用于增加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)肽的組合物和方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種藥物組合物，其包括藥學(xué)上可接受的賦形劑及藥學(xué)上和生理上可接受量的選自由本文描述的化學(xué)式I-IV組成的組的化合物，或其藥學(xué)上可接受的鹽。還提供了增加在生物體或組織中所限定的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)肽水平的方法，其包括藥學(xué)上和生理上可接受量的一種或多種上述組合物的給藥，以及用于在有需要的受試者中治療神經(jīng)退行性疾病的方法，所述方法包括給予有效治療量的權(quán)利要求1的藥物組合物。
【專利說(shuō)明】用于増加神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)肽的組合物和方法
[0001] 相關(guān)申請(qǐng)的奪叉引用
[0002] 本申請(qǐng)要求2012年5月3日提交的美國(guó)臨時(shí)申請(qǐng)?zhí)?1/642,086的優(yōu)先權(quán)，其全 部?jī)?nèi)容通過(guò)引用并入本文。
[0003] 關(guān)于聯(lián)邦咨助的研究或開(kāi)發(fā)的聲明
[0004] 本發(fā)明是在政府支持下做出的。政府對(duì)于本發(fā)明擁有一定的權(quán)利。
[0005] 光盤h所提奪的材料以引用方式并入
[0006] 不適用。
[0007] 發(fā)明背景 1、發(fā)明領(lǐng)域
[0008] 本發(fā)明涉及用于增加與分揀蛋白（sortilin)的拮抗作用有關(guān)的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)肽的藥 物組合物和方法。
[0009] 2、相關(guān)現(xiàn)有技術(shù)描述
[0010] 分揀蛋白（見(jiàn)圖1)是一種參與其他蛋白質(zhì)，特別是神經(jīng)降壓素，β淀粉樣前體蛋 白和顆粒蛋白前體（PRGN)的運(yùn)輸?shù)沫h(huán)狀蛋白質(zhì)。對(duì)于顆粒蛋白前體，分揀蛋白是主要受體 之一，另一種是腫瘤壞死因子受體（TNFR)。在神經(jīng)元中，PRGN通過(guò)分揀蛋白-介導(dǎo)的內(nèi)吞作 用去除。已知在額顳葉癡呆（FTD)的患者中，腦PRGN是單倍不足的（約正常水平的50%)。 這種情況會(huì)導(dǎo)致腦額葉退化，并隨著年齡發(fā)展。FTD與行為改變，說(shuō)話和語(yǔ)言問(wèn)題相關(guān)，并且 在少數(shù)情況下，與運(yùn)動(dòng)障礙類似于帕金森綜合征相關(guān)。不受限于特定理論，F(xiàn)TD被認(rèn)為主要 是在PRGN基因中的缺失或突變引起的。例如，在PRGN基因中的突變已被確定為具有泛素 陽(yáng)性包涵體（FTLD-U)的額顳葉性疾病的主要病因。目前對(duì)于FTD沒(méi)有有效的藥物治療方 法。
[0011] 已知另一種蛋白質(zhì)，在皮層神經(jīng)元中發(fā)現(xiàn)的運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活（SMN)蛋白，在脊髓 性肌萎縮（SM)的患者中以遠(yuǎn)低于正常水平的水平存在。這種疾病是相當(dāng)常見(jiàn)的，其中缺 乏肌肉神經(jīng)支持的完整性，并且對(duì)于嬰幼兒是致命的。SM也在老年患者中發(fā)生。它是一種 神經(jīng)肌肉疾病，特征是SMN蛋白質(zhì)的特異性變性。不受限于特定理論，據(jù)信這主要是由于在 SMNl基因中的缺失或突變。目前對(duì)于這種疾病沒(méi)有有效的治療方法。其他特征為SMN蛋白 質(zhì)損耗或減少的疾病和障礙包括運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元疾病，如肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS)，也稱為盧伽 雷氏癥。
[0012] 因此，存在對(duì)用于提高在人類中限定的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)蛋白質(zhì)水平，并在有此需要的受 試者中用于治療、預(yù)防、抑制或逆轉(zhuǎn)神經(jīng)變性疾病或病癥的有效藥理學(xué)和藥物組合物及方 法的需要受試者，其中所述疾病或病癥是至少部分地通過(guò)所述限定的神經(jīng)蛋白質(zhì)的水平介 導(dǎo)的。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0013] 因此，提供了解決本文所述需求的藥物組合物和方法。通過(guò)用小的，類藥物分子 抑制分揀蛋白，分別減少或預(yù)防神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子如顆粒蛋白前體（PRGN)和運(yùn)動(dòng)神經(jīng)元存活 (SMN)蛋白質(zhì)的消融。因此，在生物體或組織中限定的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)肽如PRGN和SMN的水平可 通過(guò)本文描述的一種或多種組合物的給藥而提高或增強(qiáng)。在一種實(shí)施方案中，本發(fā)明還提 供了本發(fā)明的一種或多種化合物在制造用于阻止或減少神經(jīng)退行性疾病的藥物上的用途， 包括FTD和SMA。本發(fā)明還涉及在有治療需要的受試者中治療神經(jīng)退行性疾病包括FTD和 SM的方法，其包括向所述受試者給予有效治療量的本發(fā)明的藥物組合物。在各個(gè)實(shí)施方案 中，本發(fā)明的藥物組合物包括作為活性成分的組合物，其由以下通式和示例性的實(shí)施方案 表不：
[0014]

【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的賦形劑及藥學(xué)上和生理上可接受量的選自 W下組成的組中的一種或多種化合物： 化學(xué)式I，其中Ri=H或邸3,R2=H或邸3，1?3=H或地，且R4=H或0H; 化學(xué)式II，其中Ri=H或COCH3; 化學(xué)式III，其中Ri=H或CH占R2=H或0H;和 化學(xué)式IV，其中Ri=H或邸3且R2=H或0H， 或其藥學(xué)上可接受的鹽。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物1或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物2或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物3或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物4或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物5或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物6或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物7或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物8或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物9或其 藥學(xué)上可接受的鹽。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物10或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物11或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物12或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物13或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
15. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其中所述一種或多種化合物包含化合物14或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
16. -種提高在生物體或組織中限定的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)膚水平的方法，其包括藥學(xué)上和生理 上可接受量的一種或多種權(quán)利要求1的組合物的給藥。
17. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述限定的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)膚包含PRGN或S麗。
18. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述限定的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)膚包含PRGN并且所述權(quán)利 要求1的組合物的一種或多種化合物包含具有化學(xué)式I，其中Ri=H或CH3,R2 =H或CH3，Rs=H或OH,且R4=H或OH,或化學(xué)式III，其中Ri=H或邸3且R2=H或OH,的化合物或 其藥學(xué)上可接受的鹽。
19. 根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，其中所述權(quán)利要求1的組合物的一種或多種化合物 選自由化合物1，3, 5, 6, 7, 9, 10和11組成的組或其藥學(xué)上可接受的鹽。
20. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述一種或多種化合物包含化合物1或其藥學(xué) 上可接受的鹽。
21. 根據(jù)權(quán)利要求19所述的方法，其中所述一種或多種化合物包含化合物3或其藥學(xué) 上可接受的鹽。
22. 根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述限定的神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)膚包含SMN并且所述權(quán)利 要求1的組合物的一種或多種化合物包含具有化學(xué)式II，其中Ri=H或C0CH3,化學(xué)式IV， 其中Ri=H或CH3且R2=H或0H，的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
23. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述權(quán)利要求1的組合物的一種或多種化合物 選自由化合物2, 4, 8, 12, 13和14組成的組或其藥學(xué)上可接受的鹽。
24. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述一種或多種化合物包含化合物2或其藥學(xué) 上可接受的鹽。
25. 根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中所述一種或多種化合物包含化合物4或其藥學(xué) 上可接受的鹽。
26. 用于在有需要的受試者中治療至少部分地由分煉蛋白活性介導(dǎo)的神經(jīng)退行性疾病 的方法，所述方法包含給予有效治療量的權(quán)利要求1的藥物組合物。
27. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中，所述神經(jīng)退行性疾病選自由FTD，F(xiàn)TLD-U，SMA， ALS和阿爾茨海默病組成的組。
28. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病為FTD，F(xiàn)TLD-U或阿爾茨 海默病，且所述權(quán)利要求1所述的組合物的一種或多種化合物為具有化學(xué)式I，其中Ri=H 或邸3,R2=H或邸3,Rs=H或0H，且R4=H或0H，或化學(xué)式III，其中Ri=H或邸3且R2 =H或0H，的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
29. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述權(quán)利要求1的組合物的一種或多種化合物 選自由化合物1，3, 5, 6, 7, 9, 10和11組成的組或其藥學(xué)上可接受的鹽。
30. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述權(quán)利要求1的組合物的一種或多種化合物 包含化合物1或其藥學(xué)上可接受的鹽。
31. 根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其中所述一種或多種權(quán)利要求1的組合物的化合物 包含化合物3或其藥學(xué)上可接受的鹽。
32. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病為FTD且其中所述權(quán)利要 求1的組合物的一種或多種化合物選自由化合物1和3組成的組或其藥學(xué)上可接受的鹽。
33. 根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述神經(jīng)退行性疾病選自由SMA和ALS組成的 組且所述權(quán)利要求1的組合物的一種或多種化合物為具有化學(xué)式II，其中Ri=H或C0CH3; 化學(xué)式IV，其中Ri=H或CH3且R2 =H或0H，的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。
34. 根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中所述權(quán)利要求1的組合物的一種或多種化合物 選自由化合物2, 4, 8, 12, 13和14組成的組或其藥學(xué)上可接受的鹽。
35.根據(jù)權(quán)利要求33所述的方法，其中所述權(quán)利要求1的組合物的一種或多種化合物 選自由化合物2和4組成的組，或其藥學(xué)上可接受的鹽。
【文檔編號(hào)】A61K31/095GK104470515SQ201380023195
【公開(kāi)日】2015年3月25日 申請(qǐng)日期:2013年5月3日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月3日
【發(fā)明者】約翰·M·比爾 申請(qǐng)人:圣路易斯藥學(xué)院