包括葡糖激酶活化劑的固體組合物及其制備和使用方法
【專利說明】包括葡糖激酶活化劑的固體組合物及其制備和使用方法
[0001] 發(fā)明的背景 發(fā)明領(lǐng)域
[0002] 本發(fā)明設(shè)及一種包括葡糖激酶（GK)活化劑的適用于口服給藥的固體藥物組合 物。本發(fā)明還設(shè)及制備和使用運樣的藥物組合物的方法，W及包括運種組合物的固體劑型。
[0003] 相關(guān)技術(shù)描述
[0004] 2型糖尿病是一種代謝素亂，其中疾病進展的典型特征是W下一種或多種癥狀： 外周組織的膜島素抵抗，高血糖，膜島B細(xì)胞的補償（isletb-cellcompensation),高膜 島素血癥，血脂異常，增加的肝臟糖異生，和B細(xì)胞量和功能的損失。異常葡萄糖和脂質(zhì)代 謝的病理生理學(xué)后果是對各種器官的毒性，所述器官包括但不限于腎臟，眼，外周神經(jīng)元， 脈管系統(tǒng)和屯、臟。因此，存在對藥劑的醫(yī)療需要，所述藥劑可W在糖尿病患者中通過改善血 糖控制，并幫助維持B細(xì)胞質(zhì)量和功能而延遲或阻止疾病進展。
[0005] 葡糖激酶（GK)是一種酶，所述酶尤其促進葡萄糖憐酸化為葡萄糖-6-憐酸。在脊 椎動物中，GK介導(dǎo)的葡萄糖憐酸化，通常會發(fā)生在細(xì)胞中的肝，膜，腸和大腦。在每個運些 器官中，GK可W通過作為葡萄糖傳感器，引發(fā)響應(yīng)于血糖的上升或下降的水平的在代謝或 細(xì)胞的功能中的變化而在調(diào)節(jié)碳水化合物代謝中發(fā)揮作用。
[0006] 小分子GK活化是用于治療2型糖尿病，因為它們可W激活GK和從而間接降低人 體對膜島素的需求。WO2005/066145描述了新穎的化合物，其是作為GK活化劑有用的，并 且因此尤其對于2型糖尿病的治療是有用的。特別是，WO2005/066145描述了GK活化劑， {2- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脈基]-嚷挫-5-基硫烷基}-乙酸和其可 藥用鹽（本文中統(tǒng)稱為"脈衍生物1"或"UD1")。
[0007] 與常規(guī)的抗糖尿病藥物，如雙脈類相比較，GK活化劑，如UDl，可W為糖尿病患者 提供改善的血糖控制。GK活化劑可能需要每天給藥多達數(shù)次W上，持續(xù)多年的過程。因此， 希望包裝藥物，W提高患者便利性。口服劑型是優(yōu)選的，因為口服給藥的便利性通?？蒞提 高患者對規(guī)定的給藥方案的順從性。因此，需要一種固體組合物，其包括作為GK活化劑，如 UD1，其中所述固體組合物具有促進其在口服劑型中使用的特性。運些性質(zhì)尤其包括，組合 物內(nèi)的活性成分和活性成分（例如，在胃中）釋放的穩(wěn)定性，從而允許有效吸收（例如，在 小腸的上部）。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明提供包含葡糖激酶（GK)活化劑的固體組合物，其用于口服遞送的藥物。
[0009] 在一個方面，本發(fā)明提供包含作為GK活化劑和藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀 釋劑或它們的混合物的固體組合物。在一些實施方案中，固體組合物包含游離酸的形式的 GK活化劑。在一些實施方案，包括其中GK活化劑是游離酸的形式的實施中，所述固體組合 物還包含水溶性表面活性劑。在一些進一步的實施方案中，固體組合物包括GK活化劑，水 溶性的表面活性劑，和藥學(xué)上可接受的堿性的賦形劑和/或粘合劑。
[0010] 在另一個方面，本發(fā)明提供了制備包含GK活化劑的固體組合物的方法。運樣的方 法包括在溶劑的存在下混合GK活化劑與一種或多種另外的成分，并從混合物中除去溶劑。 在一些實施方案中，所述除去步驟包括噴霧干燥。在一些進一步的實施方案中，除去步驟包 括在加熱的環(huán)境內(nèi)（例如，在流化床或托盤內(nèi)）干燥。
[0011] 在另一個方面，本發(fā)明提供了使用固體組合物的方法，所述固體組合物包含GK活 化劑和藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑或它們的混合物。在一些實施方案中，所述方 法包括，但不限于，W下的一個或多個：治療2型糖尿病的方法，治療1型糖尿病的方法，改 善血糖控制的方法，降低血糖的方法，增強葡萄糖的憐酸化的方法，提高膜島素敏感性的方 法，和類似的方法。
[0012] 在另一個方面，本發(fā)明提供包含固體組合物的固體劑型，所述固體組合物包含GK活化劑和藥學(xué)上可接受的載體，賦形劑，稀釋劑或它們的混合物。在一些實施方案中，固體 劑型是膠囊。在一些實施方案中，固體劑型是片劑。在其他實施方案中，固體劑型是粉末 (例如，被懸浮在液體中，被包裝在小藥囊內(nèi)等）。在另外的其它實施方案中，固體劑型在合 適的藥物包衣物質(zhì)或基質(zhì)物質(zhì)中被膠囊化，或微膠囊化，或納米膠囊化，其中運樣的包衣物 質(zhì)或基質(zhì)物質(zhì)可W包括，但不限于，緩釋物質(zhì)，控釋物質(zhì)，腸溶釋放物質(zhì)，快速溶解的物質(zhì)， AfrAfr寸寸O
[0013] 附圖的簡要說明
[0014] 圖1示出，用化-Ka福射從含有未微粉化的結(jié)晶{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙 氧基-環(huán)己基）-脈基]-嚷挫-5-基硫烷基}-乙酸的樣品收集的PXRD分析的衍射圖。
[0015] 圖2示出了，用化-Ka福射由含有微粉化結(jié)晶的口-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙 氧基-環(huán)己基）-脈基]-嚷挫-5-基硫烷基}-乙酸的樣品收集的PXRD分析的衍射圖。 [001引詳細(xì)說明
[0017] 2型糖尿病患者可展現(xiàn)降低的其膜腺分泌足夠控制餐后血糖水平的膜島素的能 力。最初，2型糖尿病患者可W通過下列飲食限制，例如消耗具有低血糖指數(shù)的食物，W控制 疾病的進展。但是隨著病情的發(fā)展，飲食本身不足W控制血糖水平。因此，醫(yī)療干預(yù)變得必 要。在運個階段（或甚至在運個階段之前），醫(yī)生可能會開口服抗糖尿病劑的藥方W幫助控 制血糖。普通的口服抗糖尿病劑包括橫酷脈類，如格列本脈，和雙脈類，如二甲雙脈。
[0018] 運些常見的抗糖尿病藥經(jīng)常在諸多患者群體引起不良副作用，并且經(jīng)常不能提供 血糖控制的理想水平。因此，科學(xué)家繼續(xù)尋找化合物，所述化合物可W代替或補充運些常見 抗糖尿病藥的使用。葡糖激酶（GK)活化代表運樣的一類化合物。
[0019] GK是一種酶，它尤其促進葡萄糖憐酸化為葡萄糖-6-憐酸。在脊椎動物中，GK介 導(dǎo)的憐酸化一般發(fā)生在肝，膜，腸和大腦的細(xì)胞中。在所有運些器官中，通過充當(dāng)葡萄糖傳 感器，引發(fā)響應(yīng)于血糖的上升和/或下降的水平的代謝或細(xì)胞的功能的變化，GK可W起到 調(diào)節(jié)碳水化合物代謝的作用。
[0020] 小分子的GK活化劑是在治療2型糖尿病中有用的，因為它們可增強葡萄糖憐酸化 的速率，并由此降低血液中的葡萄糖的量。因此，GK活化劑降低機體對膜島素的需求，尤其 是在食物攝入后。W運種方式，GK活化劑為2型糖尿病患者的備用治療選擇，如果不采用 GK活化劑所述患者可能難W實現(xiàn)有效的血糖控制。
[0021] 各種GK活化劑是已知的。例如，{2- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脈 基]-嚷挫-5-基硫烷基}-乙酸是GK活化劑，運種分子和其藥學(xué)上可接受的鹽的制備和藥 物使用在WO2005/066145中描述。
[0022] GK活化劑的治療半衰期可從隨化合物不同而變化。通常，然而，預(yù)期的是，將一天 給予運樣的藥物高達數(shù)次。由于運種給藥頻率，可能方便的是，口服給藥GK活化劑。因此， 本發(fā)明設(shè)及適用于口服遞送GK活化劑，特別是{2-[3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己 基）-脈基]嚷挫-5-基硫烷基}-乙酸和/或藥學(xué)上可接受的鹽OJDl)的新固體組合物。
[0023] 運種固體組合物的制備提出了一些技術(shù)問題，其根據(jù)活性化合物的化學(xué)和物理性 能而變化。例如，得到的制劑必須具有足夠的穩(wěn)定性W承受藥品包裝過程，并保持在儲存期 間組成完整性。此外，組合物必須是能夠釋放藥物進入胃腸道（例如胃），W允許有效吸收 (例如，在小腸的上部）。
[0024] 被發(fā)現(xiàn)的是，{2- [3-環(huán)己基-3-(反式-4-丙氧基-環(huán)己基）-脈基]-嚷挫-5-基 硫烷基}-乙酸，作為游離酸（稱為"UD1-FA")具有相對于它的一些可藥用鹽更大的穩(wěn)定 性。由于增加的穩(wěn)定性可能會導(dǎo)致增強的保存期限，并且可W減少在處理和包裝中的困難， 期望有使用UDl-FA的固體組合物。此外，該固體組合物必須是運樣的，它釋放GK活化劑進 入胃和/或小腸的上部內(nèi)的溶液。否則，吸收可能不會發(fā)生到相當(dāng)?shù)某潭?。因此，在至少?個方面中，本發(fā)明設(shè)及包含UDI-FA的固體組合物，使得該固體組合物中的UDI-FA是在低抑 的媒介物中生物可利用的。業(yè)已發(fā)現(xiàn)，人們可W通過在所述的固體組合物中包括水溶性表 面活性劑而制備含有UDl-FA的運樣的固體組合物。
[00巧]UDl-FA
[0026] UDl-FA可W同時存在于無定形和結(jié)晶形式中。在本發(fā)明的各種實施方案中， UDl-FA可W存在于無定形或結(jié)晶形式，或作為無定形和結(jié)晶形式的混合物。如本文所用，術(shù) 語"無定形"當(dāng)用于提到UDl-FA時，是指UDl-FA的固態(tài)形式，其特征是固體中原子的位置 不存在任何長程有序，其中"長程有序"是指有序的規(guī)模大于分子之內(nèi)典型原子間距離的約 5-10倍。此外，術(shù)語"結(jié)晶"在用于提及UDl-FA時，是指UDl-FA的固態(tài)形式，其特征作為在 固體內(nèi)原子的位置具有長程有序。運種結(jié)晶固體不必完全是由UDl-FA分子構(gòu)成，也可W在 結(jié)晶晶格中包含溶劑分子，從而形成UDl-FA的溶劑合物或水合物。
[0027] 在本發(fā)明的一些實施方案中，固體組合物包含無定形的形式中的UD1-FA。然而，在 本發(fā)明的一些實施方案中，固體組合物包含一種或多種結(jié)晶形式中的UD1-FA。此外，在一些 實施方案中，固體組合物包括無定形形式和W-種或多種結(jié)晶形式中的UD1-FA。在固體組 合物中的無定形與結(jié)晶形式的相對量將取決于各種因素，包括，但不限于，制備固體組合物 的方法，該在固體組合物中其它組分的特性和相對量，不論固體組合物是否已被包裝成劑 型，并且，如果包裝成成品劑型，也包括包裝過程和劑型的性質(zhì)。例如，所述固體組合物中的 UDl-FA可W在加入非晶化劑后具有較低結(jié)晶度。在一些實施方案中，固體組合物包含一種 或多種結(jié)晶形式中的UD1-FA，其中固體組合物中至少50%，或至少70%，或至少90%，或至 少95%，或至少99%的UDl-FA存在于一種或多種結(jié)晶形式中。
[0028] 在一些實施例中，在固體組合物中UDl-FA是存在于結(jié)晶形式中的，運種結(jié)晶形式 是基本上不含包括溶劑化物的分子。例如，在一些運樣的實施方案中，UDl的結(jié)晶形式是至 少約95 %重量，或至少約97 %重量，或至少約99 %重量，或至少約99. 5 %重量UD1-FA。
[0029] 本發(fā)明可W采用具有任何適合在固體藥物組合物中使用的粒徑的UD1-FA。在一些 實施方案中，固體組合物包含UDl-FA粒子，使得在該組合物中至少80%，或至少85%，或至 少90 %，或至少95 % (基于在組合物中UDl-FA粒子的總重量計）的UDl-FA粒子具有300nm 至Imm之間的粒度。在一些進一步的實施方案中，固體組合物包括UDl-FA粒子，使得在組 合物中至少80 %，或至少85 %，或至少90 %，或至少95 %的UDl-FA粒子（基于在組合物中 UDl-FA粒子的總重量）具有500皿至500ym的粒度。在一些進一步的實施方案中，固體組 合物包含UDl-FA粒子，使得在組合物中至少80 %，或至少85 %，或至少90 %，或至少95 % 的UDl-FA粒子（基于UDl-FA粒子在組合物中的總重量計）具有SOOnm至300ym的粒度。 在一些進一步的實施方案中，固體組合物包含UDl-FA粒子，使得在組合物中至少80%，或 至少85 %，或至少90 %，或至少95 %的UDl-FA粒子（基于在組合物中UDl-FA粒子的總重 量計）具有Iym至IOOym的粒度，在一些進一步的實施方案中，固體組合物包含UDl-FA 粒子，使得在組合物中的至少90 %的UDl-FA粒子（基于組合物中的UDl-FA粒子的總重量 計）的粒度大于0. 1ym。在一些進一步的實施方案中，固體組合物包含UDl-FA粒子，使得 在組合物中的至少95 %的UDl-FA粒子（基于UDl-FA粒子在組合物中的總重量）的粒度小 于IOym。在一些進一步的實施方案中，固體組合物包含UDl-FA粒子，使得在組合物中至 少75 %的UDl-FA粒子（基于所述UDl-FA粒子在組合物中的的總重量）的粒度小于5ym。 在一些進一步的實施方案中，固體組合物包含UDl-FA粒子，使得在組合物中的至少95%的 UDl-FA粒子（基于在組合物中UDl-FA粒子的總重量）具有0. 1Jim至100Jim的粒度，或 至少90%的UDl-FA粒子（基于在組合物中UDl-FA粒子的總重量）具有0. 1ym至10ym 的粒度，或至少85%的UDl-FA粒子（基于在組合物中UDl-FA粒子的總重量）具有0. 4ym 至6Jim的粒度。
[0030] 在一些實施方案中，固體組合物包含微粉化的UD1-FA，運意味著在組合物中的至 少80%，或至少85%，或至少90%，或至少95 %的UDl-FA粒子（基于在組合物中UDl-FA 粒子的總重量）具有1ym至100Jim的粒度。
[0031] 在本發(fā)明的一些實施方案中，固體組合物包含UDl-FA的一個特定的結(jié)晶形式，在 本文中稱為"A型"。圖1示出了A型的未微粉化的樣品的粉末X射線衍射的衍射圖（化 Ka，25°C)。W下，表1中示出了，在圖