīng)激的/沃替西??；
[0060] ?=應(yīng)激的/納美芬;▼=應(yīng)激的/沃替西汀+納美芬。
[0061 ] **-ρ〈0.01，***-ρ〈0.001;相對(duì)于經(jīng)運(yùn)載體或經(jīng)藥物處理的對(duì)照組。
[0062] #-ρ〈0 · 05，##_ρ〈0 · 01，###_ρ〈0 · 001;相對(duì)于第0周的經(jīng)藥物處理的應(yīng)激動(dòng)物。
[0063] 定義
[0064] 貫穿本說(shuō)明書，"具有!c-阿片受體活性的阿片受體拮抗劑"、"具有!c-阿片受體活性 的阿片拮抗劑"、"具有K活性的阿片受體拮抗劑"和"具有K活性的阿片拮抗劑"可互換地使 用。所有都旨在包括選自但不限于以下各項(xiàng)的具有K活性的阿片拮抗劑:納美芬、納曲酮、納 洛酮、去甲-BNI (去甲-雙納托啡亞胺）、丁丙諾啡、納曲苯(naltriben)、烯丙嗎啡、左洛啡 烷、LY2456302((S)-3-氟4-(4-( (2-(3,5-二甲基苯基）吡咯烷-1-基）甲基）苯氧基)苯甲酰 胺）、強(qiáng)啡肽、JDTic((3R)-7-羥基-N-{(lS)-1-{[(3R，4R)-4-(3-羥基苯基)-3,4-二甲基-1- 哌啶基]甲基}-2-甲基丙基}-l，2,3,4-四氫-3-異喹啉-甲酰胺）以及其他具有κ活性的阿片 拮抗劑。在一個(gè)實(shí)施例中，本發(fā)明的具有κ活性的阿片拮抗劑選自納美芬、納曲酮、納洛酮、 去甲-BNI(去甲-雙納托啡亞胺）、丁丙諾啡、烯丙嗎啡以及左洛啡烷。特別提及的是納美芬。
[0065] 貫穿本說(shuō)明書，術(shù)語(yǔ)"納美芬"旨在包括該化合物的任何形式，例如游離堿和藥學(xué) 上可接受的鹽。游離堿和藥學(xué)上可接受的鹽包括無(wú)水形式和溶劑化形式(如水合物）。無(wú)水 形式包括無(wú)定形形式和結(jié)晶形式，并且溶劑化物包括結(jié)晶形式。在一個(gè)具體實(shí)施例中，納美 芬處于鹽酸鹽的形式。在一個(gè)更具體實(shí)施例中，納美芬處于鹽酸鹽二水合物的形式。貫穿本 說(shuō)明書，當(dāng)針對(duì)納美芬指定一個(gè)劑量時(shí)，所述劑量計(jì)算為游離堿，即當(dāng)該納美芬劑量是18mg 時(shí)，這對(duì)應(yīng)于18mg的納美芬游離堿。
[0066] 貫穿本說(shuō)明書，術(shù)語(yǔ)"沃替西汀"旨在包括該化合物的任何形式，例如游離堿和藥 學(xué)上可接受的鹽。特別提及的是HBr鹽和(DL)-乳酸鹽。貫穿本說(shuō)明書，當(dāng)針對(duì)沃替西汀指定 一個(gè)劑量時(shí)，所述劑量計(jì)算為游離堿，即當(dāng)該沃替西汀劑量是l〇mg時(shí)，這對(duì)應(yīng)于10mg的沃替 西汀游離堿。
[0067] 在本背景下，藥物載體和藥用賦形劑包括惰性固體稀釋劑或填料、無(wú)菌水溶液以 及不同有機(jī)溶劑。固體載體的實(shí)例包括乳糖、白土、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果膠、阿 拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級(jí)烷基醚。液體載體的實(shí)例包括但不限于，糖漿、 花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。類似地，該載體可以包括單獨(dú) 或與蠟混合的本領(lǐng)域中已知的任何持續(xù)釋放物質(zhì)，例如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油 酯。
[0068] 在本背景下，"藥物組合物"是指一種劑型，例如口服劑型，如固體口服劑型，典型 地是片劑或膠囊劑。"本發(fā)明的藥物組合物"是指由權(quán)利要求書和說(shuō)明書涵蓋的所有藥物組 合物。
[0069] 在本背景下，"單位劑型"是指藥物組合物的配制單位，例如一片片劑或一個(gè)膠囊 劑。
[0070] 在本背景下，當(dāng)一種化合物(例如具有1C活性的阿片拮抗劑，如納美芬)與另一種化 合物(例如沃替西汀)組合使用時(shí)，在一個(gè)實(shí)施例中這指示所述兩種化合物可以例如在包含 兩種化合物的藥物組合物中同時(shí)給予。在另一個(gè)實(shí)施例中，當(dāng)一種化合物(例如具有K活性 的阿片拮抗劑，如納美芬)與另一種化合物(例如沃替西汀)組合使用時(shí)，這指示所述兩種化 合物在適合的單獨(dú)的藥物組合物中分開給予。這些單獨(dú)的組合物可以例如以固定間隔在早 上或晚上每天同時(shí)給予一次，或者它們可以獨(dú)立地給予，例如一種化合物以固定間隔在早 上每天給予一次并且另一種化合物以固定間隔在晚上每天給予一次。
[0071 ]在本背景下，當(dāng)具有κ活性的阿片拮抗劑(例如納美芬)被用作"獨(dú)立治療"時(shí)，這指 示具有K活性的所述阿片拮抗劑在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中不與沃替西汀組合使 用，即具有Κ活性的所述阿片拮抗劑用在未用沃替西汀進(jìn)行治療的患者中。
[0072]如在此所述的化合物的"治療有效量"意指足以在包括給予所述化合物的治療性 介入中治愈、緩解或部分阻止給定疾病及其并發(fā)癥的臨床表現(xiàn)的量。將足以實(shí)現(xiàn)以上的量 定義為"治療有效量"。"治療有效量"將尤其取決于疾病及其嚴(yán)重性，以及取決于有待治療 的患者的年齡、體重、身體狀況以及反應(yīng)性而變化。在具有κ活性的阿片拮抗劑被用作獨(dú)立 治療時(shí)和在具有κ活性的阿片拮抗劑與沃替西汀組合使用時(shí)兩者情況下，"治療有效量"還 將取決于具有κ活性的阿片拮抗劑的選擇而變化。具有κ活性的阿片拮抗劑的"治療有效量" 可以進(jìn)一步取決于具有κ活性的阿片拮抗劑是與沃替西汀組合使用還是被用作獨(dú)立治療而 變化。此外，如果具有κ活性的阿片拮抗劑或具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀與一種或 多種其他化合物組合，則"治療有效量"可以變化。
[0073]在本背景下，"治療"和"進(jìn)行治療"是指管理并護(hù)理患者用于抗擊病癥（例如疾病 或障礙)的目的。該術(shù)語(yǔ)旨在包括對(duì)患者所患的給定病癥的治療的完整范圍，例如給予活性 化合物以緩解癥狀或并發(fā)癥、以延遲疾病、障礙或病癥的進(jìn)展、以緩解或減輕癥狀及并發(fā) 癥、和/或以治愈或消除疾病、障礙或病癥以及以預(yù)防病癥，其中將預(yù)防理解為管理并護(hù)理 患者用于抗擊疾病、病癥或障礙的目的并且包括給予活性化合物以預(yù)防癥狀或并發(fā)癥的發(fā) 作。在本發(fā)明的一個(gè)方面，"治療"和"進(jìn)行治療"是指預(yù)防性(防預(yù)性)治療。在另一個(gè)方面， "治療"和"進(jìn)行治療"是指(治愈性)治療。待治療的患者優(yōu)選是哺乳動(dòng)物，特別是人。
[0074]術(shù)語(yǔ)"具有憂郁特征的抑郁障礙"被描述于例如第5版的精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè) (精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第5版(DSM-V)，美國(guó)精神病學(xué)協(xié)會(huì)，2013)中。術(shù)語(yǔ)"具有憂郁特 征的抑郁障礙"在此的特征在于例如：
[0075] Α.以下項(xiàng)之一：
[0076] 1.對(duì)所有或幾乎所有活動(dòng)喪失愉悅感；
[0077] 2.對(duì)通?？僧a(chǎn)生愉悅感的刺激缺乏反應(yīng)性(即使當(dāng)遇到好事時(shí)仍不感到好受些）； [0078] Β.以下項(xiàng)中的三項(xiàng)或更多項(xiàng)：
[0079] 1.深深的沮喪，絕望
[0080] 2.在早晨常常更糟糕的抑郁
[00811 3.清晨覺醒
[0082] 4.顯著的精神運(yùn)動(dòng)性阻滯或激動(dòng)
[0083] 5.明顯的食欲減退或體重減輕
[0084] 6.過(guò)度的或不當(dāng)?shù)膬?nèi)疚
[0085]如果在發(fā)作的最嚴(yán)重階段存在這些特征，則應(yīng)用指示語(yǔ)"具有憂郁特征"。
[0086]術(shù)語(yǔ)"興趣缺乏"和"興趣缺乏癥狀"可互換地使用并且被定義為不能從通常發(fā)現(xiàn) 令人愉快的活動(dòng)(例如鍛煉、愛好、音樂、性活動(dòng)或社交）中體驗(yàn)到愉悅感。術(shù)語(yǔ)"興趣缺乏" 和"興趣缺乏癥狀"與"具有憂郁特征的抑郁障礙"的以上定義中的標(biāo)準(zhǔn)A. 1.密切相關(guān)并且 貫穿本說(shuō)明書與臨床前實(shí)驗(yàn)的描述相關(guān)地進(jìn)行說(shuō)明。
[0087] 術(shù)語(yǔ)"具有憂郁特征的抑郁障礙的治療"包括對(duì)抑郁障礙和與其相關(guān)的憂郁特征 兩者的治療。
[0088] 術(shù)語(yǔ)"酒精依賴"對(duì)于本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員而言是公知術(shù)語(yǔ)，被描述于例如修訂 的第4版的精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)(DSM-IV-TR)(精神疾病診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)，第4版文本修 訂，美國(guó)精神病學(xué)出版公司（American Psychiatric Publishing)，2000)中。如在此使用， 術(shù)語(yǔ)"酒精依賴"被定義為在同一 12個(gè)月期間中，存在與酒精有關(guān)的七個(gè)生活損害方面中的 三個(gè)或更多個(gè)。這些損害包括1)耐受性，2)戒斷，3)經(jīng)常以比預(yù)期更大的量或更長(zhǎng)的時(shí)間服 用酒精，4)持續(xù)性的欲望或削減或控制酒精攝入的不成功的努力，5)在獲得酒精、攝入酒精 或從其效應(yīng)中恢復(fù)所需的活動(dòng)中花費(fèi)大量時(shí)間，6)由于酒精消耗而放棄或減少重要的社 會(huì)、工作或休閑活動(dòng)，7)盡管認(rèn)識(shí)到具有可能由酒精消耗導(dǎo)致或惡化的持續(xù)性或反復(fù)性生 理或心理問(wèn)題，仍繼續(xù)使用酒精。
[0089]發(fā)明詳細(xì)說(shuō)明
[0090] 本發(fā)明的諸位發(fā)明人已經(jīng)鑒定出具有κ活性的阿片拮抗劑(納美芬)在慢性輕度應(yīng) 激(CMS)模型中是有效的，這表明具有κ活性的阿片拮抗劑可以用于治療具有憂郁特征的抑 郁障礙。此外，諸位發(fā)明人另外鑒定出當(dāng)將具有4舌性的所述阿片拮抗劑(納美芬)與沃替西 汀在所述CMS模型中組合時(shí)，實(shí)現(xiàn)了更快的起效(實(shí)例1)。
[0091] 因此，本發(fā)明涉及用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有1C-阿片受體 活性的阿片受體拮抗劑。
[0092] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于與沃替西汀組合在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用 的具有κ-阿片受體活性的阿片拮抗劑。
[0093]本發(fā)明進(jìn)一步涉及用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有!c-阿片受 體活性的阿片拮抗劑，其中所述使用包括以下步驟：
[0094] a)鑒定患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者，并且
[0095] b)向步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的具有κ-阿片受體活性的所述阿片 拮抗劑和任選地治療有效量的沃替西汀。
[0096] 本發(fā)明進(jìn)一步涉及包含具有κ-阿片受體活性的阿片拮抗劑和沃替西汀連同藥學(xué) 上可接受的賦形劑的藥物組合物。
[0097] 在一個(gè)實(shí)施例中，具有κ活性的所述阿片拮抗劑選自納美芬、納洛酮、納曲酮、去 甲-BNI、丁丙諾啡、烯丙嗎啡和左洛啡烷，它們?nèi)渴潜绢I(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的化合物 并且可通過(guò)直接購(gòu)買和/或從本領(lǐng)域已知的制備方法獲得。
[0098] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，具有κ活性的所述阿片拮抗劑是納美芬。
[0099] 已經(jīng)通過(guò)如概述于實(shí)例1中的在蔗糖偏好測(cè)試(慢性輕度應(yīng)激）中測(cè)試納美芬和納 美芬與沃替西汀的組合評(píng)估了具有κ活性的阿片拮抗劑作為獨(dú)立治療和與沃替西汀組合對(duì) 具有憂郁特征的抑郁障礙的治療的效果，特別是對(duì)興趣缺乏的效果。當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)，納美芬 在CMS模型中是有效的，而沃替西汀在CMS模型中是無(wú)效的。沃替西汀和納美芬兩者的注射 與單獨(dú)給予納美芬相比在該模型中給出更快的起效。
[0100] 用于評(píng)估在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中的效果的另外的非臨床模型是如 概述于實(shí)例2-3中的對(duì)天然強(qiáng)化物做出響應(yīng)的累進(jìn)比率和/或嚙齒動(dòng)物顱內(nèi)自我刺激 (ICSS)測(cè)試。
[0101] 根據(jù)本發(fā)明，可以按任何適合的方式給予具有κ活性的阿片拮抗劑和任選地沃替 西汀或這兩種化合物中任一者的藥學(xué)上可接受的鹽，例如口服地、經(jīng)粘膜地或非經(jīng)腸地，并 且具有κ活性的阿片拮抗劑和/或沃替西汀可以按任何適合這樣的給予的形式呈現(xiàn)。在一個(gè) 實(shí)施例中，并且根據(jù)本發(fā)明的目的，具有K活性的阿片拮抗劑和任選地沃替西汀均以固體藥 物實(shí)體的形式(適合地作為片劑或膠囊劑)或以用于注射的懸浮劑、溶液或分散劑的形式給 予。
[0102]根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物可以用藥學(xué)上可接受的載體或稀釋劑以及任何其他已 知的佐劑和賦形劑根據(jù)常規(guī)技術(shù)配制，這些常規(guī)技術(shù)是例如以下披露的技術(shù):《雷明頓:藥 學(xué)科學(xué)與實(shí)踐》（Remington:The Science and Practice of Pharmacy)，第21版，郝博 (Hauber)編輯，利平科特·威廉斯?威爾金斯出版公司（Lippincott Williams&Wilkins)， 2006。片劑可以因此通過(guò)將活性成分與普通載體(如輔助劑和/或稀釋劑)混合，并且隨后在 壓片機(jī)中壓縮混合物來(lái)制備。
[0103]適合的藥物載體和賦形劑包括惰性固體稀釋劑或填料、無(wú)菌水溶液以及不同有機(jī) 溶劑。固體載體的非限制性實(shí)例是玉米淀粉、乳糖、白土、蔗糖、環(huán)糊精、滑石、明膠、瓊脂、果 膠、阿拉伯膠、硬脂酸鎂、硬脂酸以及纖維素的低級(jí)烷基醚。液體載體的非限制性實(shí)例是糖 漿、花生油、橄欖油、磷脂、脂肪酸、脂肪酸胺、聚氧化乙烯以及水。
[0104] 還可以使用任何其他輔助劑或添加劑，如著色劑、芳香劑和防腐劑，其條件是它們 與活性成分兼容。本發(fā)明的藥物組合物因此典型地包含有效量的具有κ活性的阿片拮抗劑 和/或沃替西汀以及一種或多種藥學(xué)上可接受的載體。
[0105] 通過(guò)組合本發(fā)明中使用的化合物與藥學(xué)上可接受的載體而形成的藥物組合物接 著以多種適于所披露的給予途徑的劑型容易地給予。
[0106] 在本發(fā)明中使用的活性藥物成分（即，具有κ活性的阿片拮抗劑和任選地沃替西 汀)可以單劑量或多劑量作為純化合物單獨(dú)給予或者與藥學(xué)上可接受的載體或賦形劑組合 給予。
[0107] 藥物組合物可以被具體配制以通過(guò)任何適合途徑給予，例如經(jīng)口、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、 經(jīng)肺、局部(包括經(jīng)頰和舌下）、經(jīng)皮以及非經(jīng)腸(包括皮下、肌內(nèi)、靜脈內(nèi)、腹膜內(nèi)和皮內(nèi)）途 徑，經(jīng)口途徑是優(yōu)選的。將領(lǐng)會(huì)的是，優(yōu)選途徑將取決于欲治療的受試者的一般狀況及年 齡、欲治療的病癥的性質(zhì)以及所選活性成分。
[0108] 用于經(jīng)口給予的藥物組合物包括固體劑型，例如膠囊、片劑、糖衣丸、丸劑、錠劑、 粉劑以及顆粒劑。適當(dāng)時(shí)，可以用包衣制備它們。
[0109] 用于經(jīng)口給予的液體劑型包括溶液、乳液、懸浮液、糖漿、滴劑以及酏劑。
[0110] 用于非經(jīng)腸給予的藥物組合物包括無(wú)菌水性及非水性可注射溶液、分散液、懸浮 液或乳液以及欲在使用之前在無(wú)菌可注射溶液或分散液中復(fù)水的無(wú)菌散劑。
[0111]其他適合的給予形式包括栓劑、噴霧劑、軟膏劑、乳膏劑、凝膠劑、吸入劑、皮膚貼 片、植入物等。
[0112] 對(duì)于非經(jīng)腸給予，可以采用這些化合物在無(wú)菌水溶液、水性丙二醇、水性維生素 E 或芝麻油或花生油中的溶液。必要時(shí)應(yīng)該適當(dāng)緩沖此類水溶液并且首先用足夠鹽水或葡萄 糖使液體稀釋劑變得等張。水溶液特別適于靜脈內(nèi)、肌內(nèi)、皮下及腹膜內(nèi)給藥。所采用的無(wú) 菌水性介質(zhì)都可通過(guò)本領(lǐng)域的普通技術(shù)人員已知的標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)容易地獲得。
[0113] 適于經(jīng)口給予的本發(fā)明的配制品能以不連續(xù)單位形式呈現(xiàn)，例如各自含有預(yù)定量 的活性成分并且可包括適合的賦形劑的膠囊劑或片劑。此外，經(jīng)口可用配制品可以呈散劑 或顆粒劑、水性或非水性液體中的溶液或懸浮液，或水包油或油包水液體乳液的形式。
[0114] 若將固體載體用于經(jīng)口給予，則該制劑可以處于片劑形式或以粉劑或丸粒形式置 于硬明膠膠囊中、或處于糖錠或錠劑形式。固體載體的量可變化，但通常是從約25mg至約 lg〇
[0115] 若使用一種液體載體，則該制劑可以呈糖漿、乳液、軟明膠膠囊或無(wú)菌可注射液體 (例如水性或非水性液體懸浮液或溶液)形式。
[0116] 可以通過(guò)混合活性成分與普通佐劑和/或稀釋劑，隨后在常規(guī)壓片機(jī)中壓緊該混 合物來(lái)制備片劑。佐劑或稀釋劑的實(shí)例包括:玉米淀粉、馬鈴薯淀粉、滑石、硬脂酸鎂、明膠、 乳糖、樹膠以及類似物?？梢允褂猛ǔＳ糜诖祟惸康牡娜魏纹渌魟┗蛱砑觿缰?劑、調(diào)味劑、防腐劑等，其條件是它們與活性成分兼容。
[0117] 納美芬的一種適合的口服配制品描述于W0 2012/059103中。沃替西汀的一種適合 的口服配制品描述于W0 2011/136376中。
[0118] 當(dāng)設(shè)想具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀的同時(shí)給予時(shí)，包含具有κ活性的阿片 拮抗劑和沃替西汀兩者的組合物可以是特別方便的?？商娲?，具有κ活性的阿片拮抗劑和 沃替西汀可以按適合的組合物的形式分開給予。這些組合物可以如上文所述的制備。在本 發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，同時(shí)給予具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀的分開的單位形式，例 如兩種化合物以固定間隔在早上或晚上每天給予一次。在另一個(gè)實(shí)施例中，獨(dú)立地給予具 有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀的分開的單位形式，例如沃替西汀以固定間隔在早上每 天給予一次并且具有κ活性的阿片拮抗劑以固定間隔在晚上每天給予一次，或反之亦然。
[0119] 本發(fā)明還包括試劑盒，其包含含有具有κ活性的阿片拮抗劑的不連續(xù)單位劑型和 含有沃替西汀的不連續(xù)單位劑型，所有單位劑型都被包含在相同的容器或包裝(例如泡罩 包裝）中。
[0120] 根據(jù)本發(fā)明的藥物組合物和試劑盒優(yōu)選地包含治療有效量的具有κ活性的阿片拮 抗劑和/或沃替西汀。納美芬的每日劑量?jī)?yōu)選在lmg與30mg之間，更優(yōu)選在5mg與20mg之間， 如18mg。沃替西汀的每日劑量?jī)?yōu)選在lmg與30mg之間，更優(yōu)選在5mg與20mg之間，如5mg、 10mg、15mg或20mg〇
[0121] 在此所引用的所有文獻(xiàn)(包括出版物、專利申請(qǐng)、以及專利）均通過(guò)引用以其全部 內(nèi)容由此結(jié)合，并且引用的程度如同每個(gè)文獻(xiàn)被個(gè)別地并且明確地指示通過(guò)引用結(jié)合并且 以其全部?jī)?nèi)容在此闡述(至法律允許的最大程度），而不考慮在此其他地方做出的特定文件 的任何單獨(dú)提供的結(jié)合。
[0122] 除非在此另外指示或與上下文明顯矛盾，否則在描述本發(fā)明的上下文中，術(shù)語(yǔ)"一 個(gè)/種"和"該"以及類似指稱對(duì)象的使用應(yīng)解釋為包括單數(shù)和復(fù)數(shù)二者。例如，除非另外指 示，否則短語(yǔ)"該化合物"應(yīng)理解為是指本發(fā)明的多種"化合物"或具體描述的方面。
[0123] 除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此使用涉及一種或多種要素的術(shù)語(yǔ)如 "包括（comprising)"、"具有(having)"、"包括（including)"或"包含（containing)" 的本發(fā) 明的任何一方面或多方面的描述，旨在提供對(duì)"由那一種或多種特定要素組成"、"基本上由 那一種或多種特定要素組成"或"基本上包含那一種或多種特定要素"的本發(fā)明的類似一方 面或多方面的支持(例如，除非另外陳述或與上下文明顯矛盾，否則在此所述的包含特定要 素的組合物應(yīng)理解為也描述由那個(gè)要素組成的組合物）。
[0124] 應(yīng)理解的是，在此提到的本發(fā)明的多個(gè)方面、實(shí)施例、實(shí)施方式以及特征可以單獨(dú) 地或以任何組合要求保護(hù)。
[0125] 根據(jù)本發(fā)明的實(shí)施例
[0126] 在下文披露本發(fā)明的實(shí)施例。第一實(shí)施例表示為E1，第二實(shí)施例表示為E2，等等。
[0127] E1.用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃 替西汀。
[0128] E2.用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃 替西汀，其中所述使用包括以下步驟：
[0129] a)鑒定患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者，并且
[0130] b)向步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的具有κ活性的所述阿片拮抗劑、和 沃替西汀。
[0131] E3.根據(jù)實(shí)施例1-2中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中具 有κ活性的所述阿片拮抗劑選自納美芬、納洛酮、納曲酮、去甲-BNI、丁丙諾啡、烯丙嗎啡和 左洛啡燒。
[0132] E4.根據(jù)實(shí)施例3所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中具有κ活性的所 述阿片拮抗劑是納美芬。
[0133] E5.根據(jù)實(shí)施例4所述的納美芬和沃替西汀，其中納美芬的劑量在lmg與30mg之間。
[0134] E6.根據(jù)實(shí)施例5所述的納美芬和沃替西汀，其中納美芬的劑量在5mg與20mg之間。
[0135] E7.根據(jù)實(shí)施例6所述的納美芬和沃替西汀，其中納美芬的劑量是18mg。
[0136] E8.根據(jù)實(shí)施例1-7中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中沃 替西汀的劑量在lmg與30mg之間。
[0137] E9.根據(jù)實(shí)施例8所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中沃替西汀的劑 量在5mg與20mg之間。
[0138] E10.根據(jù)實(shí)施例9所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中沃替西汀的劑 量是 5mg、1 Omg、15mg 或 20mg 〇
[0139] Ell.根據(jù)實(shí)施例1-10中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中 同時(shí)給予具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀。
[0140] Ε12.根據(jù)實(shí)施例1-10中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中 獨(dú)立地給予具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀。
[0141] Ε13.根據(jù)實(shí)施例1-12中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中 具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀被包含在分開的單位劑型中。
[0142] Ε14.根據(jù)實(shí)施例1-11中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中 具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀被包含在同一單位劑型中。
[0143] Ε15.根據(jù)實(shí)施例1-14中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀，其中 所述治療包括具有憂郁特征的抑郁障礙的治療和酒精依賴的治療兩者。
[0144] Ε16.用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ活性的阿片拮抗劑。
[0145] Ε17.用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用的具有κ活性的阿片拮抗劑，其 中所述使用包括以下步驟：
[0146] a)鑒定患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者，并且
[0147] b)向步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的具有κ活性的所述阿片拮抗劑。
[0148] E18.根據(jù)實(shí)施例16-17中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性 的所述阿片拮抗劑在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中被用作獨(dú)立治療。
[0149] Ε19.根據(jù)實(shí)施例16所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮 抗劑在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中與沃替西汀組合使用。
[0150] Ε20.根據(jù)實(shí)施例17所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮 抗劑在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中與沃替西汀組合使用;其中步驟b)進(jìn)一步包括向 步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的沃替西汀。
[0151] E21.根據(jù)實(shí)施例16-20中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性 的所述阿片拮抗劑選自納美芬、納洛酮、納曲酮、去甲-BNI、丁丙諾啡、烯丙嗎啡和左洛啡 烷。
[0152] E22.根據(jù)實(shí)施例21所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮 抗劑是納美芬。
[0153] E23.根據(jù)實(shí)施例22所述的納美芬，其中納美芬的劑量在lmg與30mg之間。
[0154] E24.根據(jù)實(shí)施例23所述的納美芬，其中納美芬的劑量在5mg與20mg之間。
[0155] E25.根據(jù)實(shí)施例24所述的納美芬，其中納美芬的劑量是18mg。
[0156] E26.根據(jù)實(shí)施例19-25中任一項(xiàng)所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片 詰抗劑，其中沃替西汀的劑量在lmg與30mg之間。
[0157] E27.根據(jù)實(shí)施例26所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中 沃替西汀的劑量在5mg與20mg之間。
[0158] E28.根據(jù)實(shí)施例27所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中 沃替西汀的劑量是5mg、1 Omg、15mg或20mg。
[0159] E29.根據(jù)實(shí)施例19-28中任一項(xiàng)所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片 拮抗劑，其中同時(shí)給予具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀。
[0160] Ε30.根據(jù)實(shí)施例19-28中任一項(xiàng)所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片 拮抗劑，其中獨(dú)立地給予具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀。
[0161] Ε31.根據(jù)實(shí)施例19-30中任一項(xiàng)所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片 拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀被包含在分開的單位劑型中。
[0162] Ε32.根據(jù)實(shí)施例19-29中任一項(xiàng)所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片 拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀被包含在同一單位劑型中。
[0163] Ε33.根據(jù)實(shí)施例16-32中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中所述治療包 括具有憂郁特征的抑郁障礙的治療和酒精依賴的治療兩者。
[0164] Ε34.用于治療具有憂郁特征的抑郁障礙的方法，該方法包括向有需要的患者給予 治療有效量的具有κ活性的阿片拮抗劑。
[0165] Ε35.用于治療具有憂郁特征的抑郁障礙的方法，該方法包括以下步驟；
[0166] a)鑒定患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者，并且
[0167] b)向步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的具有κ活性的阿片拮抗劑。
[0168] E36.根據(jù)實(shí)施例34-35中任一項(xiàng)所述的方法，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑在 具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中被用作獨(dú)立治療。
[0169] E37.根據(jù)實(shí)施例34所述的方法，其中所述方法進(jìn)一步包括給予治療有效量的沃替 西汀。
[0170] E38.根據(jù)實(shí)施例35所述的方法，其中步驟b)進(jìn)一步包括向步驟a)中鑒定的該患者 給予治療有效量的沃替西汀。
[0171] E39.根據(jù)實(shí)施例34-38中任一項(xiàng)所述的方法，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑選 自納美芬、納洛酮、納曲酮、去甲-BNI、丁丙諾啡、稀丙嗎啡和左洛啡烷。
[0172] E40.根據(jù)實(shí)施例39所述的方法，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑是納美芬。
[0173] E41.根據(jù)實(shí)施例40所述的方法，其中納美芬的所述治療有效量在lmg與30mg之間。
[0174] E42.根據(jù)實(shí)施例41所述的方法，其中納美芬的所述治療有效量在5mg與20mg之間。
[0175] E43.根據(jù)實(shí)施例42所述的方法，其中納美芬的所述治療有效量是18mg。
[0176] E44.根據(jù)實(shí)施例37-43中任一項(xiàng)所述的方法，其中沃替西汀的所述治療有效量在 lmg與30mg之間。
[0177] E45.根據(jù)實(shí)施例44所述的方法，其中沃替西汀的所述治療有效量在5mg與20mg之 間。
[0178] E46 .根據(jù)實(shí)施例45所述的方法，其中沃替西汀的所述治療有效量是5mg、10mg、 15mg或20mg〇
[0179] E47.根據(jù)實(shí)施例37-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中同時(shí)給予具有κ活性的所述阿片 拮抗劑和沃替西汀。
[0180] Ε48.根據(jù)實(shí)施例37-46中任一項(xiàng)所述的方法，其中獨(dú)立地給予具有κ活性的所述阿 片拮抗劑和沃替西汀。
[0181 ] Ε49.根據(jù)實(shí)施例37-48中任一項(xiàng)所述的方法，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑和 沃替西汀被包含在分開的單位劑型中。
[0182] Ε50.根據(jù)實(shí)施例37-47中任一項(xiàng)所述的方法，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑和 沃替西汀被包含在同一單位劑型中。
[0183] Ε51.根據(jù)實(shí)施例34-50中任一項(xiàng)所述的方法，其中所述治療包括具有憂郁特征的 抑郁障礙的治療和酒精依賴的治療兩者。
[0184] Ε52.具有κ活性的阿片拮抗劑在生產(chǎn)用于治療具有憂郁特征的抑郁障礙的藥物中 的用途。
[0185] Ε53.具有κ活性的阿片拮抗劑在生產(chǎn)用于治療患者的具有憂郁特征的抑郁障礙的 藥物中的用途，其中所述患者已經(jīng)被診斷患有具有憂郁特征的抑郁障礙。
[0186] Ε54.根據(jù)實(shí)施例52-53中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物進(jìn)一步包括沃替西汀。
[0187] Ε55.根據(jù)實(shí)施例52-54中任一項(xiàng)所述的用途，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑選 自納美芬、納洛酮、納曲酮、去甲-ΒΝΙ、丁丙諾啡、稀丙嗎啡和左洛啡烷。
[0188] Ε56.根據(jù)實(shí)施例55所述的用途，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑是納美芬。
[0189] Ε57.根據(jù)實(shí)施例56所述的用途，其中所述藥物包括lmg-30mg的納美芬。
[0190] E58.根據(jù)實(shí)施例57所述的用途，其中所述藥物包括5mg-20mg的納美芬。
[0191] E59.根據(jù)實(shí)施例58所述的用途，其中所述藥物包括18mg的納美芬。
[0192] E60.根據(jù)實(shí)施例54-59中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述藥物包括lmg-30mg的沃替 西汀。
[0193] E61.根據(jù)實(shí)施例60所述的用途，其中所述藥物包括5mg-20mg的沃替西汀。
[0194] E62.根據(jù)實(shí)施例61所述的用途，其中所述藥物包括5mg、10mg、15mg或20mg的沃替 西汀。
[0195] E63.根據(jù)實(shí)施例52-62中任一項(xiàng)所述的用途，其中所述治療包括具有憂郁特征的 抑郁障礙的治療和酒精依賴的治療兩者。
[0196] E64.包含具有κ活性的阿片拮抗劑、和沃替西汀連同藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥 物組合物。
[0197] E65.根據(jù)實(shí)施例64所述的藥物組合物，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑選自納 美芬、納洛酮、納曲酮、去甲-BNI、丁丙諾啡、烯丙嗎啡和左洛啡烷。
[0198] E66.根據(jù)實(shí)施例65所述的藥物組合物，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑是納美 芬。
[0199] E67.根據(jù)實(shí)施例66所述的藥物組合物，包含lmg-30mg的納美芬。
[0200] E68.根據(jù)實(shí)施例67所述的藥物組合物，包含5mg-20mg的納美芬。
[0201] E69.根據(jù)實(shí)施例68所述的藥物組合物，包含18mg的納美芬。
[0202] E70.根據(jù)實(shí)施例64-69中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，包含lmg-30mg沃替西汀。
[0203] E71.根據(jù)實(shí)施例70所述的藥物組合物，包含5mg-20mg沃替西汀。
[0204] E72.根據(jù)實(shí)施例71所述的藥物組合物，包含5mg、10mg、15mg或20mg沃替西汀。
[0205] E73.根據(jù)實(shí)施例64-72中任一項(xiàng)所述的藥物組合物，包含5mg-20mg的納美芬和 5mg-20mg的沃替西汀。
[0206] E74.包含具有κ活性的阿片拮抗劑連同沃替西汀的試劑盒。
[0207] E75.根據(jù)實(shí)施例74所述的試劑盒，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑選自納美芬、 納洛酮、納曲酮、去甲-BNI、丁丙諾啡、稀丙嗎啡和左洛啡烷。
[0208] E76.根據(jù)實(shí)施例75所述的試劑盒，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑是納美芬。
[0209] E77.根據(jù)實(shí)施例74-76中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其被適配用于同時(shí)給予具有κ活性 的所述阿片拮抗劑和沃替西汀。
[0210] E78.根據(jù)實(shí)施例74-76中任一項(xiàng)所述的試劑盒，其被適配用于獨(dú)立地給予具有κ活 性的所述阿片拮抗劑和所述沃替西汀。
[0211] 實(shí)例
[0212] 如概述于實(shí)例1中的在慢性輕度應(yīng)激模型(CMS)中評(píng)估了具有κ活性的阿片拮抗劑 (納美芬)和沃替西汀對(duì)興趣缺乏的治療效果。
[0213] 實(shí)例1:蔗糖偏好測(cè)試(慢性輕度應(yīng)激模型(CMS))。
[0214] 嚙齒動(dòng)物固有地對(duì)甜的食物或液體有興趣。暴露于應(yīng)激條件降低了對(duì)甜的食物或 溶液的興趣，從而指示對(duì)獎(jiǎng)賞的敏感性降低。這可以例如在蔗糖偏好測(cè)試中進(jìn)行評(píng)估，在該 測(cè)試中應(yīng)激誘導(dǎo)的蔗糖溶液攝入減少被用作興趣缺乏(對(duì)獎(jiǎng)賞的敏感性降低）的量度。大鼠 中的這種應(yīng)激誘導(dǎo)的蔗糖攝入減少是良好建立的興趣缺乏動(dòng)物模型(NielSen(尼耳森）、 Arnt(阿恩特）和Sanchez(桑切斯）· Intracranial self-stimulation and sucrose intake differ as hedonic measures following chronic mild stress: interstrain and interindividual differences(在慢性輕度應(yīng)激之后顏內(nèi)自我刺激和鹿糖攝入隨享 樂措施而變化：品系間和個(gè)體間差異）.Behav.Brain.Res.(行為腦研究）（2000)，107(1-2): 2 卜 33)〇
[0215] 材料與方法
[0216] 動(dòng)物。
[0217] 在實(shí)驗(yàn)開始之前一個(gè)月將雄性威斯達(dá)大鼠（查爾斯河實(shí)驗(yàn)室(Charles River)，德 國(guó)）帶到實(shí)驗(yàn)室。除了如下所述的，使這些動(dòng)物單獨(dú)居住，食物和水可自由獲取，并且維持在 12-h光暗循環(huán)(在08.00開燈）和恒定溫度(22°C ± 2°C)和濕度(50 % ± 5 % )條件下。在此項(xiàng) 研究中使用的所有程序都符合86/609/EEC指令(86/609/EEC Directive)的規(guī)則和原則，并 且得到了位于波蘭克拉科夫的波蘭科學(xué)院藥理研究所（Institute of Pharmacology, Polish Academy of Sciences)的當(dāng)?shù)厣飩惱砦瘑T會(huì)(Local Bioethical Committee)的 批準(zhǔn)。
[0218]應(yīng)激程序。
[0219] 在對(duì)實(shí)驗(yàn)室和居住條件適應(yīng)3周的時(shí)間段之后，訓(xùn)練這些動(dòng)物消費(fèi)1 %的蔗糖溶 液；訓(xùn)練由九個(gè)lh基線測(cè)試組成，在這些測(cè)試中在14h禁食和禁水之后在居住籠中呈遞蔗 糖。通過(guò)在測(cè)試結(jié)束時(shí)稱量包含蔗糖溶液的預(yù)稱重的瓶子來(lái)測(cè)量蔗糖攝入。隨后，貫穿整個(gè) 實(shí)驗(yàn)，以按周計(jì)的間隔在類似條件下監(jiān)測(cè)蔗糖消費(fèi)。
[0220] 在它們?cè)谧罱K基線測(cè)試中的蔗糖攝入的基礎(chǔ)上，將這些動(dòng)物分成兩個(gè)匹配組。一 組動(dòng)物經(jīng)受慢性輕度應(yīng)激程序，持續(xù)連續(xù)8周的時(shí)間段。每周的應(yīng)激方案由以下項(xiàng)組成:兩 個(gè)時(shí)段的禁食或禁水，兩個(gè)時(shí)段的45度籠傾斜，兩個(gè)時(shí)段的間歇照明（每2h開關(guān)燈），兩個(gè)時(shí) 段的臟籠(澆250ml水到鋸肩墊中），一個(gè)時(shí)段的成對(duì)居住，兩個(gè)時(shí)段的低強(qiáng)度頻閃照明（150 閃/min)以及三個(gè)時(shí)段的無(wú)應(yīng)激。所有應(yīng)激原不分晝夜地持續(xù)10h-14h，并且單獨(dú)和持續(xù)應(yīng) 用。使對(duì)照動(dòng)物居住在分開的房間中并且沒有與應(yīng)激動(dòng)物接觸。在每個(gè)蔗糖測(cè)試之前它們 被禁食和禁水14h，但是在其他方面居住籠中的食物和水可自由獲取。
[0221] 藥物給予。
[0222] 在它們?cè)?周初始應(yīng)激之后的蔗糖攝入的基礎(chǔ)上，將應(yīng)激組和對(duì)照組兩組各自進(jìn) 一步分為匹配亞組(n = 8)，并且持續(xù)隨后的五周，它們每天接受IP給予運(yùn)載體(0.9%鹽水， lml/kg)、沃替西?。?0mg/kg)、納美芬（lmg/kg)、沃替西汀（10mg/kg)和納美芬（lmg/kg)的 聯(lián)合注射或丙咪嗪HCl(10mg/kg)(作為參考處理）。所有注射的體積都是lml/kg。在大約 10.00給予藥物并且在最后的藥物注射之后24h進(jìn)行每周的蔗糖測(cè)試。五周之后，終止所有 處理并且在一周戒斷之后進(jìn)行一個(gè)另外的蔗糖測(cè)試。貫穿整個(gè)處理和戒斷時(shí)期持續(xù)進(jìn)行應(yīng) 激。
[0223] 統(tǒng)計(jì)學(xué)。
[0224]通過(guò)具有三個(gè)受試者間因素(應(yīng)激/對(duì)照、藥物處理和連續(xù)蔗糖測(cè)試）的多方差分 析對(duì)此項(xiàng)研究中獲得的所有結(jié)果進(jìn)行分析(Windows版本6.0的Statistica軟件）。費(fèi)舍爾 (Fi sher)的LSD檢驗(yàn)被用于平均值的事后比較。
[0225] 莖里
[0226] 慢性輕度應(yīng)激導(dǎo)致1%蔗糖溶液消費(fèi)方面的逐漸減少。在最終的基線測(cè)試中，所有 動(dòng)物喝了大約13g的蔗糖溶液。最初的兩周應(yīng)激之后，在對(duì)照中攝入保持在類似水平但是在 應(yīng)激動(dòng)物中降至大約7g，從而產(chǎn)生了顯著的組效應(yīng)(F(l，76) = 113.835;p〈0.001)。對(duì)照和 經(jīng)運(yùn)載體處理的應(yīng)激動(dòng)物之間的這種差異在實(shí)驗(yàn)的剩余部分以類似水平持續(xù)(參見圖1和 2)〇
[0227] CMS中的丙咪嗪（圖1)
[0228] 丙咪嗪被用作陽(yáng)性對(duì)照。用運(yùn)載體和丙咪嗪（10mg/kg，IP，每天一次)進(jìn)行慢性處 理在對(duì)照(空心符號(hào))和暴露于慢性輕度應(yīng)激的動(dòng)物(實(shí)心符號(hào)）中對(duì)1%蔗糖溶液消費(fèi)的作 用。在2周初始應(yīng)激之后開始處理。值是平均值+/-SEM。
[0229] 與運(yùn)載體給予相比，丙咪嗪在對(duì)照動(dòng)物中對(duì)蔗糖攝入沒有顯著作用[F(l，84) = 0.219;NS]并且在應(yīng)激動(dòng)物中逐漸增加蔗糖消費(fèi)，從而產(chǎn)生了顯著的處理效應(yīng)[F(l，84) = 51.676;?〈0.001]和處理與周數(shù)相互作用[卩(5,84)=4.286;?〈0.01]。
[0230]與0周的得分相比，在處理三周后給予丙咪嗪的應(yīng)激動(dòng)物中的蔗糖攝入增加達(dá)到 統(tǒng)計(jì)顯著性(P = 〇.013)并且這種效應(yīng)在接下來(lái)的幾周以及在從丙咪嗪處理戒斷一周之后 得到增強(qiáng)。
[0231 ] *-p〈0.05，**-p〈0.01，***_p〈0.001;相對(duì)于經(jīng)運(yùn)載體或經(jīng)藥物處理的對(duì)照組。
[0232] #-p〈0 · 05，##_p〈0 · 01，_-p〈0 · 001;相對(duì)于第0周的經(jīng)藥物處理的應(yīng)激動(dòng)物。
[0233] CMS中的沃替西汀和納美芬（圖2)
[0234]用運(yùn)載體、沃替西?。?0mg/kg，IP)、納美芬（lmg/kg，IP)和兩種藥物的聯(lián)合注射進(jìn) 行慢性處理在對(duì)照(空心符號(hào))和暴露于慢性輕度應(yīng)激的動(dòng)物(實(shí)心符號(hào)）中對(duì)1%蔗糖溶液 消費(fèi)的作用。在2周初始應(yīng)激之后開始處理。值是平均值+/-SEM。
[0235]與運(yùn)載體給予相比，沃替西汀在對(duì)照[F(l ,84)=0.069;NS]或應(yīng)激[F(l，84) = 2.979; NS ]動(dòng)物中對(duì)蔗糖攝入沒有顯著作用。
[0236]納美芬在對(duì)照動(dòng)物中對(duì)蔗糖攝入沒有作用[處理效應(yīng):F(1,84) = 1.169;NS]并且 在應(yīng)激動(dòng)物中逐漸增加蔗糖消費(fèi)，從而產(chǎn)生了顯著的處理效應(yīng)[F( 1，84) = 19.986 ;p〈 0.001]，但是沒有產(chǎn)生處理與周數(shù)相互作用[F(5,84) = 1.760;NS]。這可能由以下事實(shí)引 起，即接受納美芬的兩個(gè)應(yīng)激動(dòng)物并不對(duì)該藥物做出響應(yīng)，從而增加了 SEM。
[0237] 沃替西汀和納美芬的聯(lián)合給予并未顯著增加對(duì)照動(dòng)物中的攝入[處理效應(yīng):F(l， 84) = 2.453 ;NS]并且在應(yīng)激動(dòng)物中導(dǎo)致了高度顯著的處理效應(yīng)[F( 1,84)=78.050; p〈 0 · 001 ]和處理與周數(shù)相互作用[F(5，84) = 4 · 886;p〈0 · 001 ]。
[0238] 與0周的得分相比，在處理四周后給予納美芬的應(yīng)激動(dòng)物中的蔗糖攝入增加達(dá)到 統(tǒng)計(jì)顯著性(P = 〇.043)并且這種效應(yīng)在接下來(lái)的一周得到維持。由與沃替西汀一起給予的 納美芬引起的攝入增加在第一周的處理之后已經(jīng)是顯而易見的，在三周之后達(dá)到顯著性(P 〈0.001)并且在此后得到維持。在處理停止之后一周在所有組中攝入維持在類似水平。
[0239] **-ρ〈0·01，***-ρ〈0·001;相對(duì)于經(jīng)運(yùn)載體或經(jīng)藥物處理的對(duì)照組。
[0240] #-ρ〈0 · 05，##-ρ〈0 · 01，_-ρ〈0 · 001;相對(duì)于第0周的經(jīng)藥物處理的應(yīng)激動(dòng)物。
[0241] 在應(yīng)激程序啟動(dòng)之前(基線），對(duì)照和有待被應(yīng)激的動(dòng)物具有類似的體重(分別是 326g和321g)并且在初始兩周應(yīng)激(0周)之后這種模式?jīng)]有改變(分別是347g與341g)。與經(jīng) 運(yùn)載體處理的組相比，丙咪嗪和沃替西汀降低對(duì)照[IMI (丙咪嗪）：F( 1，14) =9.040 ; p〈 0.05，沃替西汀:卩（1，14) = 7.473;?〈0.05]和應(yīng)激[頂1:卩（1，14)=4.049;吧，沃替西?。黑?(1，14) = 3.31043]動(dòng)物的體重。單獨(dú)的納美芬并不影響體重[(：讓（對(duì)照）4(1，14)= 0.226;吧，5廿(應(yīng)激）刊1，14)=0.001;吧]。與納美芬一起給予的沃替西汀降低對(duì)照[?(1， 14) =7·862;ρ〈0·05]和應(yīng)激[F(l ,14) = 1.107;NS]動(dòng)物的體重。
[0242] 表1:五周處理之后的體重(g)(平均值土SEM)
[0243]
[0244] 莖塗
[0245] 此項(xiàng)研究的結(jié)果與我們先前的數(shù)據(jù)一致，這些數(shù)據(jù)顯示CMS程序?qū)е?%蔗糖溶液 的消費(fèi)顯著降低，并且這種不足可以通過(guò)用丙咪嗪處理五周得到完全逆轉(zhuǎn)。丙咪嗪的起效 與在我們用該藥物進(jìn)行的其他CMS研究中觀察到的起效是可比較的。
[0246] 納美芬在CMS模型中是有效的；該化合物增加應(yīng)激動(dòng)物中的蔗糖飲用但是不影響 對(duì)照動(dòng)物的行為。納美芬的起效與丙咪嗪的起效是可比較的。
[0247] 當(dāng)單獨(dú)給予時(shí)沃替西汀在CMS模型中是無(wú)效的，但是當(dāng)與納美芬一起注射時(shí)，該化 合物在第一周的給予之后已經(jīng)增加了應(yīng)激動(dòng)物中的蔗糖飲用。
[0248] 在接受沃替西汀和納美芬的對(duì)照動(dòng)物中觀察到的蔗糖消費(fèi)增強(qiáng)的時(shí)程與這些藥 物在應(yīng)激動(dòng)物中的作用并不平行。這表明口渴動(dòng)機(jī)的可能變化并不負(fù)責(zé)由這些藥物引起的 應(yīng)激誘導(dǎo)的興趣缺乏的逆轉(zhuǎn)。
[0249] 實(shí)例2和3:
[0250] 用于表征具有κ活性的阿片拮抗劑和沃替西汀對(duì)興趣缺乏的治療效果的其他非臨 床模型是例如如概述于實(shí)例2-3中的對(duì)天然強(qiáng)化物做出響應(yīng)的累進(jìn)比率和/或嚙齒動(dòng)物顱 內(nèi)自我刺激（ICSS)測(cè)試。在這些模型的每者中，可以給予溶解在適當(dāng)量的適當(dāng)運(yùn)載體中的 具有κ活性的阿片拮抗劑并且例如通過(guò)口服、皮下或腹膜內(nèi)給藥向動(dòng)物給予適當(dāng)?shù)膭┝?。納 美芬可以例如按以下形式給予，溶解在適當(dāng)量的適當(dāng)運(yùn)載體(例如鹽水或水）中的鹽酸納美 芬，并且例如通過(guò)口服、皮下或腹膜內(nèi)給藥向動(dòng)物給予適當(dāng)?shù)膭┝?。沃替西汀可以例如按?下形式給予，溶解在適當(dāng)量的適當(dāng)運(yùn)載體(例如鹽水、水或10 % 2-羥基丙基-β-環(huán)糊精）中的 氫溴酸沃替西汀、乳酸沃替西汀或其他鹽，并且例如通過(guò)口服、皮下或腹膜內(nèi)給藥向動(dòng)物給 予適當(dāng)?shù)膭┝?。另外，這些化合物可以與動(dòng)物飼料一起在專用配制品中給予。
[0251] 實(shí)例2:對(duì)天然強(qiáng)化物做出響應(yīng)的累進(jìn)比率。
[0252]累進(jìn)比率強(qiáng)化程序?yàn)橄M(fèi)獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)提供了量度(Hodos(霍多什)W，Pr〇greSSi Veratio as a measure of reward strength(作為獎(jiǎng)賞強(qiáng)度的量度的累進(jìn)比率），Science (科學(xué)）（1961); 134(3483) :943_4;Markou(馬爾庫(kù)）等人Animal models of craving(動(dòng)物 渴求模型）.Psychopharmacology(精神藥理學(xué)）（1993)112:163-182)。這個(gè)程序評(píng)估動(dòng)物樂 意發(fā)出聲音以獲得獎(jiǎng)賞（例如蔗糖、食物或藥物）的努力量。動(dòng)物在累進(jìn)比率程序中發(fā)出聲 音的努力量的減少提供了無(wú)動(dòng)機(jī)(即缺乏動(dòng)機(jī))的量度(除激勵(lì)之外）。使用這種方法來(lái)評(píng)估 興趣缺乏癥狀，因?yàn)榻?jīng)受應(yīng)激原作用的動(dòng)物或無(wú)助的動(dòng)物并不會(huì)為了獎(jiǎng)賞而努力。最初在 為期10天的固定比率方案1中訓(xùn)練動(dòng)物。在固定比率訓(xùn)練完成之后，將動(dòng)物放置在累進(jìn)比率 程序中以獲得強(qiáng)化，其中獲得單一強(qiáng)化所必需的響應(yīng)需求根據(jù)以下累進(jìn)而增加：1、2、4、8、 16、32、64、128、192、256、384、512、768、1024、1280，以接受獎(jiǎng)賞。為了每次獎(jiǎng)賞的壓桿數(shù)持 續(xù)增加直到動(dòng)物在允許的時(shí)間60min內(nèi)未能獲得下一獎(jiǎng)賞為止。最終完成的比率被定義為 斷點(diǎn)。斷點(diǎn)的下降可能反映獲得獎(jiǎng)賞的動(dòng)機(jī)降低。
[0253] 動(dòng)機(jī)減少是憂郁型抑郁的重要癥狀。因此，在基線收集測(cè)試之后，使這些動(dòng)物經(jīng)受 應(yīng)激(例如慢性輕度應(yīng)激、習(xí)得性無(wú)助)或藥理學(xué)處理形式的實(shí)驗(yàn)操縱。處理對(duì)斷點(diǎn)的影響 將是這些化合物的藥理作用的量度。
[0254] 實(shí)例3:嚙齒動(dòng)物顱內(nèi)自我刺激(ICSS)。
[0255] ICSS是操作性行為范例，在該范例中動(dòng)物學(xué)習(xí)將簡(jiǎn)短的電脈沖遞送到它們自己的 腦的特定部分中，這些部分被假設(shè)為是介導(dǎo)天然和ICSS獎(jiǎng)賞兩者的獎(jiǎng)賞通路的一部分 (Carlezon(卡爾索恩）和Chartoff(查特夫）· Intracranial self-stimulation(ICSS) in rodents to study the neurobiology of motivation(用于研究動(dòng)機(jī)神經(jīng)生物學(xué)的嗤齒 動(dòng)物顱內(nèi)自我刺激（ICSS)).Nat Protoc.(自然方案）（2007);2(11): 2987-95)。電刺激通常 由一列100-500ms的重復(fù)脈沖的正弦波或矩形波組成，持續(xù)時(shí)間通常是0.1ms。ICSS閾值的 降低指示刺激的獎(jiǎng)賞值的增加，因?yàn)閷?duì)于受試者察覺刺激是有獎(jiǎng)賞而言需要更小的電刺 激。相反，閾值的升高指示自我刺激的獎(jiǎng)賞值的降低，因?yàn)樵谑茉囌卟煊X刺激是有獎(jiǎng)賞之前 需要更高的頻率或電流強(qiáng)度。ICSS程序具有若干將它與用于研究動(dòng)機(jī)、獎(jiǎng)賞或強(qiáng)化的其他 程序區(qū)分開來(lái)的優(yōu)勢(shì)和特點(diǎn)。
[0256] 在基線測(cè)量之后，使這些動(dòng)物經(jīng)受應(yīng)激或藥理學(xué)處理形式的實(shí)驗(yàn)操縱(Nielsen (尼耳森）、Arnt(阿恩特）和S&nchez(桑切斯）· Intracranial self-stimulation and sucrose intake differ as hedonic measures following chronic mild stress: interstrain and interindividual differences(在慢性輕度應(yīng)激之后顏內(nèi)自我刺激和 鹿糖攝入隨享樂措施而變化：品系間和個(gè)體間差異）.Behav. Brain. Res.(行為腦研究） (2000)，107(1-2):21-33)。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種具有κ活性的阿片拮抗劑，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用。2. -種具有ic活性的阿片拮抗劑，用于在治療具有憂郁特征的抑郁障礙中使用，其中所 述使用包括以下步驟； a) 鑒定患有具有憂郁特征的抑郁障礙的患者，并且 b) 向步驟a)中鑒定的該患者給予治療有效量的具有κ活性的所述阿片拮抗劑。3. 根據(jù)權(quán)利要求1-2中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述 阿片拮抗劑在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中被用作獨(dú)立治療。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的具有!c活性的阿片拮抗劑，其中具有!c活性的所述阿片拮抗劑 在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中與沃替西汀組合使用。5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑 在具有憂郁特征的抑郁障礙的治療中與沃替西汀組合使用;其中步驟b)進(jìn)一步包括向步驟 a)中鑒定的該患者給予治療有效量的沃替西汀。6. 根據(jù)權(quán)利要求1-5中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述 阿片拮抗劑選自納美芬、納洛酮、納曲酮、去甲-BNI、丁丙諾啡、稀丙嗎啡和左洛啡烷。7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑 是納美芬。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的納美芬，其中納美芬的劑量在lmg與30mg之間。9. 根據(jù)權(quán)利要求4-8中任一項(xiàng)所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片拮抗劑， 其中沃替西汀的劑量在lmg與30mg之間。10. 根據(jù)權(quán)利要求4-9中任一項(xiàng)所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片拮抗 劑，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀被包含在分開的單位劑型中。11. 根據(jù)權(quán)利要求4-9中任一項(xiàng)所述的與沃替西汀組合使用的具有κ活性的阿片拮抗 劑，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑和沃替西汀被包含在同一單位劑型中。12. 根據(jù)權(quán)利要求1-11中任一項(xiàng)所述的具有κ活性的阿片拮抗劑，其中所述治療包括具 有憂郁特征的抑郁障礙的治療和酒精依賴的治療兩者。13. -種包含具有κ活性的阿片拮抗劑、和沃替西汀連同藥學(xué)上可接受的賦形劑的藥物 組合物。14. 根據(jù)權(quán)利要求13所述的藥物組合物，其中具有κ活性的所述阿片拮抗劑是納美芬。15. 根據(jù)權(quán)利要求14所述的藥物組合物，包含lmg-30mg的納美芬和lmg-30mg的沃替西 汀。
【文檔編號(hào)】A61K31/495GK105828821SQ201480069586
【公開日】2016年8月3日
【申請(qǐng)日】2014年12月18日
【發(fā)明人】C·S·莫里洛, G·N·斯梅金
【申請(qǐng)人】H.隆德貝克有限公司