疼痛藥物組合及其用圖
【專利說明】
[0001]相關(guān)申請的交叉引用
[0002 ]本申請要求2013年3月7日提交的美國臨時申請第61 /774，113號的優(yōu)先權(quán)，其全部 內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。
技術(shù)領(lǐng)域
[0003] 本文中描述的實(shí)施例設(shè)及可W用于治療或防止疼痛或者產(chǎn)生鎮(zhèn)痛的組合物和藥 物組合物。
【背景技術(shù)】
[0004] 疼痛是最常見的癥狀，為此患者就醫(yī)和尋求治療。疼痛可W是急性或慢性的。而急 性疼痛通常是自限性的，慢性疼痛可W持續(xù)3個月或更長的時間，并且可能導(dǎo)致患者的個 性、生活方式、功能能力和整體生活質(zhì)量的顯著變化。疼痛通常用阿片受體激動劑治療，諸 如嗎啡、徑考酬和氨嗎啡酬。不幸的是，阿片受體激動劑可具有嚴(yán)重的副作用，運(yùn)限制了它 們在治療和/或防止疼痛時的使用和效果。因此，本文中描述的實(shí)施例提供了可W用于治療 和/或防止疼痛的組合物，該組合物具有超過目前用于治療或防止疼痛的組合物的顯著和 意想不到的優(yōu)點(diǎn)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005] 本文中描述的實(shí)施例提供了包括NMDA括抗劑、CYP2D6抑制劑和阿片受體激動劑的 藥物組合物。在一些實(shí)施例中，NMDA括抗劑選自W下的一種或多種:右美沙芬、甘氨酸括抗 劑、艾芬地爾樣化合物、金剛燒胺、MK-80U地佐環(huán)平；[5R，10S]-[ + ]-5-甲基-10,11二氨-5H-二苯并[a，d]環(huán)庚締-5，10-亞胺）、氯胺酬、美金剛、0-4?5(0(-)-2-氨基-5-憐戊酸）八口？ (3-(2-簇基贓嗦-4-基)丙基-1-麟酸)或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的任意組合。在一 些實(shí)施例中，CYP2D6抑制劑選自W下的一種或多種:奎尼下、美沙酬、安非他酬、西那卡塞、 氣西汀、帕羅西汀、度洛西汀、舍曲林、特比糞芬、胺艦酬、西咪替下或它們的藥學(xué)上可接受 的鹽或它們的任意組合。在一些實(shí)施例中，阿片受體激動劑選自本文中述的一種或多種激 動劑。
[0006] 本文中描述的實(shí)施例提供了藥物組合物，包括:右美沙芬，或它的藥學(xué)上可接受的 鹽;奎尼下，或它的藥學(xué)上可接受的鹽;和阿片受體激動劑，選自W下的一種或多種：嗎啡、 徑考酬和氨嗎啡酬或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的任何組合。在一些實(shí)施例中，組合 物被配制用于同時給藥。
[0007] 在一些實(shí)施例中，阿片受體激動劑與NMDA括抗劑的比率為約1:1(Wt = Wt)。在一些 實(shí)施例中，阿片受體激動劑與CYP2D6抑制劑的比率為約1:0.1至1:1(Wt=Wt)。在一些實(shí)施例 中，阿片受體激動劑與NMDA括抗劑與CYP2D6抑制劑的比率為1:1:0.1-Uwt :wt:wt)。在一些 實(shí)施例中，組合物包括約IOmg、約20mg、約30mg、約40mg、約50mg或約60mg的阿片受體激動 劑。
[000引在一些實(shí)施例中，阿片受體激動劑與右美沙芬的比率為約I: l(wt:wt)。在一些實(shí) 施例中，阿片受體激動劑與奎尼下的比率為約1 :0 . 1至1: Uwt :wt)。在一些實(shí)施例中，阿片 受體激動劑與右美沙芬與奎尼下的比率為1:1 :0. 1-1 (Wt :wt:Wt)。在一些實(shí)施例中，組合物 包括約1 Omg、約20mg、約SOmg、約40mg、約SOmg或約60mg的阿片受體激動劑。
[0009] 本文中描述的實(shí)施例提供一種劑型，包括:右美沙芬，或它的藥學(xué)上可接受的鹽； 奎尼下，或它的藥學(xué)上可接受的鹽;和阿片受體激動劑，選自W下的一種或多種：嗎啡、徑考 酬和氨嗎啡酬或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的任意組合。在一些實(shí)施例中，組合物包 括約1 Omg、約20mg、約SOmg、約40mg、約SOmg或約60mg的阿片受體激動劑。
[0010] 還提供了治療或防止受試者中的疼痛的方法。在一些實(shí)施例中，該方法包括對受 試者給藥本文中描述的藥物組合物。在一些實(shí)施例中，每4小時、每6小時、每8小時或每12小 時給藥藥物組合物。在一些實(shí)施例中，該方法不包括風(fēng)險評估緩解策略(REMS)。在一些實(shí)施 例中，受試者是需要疼痛緩解的受試者。在一些實(shí)施例中，為了避免戒斷癥狀的目的，未給 藥該組分。
【具體實(shí)施方式】
[0011] 除非另有定義，否則本文使用的所有技術(shù)和科學(xué)術(shù)語具有與本領(lǐng)域普通技術(shù)人員 通常所理解的相同的含義。但是類似或等同于本文中描述的那些的方法和材料可W在本文 描述的組合物和化合物的實(shí)踐和測試中使用，下面描述了合適的方法和材料。所有出版物、 專利申請、專利和本文提及的其他參考文獻(xiàn)的全部內(nèi)容結(jié)合于此作為參考。在沖突的情況 下，本說明書，包括定義，將控制。此外，材料、方法和實(shí)例僅是說明性的而不旨在進(jìn)行限制。 本文中描述的組合物和化合物的其它特征和優(yōu)點(diǎn)從下面的詳細(xì)描述和權(quán)利要求中將是顯 而易見的。
[0012] 本文中描述了多種組合物。本文中描述的每種組合物也可W是藥物組合物。
[oou]本文中描述的本實(shí)施例提供了組合物，其意外和出人意料地從較低量的阿片受體 激動劑治療或防止疼痛并且具有較少的副作用，同時提供改善的疼痛緩解或鎮(zhèn)痛。令人驚 訝的結(jié)果來自S種化合物的組合:阿片受體激動劑、CYP2D6抑制劑和NMDA括抗劑。S種類型 的化合物的組合允許化合物保持有效水平，W產(chǎn)生與僅用一種或兩種化合物獲得的緩解相 比的改善的疼痛緩解或鎮(zhèn)痛。如在非限制性實(shí)例中示出的，組合物治療或防止疼痛緩解比 僅用單獨(dú)的阿片受體激動劑或者阿片受體激動劑和NMDA括抗劑的組合更好。此外，該組合 物增加阿片受體激動劑到大腦的生物利用度。不束縛于任何特定的理論，運(yùn)是允許疼痛緩 解或鎮(zhèn)痛的改善的生物利用度的增加。因此，應(yīng)該能夠使用少量的阿片受體激動劑，從而導(dǎo) 致更少的副作用。該組合物也出人意料和意外地具有比單獨(dú)的阿片受體激動劑持續(xù)時間更 長的效果。該組合物也出人意料和意外地具有更低的耐受性的發(fā)生率。也就是說，在某些情 況下增加阿片受體激動劑的量是必要的，W實(shí)現(xiàn)相同水平的疼痛緩解。對于本文中描述的 組合物，組合物可W具有更低的耐受性的發(fā)生率，從而將阿片受體激動劑的量保持為最小 量，運(yùn)降低了阿片受體激動劑的使用常見的不良副作用。本文中描述的優(yōu)點(diǎn)適用于具有組 合物中給藥或存在的所有=種組分（例如，阿片受體括抗劑、匪DA括抗劑，和CYP2D6抑制 劑），而不是只有阿片受體激動劑、右美沙芬和奎尼下中的兩種。在一些實(shí)施例中，相比于任 何單獨(dú)組分或只是其中兩種的組合，阿片受體激動劑、NMDA括抗劑和CYP2D6抑制劑的組合 具有其它減小的副作用。阿片副作用的實(shí)例包括但不限于體重減輕、便秘、腹瀉、惡屯、、嘔 吐、胃痛、食欲不振、臉紅(例如，發(fā)熱、發(fā)紅或刺痛感）、頭痛、頭暈、眩暈感、記憶問題、睡眠 問題(失眠)或奇怪的夢。因此，本文中描述的組合物可W降低或減少副作用。
[0014] 因此，在一些實(shí)施例中，提供了包括阿片受體激動劑、NMDA括抗劑和CYP2D6抑制劑 的組合物。在一些實(shí)施例中，提供了包括阿片受體激動劑、右美沙芬、奎尼下、每個或任何前 述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的任何組合的組合物。阿片受體激動劑的實(shí)例包括但不 限于阿芬太尼、締丙羅定、阿法羅定、阿尼利定、節(jié)嗎啡、苯臘米特、下丙諾啡、布托啡諾、氯 尼他秦、可待因、二氨去氧嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二乙酷嗎啡、二氨可待因、雙 氨嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲嚷下、嗎苯下醋、地匹贓酬、依他佐辛、依索庚嗦、乙甲嚷 下、乙基嗎啡、依托尼秦芬太尼、海洛因、氨可酬、氨嗎啡酬、徑贓替晚、異美沙酬、凱托米酬、 左啡諾、左芬啡燒、洛芬太尼、度冷下、美普他酪、美他佐辛、美沙酬、美托酬、嗎啡、麥羅啡、 納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酬、締丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹贓酬、鴉片、 徑考酬、氨嗎啡酬、賄賄兀利定、噴他佐辛、苯嗎庚酬、非諾嗎燒、非那佐辛、苯贓利定、去痛 定、贓臘米特、普羅庚嗦、二甲贓替晚、丙贓利定、丙化蘭、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬 多、每種或任何前述物質(zhì)的藥學(xué)上可接受的鹽W及它們的任何混合物。在一些實(shí)施例中，阿 片受體激動劑為嗎啡、徑考酬和氨嗎啡酬或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的任意組合。 在一些實(shí)施例中，嗎啡是硫酸嗎啡。
[0015] 在一些實(shí)施例中，NMDA括抗劑選自W下物質(zhì)的一種或多種:右美沙芬、甘氨酸括抗 劑、艾芬地爾或艾芬地爾樣化合物、金剛燒胺、MK-80U地佐環(huán)平；[5R，10S]-[ + ]-5-甲基-10，11-二氨-5護(hù)二苯并[曰，(1]環(huán)庚締-5，10-亞胺）、氯胺酬、美金剛、0-4?5(0(-)-2-氨基-5-憐戊酸）、CPP(3-(2-簇基贓嗦-4-基)丙基-1-麟酸)或它們的藥學(xué)上可接受的鹽或它們的任 意組合。在一些實(shí)施例中，NMDA括抗劑為右美沙芬。甘氨酸括抗劑的實(shí)例包括但不限于 GLYX-13、TK-40、1-氨基環(huán)丙烷簇酸(ACPC)、7-氯犬尿酸、DCKA( 5，7-二氯犬尿酸）、犬尿哇嘟 酸、拉科酷胺、k苯丙氨酸等。本文中描述的組合物和劑型可W具有一種或多種甘氨酸括抗 劑。在一些實(shí)施例中，右美沙芬是水合物，諸如但不限于氨漠酸右美沙芬一水合物。
[0016] 在一些實(shí)施例中，CYP2D6抑制劑選自W下的一種或多種:奎尼下、美沙酬、安非他 酬、西那卡塞、氣西汀、帕羅西汀、度洛西汀、舍曲林、特比糞芬、胺艦酬、西咪替下或它們的 藥學(xué)上可接受的鹽或它們的任意組合。在一些實(shí)施例中，CYP2D6抑制劑是奎尼下。
[0017] 在一些實(shí)施例中，組合物被配制用于同時給藥。如本文所用的"同時給藥"，因?yàn)樗?是指包括一種W上的活性成分或治療劑的組合物，意味著基本上或完全同時給藥每種活性 成分或治療劑。試劑可W W不同的速率或時間被吸收或變得生物可利用，但是組分、成分或 試劑的給藥是同時的。在一些實(shí)施例中，給藥不是同時的。同時給藥可W通過使每種組分 (例如，阿片受體激動劑、NDMA括抗劑和CYP2D6抑制劑)劑型相同來實(shí)現(xiàn)。同時給藥也可W實(shí) 現(xiàn)，其中每種組分的劑型并不相同，但是基本上或完全同時給藥。
[0018] 存在于組合物中的不同組分的比率也可W改變。在一些實(shí)施例中，阿片受體激動 劑與NMDA括抗劑的比率為約1: Uwt:Wt)。在一些實(shí)施例中，阿片受體激動劑與NMDA括抗劑 的比率為約0.1至1:1 (Wt:Wt)。在一些實(shí)施例中，阿片受體激動劑與NMDA括抗劑的比率為約 0.5至1:1(Wt = Wt)。在一些實(shí)施例中，阿片受體激動劑與醒DA括抗劑的比率為約0.7至1:1 (Wt:Wt)。在一些實(shí)施例中，阿片受體激動劑與NMDA括抗劑的比率為約0.8至1:1 (Wt:Wt)。在 一些實(shí)施例中，阿片受體激動劑與NMDA括抗劑的比率為約0.9至I: I (wt:Wt)。在一些實(shí)施例