方式中，本文所描述的多官能添加劑可W合適地W最高達(dá)約25%w/w、 約5至約25 %w/w之間、約5至約20%w/w之間、約5至約15%w/w之間、約5至約10%w/w之間、 約10至約25%w/w之間、約10至約20%w/w之間、約10至約15 %w/w之間的濃度用于配方中。 在需要高粘度的應(yīng)用中，可W高于約25%w/w的濃度將多官能添加劑用于配方中。在需要凝 膠或半固體的應(yīng)用中，可W使用最高達(dá)約35%w/w的濃度。
[OOW]多官能糖原或植物糖原添加劑是無(wú)毒的、不具有已知的變應(yīng)原性并且可W通過(guò)人 體的糖原分解酶(例如淀粉酶和憐酸化酶)降解。酶降解的產(chǎn)物是無(wú)毒的、葡萄糖中性分子。
[0078] 多官能添加劑與大多數(shù)個(gè)人護(hù)理配方成分是可相容的，個(gè)人護(hù)理配方成分如乳化 劑、表面活性劑、增稠劑、防腐劑、W及物理和化學(xué)防曬活性成分。
[0079] 如W下詳細(xì)描述的，多官能添加劑是光穩(wěn)定的并且在寬范圍的pH、電解質(zhì)（例如 鹽)濃度下也是穩(wěn)定的。
[0080] 轉(zhuǎn)讓給本發(fā)明擁有者的美國(guó)專利申請(qǐng)公開(kāi)號(hào)US 20100272639A1并且其公開(kāi)內(nèi)容 通過(guò)引用W其整體并入本文，提供了一種從細(xì)菌和貝類生物分離糖原的方法。所公開(kāi)的方 法大體包括步驟：通過(guò)法式按壓（French pres sing)或通過(guò)化學(xué)處理進(jìn)行細(xì)胞瓦解 (disintegration);通過(guò)離屯、分離不溶性細(xì)胞組分;通過(guò)酶處理、隨后通過(guò)透析從細(xì)胞裂解 物中除去蛋白質(zhì)和核酸，其產(chǎn)生含有粗制多糖和脂多糖化PS)的提取物或，可替代地，酪-水 提取;通過(guò)弱酸水解或通過(guò)多價(jià)陽(yáng)離子的鹽的處理（其引起不溶性LPS產(chǎn)物的沉淀）消除 LPS;和通過(guò)超濾和/或尺寸排阻色譜法純化富集了糖原的級(jí)分;和使用適合的有機(jī)溶劑沉 淀糖原或可W通過(guò)超濾或超速離屯、法獲得濃縮的糖原溶液;和冷凍干燥W產(chǎn)生糖原的粉 末。從細(xì)菌生物質(zhì)分離出的糖原的特點(diǎn)是MWt 5.3-12.7xl06Da，具有直徑為35-40皿的顆粒 尺寸并且是單分散性的。
[0081] 生產(chǎn)植物糖原的單分散性組合物的方法被公開(kāi)在標(biāo)題為"植物糖原納米顆粒及其 審Ij造方'法（Phyto邑Iyco邑en Nanopsrticles 曰nd Methods of Manufscture Thereof)，，白勺國(guó) 際專利申請(qǐng)中，該國(guó)際專利申請(qǐng)與本申請(qǐng)同時(shí)提交并且其公開(kāi)內(nèi)容通過(guò)引用W其整體并 入。在一個(gè)實(shí)施方式中，所描述的生產(chǎn)單分散性植物糖原納米顆粒的方法包括:a.在約0和 約50°C之間的溫度下，將瓦解的含有植物糖原的植物材料浸泡在水中；b.使步驟(a.)的產(chǎn) 物經(jīng)受固液分離W獲得含水提取物;C.使步驟(b.)的含水提取物穿過(guò)具有處于約0.05皿和 約0.15皿之間的最大平均孔徑的微濾材料;和d.使來(lái)自步驟C.的濾出液經(jīng)受超濾W除去分 子量低于約300W)a(在一個(gè)實(shí)施方式中，低于約500W)a)的雜質(zhì)，W獲得包含單分散性植物 糖原納米顆粒的含水組合物。在方法的一個(gè)實(shí)施方式中，含有植物糖原的植物材料是選自 于玉米、水稻、大麥、高梁或它們的混合物的谷物。在一個(gè)實(shí)施方式中，步驟C.包括使步驟 (b.)的含水提取物穿過(guò)(C.1)具有約IOwii和約40WI1之間的最大平均孔徑的第一微濾材料； (C. 2)具有約0.5WI1和約2. Owii之間的最大平均孔徑的第二微濾材料;和(C. 3)具有約0.05WI1 和約0.15皿之間的最大平均孔徑的第S微濾材料。方法可W進(jìn)一步包括步驟(e .):使包含 單分散性植物糖原納米顆粒的含水組合物經(jīng)受使用淀粉薦糖酶、糖基轉(zhuǎn)移酶、支化酶或它 們的任何組合的酶處理。方法避免了降解植物糖原材料的化學(xué)、酶法或熱處理的使用。含水 組合物可W被進(jìn)一步干燥。
[0082] 可W通過(guò)動(dòng)態(tài)光散射(DLS)技術(shù)來(lái)確定納米顆粒組合物的多分散指數(shù)(PDI)，并且 在本實(shí)施方式中，PDI被確定為標(biāo)準(zhǔn)偏差與平均直徑的比率的平方(PDI = (o/d)2)。也可W 通過(guò)聚合物的分子量分布來(lái)表示PDI，并且在運(yùn)個(gè)實(shí)施方式中被定義為Mw與Mn的比率，其中 Mw是重量平均摩爾質(zhì)量并且Mn為數(shù)量平均摩爾質(zhì)量(在下文中，運(yùn)種PDI量度被稱為PDI*)。 在第一種情況下，單分散性材料會(huì)具有零的PDKO.0)并且在第二種情況下，PDI*會(huì)是1.0。
[0083] 在一個(gè)實(shí)施方式中，多官能添加劑包含單分散性糖原或植物糖原納米顆粒，或基 本上由單分散性糖原或植物糖原納米顆粒組成，或由單分散性糖原或植物糖原納米顆粒組 成。在一個(gè)實(shí)施方式中，多官能添加劑包含單分散性糖原或植物糖原納米顆粒或基本上由 單分散性糖原或植物糖原納米顆粒組成或由單分散性糖原或植物糖原納米顆粒組成，如通 過(guò)動(dòng)態(tài)光散射測(cè)量的，上述單分散性糖原或植物糖原納米顆粒具有低于約0.3、低于約0.2、 低于約0.15、低于約0.10或低于0.05的PDI。在一個(gè)實(shí)施方式中，多官能添加劑包含單分散 性糖原或植物糖原納米顆?；蚧旧嫌蓡畏稚⑿蕴窃蛑参锾窃{米顆粒組成或由單分 散性糖原或植物糖原納米顆粒組成，如通過(guò)SEC MALS測(cè)量的，上述單分散性糖原或植物糖 原納米顆粒具有低于約1.3、低于約1.2、低于約1.15、低于約1.10或低于1.05的PDI*。
[0084] 在一個(gè)實(shí)施方式中，多官能添加劑包含具有約30nm至約150nm平均粒徑的單分散 性糖原或植物糖原納米顆粒，或基本上由具有約30nm至約150nm平均粒徑的單分散性糖原 或植物糖原納米顆粒組成，或由具有約30nm至約150nm平均粒徑的單分散性糖原或植物糖 原納米顆粒組成。在一個(gè)實(shí)施方式中，多官能添加劑包含具有約60nm至約IlOnm平均粒徑的 單分散性糖原或植物糖原納米顆粒，或基本上由具有約60nm至約IlOnm平均粒徑的單分散 性糖原或植物糖原納米顆粒組成，或由具有約60nm至約IlOnm平均粒徑的單分散性糖原或 植物糖原納米顆粒組成。
[0085] 由于其來(lái)源，單分散性植物糖原納米顆粒適合于在天然、素食和有機(jī)配方中使用。
[0086] 如在實(shí)施例1中詳細(xì)描述的W及在與本申請(qǐng)同時(shí)提交的標(biāo)題為"植物糖原納米顆 粒及其審1]造方法（Phyto邑Iycogen Nanoparticles and Methods of Manufacture Thereof)"的國(guó)際專利申請(qǐng)中教導(dǎo)的，生產(chǎn)植物糖原納米顆粒的方法適合于在食品級(jí)條件 下進(jìn)行制備。
[0087] 在一個(gè)實(shí)施方式中，糖原或植物糖原是經(jīng)修飾的?？蒞在納米顆粒的表面上或同 時(shí)在顆粒表面和內(nèi)部進(jìn)行官能化，但是將糖原或植物糖原分子的結(jié)構(gòu)保持為單支化的均聚 物。在一個(gè)實(shí)施方式中，官能化是在納米顆粒的表面上進(jìn)行的。
[0088] 當(dāng)將多官能糖原或植物糖原添加劑用于食品或個(gè)人護(hù)理應(yīng)用中時(shí)，化學(xué)修飾在與 人皮膚接觸時(shí)應(yīng)當(dāng)無(wú)刺激性和/或作為食品成分進(jìn)行消費(fèi)時(shí)是安全的。
[0089] 在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，有利地是將糖原的化學(xué)特性從親水性略帶負(fù)電荷的 原生狀態(tài)改變?yōu)閹д姾傻暮?或帶負(fù)電荷的或部分疏水性或高度疏水性。多糖的化學(xué)加 工在本領(lǐng)域中是眾所周知的。參見(jiàn)例如J.F Rob}ft,Essentials of Carbohydrate Chemistry , Springer , 1998 ; W及M. Smith和J.March,March ' S Advanced Organic Chemistry: Reactions,Mechanisms,and Structure Advanced Organic Chemistry, Wil 巧，2007。
[0090] 納米顆?？蒞被直接官能化，或者通過(guò)其中使用一個(gè)或多個(gè)中間接頭或間隔子而 間接官能化。納米顆粒可W經(jīng)受一個(gè)或包括兩個(gè)或更多個(gè)、=個(gè)或更多個(gè)或四個(gè)或更多個(gè) 官能化步驟在內(nèi)的多于一個(gè)官能化步驟。
[0091] 可W通過(guò)糖原的徑基的化學(xué)官能化來(lái)生產(chǎn)各種衍生物。此類官能團(tuán)包括但不限于 親核基團(tuán)和親電基團(tuán)、W及酸性和堿性基團(tuán)，例如幾基、胺基、硫醇基、簇基、和控基如烷基、 乙締基和締丙基。氨基可W是伯、仲、叔或季氨基。
[0092] 在一個(gè)實(shí)施方式中，使用班巧酸的各種衍生物修飾多官能糖原或植物糖原添加劑 W增加其疏水性。在一個(gè)實(shí)施方式中，使用辛締基班巧酸(OSA)修飾糖原，產(chǎn)生具有部分疏 水官能度的糖原，具有在0.1和0.4之間的取代度。
[0093] 可W進(jìn)一步將官能化的納米顆粒與各種應(yīng)用感興趣的各種所需的分子結(jié)合，如生 物分子、小分子、治療藥物、微米顆粒和納米顆粒、藥用活性部分、大分子、診斷標(biāo)簽、馨合 劑、分散劑、電荷調(diào)節(jié)劑、粘度調(diào)節(jié)劑、表面活性劑、凝結(jié)劑(coagulation agent)和凝聚劑 (絮凝劑，floe州Iant)、W及運(yùn)些化合物的各種組合。
[0094] 可W使用已知的用于多糖官能化或衍生化的方法。例如，一種方法是通過(guò)選擇性 氧化C-2、C-3、C-4和/或C-6位的葡萄糖徑基引入幾基。存在廣泛可W使用的氧化劑，如高艦 酸鹽(例如，高艦酸鐘）、漠、二甲亞諷/乙酸酢(DMSO/Ac2〇)[例如，美國(guó)專利號(hào)4，683，29引、 戴斯-馬下過(guò)艦燒(Dess-Ma;rtin periodinane)等。
[0095] 在用幾基官能化時(shí)，本文所描述的納米顆粒容易地與攜帶有伯胺基或仲胺基的化 合物反應(yīng)。運(yùn)導(dǎo)致形成亞胺，其可W使用還原劑例如棚氨化鋼被進(jìn)一步還原為胺。因此，還 原步驟提供比亞胺中間體更穩(wěn)定的氨基產(chǎn)物，并且還將未反應(yīng)的幾基轉(zhuǎn)化為徑基。幾基的 消除顯著地降低了衍生的納米顆粒與非祀標(biāo)分子(例如血漿蛋白）的非特異性相互作用的 可能性。
[0096] 可W在一個(gè)容器中同時(shí)進(jìn)行幾基化合物和氨基化合物之間的反應(yīng)W及還原步驟 (其中向相同反應(yīng)混合物中引入適合的還原劑）。運(yùn)種反應(yīng)被稱為直接還原胺化反應(yīng)。此處， 可W使用在幾基的存在下選擇性還原亞胺的任何還原劑，例如氯基棚氨化鋼。
[0097] 為了從幾基官能化的納米顆粒制備氨基官能化的納米顆粒，可W使用任何錠鹽或 含伯胺或仲胺的化合物，例如乙酸錠、氯化錠、阱、乙二胺或己二胺。運(yùn)種反應(yīng)可W在水中或 在含水極性有機(jī)溶劑例如乙醇、DMSO或二甲基甲酯胺中進(jìn)行。
[0098] 還可W通過(guò)使用下列兩步法來(lái)實(shí)現(xiàn)本文所描述的納米顆粒的還原胺化。該第一步 是締丙基化，即，通過(guò)在還原劑例如棚氨化鋼的存在下用締丙基面反應(yīng)將徑基轉(zhuǎn)化為締丙 基。在第二步驟中，使締丙基與雙官能氨基硫醇化合物例如氨基乙硫醇反應(yīng)。
[0099] 氨基官能化的納米顆?？蒞被進(jìn)一步修飾。例如，氨基與幾基化合物(醒和酬）、簇 酸及其衍生物(例如酷氯、醋）、班巧酷亞胺醋、異硫氯酸醋、橫酷氯化物等反應(yīng)。
[0100] 在某些實(shí)施方式中，使用氯基化方法將本文的納米顆粒官能化。運(yùn)種方法導(dǎo)致在 多糖徑基上形成氯酸醋和亞氨基碳酸醋。運(yùn)些基團(tuán)在非常溫和的條件下可W與伯胺容易地 反應(yīng)，形成共價(jià)鍵。氯化劑如漠化氯并且優(yōu)選1-氯基-4-二乙基氨基-化晚鹽(CDAP)可W被 用于納米顆粒的官能化。
[0101] 官能化的納米顆粒可W被直接附接至攜帶有能夠結(jié)合至幾基或氨基的官能團(tuán)的 化合物。但是，對(duì)于一些應(yīng)用，通過(guò)間隔子或接頭包括例如聚合物間隔子或接頭來(lái)附接化合 物可能是重要的。運(yùn)些可W是攜帶有官能團(tuán)（包括但不限于氨基、幾基、琉基、班巧酷亞胺 基、馬來(lái)酷亞胺和異氯酸醋）的同雙官能接頭或異雙官能接頭，例如二氨基己燒、糖雙(橫基 班巧酷亞胺基班巧酸）乙二醋(橫基-EGS)、二橫基班巧酷亞氨基酒石酸醋(橫基-DST)、二硫 代雙(橫基班巧酷亞胺基丙酸醋）(DTSSP)、氨基乙硫醇等。
[0102] 在某些實(shí)施方式中，本文所描述的納米顆粒的小分子修飾劑可W是能夠作為催化 劑的那些，并且包括但不限于金屬有機(jī)絡(luò)合物。
[0103] 在某些實(shí)施方式中，用作納米顆粒的修飾劑的藥學(xué)上有用的部分包括但不限于疏 水性修飾劑、藥代動(dòng)力學(xué)修飾劑、生物活性修飾劑和可檢測(cè)修飾劑。
[0104] 在某些實(shí)施方式中，可W使用具有光吸收、光發(fā)射、巧光、發(fā)光、拉曼散射、巧光共 振能量轉(zhuǎn)移和電致發(fā)光特性的化合物來(lái)修飾納米顆粒。
[0105] 在某些實(shí)施方式中，使用兩種或更多種化合物來(lái)產(chǎn)生多官能衍生物。
[0106] 在一個(gè)實(shí)施方式中，本文所描述的多官能糖原或植物糖原添加劑是干粉或顆粒的 形式。多官能添加劑可容易地分散在水中并且可W通過(guò)強(qiáng)力攬拌直接與水相混合。其既不 需要預(yù)分散也不需要中和并且可W熱加工或冷加工。
[0107] 在一個(gè)實(shí)施方式中，W具有最高達(dá)25%w/w濃度的水溶液的形式提供多官能添加 劑。在一個(gè)實(shí)施方式中，W具有最高達(dá)35%w/w濃度的凝膠或半固體的形式提供多官能添加 劑。
[0108] 本發(fā)明包括基于水的和基于醇的配方，其包含多官能糖原或植物糖原添加劑。
[0109] 在一個(gè)實(shí)施方式中，配方包括天然膠。
[0110] 在一個(gè)實(shí)施方式中，組合物是食品、化妝品、個(gè)人護(hù)理產(chǎn)品、營(yíng)養(yǎng)食品、藥物、洗液、 凝膠、油漆、涂料、油墨、潤(rùn)滑劑、賦形劑、表面薄膜、穩(wěn)定劑或鉆井泥漿。
[0111] 含有溶解于水相中的醇的乳液配方經(jīng)常被用于噴霧型化妝品中，例如防曬霜、止 汗劑、須后水、洗手液等。運(yùn)允許此種配方在皮膚表面上快速干燥。但是，此種含醇配方的制 造提出了挑戰(zhàn)，因?yàn)殡yW將親油性(油溶性)化合物滲入到含水的基于醇的乳液配方中，并 且通常不能獲得穩(wěn)定的乳液。據(jù)信由于在油-醇界面的低表面活性劑吸附，此種乳液通常非 常不穩(wěn)定。
[0112] 在一個(gè)實(shí)施方式中，配方包括醇包油分散體。在一個(gè)實(shí)施方式中，醇沒(méi)有特別地限 制并且適合的醇可W由本領(lǐng)域技術(shù)人員基于組合物的用途進(jìn)行選擇。在一個(gè)實(shí)施方式中， 醇是乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、下二醇、二丙二醇、乙氧基二甘醇、甘油或它們的 組合。
[0113] 本發(fā)明人們已經(jīng)證明，疏水性修飾的糖原（例如OSA修飾的糖原）允許將油性化合 物如潤(rùn)膚劑、防曬劑、香料(芳香物）、維生素 A、D和E、精油等滲入到水性的含醇的配方中，運(yùn) 顯著地減少或甚至消除了對(duì)乳化劑和穩(wěn)定添加劑的需求。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，加入具有范圍為 從0.05至0.3的取代度的OSA修飾的糖原產(chǎn)生了穩(wěn)定的處于水性醇溶液中的分散體，其中醇 含量最高達(dá)85 %。在運(yùn)些溶液中使用的醇選自下列醇：乙醇、丙醇、異丙醇、乙二醇、丙二醇、 下二醇、二丙二醇、乙氧基二甘醇等W及運(yùn)些醇的組合。另外，含有疏水性修飾的糖原的水 性醇配方的低粘度使得可能將運(yùn)些配方用于