取代的2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉鹽的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及：式(II)的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[1,2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽或者其互變異構(gòu)體、溶劑合物或水合物；制備所述二鹽酸鹽的方法；所述二鹽酸鹽用于治療和/或預(yù)防疾病的用途；所述二鹽酸鹽在制備用于治療和/或預(yù)防疾病特別是過度增殖性病癥和/或血管發(fā)生病癥更特別是用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途，所述癌癥特別是肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝細(xì)胞癌、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或乳腺癌，所述肺癌特別是非小細(xì)胞肺癌；包含所述二鹽酸鹽的藥物組合物；以及包含所述二鹽酸鹽與一種或多種其他藥劑的組合的藥物組合。
【專利說明】取代的2, 3- 二氫咪唑并[1 ’ 2-c]喹唑啉鹽
[0001]本發(fā)明涉及:
[0002]-式(II)的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[l，2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽(dihydrochloride)或者其互變異構(gòu)
體、溶劑合物或水合物(其在下文中稱作“本發(fā)明的鹽”或者“二鹽酸鹽”):
[0003]
【權(quán)利要求】
1.式(II)的2-氨基-N-[7-甲氧基-8-(3-嗎啉-4-基丙氧基)-2,3-二氫咪唑并[I, 2-c]喹唑啉-5-基]嘧啶-5-甲酰胺二鹽酸鹽或者其溶劑合物、水合物或互變異構(gòu)體:
2.權(quán)利要求1的式(II)的二鹽酸鹽，其為結(jié)晶形式。
3.制備權(quán)利要求1或2的二鹽酸鹽的方法，所述方法包括向優(yōu)選為懸浮液形式的式(I)化合物中加入鹽酸，從而形成所述式(II)的二鹽酸鹽:
4.權(quán)利要求3的方法，所述方法包括: a)向所述式(I)的化合物在介質(zhì)例如水中的懸浮液中，在混合物的凝固點(diǎn)和混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下，例如在20°C (+_2°C)下，添加鹽酸例如鹽酸水溶液(32%)，直到pH達(dá)到3-4 ； b)在所得的混合物的凝固點(diǎn)和所得的混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下，例如在室溫下，將所得的混合物攪拌一段時(shí)間，例如多于10分鐘；以及任選地，c)過濾所得的固體并且例如用水洗滌濾餅，然后使用鹽酸例如鹽酸水溶液(32%)調(diào)節(jié)濾液的PH至pHl.8-2.0 ；以及任選地， d)在混合物的凝固點(diǎn)和混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下，例如在室溫下，將所述混合物攪拌一段時(shí)間，例如10分鐘，加入乙醇，然后再攪拌一段時(shí)間，例如10分鐘；以及任選地， e)加入晶種，然后任選地在一段時(shí)間內(nèi)，例如在5分鐘內(nèi)加入乙醇；以及任選地， f)過濾所得的式(II)的二鹽酸鹽，任選地用水-乙醇混合物洗滌，并且任選地干燥，例如真空干燥， 從而提供權(quán)利要求1或2的二鹽酸鹽。
5.權(quán)利要求3的方法，所述方法包括: a)將所述鹽酸加入到在例如丙酮/水或者乙醇/水中的所述式(I)化合物中；然后任選地， b)在混合物的沸點(diǎn)和凝固點(diǎn)之間的溫度下，例如在40°C-60°C下，例如在50°C下加熱一段時(shí)間，優(yōu)選例如0.2-2小時(shí)，例如0.5小時(shí)；然后任選地， c)在混合物的沸點(diǎn)和凝固點(diǎn)之間的溫度下，例如在30°C-40°C下，例如在35°C下再加熱一段時(shí)間，例如1-4小時(shí)，并且任選地在混合物的沸點(diǎn)和凝固點(diǎn)之間的溫度下，例如在IO0C -45°C下，例如在35°C下，將所述懸浮液攪拌一段時(shí)間，優(yōu)選例如12-72小時(shí)，例如72小時(shí)，然后任選地在混合物的凝固點(diǎn)和混合物的沸點(diǎn)之間的溫度下，例如在室溫下，將所述懸浮液攪拌0-4小時(shí)，例如2小時(shí)；以及任選地， d)過濾，任選地洗滌并干燥， 從而提供權(quán)利要求1或2的二鹽酸鹽。
6.權(quán)利要求3或5的方法，其中所述鹽酸為濃鹽酸水溶液(36%HC1)，并且將所述鹽酸加入到在丙酮/水混合物(8:2v/v)中的所述式(I)化合物中，然后在50°C下加熱0.5小時(shí)，然后在35°C下再加熱72小時(shí)，然后在室溫下將所述懸浮液攪拌2小時(shí)，然后過濾，用丙酮/水混合物洗滌，并且在真空干燥箱中干燥(例如40°C，IOOmbar, 16小時(shí))，從而提供權(quán)利要求I或2的二鹽酸鹽。
7.式(I)的化合物用于制備式(II)的二鹽酸鹽的用途:
8.權(quán)利要求1或2的二鹽酸鹽，其用于治療和/或預(yù)防疾病。
9.權(quán)利要求1或2的二鹽酸鹽在制備用于治療和/或預(yù)防疾病特別是過度增殖性病癥和/或血管發(fā)生病癥更特別是用于治療或預(yù)防癌癥的藥物中的用途，所述癌癥特別是肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或乳腺癌，所述肺癌特別是非小細(xì)胞肺癌；
10.權(quán)利要求1或2的二鹽酸鹽用于治療和/或預(yù)防選自過度增殖性病癥和/或血管發(fā)生病癥的疾病更特別是用于治療或預(yù)防癌癥的用途，所述癌癥特別是肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或乳腺癌，所述肺癌特別是非小細(xì)胞肺癌。
11.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或2的二鹽酸鹽。
12.藥物組合物，其包含權(quán)利要求1或2的二鹽酸鹽以及其他藥劑。
13.藥物組合，其包含權(quán)利要求1或2的二鹽酸鹽以及一種或多種其他藥劑。
14.權(quán)利要求11的藥物組合物，其中所述其他藥劑選自:1311-chTNT、阿巴瑞克、阿比特龍、阿柔比星、阿地白介素、阿倫珠單抗、阿利維A酸、六甲蜜胺、氨魯米特、氨柔比星、安口丫唳、阿那曲唑、arglabin、三氧化二砷、天冬酰胺酶、阿扎胞苷、巴利昔單抗、BAY80-6946、BAY1000394、BAY86-9766 (RDEA119)、貝洛替康、苯達(dá)莫司汀、貝伐單抗、貝沙羅汀、比卡魯胺、比生群、博來霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、卡巴他賽、亞葉酸鈣、左亞葉酸鈣、卡培他濱、卡鉬、卡莫氟、卡莫司汀、卡妥索單抗、塞來昔布、西莫白介素、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、氯地孕酮、氮芥、順鉬、克拉屈濱、氯膦酸、氯法拉濱、克立他酶、環(huán)磷酰胺、環(huán)丙孕酮、阿糖胞苷、達(dá)卡巴嗪、更生霉素、達(dá)貝泊汀α、達(dá)沙替尼、柔紅霉素、地西他濱、地加瑞克、地尼白介素2、地舒單抗、地洛瑞林、二溴螺氯銨、多西他賽、去氧氟脲苷、多柔比星、多柔比星+雌酮、依庫珠單抗、依決洛單抗、依利醋銨、艾曲泊帕、內(nèi)皮他丁、依諾他濱、表柔比星、環(huán)硫雄醇、依泊汀α、依泊汀β、艾鉬、艾立布林、埃羅替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依維莫司、依西美坦、法倔唑、非格司亭、氟達(dá)拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、福美坦、福莫司汀、氟維司群、硝酸鎵、加尼瑞克、吉非替尼、吉西他濱、吉妥珠單抗、谷胱甘肽、戈舍瑞林、二鹽酸組胺、組氨瑞林、羥基脲、1-125籽、伊班膦酸、替伊莫單抗、伊達(dá)比星、異環(huán)磷酰胺、伊馬替尼、咪喹莫特、英丙舒凡、干擾素α、干擾素β、干擾素Y、伊匹木單抗、伊立替康、伊沙匹隆、蘭瑞肽、拉帕替尼、來那度胺、來格司亭、香菇多糖、來曲唑、亮丙瑞林、左旋咪唑、利舒脲、洛鉬、洛莫司汀、氯尼達(dá)明、馬索羅酚、甲羥孕酮、甲地孕酮、美法侖、美雄烷、巰嘌呤、氨甲蝶呤、甲氧沙林、氨基酮戊酸甲酯、甲睪酮、米法莫肽、米替福新、米鉬、二溴甘露醇、米托胍腙、二溴衛(wèi)矛醇、絲裂霉素、米托坦、米托蒽醌、奈達(dá)鉬、奈拉濱、尼洛替尼、尼魯米特、尼妥珠單抗、尼莫司汀、尼曲B丫唳、奧法木單抗、奧美拉唑、奧普瑞白介素、奧沙利鉬、ρ53基因療法、紫杉醇、帕利夫明、鈀-103籽、帕米膦酸、帕木單抗、帕唑帕尼、培門冬酶、PEG-依泊汀β (甲氧基PEG-依泊汀β)、培非司亭、聚乙二醇干擾素a-2b、培美曲塞、噴他佐辛、噴司他丁、培洛霉素、培磷酰胺、畢西巴尼、吡柔比星、普樂沙福、普卡霉素、聚氨葡糖、聚磷酸雌二醇、多糖-K、卟吩姆鈉、普拉曲沙、潑尼氮芥、丙卡巴肼、喹高利特、雷洛昔芬、雷替曲塞、雷莫司汀、雷佐生、瑞戈非尼、利塞膦酸、利妥昔單抗、羅米地新、羅米司亭、沙格司亭、sipuleucel-T、西佐喃、索布佐生、甘氨雙唑鈉、索拉非尼、鏈脲菌素、舒尼替尼、他拉泊芬、他米巴羅汀、他莫昔芬、他索納明、替西白介素、替加氟、替加氟+吉美拉西+奧替拉西、替莫泊芬、替莫唑胺、坦羅莫司、替尼泊苷、睪酮、替曲膦、沙利度胺、塞替哌、胸腺法新、硫鳥嘌呤、托珠單抗、拓?fù)涮婵?、托瑞米芬、托西莫單抗、曲貝替定、曲妥珠單抗、曲奧舒凡、維甲酸、曲洛司坦、曲普瑞林、曲磷胺、色氨酸、烏苯美司、戊柔比星、凡德他尼、伐普肽、威羅菲尼、長春堿、長春新堿、長春地辛、長春氟寧、長春瑞濱、伏林司他、伏氯唑、釔-90玻璃微珠、凈司他丁、凈司他丁酯、唑來膦酸、佐柔比星。
15.治療 或預(yù)防個(gè)體中的疾病特別是過度增殖性病癥和/或血管發(fā)生病癥更特別是治療或預(yù)防癌癥的方法，所述方法包括向所述個(gè)體給藥治療有效量的權(quán)利要求1或2的二鹽酸鹽，所述癌癥特別是肺癌、結(jié)直腸癌、黑色素瘤、胰腺癌、肝細(xì)胞癌或乳腺癌，所述肺癌特別是非小細(xì)胞肺癌。
【文檔編號(hào)】C07D487/04GK103649091SQ201280027509
【公開日】2014年3月19日 申請(qǐng)日期:2012年3月29日 優(yōu)先權(quán)日:2011年4月5日
【發(fā)明者】J·G·彼得斯, H-C·米利策爾, H·米勒 申請(qǐng)人:拜耳知識(shí)產(chǎn)權(quán)有限責(zé)任公司