專利名稱：類鴉片受體拮抗劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域。本發(fā)明具體地涉及可用來作為類鴉片拮擠劑的化合物、其治療方法、使用方法和醫(yī)藥組合物。
背景技術(shù)：
一般來說，已報告了三種類型的類鴉片受體，即μ、κ、和δ類鴉片受體。最近的證據(jù)指向μ、κ和/或δ受體的受體二聚體組合(稱為雜二聚體)之間的相互作用，因為這也對類鴉片活性有貢獻(xiàn)。已經(jīng)有人暗示，類鴉片受體及其正常調(diào)節(jié)或缺乏與動物中的一些疾病狀態(tài)有關(guān)，其中包括刺激性腸綜合征、惡心、嘔吐、瘙癢性皮膚病、抑郁癥、煙癮和酒癮，性功能障礙、中風(fēng)和創(chuàng)傷。因此，并不令人驚訝的是，已經(jīng)有人顯示拮抗性地結(jié)合類鴉片受體的能力在受到這些疾病狀態(tài)中一種或多種影響的動物包括人中產(chǎn)生改善的、預(yù)防的和/或治療的效果。
最近，已經(jīng)有人發(fā)現(xiàn)類鴉片受體的某些拮抗劑能增加代謝能耗、肥胖癥大鼠的體重降低同時維持肌肉質(zhì)量。這些發(fā)現(xiàn)表明，有效的類鴉片拮抗劑可能可用于預(yù)防、治療和/或改善肥胖效果?？紤]到西方社會中肥胖人口的百分率和與治療肥胖癥及相關(guān)疾病的效應(yīng)和癥狀有關(guān)的間接成本，這些發(fā)現(xiàn)的重要性無論怎么說都不過分。
盡管已經(jīng)公開了很多類鴉片拮抗劑，但對替代的和/或改善的或更有效的、總體上有益于患者且很少或沒有重大副作用的拮抗劑的探索還在繼續(xù)。美國專利No.4,891,379公開了可用于糖尿病和肥胖癥治療的苯基哌啶類鴉片拮抗劑。具體地說，美國專利4,891,379公開了以下結(jié)構(gòu)代表的化合物L(fēng)Y255582
美國專利No.4,191,771也公開了可用來作為類鴉片拮抗劑的化合物。Wentland等，Bioorganic and Mdeicinal Chemistry Letters 11(2001)623-626也制備了苯基哌啶的雙環(huán)類似物并作為類鴉片拮抗劑報告；也請參閱Wentland等，Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters 11(2001)1717-1721。最后，2000年5月18日提交的歐洲專利申請No.EP 1072592 A2公開了式1的苯基哌啶化合物 式中A、D、R1、R2、R3、X、和n有該說明書中給出的定義，該化合物可用于預(yù)防和治療類鴉片受體介導(dǎo)的疾病例如瘙癢。
美國專利No.6,140,352和相關(guān)專利公開了式(1)化合物 式中變量X1、X2、X3、R1、R3、R4、R5和R6如該文中所述，作為可用于糖尿病和肥胖癥治療的β-腎上腺素能受體的激動劑。
不管可用來作為類鴉片受體拮抗劑或可用于經(jīng)由其它機理治療肥胖癥和/或糖尿病的化合物的這些及其它公開，目前對于與類鴉片受體有關(guān)的疾病、尤其肥胖癥和相關(guān)疾病的安全、有效和/或替代治療或預(yù)防仍然存在未得到滿足的醫(yī)學(xué)需要。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明提供式I化合物 式中X1、X2、X3、X4、和X5中每一個都是C、CH、或N；前提是環(huán)B有不多于2個氮原子；X是NH或CH2，使得環(huán)A為環(huán)己基、環(huán)己烯基、或哌啶基；E是NH或O；V是0、1、2、或3；q是0或1，前提是當(dāng)A環(huán)為環(huán)己基或環(huán)己烯基時q是1，且前提是v和q不同時為0；R1和R2獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C10烷芳基、雜環(huán)基、C1-C10-烷基雜環(huán)、-C1-C8烷基C(O)C1-C8烷基、-(CH2)n(CO)C3-C8環(huán)烷基、-C2-C8烷基CH(OH)芳基、-CO(O)C1-C8烷基、-SO2C1-C8烷基、-SO2C1-C10烷芳基、-SO2C1-C8烷基雜環(huán)、C1-C8烷基環(huán)烷基、-(CH2)nC(O)OR8、-(CH2)nC(O)R8、-(CH2)mC(O)NR8R8、和-(CH2)mNSO2R8；其中烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)、和芳基基團(tuán)各自任選地有1～5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-C8鹵烷基、C1-C8硫烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基、-C1-C8烷芳基、-C(O)C1-C8烷基、-SO2C1-C8烷基、-SO2C1-C8烷芳基、-C1-C8烷基環(huán)烷基；且其中R1和R2可以任選地彼此組合形成一個4員、5員、6員、或7員含氮雜環(huán)，該含氮雜環(huán)可以進(jìn)一步有選自下列組成的一組的取代基氨基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C1-C8烷芳基、-C(O)C1-C8烷基、-CO(O)C1-C8烷基、鹵素、氧代、C1-C8鹵烷基；R3和R3’各自獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、-C1-C8烷基環(huán)烷基、或-C1-C8烷芳基、C1-C8烷基雜環(huán)；或R3和R3’組合形成一個C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烯基、或C5-C10雜環(huán)；R4和R5各自獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C1-C8烷氧烷基、C1-C8硫烷基、鹵素、C1-C8鹵烷基、-C1-C8烷氧鹵烷基、芳基、-C1-C8烷芳基、-C(O)C1-C8烷基、或-C(O)OC1-C8烷基、-C1-C8烷胺基、-C1-C8烷基環(huán)烷基、-(CH2)mC(O)C1-C8烷基、和(CH2)nNR8R8，其中每個R4或R5都只連接到其各自環(huán)的碳原子上，且其中y是0、1、2、或3，且其中z是0、1、2、或3；R6和R7各自獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、-SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷芳基、-SO2C1-C8烷基雜環(huán)、芳基、-C1-C8烷芳基、C3-C7環(huán)烷基、-C1-C6烷基環(huán)烷基、-(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8、和-(CH2)mNSO2R8；其中烷基、烯基、和芳基中每一個都任選地有1～5個獨立地選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基、和C1-C8烷芳基的基團(tuán)取代；且其中R6和R7可以獨立地彼此組合形成一個4員、5員、6員、或7員含氮雜環(huán)，該含氮雜環(huán)可以任選地有選自下列組成的一組的取代基氧代、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C1-C8烷芳基、-C(O)C1-C8烷基、-CO(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、-C1-C8烷胺、氨基、鹵素、和鹵烷基；R8是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷芳基、-C(O)C1-C8烷基、或-C(O)OC1-C8烷基；且其中n是0、1、2、3或4，且m是1、2、或3；或其醫(yī)藥上可接受鹽、溶劑合物、對映體、外消旋物、非對映體或非對映體混合物。
本發(fā)明也提供一種醫(yī)藥配方，包含與載體、稀釋劑和/或賦形劑配合的式I化合物。
本發(fā)明也涉及肥胖癥和相關(guān)疾病的治療和/或預(yù)防方法，相關(guān)疾病包括飲食失調(diào)(貪食、神經(jīng)性食欲缺乏等)、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、性/生殖失調(diào)、與肥胖有關(guān)的抑郁癥、與肥胖有關(guān)的焦慮、癲癇發(fā)作、高血壓、腦出血、充血性心力衰竭、睡眠失調(diào)、動脈粥樣硬化、中風(fēng)、代謝疾病及其癥狀、高脂血、高甘油三酯血、高血糖、高脂蛋白血、物質(zhì)濫用、用藥過量、強迫行為失調(diào)(例如狗用舌頭舔爪子)、和成癮行為例如賭博和醇中毒，所述方法包含給藥治療有效量的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽、溶劑合物、對映體、外消旋物、非對映體或非對映體混合物。
本發(fā)明提供可用于與肥胖癥和相關(guān)疾病有關(guān)的癥狀的治療、預(yù)防和/或改善用藥劑制造的式I化合物。
在另一種實施方案中，本發(fā)明提供可用來作為食欲抑制劑的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽、溶劑合物、對映體、外消旋物、非對映體或非對映體混合物。
在另一種實施方案中，本發(fā)明提供一種達(dá)到減肥(weight loss)同時維持或最大限度減少瘦肉質(zhì)量損失的方法，包含對有此需要的患者給藥式I化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽、溶劑合物、對映體、外消旋物、非對映體或混合物。
在又另一種實施方案中，本發(fā)明對有其需要的患者提供與肥胖癥和相關(guān)疾病治療的其它有效療法組合的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽、溶劑合物、對映體、外消旋物、非對映體或混合物。
本文中使用的“肥胖癥”這一術(shù)語有其共同理解的含義例如“過度肥胖”，并包括醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)和支撐機構(gòu)或公共衛(wèi)生機構(gòu)的小冊子上所定義的過度肥胖的臨床指定。例如，Dorland’s Illustrated MedicalDictionary(29 th edition，W.B.Saunders Company，Philadelphia USA)將肥胖癥定義為“由于體內(nèi)脂肪過度積累的結(jié)果，體重增加超過骨骼和身體要求的限制”。由于本發(fā)明化合物對患者適當(dāng)給藥的決定要由有資格的醫(yī)師或有資格的護(hù)理人員做出，因而，患者固有地由給藥護(hù)理人員認(rèn)定為適度還是過度肥胖。
本文中使用的“患者”這一術(shù)語包括人類和非人類動物例如同伴動物(狗和貓)和家畜動物。
肥胖癥和相關(guān)疾病的治療、改善和/或預(yù)防的較好患者是人類。
本文中使用的“治療”和“醫(yī)治”這些術(shù)語包括其公認(rèn)的含義，即本文中所述的病理學(xué)病癥或其后遺癥的進(jìn)展或嚴(yán)重性的預(yù)防、禁止、限制、緩解、改善、減慢、阻止或逆轉(zhuǎn)。
“改善”、“預(yù)防”、“防止”等術(shù)語在本文中是互換地使用的，而且系指減輕患有肥胖癥和相關(guān)疾病的患者中與肥胖癥和相關(guān)疾病有關(guān)的癥狀的嚴(yán)重性，或減少式I化合物的接受者發(fā)生或發(fā)展本文中所述病理學(xué)病癥中任何一種或其后遺癥的可能性。
本文中使用的“有效量”這一術(shù)語是與“有效劑量”同義的，而且系指式I化合物在一次或多次給藥中足以預(yù)防、改善或治療本文中所述病癥或其有害效果的數(shù)量，式I化合物足以拮抗類鴉片受體而達(dá)到本發(fā)明范圍內(nèi)所希望的結(jié)果的數(shù)量。
“醫(yī)藥上可接受”這一術(shù)語在本文中是作為形容詞使用的，而且意味著對受藥患者實質(zhì)上無害。
本文中使用的“有效成分”這一術(shù)語系指式I化合物或式I化合物的組合或式I化合物與類鴉片受體共拮抗劑的組合或式I化合物加上其它有效抗肥胖劑、減肥劑或抗糖尿病劑的組合。
“配方”這一術(shù)語，如同在醫(yī)藥配方或“醫(yī)藥組合物”中一樣，意圖涵蓋一種包含有效成分(如以上定義)和給藥時構(gòu)成載體的惰性成分或藥物的其它成分的產(chǎn)品，以及從任何兩種或更多種有效成分的組合、復(fù)合或聚集或者從一種或多種有效成分的離解而直接或間接得到的任何產(chǎn)品。因此，本發(fā)明的醫(yī)藥配方涵蓋通過摻和本發(fā)明化合物和醫(yī)藥載體制成的任何有效組合物。本發(fā)明的醫(yī)藥配方也涵蓋式I化合物和醫(yī)藥上可接受類鴉片受體共拮抗劑或可用于肥胖癥或相關(guān)疾病治療和/或預(yù)防的其它有效療法。
本文中使用的“相關(guān)疾病”系指由過度肥胖病癥引起、加劇、誘發(fā)或附屬的此類癥狀、疾病或病癥。這樣的疾病、病癥和/或癥狀包括但不限于飲食失調(diào)(貪食、神經(jīng)性食欲缺乏等)、糖尿病、糖尿病并發(fā)癥、糖尿病性視網(wǎng)膜病、性/生殖失調(diào)、與肥胖有關(guān)的抑郁癥、與肥胖有關(guān)的焦慮、癲癇發(fā)作、高血壓、腦出血、充血性心力衰竭、睡眠失調(diào)、動脈粥樣硬化、中風(fēng)、代謝疾病及其癥狀、高脂血、高甘油三酯血、高血糖、高脂蛋白血。本文中使用的“與肥胖有關(guān)的抑郁癥”和“與肥胖有關(guān)的焦慮”這些術(shù)語是分別為抑郁癥和焦慮的病癥，它們有某些過度肥胖患者的癥狀，而且可能由對過度肥胖病癥的認(rèn)識或自我意識引起，還可能偶合某個或某些個人或廣大公眾對認(rèn)可或排斥的真實或領(lǐng)悟的感受。與肥胖有關(guān)的抑郁癥或焦慮一般可以通過給藥式I化合物而與過度肥胖或超重的基礎(chǔ)病癥一起緩解或治療和/或預(yù)防。
“適用溶劑”這一術(shù)語系指對正在進(jìn)行的反應(yīng)惰性的、能使反應(yīng)物充分增溶從而提供用來進(jìn)行所希望反應(yīng)的介質(zhì)的任何溶劑或溶劑混合物。
“互溶劑”這一術(shù)語系指一種用來使反應(yīng)或混合物的2種或更多種成分在反應(yīng)或混合之前分別充分溶解的溶劑，即一種對混合物的不止一種試劑或成分共同的溶劑。
“含氮雜環(huán)”這一術(shù)語系指一種芳香族的或非芳香族的、單環(huán)的或雙環(huán)的、4員、5員、6員、或7員環(huán)的環(huán)系，該環(huán)系除完成該環(huán)大小的碳原子外還含有1個、2個或3個氮原子，或除完成該環(huán)大小的適當(dāng)碳原子數(shù)外還含有1個氮原子和1個或2個選自氧和硫的原子的組合。這里使用的含氮雜環(huán)可以有0、1、2或3個雙鍵。
“C1-C8烷基”或“C1-8烷基”這一術(shù)語系指并包括有1～8個碳原子的烷基的所有基團(tuán)、結(jié)構(gòu)異構(gòu)體和/或同系物。當(dāng)C1-C8烷基這一術(shù)語在另一個基團(tuán)前面或后面時，C1-C8烷基這一術(shù)語只限定烷基成分中碳原子的數(shù)目。例如，C1-C8烷芳基系指一種有一個C1-C8烷基取代基的芳基，使得C1-C8烷芳基基團(tuán)中碳原子的數(shù)目有效地是該芳基中碳原子的數(shù)目加上該C1-C8烷基中碳原子的數(shù)目。類似地，“C1-C8烷基環(huán)烷基”這一術(shù)語系指一種有一個C1-C8烷基取代基的環(huán)烷烴，且其中C1-C8烷基環(huán)烷烴整個基團(tuán)本身可以是一種要么在烷基基團(tuán)上要么在環(huán)烷基上連接到基材上的取代基。這一定義和使用同樣適用于C1-C8的其它同系物例如C1-C7、C1-C6等。一般地說，且必要時，在僅次于某基團(tuán)的位置放一個短杠(-)以清晰地指出連接點。不過，短杠不存在并不否定對業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的明顯連接位置的位置。
“環(huán)烷烴”或“環(huán)烷基”這一術(shù)語系指有3～8個碳原子的環(huán)烷烴，即從環(huán)丙烷到環(huán)辛烷。
本文中使用的“鹵”或“鹵素”這一術(shù)語系指包括氟、氯、溴或碘在內(nèi)的鹵素。
“鹵烷烴”或“鹵烷基”這一術(shù)語系指有價鍵考慮所允許的1～8個碳原子和1～3個鹵原子的鹵烷烴。實例包括氯乙基、三氟甲基、2-氯丙基等。
本文中使用的“烯基”這一術(shù)語系指有1或2個碳-碳雙鍵的直鏈或支化鏈烴基。
本文中使用的“炔基”這一術(shù)語系指有1或2個碳-碳三鍵的直鏈或支化鏈烴基。
本文中使用的“烷氧基”這一術(shù)語系指“O-烷基”這一基團(tuán)，其中烷基同以上定義。
本文中使用的“芳基”這一術(shù)語系指有休克爾4n+2π電子排布的化合物或基團(tuán)并包括諸如苯基、芐基、萘基、四氫萘基、苯并噻吩等，但不包括咔唑及其它稠合三環(huán)式環(huán)結(jié)構(gòu)。
本文中使用的“芳氧基”或“芳基氧”這一術(shù)語系指“O-芳基”這一基團(tuán)，其中芳基同以上定義。
本文中使用的“稠合雙環(huán)”這一術(shù)語系指稠合的環(huán)烷烴環(huán)系，其中每個環(huán)有4～8個碳原子(即C8～C16稠合雙環(huán))，且該稠合環(huán)系有0～3個橋頭碳原子。該稠合環(huán)中一個或兩個環(huán)可以含有0～1個雙鍵。稠合雙環(huán)的實例包括但不限于雙環(huán)[2，2，1]庚基、雙環(huán)[2，2，1]庚烯基。
本文中使用的“雜環(huán)的”或“雜環(huán)基”或“雜環(huán)”這一術(shù)語是可互換使用的，而且有其通常含義并包括單環(huán)、雙環(huán)或三環(huán)或螺環(huán)的雜環(huán)基，除非另有說明。本文中使用的雜環(huán)可以含有1、2或3個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子、除非另有指出。適用于本發(fā)明的雜環(huán)基的實例包括但不限于吡喃基、哌嗪基、吡咯基、氮雜環(huán)庚基、氮雜芴基、異喹啉基、二氫吲哚基、噻吩基、苯并噻吩基、唑基、嗎啉基、噻嗎啉基和哌啶基。這些雜環(huán)基中每一個都可以有一取代或二取代，或如所規(guī)定的有所定義的烷基、環(huán)烷基、芳基等取代基取代。進(jìn)而，取代可以在諸如哌嗪、吡咯烷的1位或雜原子上或在碳原子上或二者兼而有之。
本文中使用的“保護(hù)基”這一術(shù)語系指可用于掩蔽分子中的反應(yīng)性部位以提高另一個基團(tuán)的反應(yīng)性或允許反應(yīng)在另一個或多個所希望的部位進(jìn)行的基團(tuán)，反應(yīng)后該保護(hù)基可以脫除。保護(hù)基通常用來保護(hù)或掩蔽包括但不限于-OH、-NH、和-COOH的基團(tuán)。適用的保護(hù)基是業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的，并描述于Protecting Groups in OrganicSynthesis，3rd edition，Greene，T.Wi.；Wuts，P.G.M.Eds.，John Wileyand Sons，New York，1999。
本文中使用的“溶劑合物”這一術(shù)語是本發(fā)明化合物的一種形式，其中本發(fā)明化合物的一種或多種結(jié)晶是從化學(xué)論量或非化學(xué)論量的式I化合物和溶劑生成的。典型的、能生成溶劑合物的溶劑包括例如水、甲醇、乙醇、丙酮和二甲基甲酰胺。
在本發(fā)明化合物有酸性或堿性官能團(tuán)的情況下，可以生成比母體化合物更具水溶性和/或生理學(xué)上更適用的各種鹽。代表性的醫(yī)藥上可接受鹽包括但不限于堿金屬鹽和堿土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鈣、鎂、鋁等的鹽。通過用堿處理溶液中的酸或使酸暴露于離子交換樹脂，就能方便地從游離酸制備鹽。
醫(yī)藥上可接受鹽的定義內(nèi)包括的是本發(fā)明化合物的相對無毒、無機堿和有機堿加成鹽，例如從有足夠堿性的含氮堿衍生的銨、季銨、和胺陽離子與本發(fā)明化合物生成鹽(見例如S.M.Berge，et al.，“Pharmaceutical Salts”，J.Phar.Sic.，661-19(1977))。進(jìn)而，本發(fā)明化合物的堿性基團(tuán)可以與適當(dāng)無機酸或有機酸反應(yīng)生成鹽，例如乙酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、氫溴酸鹽、camsylate、碳酸鹽、clavulanate、檸檬酸鹽、氯化物、乙二胺四乙酸鹽、edisylate、estolate、esylate、氟化物、富馬酸鹽、gluceptate、葡糖酸鹽、谷氨酸鹽、乙醇酰阿散酸鹽、己基間苯二酚鹽、鹽酸鹽、羥基萘甲酸鹽、氫碘酸鹽、異硫代硫酸鹽、乳酸鹽、乳糖酸鹽、月桂酸鹽、馬來酸鹽、扁桃酸鹽、甲磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、硫酸甲酯鹽、粘酸鹽、napsylate、硝酸鹽、油酸鹽、單酸鹽、棕櫚酸鹽、泛酸鹽、磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、堿式乙酸鹽、琥珀酸鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽、三氟甲磺酸鹽、和戊酸鹽。為了本發(fā)明之目的，較好的鹽包括鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、酒石酸氫鹽、乙酸鹽、和檸檬酸鹽。
式I所說明的本發(fā)明化合物可以作為其位置異構(gòu)體、立體化學(xué)異構(gòu)體、或區(qū)域異構(gòu)體中任何一種存在，這些全部是本發(fā)明的目標(biāo)。本發(fā)明的某些化合物可以有一個或多個手性中心，因而可以光學(xué)活性形式存在。同樣，當(dāng)該化合物含有烯基或亞烯基時，就存在該化合物的順式和反式異構(gòu)體形式的可能性。R-和S-異構(gòu)體及其混合物，包括外消旋混合物以及對映體或順式和反式異構(gòu)體的混合物，都是本發(fā)明所期待的。另外的非對稱碳原子可能存在于取代基例如烷基中。所有這樣的異構(gòu)體以及其混合物都意圖納入本發(fā)明。當(dāng)一種特定立體異構(gòu)體是所希望的時，它可以由業(yè)內(nèi)眾所周知的方法使用立體特異反應(yīng)以含有不對稱中心而且已經(jīng)拆解的起始原料，或者由能導(dǎo)致立體異構(gòu)體混合物的方法且隨后用已知方法拆解來制備。例如，外消旋混合物可以與某種其它化合物的單一對映體即手性拆解試劑反應(yīng)。這使該外消旋形式變成立體異構(gòu)體和非對映體的混合物，因為它們有不同的熔點、不同的沸點、和不同的溶解度，而且可以用慣常手段例如結(jié)晶分離。
2002年10月10日公布的PCT國際申請WO 02/078693 A2公開了下式化合物 式中R1、R2、R3、R4和X如該文中所述，作為5-HT6受體的拮抗劑用于治療包括認(rèn)知失調(diào)、與年齡有關(guān)的失調(diào)、情緒失調(diào)、精神病等在內(nèi)的失調(diào)。然而，本發(fā)明化合物可用于治療和/或預(yù)防肥胖癥和相關(guān)疾病。本發(fā)明化合物也已經(jīng)顯示出開胃效應(yīng)抑制，因而可用來作為食欲抑制劑，要么作為單一療法，要么作為與鍛煉及其它有效食欲抑制或減肥藥療法配合的組合療法。
本發(fā)明的某些化合物的功效已經(jīng)由其在若干生物學(xué)模型中的活性或藥效所證實，該模型包括結(jié)合閃爍近似試驗(SPA)和功能GTP-γ-S試驗。
具體實施例方式
式I化合物較好作為游離堿或醫(yī)藥上可接受鹽存在。更好的是式I化合物的鹽酸鹽、硫酸氫鹽、甲磺酸鹽或草酸鹽。
式I化合物的較好實施方案包括如下所示亞結(jié)構(gòu)Ia、Ib、Ic和Id
對于基團(tuán)R1和R2較好的R1和R2基團(tuán)獨立地選自氫、甲基、乙基、丙基、戊基、苯基、萘基、苯并噻吩、和異丙基組成的一組。
也較好的是獨立地選自下列組成的一組的R1和R2基團(tuán)甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、
其中每一個都任選地有選自下列組成的一組的基團(tuán)取代鹵素、C1-C8烷基、C1-C8鹵烷基、C1-C8硫烷基、C1-C8烷胺基、苯基、有C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8雜環(huán)或-C1-C4烷基雜環(huán)；或與選自下列的基團(tuán)組合形成一種有取代或無取代雙環(huán)或三環(huán)C1-C8烷基、鹵素、C1-C8鹵烷基、C1-C8硫烷基、C1-C8烷胺基、苯基、有C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8雜環(huán)或C1-C4烷基雜環(huán)，且其中n較好是1、2、或3。
也較好的是彼此組合或與氮原子的1個或2個相鄰原子組合形成一種選自下列組成的一組的基團(tuán)的R1和R2基團(tuán) 其中每一個都任選地有選自下列組成的一組的基團(tuán)取代鹵素、氨基、C1-C8烷基、C1-C8鹵烷基、C1-C8硫烷基、-C1-C8烷胺基、苯基、有C1-C8烷基取代的苯基、C4-C8雜環(huán)、或C1-C4烷基雜環(huán)。
較好的R3和R3’基團(tuán)較好的R3是氫。較好的R3’基團(tuán)選自氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基、苯基和芐基。
較好的R4基團(tuán)較好的R4基團(tuán)選自下列組成的一組氫、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5烷氧基、-C1-C5烷胺基、-N(C1-C5烷基)2、-NHC1-C5烷基、-C1-C5烷基N(C1-C5烷基)2、-C1-C5烷基NHC1-C5烷基、苯基、-C1-C5烷基苯基、-C1-C5烷基環(huán)烷基、和C1-C5硫烷基。更好的是選自下列組成的一組的R4基團(tuán)氫、甲基、乙基、異丙基、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫甲基、苯基、和芐基。最好的是選自下列組成的一組的R4基團(tuán)氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、和芐基。
盡管基團(tuán)R4和R5可以作為其各自環(huán)基材上的多取代基存在，但本發(fā)明的較好實施方案涉及這樣的化合物，其中R4和R5中每一個都獨立地單取代或雙取代于其各自的環(huán)基材上。
較好的R5基團(tuán)較好的R5基團(tuán)選自下列組成的一組氫、鹵素、C1-C5烷基、C1-C5鹵烷基、C1-C5烷氧基、-C1-C5O烷胺基、-N(C1-C5烷基)2、-NHC1-C5-烷基、-C1-C5烷基N(C1-C5烷基)2、-C1-C5烷基NHC1-C5烷基、苯基、-C1-C5烷基苯基、-C1-C5烷基環(huán)烷基、和C1-C5硫烷基。更好的是選自下列組成的一組的R5基團(tuán)氫、甲基、乙基、異丙基、氯、氟、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、硫甲基、苯基、和芐基。最好的R5基團(tuán)選自下列組成的一組氫、甲基、乙基、異丙基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、和芐基。
較好的R6和R7基團(tuán)較好的R6和R7基團(tuán)獨立地選自下列組成的一組氫、甲基、乙基、丙基、戊基、異丙基、苯基和芐基。
也較好的是式I化合物，其中R6和R7獨立地彼此組合、和與它們所連接的氮原子組合或與該氮原子的1個或2個相鄰原子組合，形成一種4員、5員、6員、7員含氮雜環(huán)，該含氮雜環(huán)可任選地有選自下列組成的一組的取代基氧代、氨基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、苯基、-C1-C8烷芳基、-C(O)C1-C8烷基、-CO(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、鹵素、和鹵烷基。
較好的q值當(dāng)A環(huán)為哌啶基時q較好是0。當(dāng)A環(huán)是環(huán)己基時q較好是1。
較好的E基團(tuán)最好的E基團(tuán)是氧原子(O)。
較好的A環(huán)較好的A環(huán)是環(huán)己基或哌啶基。最好的A環(huán)是環(huán)己基。
較好的B環(huán)較好的B環(huán)是苯環(huán)、吡嗪環(huán)、嘧啶環(huán)、或吡啶環(huán)。最好的B環(huán)是苯環(huán)、吡嗪環(huán)或吡啶環(huán)。
較好的v、n和m值較好的v值是0、1、或2。
較好的n值是1、2、或3。
較好的m值是1或2。
按照本發(fā)明的較好化合物是選自下列組成的一組的化合物±6-{4-[2-(四氫吡喃-4-基)乙胺基]環(huán)己氧基}煙酰胺， ±6-[4-(3-甲基丁胺基)環(huán)己氧基]煙酰胺， ±6-[4-(2-噻吩-2-基乙胺基)環(huán)己氧基]煙酰胺， ±4-[4-(3-苯基丙胺基)環(huán)己氧基]苯甲酰胺，
反式-6-(4-芐胺基環(huán)己氧基)煙酰胺， 6-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-氧基)煙酰胺， 6-(1-環(huán)丙基甲基哌啶-4-氧基)煙酰胺， 6-[1-(1H-吲哚-2-基甲基)哌啶-4-氧基]煙酰胺，
4-(1-芐基哌啶-4-氧基)苯甲酰胺， 4-[1-(3-苯基丙基)哌啶-4-氧基]苯甲酰胺， 和其醫(yī)藥上可接受鹽、溶劑合物、對映體、非對映體、或非對映體混合物。
本發(fā)明化合物制備以下流程1說明本發(fā)明化合物及其中間體的典型制備方案，其中A環(huán)是一種有任選取代的環(huán)己基。
流程1 按照流程1，起始原料3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷酮(1)及其類似物通過在一種甲醇溶劑中與有聚合物載體的硼氫化物反應(yīng)還原成相應(yīng)的醇3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-醇(2)。業(yè)內(nèi)技術(shù)人員知道，可以利用其它還原劑和還原方式(例如無聚合物載體)來得到化合物2及其類似物。酮1及其類似物可以購自化學(xué)品分銷商，例如Aldrich Chemical Co.(Milawaukee，USA)。然后，使化合物3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-醇(2)與鹵煙腈或鹵芐腈或其它B環(huán)源偶合，得到有氧鍵的化合物3或其類似物。例如，在堿性條件下，讓有任選取代的4-氯煙腈與化合物2反應(yīng)，得到有氧鍵的化合物3。堿性條件包括選自無機堿和有機堿的堿的使用。有用的無機堿的實例包括但不限于碳酸鉀、氫化鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈣和碳酸銫。有機堿的實例包括但不限于六甲基二硅疊氮化鉀、正丁基鋰、六甲基磷三酰胺(HMPT)等。該堿性條件是由一種溶劑、較好一種有機溶劑的存在予以補充的。較好的有機溶劑包括質(zhì)子溶劑或極性非質(zhì)子溶劑。最好的溶劑包括二甲基甲酰胺、甲醇、二甲基乙酰胺(DMA)、二甲基亞砜。最好的堿性反應(yīng)條件涉及在約60～100℃的溫度在二甲基乙酰胺中碳酸鉀的使用?；衔?的保護(hù)基(二甲基縮醛基)是通過與一種酸性基例如鹽酸反應(yīng)脫除的，得到化合物4?；衔?用一種所希望的胺進(jìn)行還原胺化，得到氨基化合物5，即本發(fā)明化合物。該還原胺化可以分2步進(jìn)行，也可以用一步進(jìn)行，因亞胺中間體這一中間體的穩(wěn)定性而異。典型地說，化合物4是在作為溶劑的甲醇中與一種伯胺或仲胺(顯示伯胺)反應(yīng)的。可以添加分子篩，以提高亞胺生成效率。第2步，向該反應(yīng)混合物中添加還原劑，典型地硼氫化鈉或其它氫化物還原劑。該反應(yīng)的進(jìn)展可以用TLC、HPLC、LC-MS或業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的其它分析技術(shù)監(jiān)測，以確定每一步的實質(zhì)性完成和下一種試劑添加的時間。所得到的氨基腈化合物5在氰基上水解，得到伯酰胺6。腈水解較好通過與過氧化氫和一種無機堿例如碳酸鈉、較好在壓力下反應(yīng)來進(jìn)行。適合于進(jìn)行上述腈水解的溶劑是DMSO或DMF。
有一個或多個取代基R基團(tuán)的化合物3和5的類似物可以通過使用有適當(dāng)取代的起始原料或通過取代基官能度相互轉(zhuǎn)化來制備。例如，A環(huán)或B環(huán)上的初始任選取代基基團(tuán)可以進(jìn)行適當(dāng)保護(hù)和脫保護(hù)來達(dá)到所希望的最終取代基R。替而代之，初始取代基可以用已知的1步、2步或3步反應(yīng)轉(zhuǎn)化成其它所希望的最終取代基。
流程2中說明的一種替代方案顯示苯甲酰胺作為環(huán)B來源的使用。
流程2 對于其B環(huán)是吡啶基、噠嗪基、吡嗪基、或嘧啶基的本發(fā)明化合物來說，酰胺起始原料的使用是特別好的。羧酰胺或雜環(huán)酰胺可以作為該起始原料的組成部分導(dǎo)入，其中B環(huán)的適當(dāng)代用品是可市購的或可使用已知方法制備的。例如，吡嗪羧酰胺、煙酰胺或其有取代類似物的使用導(dǎo)致式3a或6a化合物的有取代衍生物或類似物，這些也是本發(fā)明化合物。如流程2中所示，伯胺和仲胺可用于使化合物4a轉(zhuǎn)化成化合物6a的還原胺化?？捎糜谠撨€原胺化的胺的實例包括但不限于苯乙胺、3-甲基丁胺、丙胺、異丙胺、芐胺和異戊胺。
用這種流程或者本文中公開的或業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的其它流程制備的化合物，都可以像諸如流程3中所示那樣進(jìn)一步轉(zhuǎn)化成酸加成鹽。
流程3 流程3顯示鹽酸鹽12a即其R1R2NH是3-甲基丁胺或其它仲胺基且R4和R5都是氫的本發(fā)明化合物的制備。如所示，起始原料7是氮原子用叔丁氧羰基酐(Boc-酐)保護(hù)的4-羥基哌啶。Boc-保護(hù)的哌啶醇(7)與所希望的B-環(huán)來源例如鹵芐腈、或鹵煙腈(所顯示的6-氯煙腈(8))或鹵噠嗪腈或其羧酰胺反應(yīng)。生成醚鍵(9)的偶合反應(yīng)是在一種適當(dāng)溶劑例如DMA、DMF、或DMSO中在一種堿例如氫化鈉或碳酸鈉的存在下進(jìn)行的。然后，使所得到的醚(9)的腈基水解生成伯酰胺。該腈的水解是在過氧化氫和一種堿例如碳酸鈉的存在下完成的。所得到的酰胺10在酸性條件下水解，得到脫保護(hù)的化合物11。Boc基團(tuán)的脫保護(hù)最好使用HCl、TFA或HF進(jìn)行。Boc保護(hù)和脫保護(hù)的程序是業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的，而且描述于一般有機化學(xué)文獻(xiàn)，包括ProtectingGroupsin Organic Synthesis，3rd edition，Greene，T.W.；Wuts，P.G.M.Eds.，John Wiley and Sons，New York，1999。具體程序也可以參閱本文中實驗節(jié)?；衔?1的游離哌啶NH基可以與一種有所希望烷基、烷芳基、環(huán)烷基、烷基環(huán)烷基、烷基雜環(huán)基或本發(fā)明范圍內(nèi)的其它取代基的醛反應(yīng)，得有所希望N取代的哌啶基化合物12。
將化合物12溶解于乙醇中，并在約0℃～室溫范圍內(nèi)的溫度添加稍微過量(例如，以堿性部位數(shù)目為基準(zhǔn)，1.0～1.5摩爾當(dāng)量)1N鹽酸?？梢宰屧摶旌衔锢鋮s或不冷卻地隨時間推移結(jié)晶，還可以使之蒸發(fā)，得到該鹽酸鹽，后者可以用適當(dāng)有機溶劑例如甲苯、己烷、二乙醚或其混合物研制而進(jìn)一步精制。替而代之，可以將無水HCl通入化合物12的冷溶液中直至該反應(yīng)完成或該溶液飽和，適當(dāng)時該混合物進(jìn)行后處理，得到化合物12a。業(yè)內(nèi)技術(shù)人員了解酸加成鹽制備、分離和精制的細(xì)微差別和各種技術(shù)，而且應(yīng)當(dāng)使用適合于特定基材又無過多實驗的方法而達(dá)到可比的結(jié)果。
流程4中提供了本發(fā)明化合物的改進(jìn)制備方案，其中生成醚鍵的親核置換反應(yīng)是朝著該合成的終點而不是初期進(jìn)行的。
流程4 按照流程4，起始原料是一種氮上用Boc酐保護(hù)的有適當(dāng)取代的羥基哌啶(7)。也許可以買到有Boc保護(hù)的羥基哌啶。讓有Boc保護(hù)的羥基哌啶7與一種B環(huán)來源例如4-氟芐腈反應(yīng)，得到有醚鍵的化合物9。其它B環(huán)來源包括，例如，苯基或吡啶羧酰胺、芐腈或吡啶腈及其類似物。進(jìn)行偶合反應(yīng)的方法已在前面公開?；衔?可以經(jīng)由腈基水解成酰胺、像以上公開的那樣通過脫除Boc基團(tuán)脫保護(hù)、最后進(jìn)行還原胺化、得到本發(fā)明化合物。替而代之，醚化合物9可以通過脫除Boc基團(tuán)脫保護(hù)，得到化合物13。該保護(hù)基可以通過使用鹽酸或三氟乙酸、利用業(yè)內(nèi)技術(shù)人員已知的程序脫除。業(yè)內(nèi)技術(shù)人員知道，式13化合物的有適當(dāng)取代類似物可以通過從有適當(dāng)取代的起始原料或其可轉(zhuǎn)化成所希望取代基的代用品出發(fā)來制備。
化合物9脫保護(hù)生成化合物13，隨后進(jìn)行還原胺化生成有N-取代哌啶基化合物14。有N-取代哌啶基化合物14最后在腈基上水解，得到化合物15，即本發(fā)明化合物。
其v為1的式I化合物可以遵照以下所述合成流程制造流程5 如流程5中所示，可以讓4-羥基環(huán)己烷羧酸乙酯(可購自AldrichChemical Company，Milwankee，USA，或其它精細(xì)化學(xué)品供應(yīng)商)與一種B環(huán)來源例如鹵芐腈或鹵煙腈反應(yīng)，生成有醚鍵的產(chǎn)物13。生成該醚鍵的偶合反應(yīng)是在一種適當(dāng)溶劑例如DMA、DMF或DMSO中在一種堿例如氫化鈉或碳酸鉀的存在下進(jìn)行的。然后使該羧酸酯選擇性地還原，給出相應(yīng)的醛14。這種還原是用氫化物例如氫化二異丁基鋁(DIBAL-H)進(jìn)行的。然后，用所希望的氨基片斷使醛14還原胺化，生成胺15。然后，使所得到的氨基前體物的腈水解，得到本發(fā)明化合物16。
流程6中顯示式I化合物的又另一種制備方案。
流程6 流程5的醛14在一種強堿例如正丁基鋰、仲丁基鋰、或六甲基二硅烷鉀等的存在下與甲氧甲基二苯基膦氧化物或氯化甲氧甲基三苯反應(yīng)，得到乙烯基甲基醚17。然后使乙烯基甲基醚17在酸性條件下水解，得到更高級的醛18。然后，如前面所顯示和討論的，使醛18轉(zhuǎn)化成所希望的式I化合物20。
本發(fā)明的使用方法如以上所說明的，本發(fā)明的化合物可用于阻斷μ、κ、和/或δ類鴉片受體上的激動劑效應(yīng)。因此，本發(fā)明也提供哺乳動物中μ、κ、δ受體或其受體組合(雜二聚物)的阻斷方法，包含對所述哺乳動物給藥受體阻斷劑量的式I化合物。
本文中使用的“受體阻斷劑量”這一術(shù)語系指在對需要阻斷μ、κ、或δ受體或其受體組合(雜二聚物)的哺乳動物給藥之后，阻斷μ、κ、或δ受體或其受體組合(雜二聚物)所需要的式I化合物的數(shù)量。
式I化合物或其組合是在廣闊劑量范圍內(nèi)有效的。例如，每日劑量通常會落入約0.05～約250mg/kg體重的范圍內(nèi)。在成年人的治療中，呈單一劑量或多個分劑量的約0.5～約100mg/kg的范圍是較好的。然而，要理解的是，實際給藥的該化合物的數(shù)量將由醫(yī)師根據(jù)相關(guān)情況確定，其中包括要治療的病癥、要給藥的化合物的選擇、個體患者的年齡、體重、和反應(yīng)、患者癥狀的嚴(yán)重性、和所選擇的給藥途徑。因此，上述劑量無意以任何方式限制本發(fā)明范圍。該化合物可以經(jīng)由各種各樣的途徑例如經(jīng)口、經(jīng)皮、經(jīng)皮下、經(jīng)舌下、經(jīng)鼻內(nèi)、經(jīng)肌內(nèi)和經(jīng)靜脈內(nèi)途徑給藥。
已經(jīng)有人顯示各種各樣的生理功能遭遇到或受到大腦中μ、κ、或δ受體或受體組合(雜二聚體)影響。因此，相信本發(fā)明化合物有能力治療與這些受體或其組合有關(guān)的失調(diào)，例如飲食失調(diào)、類鴉片劑量過大、抑郁癥、煙癮、酒癮、性功能障礙、休克、中風(fēng)、脊椎損傷和頭部創(chuàng)傷。因此，本發(fā)明也提供了通過阻斷其μ、κ、δ受體或受體組合(雜二聚體)上的激動劑效應(yīng)來治療上述失調(diào)的方法。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物在類鴉片受體結(jié)合試驗中顯示優(yōu)異活性，該試驗測定該化合物阻斷μ、κ、δ受體或其受體組合(雜二聚物)的能力。
GTP-γ-s結(jié)合試驗基于SPA的GTP-γ-S試驗格式是在以前的類鴉片試驗格式(Emmerson等，J.Pharm Exp Ther 278，1121，1996；Horng等，Societyfor Neuroscience Abstracts，434.6，2000)和蕈毒試驗格式(DeLapp等，JPET 289，946，1999)的基礎(chǔ)上發(fā)展的。將膜再懸浮于20mM HEPES、100mM NaCl、5mM MgCl2、1mM DTT、和1mM EDTA中。向透明底96孔試驗平皿中添加50mL GTP-γ-[35S]、化合物、膜懸浮液(20μg/孔)、和涂布了小麥胚芽凝集索的SPA珠(1mg/孔)。在添加到該試驗平皿中之前向該膜溶液中添加GDP(200mM)。將平皿密封并在室溫培養(yǎng)4小時。然后置于冰箱中過夜，使該珠粒沉降。實測4℃的信號穩(wěn)定性＞60小時。讓平皿回升到室溫、用一臺Wallac Microbeta閃爍計數(shù)器計數(shù)。對于拮抗試驗，以下列濃度添加特定激動劑(MOR)DAMGO 1μM，(DOR)DPDPE 30nM，(KOR)U69593 300nM。Kb值是用Cheng-Prusoff方程確定的(見Cheng and Prusoff，Biochem.Pharmacol.22，3099，1973)。本發(fā)明化合物的代表性樣品在GTP-γ-S結(jié)合試驗中所得到的結(jié)果列于以下表1中。
表1離體拮抗作用GTP-γ-S結(jié)合試驗

活體外(ex vivo)受體結(jié)合為了將離體結(jié)合親合力和拮抗劑藥效與活體內(nèi)藥效和功效聯(lián)系起來，申請者們已經(jīng)發(fā)展了一種大鼠大腦的活體外受體結(jié)合試驗。這種試驗量度了從接受載體/化合物處理的動物分離出來的腦組織中高親合力非選擇性類鴉片受體放射性配體(3H-二丙諾啡)的締合(結(jié)合)差異(3H-二丙諾啡的結(jié)合越少＝化合物與類鴉片受體的締合越大)。使用該活體外受體結(jié)合試驗的研究已經(jīng)證實在食譜誘發(fā)的肥胖癥大鼠中也與24小時功效相關(guān)的活性(藥效與活性持續(xù)時間)與……之間的正相關(guān)。
方法。類鴉片受體活體外結(jié)合試驗測量了經(jīng)口給藥之后大鼠紋狀體/核橫臥體—大腦中含有高密度μ、δ和κ受體的一個區(qū)域—中的3H-二丙諾啡結(jié)合(0.1～0.4nMμ、δ和κ受體的親合力放射性配體)。在實驗上，對大鼠經(jīng)口給藥7mg/kg化合物或載體的篩查劑量?；衔锝o藥后6小時，將動物宰殺、分離出紋狀體/核橫臥體、并在10體積(重量/體積)結(jié)合緩沖劑中均化。然后，該均化物用于使用飽和濃度的3H-二丙諾啡的均化物結(jié)合試驗30分鐘。均化和試驗是在4℃進(jìn)行的，以使化合物在該試驗的離體結(jié)合部分的再分配降到最低限度。結(jié)果是作為比結(jié)合常數(shù)Ki(μM)報告的(表2)。
表2SPA結(jié)合親合力試驗Ki(μM)

配方本發(fā)明化合物較好以醫(yī)藥配方形式提供，該配方包含醫(yī)藥上可接受載體、稀釋劑或賦形劑和本發(fā)明化合物。這樣的組合物將含有約0.1wt％～約90.0wt％本發(fā)明化合物(有效成分)。因此，本發(fā)明也提供包含本發(fā)明化合物及其醫(yī)藥上可接受載體、稀釋劑或賦形劑的醫(yī)藥配方。
在制造本發(fā)明組合物時，有效成分通常會與載體混合、或用載體稀釋、或封閉于載體內(nèi)，該載體可以呈膠囊、舌囊、紙或其它容器的形式。當(dāng)該載體充當(dāng)稀釋劑時，它可以是一種固體、半固體或液體材料，該材料起到有效成分的載體、賦形劑、或介質(zhì)的作用。因此，該組合物可以呈片劑、丸劑、散劑、糖錠劑、舌囊劑、扁囊劑、酏劑、乳狀液劑、溶液劑、糖漿劑、懸浮液劑、氣霧劑(作為固體或在液體介質(zhì)中)、軟膠囊劑和硬膠囊劑的形式。
適用的載體、賦形劑、和稀釋劑的實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、藻酸鹽、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮、纖維素、西黃蓍膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯、滑石、硬脂酸鎂、水、和礦物油。該配方也可以包括潤濕劑、乳化劑、懸浮劑、防腐劑、增甜劑、或矯味矯臭劑。本發(fā)明的配方可以采用業(yè)內(nèi)眾所周知的程序，配制得能在對患者給藥之后提供有效成分的迅速、持久、或延時釋放。
對于經(jīng)口給藥，有效成分即本發(fā)明化合物可以與載體和稀釋劑摻和并成形為片劑或封閉于膠囊中。
該組合物較好配制成單元劑量形式，每個劑量含有約1～約500mg、更通常約5～約300mg有效成分?！皢卧獎┝啃问健边@一術(shù)語系指適合作為人類患者及其它動物的單元劑量的物理上分立單元，每個單元含有與適當(dāng)醫(yī)藥載體配合的、計算得能產(chǎn)生所希望療效的預(yù)定量有效材料。
為了更充分地說明本發(fā)明的運作，提供了下列配方實施例。這些實施例只是說明性的，且無意限制本發(fā)明的范圍。這些配方可以采用本發(fā)明化合物中任何一種作為有效成分。
配方1使用下列成分制備硬膠囊劑

上述成分混合并以460mg數(shù)量灌裝到硬明膠膠囊中。
配方2每個含有20mg藥劑的膠囊劑制作如下

將有效成分、纖維素、淀粉、和硬脂酸鎂摻合、通過45號目數(shù)美國篩并灌裝到硬明膠膠囊中。
配方3每個含有100mg有效成分的膠囊劑制作如下

上述成分充分混合并置于空明膠膠囊中。
配方4每個含有10mg有效成分的片劑制備如下

讓有效成分、淀粉、和纖維素通過45號目數(shù)美國篩并充分混合。使聚乙烯基吡咯烷酮溶液與所得到的粉末混合，然后通過14號目數(shù)美國篩。這樣產(chǎn)生的顆粒在50～60℃干燥并通過18號目數(shù)美國篩。然后，將事先通過60號目數(shù)美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石添加到該顆粒中，混合之后用壓片機壓縮，得到一種重100mg的片劑。
配方5可以使用下列成分制備一種片劑配方

將各成分摻合并壓縮形成每片重665mg的片劑。
配方6每5mL劑量各含5mg藥劑的懸浮液劑制作如下

讓藥劑通過45號目數(shù)美國篩，并與羧甲基纖維素鈉和糖漿混合，形成一種光滑糊狀物。苯甲酸溶液、香味劑和著色劑用部分水稀釋，并在攪拌下添加到該糊狀物中。然后添加足以產(chǎn)生所需要體積的水。
配方7制備一種含有下列成分的氣備劑溶液

讓活性化合物與乙醇混合，將混合物添加到一份冷卻到-30℃的推進(jìn)劑22中，并轉(zhuǎn)移到灌裝器具中。然后，將所需要的量加進(jìn)一個不銹鋼容器中，并以剩余數(shù)量的推進(jìn)劑進(jìn)一步稀釋。然后，把閥單元裝配到該容器上。
實施例實施例1±6-{4-[2-(四氫吡喃-4-基)乙胺基]環(huán)己氧基}煙酰胺

步驟13，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-醇的制備

使3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-酮(Aldrich，750mg，3.78mmol)與有聚合物載體的硼氫化物(Aldrich，3026mg，7.56mmol)在甲醇(30mL)中合并。旋轉(zhuǎn)搖蕩所得到的混合物過夜。過濾該反應(yīng)混合物、濃縮濾液。殘渣用0.1M鹽酸洗滌、用EtOAc萃取。有機層用硫酸鈉干燥、過濾、濃縮。
步驟26-(3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-氧基)煙腈的制備 將3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-醇的制備(1445mg，7.22mmol)在DMF(2.1mL)中的溶液滴加到氫化鈉(433mg，10.82mmol)在DMF(8.6mL)中的懸浮液中。讓反應(yīng)混合物在室溫攪拌1h，然后在50℃邊攪拌邊加熱20min。滴加6-氯煙腈(1200mg，8.66mmol)在DMF(4.5mL)中的溶液。繼續(xù)在60℃加熱和攪拌過夜。濃縮反應(yīng)混合物使DMF脫除。殘渣用水(15mL)洗滌、用EtOAc/己烷(20mL)萃取。有機層用硫酸鈉干燥、過濾、濃縮。殘渣用閃急色譜法(洗脫劑CH2Cl2/己烷2/1)精制，給出2000mg(92％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
步驟36-(4-氧代環(huán)己氧基)煙腈的制備 讓鹽酸(1.0M水溶液，20mL)與6-(3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-氧基)煙腈(2000mg，6.61mmol)在丙酮(25mL)中的溶液合并。在室溫攪拌2h、然后在40～50℃攪拌1h。濃縮反應(yīng)混合物。讓殘渣在EtOAc/己烷(25mL)與K2CO3(飽和水溶液，20mL)之間分配。有機層用水、食鹽水洗滌、用硫酸鈉使其干燥、過濾、濃縮。殘渣用EtOAc/己烷(1/4)研制，提供一種白色固體，后者用閃急色譜法(EtOAc/己烷1/4)進(jìn)一步精制，給出1010mg(71％產(chǎn)率)白色固體。
步驟46-{4-[2-(四氫呋喃-4-基)乙胺基]環(huán)己氧基}煙腈(NE4-A05445-035)的制備 將前面得到的6-(4-氧代環(huán)己氧基)煙腈(200mg，0.925mmol)、2-(四氫吡喃-4-基)乙胺(Aldrich，125mg，0.971mmol)和一勺分子篩3在甲醇(4mL)中合并。讓反應(yīng)混合物攪拌過夜，然后添加硼氫化鈉(70mg，1.85mmol)。繼續(xù)攪拌過夜。反應(yīng)混合物通過裝到SCX柱上精制，用甲醇洗滌、用氨/甲醇(2.0M)洗脫。殘渣用2次閃急色譜法(40/1 CH2Cl2/氨甲醇溶液)精制，提供199mg(65％)淺黃色油狀標(biāo)題化合物。
步驟5將前面得到的6-{4-[2-(四氫呋喃-4-基)乙胺基]環(huán)己氧基}煙腈(199mg，0.604mmol)和碳酸鉀在DMSO(4mL)中合并。使反應(yīng)混合物冷卻到0℃，然后滴加過氧化氫(0.181mL)。讓反應(yīng)混合物在室溫攪拌3h。將混合物傾入水中。過濾沉淀物并重新溶于甲醇中。濃縮并通過SCX柱精制，提供標(biāo)題化合物。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝348.3(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.62(s，1H)，8.04(m，1H)，6.75(m，1H)，6.01(bs，2H)，5.32(bs，1H)，5.07(m，1H)，3.97(dd，J＝11.0 and 4.0Hz，2H)，3.40(t，J＝11.4Hz，2H)，2.73-2.54(m，3H)，2.21-2.03(m，3H)，1.79-1.28(m，12H).
實施例2±6-[4-(3-甲基丁胺基)環(huán)己氧基]煙酰胺
使用類似于實施例1的方法給出標(biāo)題化合物(199mg，96％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝306.3(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.66(s，1H)，8.13-8.10(m，1H)，7.96(bs，1H)，7.39(bs，1H)，6.81(m，1H)，5.17(s，1H)，5.00(m，1H)，2.49(m，3H)，2.06-1.14(m，14H)，0.88(t，J＝6.6Hz，6H).
實施例3±6-[4-(2-噻吩-2-基乙胺基)環(huán)己氧基]煙酰胺 使用類似于實施例1的方法給出標(biāo)題化合物(203mg，87％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝346.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.61(s，1H)，8.05-8.00(m，1H)，7.17(m，1H)，6.96(m，1H)，6.87(s，1H)，6.98-6.95(m，1H)，6.03(bs，2H)，5.31-5.04(m，1H)，3.07-2.96(m，4H)，2.67-2.55(m，1H)，2.20-2.00(m，3H)，1.78-1.26(m，6H).
實施例44-[4-(3-苯基丙胺基)環(huán)己氧基]苯甲酰胺 步驟14-(3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-氧基)芐腈
將3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-醇的制備(NE4-A05445-029，1377mg，6.88mmol)在DMF(2.0mL)中的溶液滴加到氫化鈉(412mg，10.32mmol)在DMF(8.0mL)中的懸浮液中。讓反應(yīng)混合物在室溫攪拌1h，然后在50℃邊攪拌邊加熱20min。滴加4-氟芐腈(1000mg，8.26mmol)在DMF(4.2mL)中的溶液。繼續(xù)在60℃加熱和攪拌2h。濃縮反應(yīng)混合物以去除DMF。殘渣用水(15mL)洗滌、用EtOAc/己烷(20mL)萃取。有機層用硫酸鈉干燥、過濾、濃縮。殘渣用閃急色譜法(洗脫劑CH2Cl2/己烷2/1)精制，給出xxx mg(xx％產(chǎn)率)標(biāo)題化合物。
步驟24-(4-氧代環(huán)己氧基)芐腈 合并鹽酸(1.0M水溶液，20mL)與4-(3，3-二甲基-1，5-二氧雜螺[5.5]十一烷-9-氧基)芐腈在丙酮(25mL)中的溶液。在室溫攪拌2h、然后在40～50℃攪拌1h。濃縮反應(yīng)混合物。使殘渣在EtOAc/己烷(25mL)與K2CO3(飽和水溶液，20mL)之間分配。有機層用水、食鹽水洗滌。有機層用硫酸鈉干燥、過濾和濃縮。殘渣用EtOAc/己烷(1/4)研制，提供一種白色固體，后者用閃急色譜法(EtOAc/己烷1/4)進(jìn)一步精制，給出mg(％產(chǎn)率)白色固體。
步驟34-(4-氧代-環(huán)己氧基)苯甲酰胺
合并以上得到的4-(4-氧代環(huán)己氧基)芐腈(100mg，0.464mmol)、K2CO3(32mg，0.232mmol)和DMSO(23mL)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃，添加過氧化氫(0.139mL)。讓反應(yīng)混合物在室溫攪拌4h。用水(15mL)使反應(yīng)混合物終止反應(yīng)。用EtOAc/己烷2/1(3×20mL)萃取。用硫酸鈉干燥、過濾、濃縮。殘渣用閃急色譜法(20/1 CH2Cl2/氨甲醇溶液2.0M)精制，提供標(biāo)題化合物(40mg，37％)。
步驟4合并4-(4-氧代-環(huán)己氧基)苯甲酰胺(20mg，0.085mmol)、3-苯基丙胺(11mg，0.085mmol)、三乙酰氧硼氫化物(23mg，0.111mmol)和乙酸(5μL，0.085mmol)和CH2Cl2(1mL)?；旌衔飻嚢柽^液。用SCX柱(氨/甲醇溶液，2.0M)精制。殘渣用EtOAc/己烷1/1研制，提供一種白色粉末(25mg，86％)。
實施例5反式-6-(4-芐胺基環(huán)己氧基)煙酰胺 步驟14-芐胺基環(huán)己醇 合并反式-4-氨基環(huán)己醇(2.0g，17.4mmol)和甲醇(75mL)于封管中，添加苯甲醛(1.85mL，18.23mmol)。反應(yīng)混合物在70℃邊攪拌邊加熱2h。然后，讓反應(yīng)混合物冷卻、分批添加硼氫化鈉(2.46g，65.1mmol)。攪拌過液。蒸發(fā)溶劑直至原體積的1/3。讓反應(yīng)混合物在EtOAc(50mL)與水(40mL)之間分配。水層用EtOAc(20mL)再萃取。合并有機層、用硫酸鈉干燥。過濾、濃縮，提供標(biāo)題化合物(3.5g)，后者直接用于下一步。
步驟26-(4-芐胺基環(huán)己氧基)煙腈 滴加4-芐胺基環(huán)己醇(675mg，3.28mmol)在DMF(2mL)中的溶液至NaH(196mg，4.92mmol)在DMF(3mL)中的懸浮液中。在室溫攪拌45min、然后在50℃再攪拌40min。滴加6-氯煙腈(500mg，3.61mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液，在60℃攪拌過夜。使反應(yīng)混合物冷卻、蒸發(fā)溶劑。殘渣用水(10mL)洗滌、用EtOAc/己烷(2/1，15mL)萃取。合并有機層，用硫酸鈉干燥。過濾、濃縮。所得到的殘渣通過SCX柱精制。用色譜法[CH2Cl2/NH3(2.0M，甲醇溶液)20/1]進(jìn)一步精制，提供標(biāo)題化合物(890mg，88％)。
步驟3將K2CO3(200mg，1.44mmol)添加到6-(4-芐胺基環(huán)己氧基)煙腈(890mg，2.89mmol)在DMSO(25mL)中的溶液中。使反應(yīng)物冷卻到0℃，添加過氧化氫(0.87mL)。所得到的反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h。然后該反應(yīng)混合物用水(25mL)驟冷，用EtOAc(30mL)萃取。用硫酸鈉干燥、過濾、濃縮。殘渣用SCX色譜法進(jìn)一步精制，提供標(biāo)題化合物(700mg，74％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝326.0(M+1)；1H NMR(CDCl3)8.61(s，1H)，8.04(m，1H)，7.36(m，5H)，6.74(d，J＝8.8Hz，1H)，5.10(m，1H)，3.87(s，2H)，2.64(m，1H)，2.22-2.07(m，4H)，1.58-1.33(m，4H).
實施例66-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-氧基)煙酰胺 步驟14-(5-氰基吡啶-2-氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 將4-羥基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1210mg，6.01mmol)在DMF(1.8mL)中的溶液滴加到NaH(360mg，9.02mmol)在DMF(7.2mL)中的懸浮液中。在室溫攪拌45min、然后在50℃再攪拌40min。滴加6-氯煙腈(1000mg，7.22mmol)在DMF(3.6mL)中的溶液，在60℃攪拌過夜。使反應(yīng)混合物冷卻，蒸發(fā)溶劑。殘渣用水(10mL)洗滌、用EtOAc/己烷(2/1，15mL)萃取。合并有機層、用硫酸鈉干燥。過濾、濃縮。所得到的殘渣通過SCX柱精制。用色譜法[CH2Cl2/NH3(2.0M甲醇溶液)20/1]進(jìn)一步精制，提供標(biāo)題化合物(1.73g，94％)。
步驟24-(5-氨基甲酰吡啶-2-氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 將4-(5-氰基吡啶-2-氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1630mg，5.38mmol)在DMSO(50mL)中的溶液與碳酸鉀(371mg，2.69mmol)合并。使該溶液冷卻到0℃，徐徐添加過氧化氫(1.61mL)。10分鐘后，反應(yīng)混合物在室溫攪拌2h。加水(25mL)，用CH2Cl2(30mL)萃取2次。有機層用硫酸鈉干燥、過濾、濃縮，提供白色固體狀標(biāo)題化合物(1669mg，97％)。
步驟36-(哌啶-4-氧基)煙酰胺鹽酸鹽 將4-(5-氨基甲酰吡啶-2-氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(1559mg，4.85mmol)在四氫呋喃(25mL)中的溶液與鹽酸(4.0M二烷溶液，15mL)合并。所得到的反應(yīng)混合物攪拌48h。過濾白色沉淀、用EtOAc(10mL)洗滌。使白色固體再溶解于甲醇中，濃縮，提供標(biāo)題化合物(1195mg，89％)。
步驟4將6-(哌啶-4-氧基)煙酰胺鹽酸鹽(100mg，0.45mmol)與三乙酰氧硼氫化鈉(124mg，0.59mmol)、吡啶-2-醛(43μL，0.45mmol)和CH2Cl2(1.5mL)合并。反應(yīng)混合物攪拌3h。然后，該反應(yīng)混合物用CH2Cl2(5mL)稀釋、用NaOH(1M水溶液，5mL)洗滌。有機層用硫酸鈉干燥、過濾、濃縮。殘渣通過SCX色譜法精制，提供標(biāo)題化合物(83mg，59％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝313.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.67(ad，J＝2.2Hz，1H)，8.50(m，1H)，8.12(dd，J＝2.6和8.8Hz，1H)，7.98(bs，1H)，7.80-7.76(m，1H)，7.47(d，J＝7.9Hz，1H)，7.41(bs，1H)，7.29-7.26(m，1H)，6.84(d，J＝8.8Hz，1H)，5.10(m，1H)，3.63(m，2H)，2.77-2.74(m，2H)，2.35-2.30(m，2H)，1.99(bs，2H)，1.75-1.69(m，2H).
實施例76-(1-環(huán)丙基甲基哌啶-4-氧基)煙酰胺
使用類似于實施例6的方法，給出標(biāo)題化合物(89mg，72％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝276.1(M+1)；1H NMR(DMSO-d6)8.66(m，1H)，8.12(app.dd，J＝2.2和8.3Hz，1H)，7.97(bs，1H)，7.40(bs，1H)，6.84(app.d，J＝8.3Hz，1H)，5.08-5.03(m，1H)，2.82(bs，2H)，2.52(s，1H)，2.27-2.20(m，3H)，1.99(m，2H)，1.72(m，2H)，0.86-0.83(m，1H)，0.50-0.45(m，2H)，0.10-0.07(m，2H)。
實施例86-[1-(1H-吲哚-2-甲基)哌啶-4-氧基]煙酰胺 使用類似于實施例6的方法，給出標(biāo)題化合物(110mg，70％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝351.1(M+1)。
實施例94-(1-芐基哌啶-4-氧基)苯甲酰胺 步驟14-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯
將N-Boc-4-羥基哌啶(3.0g，14.9mmol)在DMF(5mL)中的溶液添加到氫化鈉(894mg，22.4mmol)在DMF(17mL)中的懸浮液中。反應(yīng)混合物邊在50℃加熱邊攪拌45min。然后添加4-氟芐腈(2.16g，17.9mmol)在DMF(5mL)中的溶液。在50℃攪拌和加熱2h。使其冷卻到室溫，用水(0.5mL)終止反應(yīng)。蒸發(fā)DMF。所得到的殘渣再溶解于EtOAc/己烷(2/1，20mL)中、用水(3×15mL)洗滌。有機層用硫酸鎂干燥、過濾、濃縮。用色譜法(EtOAc/己烷20％和EtOAc/己烷10％)精制，得到標(biāo)題化合物(2.32g，52％)。
步驟24-(哌啶-4-氧基)芐腈鹽酸鹽 在0℃將乙酰氯(2.5mL)滴加到甲醇(5.0mL)中。所得到的溶液在0℃攪拌90min。然后添加4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(284mg，0.94mmol)在甲醇中的溶液。所得到的混合物攪拌3h。蒸發(fā)溶劑、用二乙醚研制，提供標(biāo)題化合物(216mg，96％)。
步驟34-(1-芐基哌啶-4-氧基)芐腈 將4-(哌啶-4-氧基)芐腈鹽酸鹽(64mg，0.268mmol)、苯甲醛(55μL，0.536mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(85mg，0.402mmol)、CH2Cl2(3mL)合并。在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(3mL)稀釋、用NaOH(1M水溶液，5mL)洗滌。分離有機層，并將其置于SCX柱中，用氨(2.0M甲醇溶液)洗脫，提供標(biāo)題化合物(74mg，95％)。
步驟4將4-(1-芐基哌啶-4-氧基)芐腈(74mg，0.25mmol)、DMSO(2.5mL)和粉末碳酸鉀(18mg，0.13mmol)合并。將所得到的混合物冷卻到0℃，添加過氧化氫(76μL)。添加后，該混合物在室溫攪拌1h。該反應(yīng)混合物用水(2mL)終止反應(yīng)。所生成的沉淀過濾、用二乙醚漂洗、給出標(biāo)題化合物(57mg，73％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝311.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.79(ad，J＝8.6Hz，3H)，7.32-7.21(m，5H)，7.14(bs，1H)，6.95(d，J＝8.6Hz，2H)，4.49-4.42(m，1H)，3.31(s，2H)，2.69-2.62(m，2H)，2.27-2.19(m，2H)，1.96-1.89(m，2H)，1.66-1.56(m，2H).
實施例104-[1-(3-苯基丙基)哌啶-4-氧基]苯甲酰胺 步驟14-(4-氨基甲酰苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯 在0℃將4-(4-氰基苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(實施例9步驟1，215mg，0.71mmol)、碳酸鉀(49mg，0.36mmol)和DMSO(35mL)合并。然后滴加過氧化氫(213μL)。然后在室溫攪拌1h。用水(10mL)終止反應(yīng)，用EtOAc/己烷(2/1，3×20mL)萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥、過濾、濃縮，給出標(biāo)題化合物。
步驟24-(哌啶-4-氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽 將鹽酸(4M二烷溶液，3mL)滴加到4-(4-氨基甲酰苯氧基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(228mg，0.71mmol)在THF(2mL)中的溶液中。在室溫攪拌7h。將固體濾出、減壓干燥，給出鹽酸鹽形式的標(biāo)題化合物(180mg，99％)。
步驟3將4-(哌啶-4-氧基)苯甲酰胺鹽酸鹽(102mg，0.397mmol)、3-苯基丙醛(106μL，0.796mmol)、三乙酰氧基硼氫化物(127mg，0.597mmol)和CH2Cl2(3mL)合并。反應(yīng)混合物在室溫攪拌過夜。反應(yīng)混合物用CH2Cl2(3mL)稀釋、用氫氧化鈉(1N，水溶液，5mL)洗滌。分離有機層，并置于SCX柱上，用氨(2.0M甲醇溶液)直接洗脫。所得到的殘渣用CH2Cl2和二乙醚研制，提供白色固體狀標(biāo)題化合物(63mg，47％)。質(zhì)譜(離子噴霧)m/z＝339.1(M+1)；1H NMR(CDCl3)7.79(ad，J＝9.0Hz，3H)，7.28-7.12(m，6H)，6.95(d，J＝9.0Hz，2H)，4.74-4.40(m，1H)，2.70-2.63(bm，2H)，2.56(t，J＝7.6Hz，2H)，2.31-2.25(bm，2H)，2.22-2.15(bm，2H)，1.96-1.89(bm，2H)，1.71(pentet，J＝7.3Hz，2H)，1.63-1.56(m，2H).
權(quán)利要求
1.式I化合物 式中X1、X2、X3、X4、和X5中每一個都是C、CH、或N；前提是環(huán)B有不多于2個氮原子；X是NH或CH2，使得環(huán)A為環(huán)己基、環(huán)己烯基、或哌啶基；E是NH或O；V是0、1、2、或3；q是0或1，前提是當(dāng)A環(huán)為環(huán)己基或環(huán)己烯基時q是1，且前提是v和q不同時為0；R1和R2獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C3-C8環(huán)烷基、C1-C10烷芳基、雜環(huán)基、C1-C10-烷基雜環(huán)、-C1-C8烷基C(O)C1-C8烷基、-(CH2)n(CO)C3-C8環(huán)烷基、-C2-C8烷基CH(OH)芳基、-CO(O)C1-C8烷基、-SO2C1-C8烷基、-SO2C1-C10烷芳基、-SO2C1-C8烷基雜環(huán)、C1-C8烷基環(huán)烷基、-(CH2)nC(O)OR8、-(CH2)nC(O)R8、-(CH2)mC(O)NR8R8、和-(CH2)mNSO2R8；其中烷基、烯基、環(huán)烷基、雜環(huán)、和芳基基團(tuán)各自任選地有1～5個獨立地選自下列的基團(tuán)取代鹵素、C1-C8鹵烷基、C1-C8硫烷基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基、-C1-C8烷芳基、-C(O)C1-C8烷基、-SO2C1-C8烷基、-SO2C1-C8烷芳基、-C1-C8烷基環(huán)烷基；且其中R1和R2可以任選地彼此組合形成一個4員、5員、6員、或7員含氮雜環(huán)，該含氮雜環(huán)可以進(jìn)一步有選自下列組成的一組的取代基氨基、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C1-C8烷芳基、-C(O)C1-C8烷基、-CO(O)C1-C8烷基、鹵素、氧代、C1-C8鹵烷基；R3和R3’各自獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、-C1-C8烷基環(huán)烷基、或-C1-C8烷芳基、C1-C8烷基雜環(huán)；或R3和R3’組合形成一個C3-C8環(huán)烷基、C4-C8環(huán)烯基、或C5-C10雜環(huán)；R4和R5各自獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C1-C8烷氧烷基、C1-C8硫烷基、鹵素、C1-C8鹵烷基、-C1-C8烷氧鹵烷基、芳基、-C1-C8烷芳基、-C(O)C1-C8烷基、或-C(O)OC1-C8烷基、-C1-C8烷胺基、-C1-C8烷基環(huán)烷基、-(CH2)mC(O)C1-C8烷基、和(CH2)nNR8R8，其中每個R4或R5都只連接到其各自環(huán)的碳原子上，且其中y是0、1、2、或3，且其中z是0、1、2、或3；R6和R7各自獨立地選自氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、-C(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、-SO2C1-C8烷基、SO2C1-C8烷芳基、-SO2C1-C8烷基雜環(huán)、芳基、-C1-C8烷芳基、C3-C7環(huán)烷基、-C1-C6烷基環(huán)烷基、-(CH2)nC(O)R8、(CH2)mC(O)NR8R8、和-(CH2)mNSO2R8；其中烷基、烯基、和芳基中每一個都任選地有1～5個獨立地選自C1-C8烷基、C2-C8烯基、芳基、和C1-C8烷芳基的基團(tuán)取代；且其中R6和R7可以獨立地彼此組合形成一個4員、5員、6員、或7員含氮雜環(huán)，該含氮雜環(huán)可以任選地有選自下列一組的取代基氧代、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C2-C8炔基、芳基、C1-C8烷芳基、-C(O)C1-C8烷基、-CO(O)C1-C8烷基、羥基、C1-C8烷氧基、-C1-C8烷胺、氨基、鹵素、和鹵烷基；R8是氫、C1-C8烷基、C2-C8烯基、C1-C8烷芳基、-C(O)C1-C8烷基、或-C(O)OC1-C8烷基；且其中n是0、1、2、3或4，且m是1、2、或3；或其醫(yī)藥上可接受鹽、溶劑合物、對映體、外消旋物、非對映體或非對映體混合物。
2.按照權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)是環(huán)己基。
3.按照權(quán)利要求1的化合物，其中B環(huán)選自苯基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、和噠嗪基組成的一組。
4.按照權(quán)利要求1的化合物，其中A環(huán)是哌啶基。
5.按照權(quán)利要求1的化合物，其中E是一個氧原子。
6.按照權(quán)利要求1的化合物，其中y是0、1、或2，且R4獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、和芐基。
7.按照權(quán)利要求1的化合物，其中z是0、1或2，且R5獨立地選自氫、氟、氯、溴、甲氧基、乙氧基、甲基、乙基、異丙基、三氟甲基、三氟甲氧基、苯基、和芐基。
8.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R1和R2各自獨立地選自由氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基、 組成的一組，且其中n是1、2或3。
9.按照權(quán)利要求1的化合物，其中R6和R7各自獨立地選自由氫、甲基、乙基、丙基、異丙基、苯基組成的一組。
10.按照權(quán)利要求1的化合物，其中E是一個氧原子，且R6和R7都是氫原子。
11.按照權(quán)利要求1的化合物，其中v是1或2。
12.按照權(quán)利要求1的化合物，其中v是1，m是1，n是1，y是0或1，且z是0或1。
13.選自下列一組的化合物6-{4-[2-(四氫吡喃-4-基)乙胺基]環(huán)己氧基}煙酰胺， 6-[4-(3-甲基丁胺基)環(huán)己氧基]煙酰胺， 6-[4-(2-噻吩-2-基乙胺基)環(huán)己氧基]煙酰胺， 4-[4-(3-苯基丙胺基)環(huán)己氧基]苯甲酰胺， 反式-6-(4-芐胺基環(huán)己氧基)煙酰胺， 6-(1-吡啶-2-基甲基哌啶-4-氧基)煙酰胺， 6-(1-環(huán)丙基甲基哌啶-4-氧基)煙酰胺， 6-[1-(1H-吲哚-2-基甲基)哌啶-4-氧基]煙酰胺， 4-(1-芐基哌啶-4-氧基)苯甲酰胺， 4-[1-(3-苯基丙基)哌啶-4-氧基]苯甲酰胺， 和其醫(yī)藥上可接受鹽、溶劑合物、對映體、非對映體、或非對映體混合物。
14.按照權(quán)利要求1的化合物、其中醫(yī)藥上可接受鹽是鹽酸鹽、甲磺酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸氫鹽或酒石酸鹽。
15.一種醫(yī)藥組合物，包含與載體、稀釋劑和/或賦形劑配合的、治療有效量的按照權(quán)利要求1的化合物。
16.動物中μ、κ、δ受體或其受體組合(雜二聚物)的阻斷方法，包含對需要阻斷μ、κ、δ受體或其受體組合(雜二聚物)的動物給藥受體阻斷劑量的按照權(quán)利要求1的化合物、或其醫(yī)藥上可接受鹽、對映體、外消旋物、非對映體混合物或溶劑合物。
17.與肥胖癥有關(guān)的疾病的治療和/或預(yù)防方法，該疾病包括刺激性腸綜合征、惡心、嘔吐、與肥胖癥有關(guān)的抑郁癥、與肥胖癥有關(guān)的焦慮、煙癮、酒癮、性功能障礙、物質(zhì)濫用、藥物劑量過大、癮性行為失調(diào)、強迫行為代謝疾病及其癥狀和中風(fēng)，該方法包含給藥治療有效量的式I化合物。
18.肥胖癥和相關(guān)疾病的治療和/或預(yù)防方法，包含對有其需要的患者給藥治療有效量的式I化合物。
19.有其需要的患者中食欲的抑制方法，包含給藥治療有效量的式I化合物。
20.肥胖癥患者中進(jìn)行減肥的方法，包含給藥有效量的式I化合物或其醫(yī)藥上可接受鹽、溶劑合物、外消旋物或?qū)τ丑w。
21.與肥胖癥和相關(guān)疾病有關(guān)的癥狀的治療和/或改善用醫(yī)藥組合物，含有按照權(quán)利要求1的式I化合物作為有效成分。
全文摘要
公開了一種可用于肥胖癥和相關(guān)疾病的治療、預(yù)防或改善的式(I)化合物，其中變量X
文檔編號C07D401/14GK1890208SQ200480036471
公開日2007年1月3日 申請日期2004年12月6日 優(yōu)先權(quán)日2003年12月12日
發(fā)明者D·R·本尼什, M·-J·布蘭科-皮拉多 申請人:伊萊利利公司