一種燈銀腦通藥物組合物及其制備方法、制劑與應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種燈銀腦通藥物組合物及其制備方法、制 劑與應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 缺血性腦血管病是現(xiàn)代社會(huì)致死、致殘的最主要疾病之一。在中國(guó)，因高同型半胱 氨酸血癥基因?yàn)橹?，成為了缺血性腦血管疾病的高發(fā)區(qū)。缺血性腦血管病是由于腦部供血 障礙引起腦組織相應(yīng)區(qū)域缺血、低氧造成腦組織破壞所出現(xiàn)的一系列生化代謝失常、生理 功能喪失、病例形態(tài)軟化改變等疾病，是一種在腦組織上多層次、多方面損害的疾病。其中 腦組織缺血性引起的腦組織梗塞、血管性癡呆、缺血區(qū)血流再通導(dǎo)致的腦再灌注損傷是較 為常見(jiàn)的腦缺血性疾病。
[0003] 美國(guó)超過(guò)180個(gè)用于治療中風(fēng)的神經(jīng)保護(hù)藥物的臨床試驗(yàn)全部失敗了。tPA溶栓 治療仍是目前唯一被FDA批準(zhǔn)用于治療急性缺血性腦中風(fēng)的藥物。1000個(gè)新的候選神經(jīng) 保護(hù)藥物等待臨床試驗(yàn)。腦中風(fēng)不僅是大腦中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，而且也是全身系統(tǒng)性疾病， 腦中風(fēng)后存在許多動(dòng)態(tài)變化和進(jìn)展的病理生理機(jī)制和相互作用機(jī)制；腦中風(fēng)的病理轉(zhuǎn)歸包 括腦組織損傷和相拮抗的內(nèi)源性的神經(jīng)保護(hù)或者恢復(fù)機(jī)制，單個(gè)化合物的多靶點(diǎn)或者多個(gè) 化合物的聯(lián)合應(yīng)用是必要的，從而有可能獲得最佳療效，治療靶點(diǎn)不應(yīng)僅僅局限于抵抗損 傷的因素，而且更應(yīng)該著眼于內(nèi)源性的神經(jīng)保護(hù)機(jī)制和長(zhǎng)期的恢復(fù)過(guò)程。
[0004] 神經(jīng)血管單元（Neurovascular unit，NVU)是美國(guó)國(guó)立神經(jīng)病學(xué)與卒中研究所 (NINDS)提出的一個(gè)中風(fēng)治療的概念模型，是神經(jīng)系統(tǒng)的結(jié)構(gòu)和功能單位，由神經(jīng)元、血腦 屏障（Blood Brain Barrier，BBB)、小膠質(zhì)細(xì)胞（microglia)以及維持腦組織完整性的細(xì) 胞外基質(zhì)構(gòu)成，BBB的組分包括星形膠質(zhì)細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、周?chē)?xì)胞（pericyte)和基底 膜。腦缺血損傷與神經(jīng)元、小膠質(zhì)細(xì)胞和微血管關(guān)系密切。
[0005] 燈蓋花[j￡ri供AreKiscajOiAs·(Vawi.」Hand.-Mazz.]藥材首載于《漬南本草》， 目前已收載在《中國(guó)藥典》2015年版，云南民間常用于治療跌打損傷、風(fēng)濕疼痛、牙痛、胃痛、 感冒等。二十世紀(jì)70年代經(jīng)臨床驗(yàn)證治療腦血栓形成、腦栓塞、多發(fā)性神經(jīng)炎，慢性蛛網(wǎng)膜 炎等腦血管意外所致癱瘓癥具有較好療效。經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的臨床研究，確定了治療心腦血管疾 病的主要活性成分為燈盞花素（Breviscapine)。1980年云南省藥物研究所張人偉和上海 醫(yī)藥工業(yè)研究院段士道認(rèn)為，燈盞花素主要含燈盞花甲素（Apigenin-7-O-glucuronside) 和燈盞花乙素（Scutellarin，又名野黃芩苷，分子式C21H1S012，分子量：462. 37)，以燈盞花乙 素為主。目前，《中國(guó)藥典》2015年版規(guī)定供口服燈盞花素中燈盞花乙素含量不得低于90. 0% (HPLC測(cè)定)，供注射用的燈盞花素中燈盞花乙素含量不得低于98. 0%( HPLC測(cè)定)。燈盞花乙 素在神經(jīng)保護(hù)方面的機(jī)制為能改善能量代謝，清楚自由基，抑制細(xì)胞內(nèi)Ca2+超載、興奮性 氨基酸毒性、炎癥反應(yīng)、調(diào)節(jié)腦內(nèi)血管活性物質(zhì)的產(chǎn)生，抑制神經(jīng)元凋亡等(顏娟、鄭茂東， 燈盞花素神經(jīng)保護(hù)作用及其機(jī)制研究進(jìn)展，神經(jīng)藥理學(xué)報(bào)，2014,4 (3):31-38)。燈盞花乙 素在血管內(nèi)的作用表現(xiàn)在抗凝血作用，特別是通過(guò)影響PF3和凝血因子V而實(shí)現(xiàn)，并能顯著 提高纖溶活性(王影、楊祥良、劉宏等，燈盞花素抗凝血作用研究，中藥材，26 (9) 656-658)。
燈盞花乙素結(jié)構(gòu)式 銀杏葉（知·〇 L.)藥材標(biāo)準(zhǔn)收載在《中國(guó)藥典》2015年版。銀杏內(nèi)酯B為 天然的最強(qiáng)血小板活化因子（PAF)受體拮抗劑，是從銀杏葉中提取的一種二萜內(nèi)酯。動(dòng)物 實(shí)驗(yàn)表明，在腦缺血再灌注0. 5、1. 0、2. Ohr后均可顯著減少腦水腫與梗死體積，增加腦血 流，改善神經(jīng)功能評(píng)分，其機(jī)制可能是通過(guò)抑制細(xì)胞內(nèi)鈣超載，下調(diào)iNOS，細(xì)胞間粘附分子 (ICAM-1)及間質(zhì)金屬蛋白酶（MMP-9)的表達(dá)，保護(hù)血腦屏障，通過(guò)增強(qiáng)組織中自由基清除能 力，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，增加 Na+-K+-ATP酶的釋放，從而減輕腦損傷，最佳治療時(shí)間窗可 持續(xù)到缺血4hr以后，有益于臨床應(yīng)用（林紅軍、方偉蓉、李運(yùn)曼，缺血腦卒中治療時(shí)間窗的 創(chuàng)新藥物研究進(jìn)展，藥學(xué)與臨床研究，2014,22 (2):134-139)。
[0007] 銀杏內(nèi)酯B結(jié)構(gòu)式 三七（jOaftax (Burk. F. H. Chen))藥材標(biāo)準(zhǔn)收載在《中國(guó)藥典》2015年版。 現(xiàn)在藥理學(xué)研究顯示，三七具有延緩衰老與抗氧化、改善腦循環(huán)和對(duì)抗腦缺血的作用，其主 要有效成分為三七總皂苷。三七總皂苷中以人參皂苷Rgl和人參皂苷Rbl含量最高。人參 皂苷Rbl可顯著降低乳酸脫氫酶含量，清除氧自由基；人參皂苷Rgl可阻礙脂質(zhì)過(guò)氧化反 應(yīng)，抑制過(guò)氧化物產(chǎn)生，從而抑制炎癥反應(yīng)。人參皂苷Rgl和Rbl具有不用的作用靶點(diǎn)，在 缺血性腦卒中藥物中發(fā)揮協(xié)同神經(jīng)保護(hù)作用（宋志斌、張丹參，人參皂苷和三七皂苷五種成 分神經(jīng)保護(hù)作用的均勻設(shè)計(jì)一一高通量篩選研究，神經(jīng)藥理學(xué)報(bào)，2011，1 (3) :7-15)。
現(xiàn)有技術(shù)公開(kāi)了燈盞花20~50%、滿山香25~50%、銀杏葉25~55%、三七提取物5~ 30%的復(fù)方中藥口服制劑。
[0009] 上述現(xiàn)有技術(shù)存在以下缺點(diǎn)：①燈盞花乙素、銀杏內(nèi)酯B和人參皂苷Rgl、人參皂 苷Rbl單獨(dú)使用，不能有效對(duì)抗缺血腦血管這類(lèi)復(fù)雜多機(jī)制多靶點(diǎn)的疾病，所以療效不佳； ②藥品成分純度不高，不能制成化學(xué)成分明確的制劑，特別是無(wú)法制成化學(xué)成分明確且純 度很高的注射劑，產(chǎn)品質(zhì)量和安全性均無(wú)法保障；③雖然有含有上述成分的復(fù)方制劑，但為 口服，而燈盞花乙素、銀杏內(nèi)酯B和人參皂苷Rgl、人參皂苷Rbl 口服生物利用度均很低，不 能快速充分發(fā)揮藥效。因此，開(kāi)發(fā)一種能解決上述技術(shù)問(wèn)題的藥物是非常必要的。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0010] 發(fā)明的目的在于提供一種燈銀腦通藥物組合物；第二目的在于提供所述的燈銀腦 通藥物組合物的制備方法；第三目的在于提供所述的燈銀腦通藥物組合物的制劑；第四目 的在于提供所述的燈銀腦通藥物組合物的應(yīng)用。
[0011] 本發(fā)明的第一目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的燈銀腦通藥物組合物由質(zhì)量份的燈盞花 乙素2~60份、銀杏內(nèi)酯B 1~20份、人參皂苷Rgl 5~80份、人參皂苷Rbl 5~80份組成。
[0012] 本發(fā)明的第二目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，包括前處理、配制、后處理步驟，具體包括： A、 前處理： 1) 將配方配比的銀杏內(nèi)酯B中加入質(zhì)量體積比1 :10~100的助溶劑溶解得到溶液a ; 2) 將配方配比的銀杏內(nèi)酯B重量比1 :30~200的增溶劑中加入增溶劑質(zhì)量體積比1 : 2~5的水溶解得到溶液b ; 3) 將溶液a滴加到溶液b中，并于20~80°C下恒溫?cái)嚢鑜~6h至無(wú)助溶劑殘留得到溶液 c ； 4) 將配方配比的燈盞花乙素摩爾比1 :0. 95~1. 05的堿中加入堿質(zhì)量體積比1:50~500 的水溶解得到溶液d，再將配方配比的燈盞花乙素加入到溶液d中，調(diào)整pH值為6. 5~7. 2得 到溶液e ; B、 配制：將溶液c和溶液e混合得到溶液f，再將配方配比的人參皂苷Rgl和人參皂苷 Rbl加入到溶液f中，加入質(zhì)量體積百分比的0. 00~0. 05%的穩(wěn)定劑攪拌溶解得到目標(biāo)物溶 液g ; C、 后處理：將目標(biāo)物溶液g中和0. 01~0. 05%的活性炭，經(jīng)攪拌、過(guò)濾、灌裝、冷凍干燥得 到目標(biāo)物。
[0013] 本發(fā)明的第三目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的燈銀腦通藥物組合物中加入藥學(xué)上可接 受的輔料制備得到的凍干粉針劑。
[0014] 本發(fā)明的第四目的是這樣實(shí)現(xiàn)的，所述的燈銀腦通藥物組合物在制備預(yù)防/治療 缺血性心腦血管疾病藥物中的應(yīng)用。
[0015] 本發(fā)明優(yōu)點(diǎn)和有益效果：①藥效強(qiáng)，可有效減輕缺血性腦血管疾病的病理變化和 行為障礙，藥效明顯好于臨床用藥；②起效快，由于制備成注射劑，活性物質(zhì)能有