專利名稱：：用作葡糖激酶激活劑的吡唑類化合物的制作方法用作葡糖激酶激活劑的吡唑類化合物本發(fā)明涉及式(I)化合物，并且涉及包含所述化合物的藥物組合物。本文公開的化合物和組合物是葡糖激酶激活劑，可以用于治療代謝疾病和紊亂，優(yōu)選糖尿病，更優(yōu)選II型糖尿病。葡糖激酶(GK)是哺乳動物體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的四種己糖激酶之一[Colowick,S.R,77zeE"zymes,第9巻(RBoyer編輯)AcademicPress,NewYork,NY,第1-48頁，1973]。己糖激酶催化葡萄糖代謝的第一步，即將葡萄糖轉化為葡萄糖-6-磷酸。葡糖激酶在細胞中分布有限，發(fā)現(xiàn)主要存在于胰細胞和肝實質細胞。另外，GK是這兩類細胞中葡萄糖代謝的限速酶，在全身葡萄糖動態(tài)平衡中發(fā)揮重要作用[Chipkin，S.R.，Kelly,K.L.,和Rude腿n,N.B.Z^。6eto(C.R.Khan和G.C.Wier,編輯)，Lea禾口Febiger,Philadelphia,PA,P.97-115,1994]。GK表現(xiàn)半數(shù)最大活性的葡萄糖濃度約為8mM。另外三種己糖激酶在葡萄糖相對很低的濃度下(<1mM)就達飽和。因此，隨著血糖濃度從禁食狀態(tài)(5mM)增加到含碳水化合物食物的餐后狀態(tài)(10-15mM)，通過GK途徑的葡萄糖流量也隨之增加[Printz,R.G.,Magnuson,M.A.，禾卩Granner,D.K.爿肌iev.jV*"/ow第13巻(R.E.Olson:D.M.Bier，禾卩D.B.McCormick編輯)，AnnualReview,Inc.,PaloAlto,CA,R463-496，1993]。這些結論在十年前形成這樣一個假說，即GK在-細胞和肝實質細胞中發(fā)揮葡萄糖傳感器的功能(Meglasson,M.D.和Matschinsky,F.M.，/尸/y^'o/.246,E1-E13,1984)。近些年在轉基因動物中的研究證實GK在全身葡萄糖動態(tài)平衡中的確發(fā)揮關鍵作用。不表達GK的動物在出生后數(shù)天內(nèi)因嚴重糖尿病死亡，而過量表達GK的動物表現(xiàn)改善的糖耐量(Gmpe,A.，Hultgren,B.,Ryan,A,等，CW/83,69-78，1995;Ferrie，T.,Riu，E.,Bosch,F.等，F(xiàn)ASE/乂，10,1213-1218，1996)。在-細胞中葡萄糖暴露的增加通過GK導致胰島素分泌增加，在肝實質細胞中葡萄糖暴露的增加通過GK導致糖原沉積增加并可能導致葡萄糖產(chǎn)生降低。青年人的II型成年糖尿病(MODY-2)是由于GK基因突變引起功能喪失所致這一結論表明，GK在人體中同樣發(fā)揮葡萄糖傳感器的功能(Liang,Y.，Kesavan，P.，Wang,L.等，Aoc/zem.■/309,167-173,1995)。支持GK在人體葡萄糖代謝的調(diào)節(jié)中具有重要作用的另外一個證據(jù)是鑒定出了表達具有增加的酶活性的GK突變型的患者。這些患者表現(xiàn)血漿胰島素水平過高所致的禁食低血糖(Glaser，B.,Kesavan，P.，Heyman，M.等，7VewE"g/朋dJ.似W.338,226-230,1998)。大多數(shù)II型糖尿病患者中未發(fā)現(xiàn)有GK基因突變，激活GK并由此增加GK傳感器系統(tǒng)靈敏度的化合物在治療所有II糖尿病的高血糖癥狀中仍然有用。葡糖激酶激活劑將增加在-細胞和肝實質細胞中葡萄糖代謝的流量，這將導致胰島素分泌的增加。這些物質將會在治療II型糖尿病中發(fā)揮作用。在本發(fā)明的一個實施方案中，提供式(I)化合物射R'和W獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基氨基，氰基，硝基，低級烷基，-OR5，-C(O)OR6，全氟-低級烷基，低級垸硫基，全氟-低級烷硫基，低級烷基亞磺?；?，低級烷基磺酰基，環(huán)低級烷基磺酰基，低級烷氧基低級烷基磺?；?，全氟-低級垸基磺?；蛠喕酋０被?；或R1和R2與它們連接的苯環(huán)一起組合形成選自下列基團中的基團2，3-二氫-苯并[b]噻吩，2，3-二氫-苯并[b]噻吩l-氧化物，2,3-二氫-苯并[b]噻吩l,l-二氧化物，苯并[b]噻吩，苯并[b]噻吩l-氧化物，苯并[b]噻吩1,1-二氧化物，二氫苯并噻喃，二氫苯并噻喃1-氧化物和二氫苯并噻喃1,1-113是環(huán)垸基，雙環(huán)烷基或具有1-3個選自N、O和S中的雜原子的單或雙環(huán)雜環(huán)，所述的環(huán)烷基或雜環(huán)是未取代的或被選自下列基團中的基團單、雙或三取代的鹵素，低級垸基，低級烷氧基，羰基和低級烷基磺?；籖4選自氫，具有1至10個碳原子的垸基和具有2至10個碳原子的鏈烯基；W選自氫，具有1至6個碳原子的烷基，苯基，芐基，取代的苯基和取代的芐基；116選自氫，具有1至6個碳原子的垸基，芐基和取代的芐基；P^選自氫，羥基，垸氧基，全氟垸氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羥基甲基，C(O)OY'，其中Y'是H或低級烷基，和-0-C(0)-CH3;RS是氫或低級烷基；119選自氫，環(huán)垸基和低級垸基；R'o選自羥基，低級垸氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或-NH-CH2-環(huán)垸基；R"選自羥基，氨基，低級烷基氨基，環(huán)丙基甲基氨基，甲氧基，禾口NHCH2CH2CH2L，其中L是甲氧基，羥基或二甲基氨基；R"是氫或低級垸基；R"是氫或低級烷基；R"選自氫，低級烷基，S02X'，其中X'是低級烷基，和C(O)Y"，其中Y"是低級垸基或O-垸基；R"選自羥基，甲氧基，叔丁氧基，低級烷基，2-羥基-2-甲基-丙基，氨基，甲基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，嗎啉代，苯基氨基，芐基氨基，烯丙基氨基甲酰基-低級烷基，烯丙基氨基，吡嗪-2-基氨基，禾nNH-(CH2)VZ，其中Z是甲氧基或嗎啉代；R"是低級烷基；R"是甲氧基；R"選自氫，低級烷基，和C(O)R'，其中R'是低級烷基；X和Y獨立地選自氫，鹵素，氰基，低級垸基，甲氧基，其中X"是烷基的S02X"，和環(huán)烷基；m是0，1，2，3或4;其中，如果m是0，R"不能是羥基，烷氧基，全氟烷氧基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；n是0，1，2;p是0，1;q是0，1，2;禾口v是2，3;或其藥用鹽。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供一種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)式(I)的化合物和藥用載體。在本發(fā)明的再一個實施方案中，提供一種治療代謝疾病和/或紊亂的方法，該方法包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的根據(jù)式(I)的化合物的步驟。在本發(fā)明的另一個實施方案中，提供式(I)化合物在制備藥物中的應用，所述的藥物用于治療代謝疾病和/或紊亂，更優(yōu)選用于治療糖尿病。本發(fā)明涉及式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage20</formula>其中*表示不對稱碳原子。這些化合物是葡糖激酶激活劑，并且可以用于治療代謝疾病和紊亂。--種這樣的代謝疾病是糖尿病，優(yōu)選II型糖尿病。應當理解本文采用的技術術語用于描述具體實施方案的目的，而不意在限制性的。此外，盡管在實踐或試驗本發(fā)明中可以使用與本文描述的那些類似或等價的任何方法、裝置和材料，但是現(xiàn)在描述優(yōu)選的方法、裝置和材料。在式I的化合物中，"*"表示在化合物中的不對稱碳。式I的化合物可以作為外消旋物或以所示不對稱碳的"R"構型存在。優(yōu)選"R"對映異構體。如本文所用的，術語"垸基"是指，例如，支化或未支化的，環(huán)狀(即，環(huán)垸基)或無環(huán)的，飽和(如果是環(huán)狀的，則是部分飽和的)或不飽和的(如鏈烯基或炔基)烴基，其可以是取代或未取代的。在環(huán)狀物情況下，烷基優(yōu)選是C3至C,2-環(huán)烷基，更優(yōu)選C3至C,(r環(huán)垸基，更優(yōu)選C3至C7-環(huán)烷基。在無環(huán)的情況下，烷基優(yōu)選是C,至d。-垸基，更優(yōu)選d至C6-烷基，更優(yōu)選甲基，乙基，丙基(正-丙基或異丙基)，丁基(正-丁基，異丁基或叔丁基)或戊基(包括正-戊基和異戊基)，更優(yōu)選甲基。因此應當理解如本文所用的術語"烷基"包括烷基(支化或未支化的)，取代的垸基(支化或未支化的)，鏈烯基(支化或未支化的)，取代的鏈烯基(支化或未支化的)，炔基(支化或未支化的)，取代的炔基(支化或未支化的)，環(huán)垸基，取代的環(huán)烷基，環(huán)鏈烯基，取代的環(huán)鏈烯基，環(huán)炔基和取代的環(huán)炔基。如本文所用的，術語"低級垸基"是指支化或未支化的，無環(huán)飽和烴基，其中所述的低級垸基是CV，Cr，C3-或CV烷基，并且優(yōu)選選自甲基，乙基，丙基(正-丙基或異丙基)或丁基(正-丁基，仲-丁基，異丁基或叔丁基)。因此，"低級烷基"是指(C,-C4)-烷基。低級烷基可以是取代或未取代的，優(yōu)選未取代的。在取代的情況下，通?？梢源嬖诶?至3個取代基，優(yōu)選1個取代基。如本文所用的，術語"環(huán)烷基"是指，例如，支化或未支化的，環(huán)狀飽和烴基，其中所述的環(huán)狀低級烷基是CV，C4-，C5-，Q-或CV環(huán)垸基。因此應當理解術語"環(huán)烷基"是指(C3-C7)-環(huán)垸基。術語"環(huán)低級烷基"或"(C3-C7)-環(huán)烷基-(CpC4)-烷基"是指如上定義的低級烷基，其中所述低級烷基的至少一個氫原子被環(huán)垸基代替。"雙環(huán)烷基"是指飽和或部分未飽和的稠合雙環(huán)烴基。術語"低級鏈烯基"或"C2.7-鏈烯基"表示包含烯鍵和最多7個，優(yōu)選最多4個碳原子的直鏈或支鏈烴殘基。鏈烯基的實例是乙烯基，l-丙烯基，2-丙烯基，異丙烯基，l-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基和異丁烯基。一個優(yōu)選實例是2-丙烯基(烯丙基)。如本文所用的，術語"卣素"可以與"卣代"互換地使用，并且除非另外指出，表示所有四種鹵素，即氟，氯，溴和碘。如本文所用的，"全氟-低級烷基"是指任何低級烷基，其中所述低級垸基的全部氫被氟取代或代替。其中，優(yōu)選的全氟-低級垸基是三氟甲基，五氟乙基，七氟丙基等。如本文所用的，術語"垸氧基"表示如上定義的烷基，其經(jīng)由氧連接到分子其余部分上，并且同時包括具有1至7個碳原子的直鏈或支鏈垸氧基，如甲氧基，乙氧基，丙氧基，異丙氧基，優(yōu)選甲氧基和乙氧基。術語"低級烷氧基"是指具有1至4個碳原子的烷氧基。"低級烷氧基低級烷基"表示經(jīng)由氧連接到低級烷基上的低級烷氧基，所述的低級烷基連接到分子其余部分上。如本文所用的術語"芳基"表示單核芳族烴基如苯基，甲苯基等，其可以是未取代的或在一個或多個位置被鹵素，硝基，低級垸基，或低級烷氧基取代基取代的；和多核芳基如萘基，蒽基和菲基，其可以是未取代的或被一個或多個上述基團取代的。優(yōu)選的芳基是取代或未取代的單核芳基，特別是苯基。術語"芳基烷基"表示烷基，優(yōu)選低級烷基，其中一個氫原子可以被芳基代替。芳基烷基的實例是芐基，2-苯基乙基，3-苯基丙基，4-氯節(jié)基，4-甲氧基節(jié)基等。術語"烷基磺?；?是指基團R'-S02-，其中R'是垸基。術語"低級烷基磺酰基"或"(C,.C4)-垸基磺?；?是指基團R'-S02-，其中R'是低級垸基。低級烷基磺?；膶嵗抢缂谆酋；蛞一酋；?。術語"烷基亞磺?；?是指基團R'-SO-，其中R'是烷基。術語"低級烷基亞磺?；?或"(C,.C4)-烷基亞磺?；?是指基團R'-SO-，其中R'是低級烷基。低級烷基亞磺酰基的實例是例如甲基亞磺?；蛞一鶃喕酋；Ｐg語"低級烷硫基"是指基團R'-S-，其中R'是低級烷基。優(yōu)選"低級烷硫基"是指"(c,x:4)-垸硫基"。如本文使用的，術語"低級鏈垸酸"表示含有2至7個碳原子的低級鏈垸酸，如丙酸、乙酸等。術語"低級烷酰基"是指具有2至7個碳原子的一價垸?；绫；?、乙?；?。術語"芳香酸(aroicacids)"是指芳基鏈垸酸，其中芳基如上所定義，并且鏈烷酸(alkanoic)含有1至6個碳原子。術語"芳酰基"是指芳香酸，其中芳基如上所定義，其中-COOH部分中的羥基基團被除去。其中，優(yōu)選的芳酰基有苯甲?；Ｈ绫疚乃玫?，-C(O)OR表示O。"氨基甲?；?是指基團-C(O)NRJly，其中Rx和F^各自獨立地是兩個另外的取代基，其中氫或碳原子連接到氮上。"亞磺酰氨基"是指基團-S(0)2NRA，其中Rx和Ry各自獨立地是兩個另外的取代基，其中氫或碳原子連接到氮h。優(yōu)選Rx和Ry是氫或低級垸基。術語氨基是指基團-NH2。術語"烷基氨基"或"(C,A)-烷基氨基"是指基團-NHR'，其中R'是低級垸基，并且術語"低級烷基"具有上面給出的含義。優(yōu)選的烷基氨基是甲基術語"二烷基氨基"或"二-(C,.C4)-垸基氨基"是指基團-NR'R"，其中R，和R"是低級垸基，并且術語"低級烷基"具有上面給出的含義。優(yōu)選的二垸22如本文使用的術語"藥用鹽"包括與無機或有機藥用酸形成的任何鹽，所述的藥用酸如鹽酸，氫溴酸，硝酸，硫酸，磷酸，檸檬酸，甲酸，馬來酸，乙酸，琥珀酸，酒石酸，甲磺酸，對-甲苯磺酸等。術語"藥用鹽"還包括任何藥用堿鹽，如胺鹽，三烷基胺鹽等。本領域普通技術人員應用標準技術可以很容易地形成這些鹽。"藥用酯"是指常規(guī)酯化的含羧基的式I化合物，所述的酯保留式I化合物的生理學效力和性質，并且在體內(nèi)(生物體內(nèi))裂開成相應的活性羧酸。在體內(nèi)裂開(在此情況下，水解)成相應的羧酸的酯基的實例包括其中氫被-低級烷基代替的那些，所述的低級垸基任選被例如雜環(huán)，環(huán)烷基等取代。取代的低級烷基酯的實例是其中低級垸基被以下取代的那些吡咯烷，哌啶，嗎啉，N-甲基哌嗪等。在體內(nèi)裂開的基團可以是，例如，乙基，嗎啉代乙基，和二乙基氨基乙基。關于本發(fā)明，也可以認為-CONH2是酯，因為-NH2可以在體內(nèi)裂開，并且被羥基代替，以形成相應的羧酸。關于用于遞送藥物化合物的酯的實例和應用的進一步信息可以在DesignofProdrugs.BundgaardH.ed.(Elsevier,1985)中獲得。還參見H.Ansel等，PharmaceuticalDosageFormsandDrugDeliverySystems(第6版，1995)，第108-109頁；Krogsgaard-Larsen等，TextbookofDrugDesignandDevelopment(第2版，1996)，第152-191頁。在本發(fā)明的一個優(yōu)選實施方案中，提供式(I)化合物，其中R'選自氫，鹵素，低級烷基磺?；铜h(huán)低級烷基磺?；?。更優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物是其中R1是甲磺?；然驓涞哪切┗衔?。此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中W選自氫，鹵素，氰基，低級烷基，其中RS是具有l(wèi)至6個碳原子的垸基的-OR5，全氟-低級烷基和低級烷基磺酰基。更優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中W選自氫，氯，甲基，三氟甲基，和氰基。此外，優(yōu)選根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R'和W與它們連接的苯環(huán)一起組合形成選自2,3-二氫-苯并[b]噻吩l,l-二氧化物和苯并[b]噻吩1,1-二氧化物中的基團。其中R是氫或低級烷基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage24</formula>更優(yōu)選式(I)化合物是那些化合物，其中W選自環(huán)丁基，環(huán)戊基，氧雜環(huán)丁烷基，四氫呋喃基和四氫吡喃基，所述的環(huán)烷基或雜環(huán)是未取代或被下列基團單或雙取代的鹵素，低級烷基，低級烷氧基，羰基或低級烷基磺?；渲懈鼉?yōu)選那些化合物，其中W選自環(huán)丁基，環(huán)戊基，氧雜環(huán)丁烷基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，3-氧代環(huán)丁基，3-氧代環(huán)戊基和3,3-二氟環(huán)戊基。還優(yōu)選的是其中R3是(C3-C7)-環(huán)垸基的式(I)化合物。最優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中w是環(huán)戊基或四氫-批喃-4-基。具有1至10個碳原子的垸基和具有2至10個碳原子的鏈烯基；和R7選自<formula>formulaseeoriginaldocumentpage25</formula>羥基，烷氧基，氨基，和-0-C(0)-CH3;R8是氫或低級烷基；119選自氫，環(huán)垸基和低級烷基；R"選自羥基，低級垸氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或-NH-CH2-環(huán)烷基；R"選自羥基，氨基，甲氧基，和NHCH2CH2CH2L，其中L是甲氧基，羥基或二甲基氨基；1112是氫或低級垸基；!113是氫或低級烷基；R"選自氫，低級烷基，S02X'，其中X'是低級垸基，和C(O)Y"，其中Y"是低級烷基或O-垸基；R's選自羥基，甲氧基，叔丁氧基，低級垸基，2-羥基-2-甲基-丙基，氨基，甲基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，嗎啉代，苯基氨基，芐基氨基，烯丙基氨基，和NH-(CH2)vZ，其中Z是甲氧基或嗎啉代;R"是低級烷基；YNH，R"是甲氧基；R"是氫或低級烷基；X和Y獨立地選自氫，鹵素，氰基，低級烷基，和甲氧基；m是0，1，2，3或4;其中，如果m是0，W不能是羥基，烷氧基，或氨基；n是0，1，2;p是0，1;q是0，1，2;禾口v是2，3。特別優(yōu)選的是式(I)化合物，其中R"選自氫，具有1至10個碳原子的烷基和具有2至10個碳原子的鏈烯基。還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R"是射R7選自:羥基，烷氧基，氨基，和-0-C(0)-CH3;RS是氫或低級烷基；119選自氫，環(huán)烷基和低級垸基；和m是0，1，2，3或4;其中，如果m是0，R"不能是羥基，烷氧基，或氨基。最優(yōu)選R"是羥基或烷氧基。此外，優(yōu)選式(I)化合物，其中114是射RS是氫或低級垸基；和119選自氫，環(huán)烷基和低級垸基。還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R"選自:26<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>R"選自羥基，低級烷氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或->^^1-(:&-環(huán)烷基；R"選自羥基，氨基，甲氧基，和NHCH2CH2CH2L，其中L是甲氧基，羥基或二甲基氨基；R"是氫或低級烷基；1113是氫或低級垸基；和R"選自氫，低級垸基，S02X'，其中X'是低級垸基，和C(O)Y"，其中Y"是低級烷基或O-烷基。此外，優(yōu)選式(I)化合物，其中R4選自:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage27</formula>其中R's選自羥基，甲氧基，叔丁氧基，低級烷基，2-羥基-2-甲基-丙基，氨基，甲基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，嗎啉代，苯基氨基，芐基氨基，烯丙基氨基，和NH-(CH2)vZ，其中Z是甲氧基或嗎啉代；R"是低級垸基；n是0，1，2;禾口p是0，1。因此，優(yōu)選式(I)化合物，其中R"選自甲基，己基，羧基甲基，甲基氨基甲?；谆?，二甲基氨基甲酰基甲基，二乙基氨基甲酰基甲基，2-嗎啉-4_基_2-氧代-乙基，2-叔丁氧羰基-乙基，2-羧基-乙基，2-甲基氨基甲?；?乙基，2-丙基氨基甲?；?乙基，2-二甲基氨基甲酰基-乙基，3-嗎啉-4-基_3_氧代_丙基，2-(3-甲氧基-丙基氨基甲?；?-乙基，2-烯丙基氨基甲酰基-乙基，2-甲氧羰基-乙基，氨基甲?；谆谆酋；谆?，3-羥基-丙基，芐基，4-氯-芐基，4-氰基-芐基，4-甲基-芐基，4-甲氧基-節(jié)基，3，4-二氯-芐基，苯乙基，丙?；?，丙基，乙磺?；?，甲基氨基甲?；?，3-羥基-3-甲基-丁?；一?，丁基，辛基，異丁基，3-甲基-丁基，4-羧基-芐基，4-氨基甲?；?芐基，3-羥基-3-甲基-丁基，3-甲基-丁-2-烯基，4-羥基-丁-2-炔基，4-羥基-丁基，異丙基，3-氨基-芐基，3-氨基甲酰基-芐基，2-羥基-乙基，環(huán)丙基甲基，2-乙酰氧基-乙基，2-甲氧基-乙基，1-羥基-環(huán)丙基甲基，2-羥基-2-甲基-丙基，2-羥基-丙基，四氫呋喃基，2-甲氧基-乙基和3-羥基-丙基。此外，優(yōu)選式(I)化合物，其中R'是甲磺酰基，氯或氫；和R3是環(huán)戊基或四氫-吡喃-4-基。'還優(yōu)選的是式(I)化合物，其中R'是甲磺?；然驓?；和114選自甲基，己基，羧基甲基，甲基氨基甲酰基甲基，二甲基氨基甲酰基甲基，二乙基氨基甲?；谆?-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基，2-叔丁氧羰基-乙基，2-羧基-乙基，2-甲基氨基甲?；?乙基，2-丙基氨基甲?；?乙基,2-二甲基氨基甲?；?乙基，3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基，2-(3-甲氧基-丙基氨基甲?；?-乙基，2-烯丙基氨基甲酰基-乙基，2-甲氧羰基-乙基，氨基甲?；谆?，甲磺酰基甲基，3-羥基-丙基，芐基，4-氯-芐基，4-氰基-芐基，4-甲基-芐基，4-甲氧基-芐基，3,4-二氯-節(jié)基，苯乙基，丙酰基，丙基，乙磺?；?，甲基氨基甲?；?-羥基-3-甲基-丁?；一?丁基，辛基，異丁基，3-甲基-丁基，4-羧基-芐基，4-氨基甲?；?節(jié)基,3-羥基-3-甲基-丁基，3-甲基-丁-2-烯基，4-羥基-丁-2-炔基,4-羥基-丁基，異丙基，3-氨基-節(jié)基，3-氨基甲?；?芐基，2-羥基-乙基，環(huán)丙基甲基，2-乙酰氧基-乙基，2-甲氧基-乙基，l-羥基-環(huán)丙基甲基，2-羥基-2-甲基-丙基，2-羥基-丙基，四氫-呋喃-2-基，2-甲氧基-乙基和3-羥基-丙基。進一步優(yōu)選的是式(I)化合物，其中W是氯，甲基，三氟甲基或氰基;并且R3是環(huán)戊基或四氫-吡喃-4-基。還優(yōu)選式(I)化合物，其中W是氯，甲基，三氟甲基或氰基；和R"選自甲基，己基，羧基甲基，甲基氨基甲酰基甲基，二甲基氨基甲?；谆一被柞；谆?，2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基，2-叔丁氧羰基-乙基,2-羧基-乙基，2-甲基氨基甲酰基-乙基，2-丙基氨基甲酰基-乙基，2-二甲基氨基甲?；?乙基，3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基，2-(3-甲氧基-丙基氨基甲?；?-乙基，2-烯丙基氨基甲?；?乙基，2-甲氧羰基-乙基，氨基甲酰基甲基，甲磺酰基甲基，3-羥基-丙基，芐基，4-氯-芐基，4-氰基-芐基，4-甲基-芐基，4-甲氧基-芐基，3，4-二氯-芐基，苯乙基，丙?；?，乙磺酰基，甲基氨基甲?；?，3-羥基-3-甲基-丁酰基，乙基，丁基，辛基，異丁基，3-甲基-丁基，4-羧基-芐基，4-氨基甲酰基-芐基,3-羥基-3-甲基-丁基，3-甲基-丁-2-烯基，4-羥基-丁-2-炔基，4-羥基-丁基，異丙基，3-氨基-芐基，3-氨基甲?；?芐基，2-羥基-乙基，環(huán)丙基甲基，2-乙酰氧基-乙基，2-甲氧基-乙基，l-羥基-環(huán)丙基甲基，2-羥基-2-甲基-丙基，2-羥基-丙基，四氫-呋喃-2-基，2-甲氧基-乙基和3-羥基-丙基。此外，優(yōu)選式(I)化合物，其中R'是甲磺?；徊⑶襑是氯或甲基。還優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R'是甲磺?；?；并且R3是環(huán)戊基。特別優(yōu)選的是下列化合物及其藥用鹽2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-((S)-2,3-二羥基-丙基)—lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-((R)-2,3-二羥基-丙基)-lH-吡唑-3-萄-丙酰胺乙酸-{3-[2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酯，2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1&吡唑-3-基]-丙酰胺，3-環(huán)戊基-1[1-(2-羥基-乙基)-111-吡唑-3-基]-2(11)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰胺，292(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(1-羥基-環(huán)丙基甲基)-11-吡唑-3-基]-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，3-環(huán)戊基-]^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1&吡唑-3-基]-2(11)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-^[1-(3-羥基-丙基)-出-吡唑-3-基]-2(11)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-萄-丙酰胺，N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基HH-吡唑-3-基]-2(RH4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺，2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基),-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-3-(四氫-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺，2(尺)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-11^-吡唑-3-基]-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酰胺，(R)-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(R)-3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[l-(3-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(R)-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(R)-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-N-[l國(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(11)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-異丙氧基-乙基)-舊-吡唑-3-基]-丙酰胺，(11)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)->^-[1-(2-羥基-乙基)-11-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺，.3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(R)-(4-甲磺?；?苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基^-[1-(3-羥基-丙基)-1&吡唑-3-基]-2(11)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰胺，2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺，或2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-1H-卩比唑-3-基]-丙酰胺。進一步優(yōu)選的是根據(jù)本發(fā)明的式(I)化合物，其中R'是甲磺?；h(huán)丙磺?；?，或異丙磺?；?；112是氯或氫；并且R是環(huán)戊基或環(huán)丁基。特別優(yōu)選的是下列化合物及其藥用鹽2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(4-甲磺?；?芐基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基->^[1-(3-羥基-丙基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺，N-G-芐基dH-吡唑-3-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺，2_(1^_(3_氯_4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^(1-環(huán)丙基甲基-1&吡唑-3-基)-丙酰胺，2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(4-甲氧基-節(jié)基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-丁基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺，2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^(1-異-戊基-111-吡唑-3-基)-丙酰胺，4-P-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基)-N—(3—甲氧基-丙基)—苯甲酰胺，3-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基)-N-甲基-苯甲酰胺，2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-萄-丙酰胺，4-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基}-環(huán)己烷羧酸甲酯，(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-N-[1-(2-羥基-2-I戶基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-N-[l-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-11^-吡唑-3-基]-丙酰胺，(R)-2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基》lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)丁基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(11)-3-環(huán)戊基-2-(4-環(huán)丙磺酰基-苯基)-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺，或(11)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-2-[4-(丙垸-2-磺?；?-苯萄-丙酰胺。在再一個實施方案中，本發(fā)明涉及一種制備式(I)化合物的方法，該方法包括a)將式(X)化合物，32其中r'，r和r如權利要求1中定義與式(DQ化合物反應，h2nn其中W如權利要求1中定義，得到式I化合物，n—r4IXn—r并且如果需要，將式I化合物轉化成藥用鹽。下面在反應方案和論述中提供的反應的過程中，可以經(jīng)由常規(guī)可水解酯或醚保護基團保護各種官能團如游離羧酸或羥基。如本文所用的，術語"可水解的酯或醚保護基團"表示常規(guī)用于保護羧酸或醇的任何酯或醚，其可以被水解以得到相應的羧基或羥基。可以用于這些目的的示例性酯基是其中?；糠盅苌缘图夋溚樗?、芳基低級鏈烷酸或低級鏈垸二羧酸的那些。其中，可以被用來形成這些基團的活性酸是酸酐、酰鹵，優(yōu)選衍生自芳基或低級鏈烷酸的酰氯或酰溴。酸酐的實例是衍生自一元羧酸的酸酐，如乙酸酐、苯甲酸酐和低級鏈烷二羧酸酐，如琥珀酸酐以及氯甲酸酯，如三氯甲酸酯，優(yōu)選氯甲酸乙酯。用于醇的適宜醚保護基團是，例如，四氫吡喃基醚如4-甲氧基-5，6-二羥基-2H-吡喃基醚。其它是芳?；谆讶缙S基，二苯甲基或三苯甲基醚或-低級烷氧基低級烷基醚，例如，甲氧基甲基或烯丙基醚或烷基甲硅垸醚如三甲代甲硅烷基醚。類似地，術語"氨基保護基團"表示可以裂開以得到游離氨基的任何常規(guī)氨基保護基團。優(yōu)選的保護基團是在肽合成中使用的常規(guī)氨基保護基團。特別優(yōu)選的是在約pH2至3的溫和酸性條件下可以裂開的那些氨基保護基團。尤其優(yōu)選的氨基保護基團是氨基甲酸叔丁酯(BOC)，氨基甲酸芐酯(CBZ)和氨基甲酸9-芴基甲酯(FMOC)。33在本發(fā)明方法的實踐中，可以將有效量的本發(fā)明化合物中的任何一種或任何本發(fā)明化合物或其藥用鹽或酯的組合通過本領域中已知的任何通常和可接受的方法單獨或組合地給藥。因此，可以將化合物或組合物通過以下方式給藥:口服(例如，口腔)，舌下，腸胃外(例如，肌肉內(nèi)，靜脈內(nèi)，或皮下)，直腸(例如，由栓劑或洗液)，透皮(例如，皮膚電穿孔)或由吸入(例如，由氣霧劑)，并且以固體、液體或氣體劑量形式，包括片劑和混懸劑。給藥可以以連續(xù)治療的單一單位劑量或以單一劑量治療隨意地進行。治療組合物還可以是結合有親脂性鹽如pamoic酸的油乳劑或分散劑形式，或用于皮下或肌肉內(nèi)給藥的可生物降解持續(xù)釋放組合物形式。由此，用于制備組合物的可用藥物載體可以是固體、液體或氣體；因此，組合物可以采取的形式有片劑、丸劑、膠囊劑、栓劑、粉劑、腸衣或其它保護的制劑(如結合在離子交換樹脂上或封裝在脂質-蛋白泡囊中)、持續(xù)釋放制劑、溶液劑、混懸劑、酏劑、氣霧劑等。載體可以選自各種油，包括以下的那些油石油、動物、植物或合成源，例如花生油、豆油、礦物油、芝麻油等。水，鹽水，右旋糖水溶液和二元醇是優(yōu)選的液體載體，特別是(在與血液等滲時)用于注射的溶液。例如，用于靜脈給藥的制劑包括一種或多種活性成分的無菌水溶液，其是通過將一種或多種固體活性成分溶解于水中制備水溶液，然后使該溶液無菌而制備的。適宜的藥物賦形劑包括淀粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、滑石、明膠、麥芽、大米、面粉、白堊、二氧化硅、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、甘油單硬脂酸酯、氯化鈉、無水脫脂乳、甘油、丙二醇、水、乙醇等。組合物可以添加常規(guī)的藥物添加劑如防腐劑、穩(wěn)定劑、濕潤或乳化劑、調(diào)節(jié)滲透壓的鹽、緩沖劑等。適宜的藥物載體和它們的制劑由E.W.Martin描述于Remington'sPharmaceuticalSciences中。這些組合物在任何情況下都含有有效量的活性化合物以及在一起的適宜載體，以制備用于給接受者適宜給藥的適宜劑量形式。藥物制劑還可以含有防腐劑、增溶劑、穩(wěn)定劑、濕潤劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、芳香劑、用于改變滲透壓的鹽、緩沖劑、涂布劑或抗氧化劑。它們還可以含有其它治療上有價值的物質，包括除式I那些之外的另外的活成成分。根據(jù)本發(fā)明的化合物的治療有效量或劑量可以在寬范圍內(nèi)變化，并且可以以本領域中已知的方式確定。這樣的劑量在每個特殊的情況下被調(diào)節(jié)到個體需要，包括被給藥的一種或多種特定的化合物、給藥路線、被治療的癥狀以及被治療的患者。通常，在對重量約為70kg的成年人口服或腸胃外給藥的情況下，約0.01mg/kg至約50mg/kg的日劑量將是適宜的，盡管在指示時，上限可以被超過。劑量優(yōu)選為約0.3mg/kg至約10mg/kg/天。優(yōu)選的劑量可以是約0.70mg/kg至約3.5mg/kg/天。日劑量可以以單個劑量或分開的劑量給藥，或對于腸胃外給藥，它可以以連續(xù)輸注形式給予?？梢杂扇魏纬Ｒ?guī)的手段制備本發(fā)明的化合物。在下面的實施例中提供用于合成這些化合物的適宜方法。通常，可以根據(jù)下面所示方案制備式I化合物。還描述了用于這些反應的原料的來源。優(yōu)選由式IV和式VI的化合物開始，通過下面的反應方案制備式I化方案1其中r1，r2，rS和W如上，并且y是低級烷氧基或手性助劑如1R，2R-(-)-假麻黃堿。其中r'和i^中的一個是硝基，氰基，硫代，硫代甲基，甲基磺?；?，氨基，氯，溴或碘且另一個是氫的式iv的羧酸或它們的低級垸基酯是可商購的。在只有羧酸可獲得的情況下，可以使用任何常規(guī)酯化方法將它們轉化成低級烷基醇的相應酯。迄今的所有反應都將通過式iv羧酸的低級烷基酯進行，或者可以通過羧酸本身進行?？梢詫⑥D化成式i化合物之前或之后，將氨基取代的式iv化合物轉化成其它的取代基。在此方面，可以重氮化氨基，以得到相應的重氮化合物，其可以原位與適宜的低級垸硫醇，環(huán)低級烷硫基，或全氟-低級垸硫醇反應(參見例如，Baleja，J.D.Synth.Comm.1984，14，215;Giam，C.S.;Kikukawa，K.，J.Chem.Soc，36Chem.Comm.1980，756;Kau，D.;Kmshniski，J.H.;Robertson,D.W，J.LabelledCompdRad.1985，22，1045;Oade，S.;Shinhama，K.;Kim，Y.H.，BullChemSoc.Japan.1980，53，2023;Baker，B.R.;等，J.Org.Chem.1952,17，164)，以得到相應的式IV化合物，其中取代基中的一個是低級烷硫基，環(huán)低級烷硫基，或全氟-低級垸硫基且另一個是氫。需要時，然后通過氧化，可以將低級垸硫基，環(huán)低級烷硫基或全氟-低級垸硫基化合物轉化成相應的低級烷基磺?；?，環(huán)低級垸硫基或全氟-低級烷基磺酰基取代的式IV化合物。將烷硫基取代基氧化成砜的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果期望制備式IV化合物的低級垸基或全氟-低級烷基化合物，相應的鹵素取代的式IV化合物可以被用作原料。將芳族鹵素基團轉化成相應的烷基的任何常規(guī)方法(參見例如，Katayama，T.;Umeno，M.，Chem.Lett.1991，2073;Reddy，G.S.;Tam.，Organometallics，1984，3，630;Novak，J.;Salemink，C.A.，Synthesis,1983，7，597;Eapen，K.C.;Dua，S.S.;Tamboroski，C.，J.Org.Chem.1984，49，478;Chen,Q，-Y.;Duan，丄-X.J.Chem.Soc.Chem.Comm.1993，1389;Clark，J.H.;McClinton，M.A.;Jone，C.W.;Landon，P.;Bisohp，D.;Blade,R.J.，TetrahedronLett.1989，2133;Powell，R.L.;Heaton，C.A，美國專利5113013)可以被用來進行此轉化。另一方面，硫代取代基可以被氧化成-S03H基團，然后可以轉化成-S02Cl，其與氨反應，以形成磺酰胺取代基-S(0)2-NH2。對于其中Y是O烷基并且R1和R2中的一個是氫且另一個是羥基低級垸基磺?；虻图壨檠趸图壨榛酋；氖絀V化合物，可以將相應的硫代化合物用作原料。其中R1和R2中的一個是氫且另一個是硫代的式IV化合物可以由常規(guī)方法(例如，用烷氧基烷基鹵)烷氧基化成相應的式IV的低級烷氧基低級烷硫基，其然后由常規(guī)方法(例如，用氫氧化鋰，水和四氫呋喃，或氫氧化鈉和甲醇)水解成相應的羧酸。后者由常規(guī)方法垸基化，以添加適宜的甲基-環(huán)烷基W取代基。得到的化合物由常規(guī)方法在硫烷基處氧化，以提供式IV的低級烷氧基低級垸基磺酰基化合物。下面描述式IV化合物至式I化合物的轉化。對于其中R'和R2中的一個或兩個是羥基氨基的式IV化合物，相應的硝基化合物可以被用作原料，并且可以轉化成其中R1和/或W是羥基氨基的相應化合物。將硝基轉化成相應的芳族羥基氨基化合物的任何常規(guī)方法可以被用于進行此轉化。其中R1和W都是氯或氟的式IV的羧酸或酯是可商購的。在只有羧酸可獲得的情況下，可以使用任何常規(guī)酯化方法將它們轉化成低級垸基醇的相應酯。為了制備其中R'和R"都是硝基的式IV化合物，可以將3,4-二硝基甲苯用作原料。可以將化合物轉化成相應的3,4-二硝基苯基乙酸。將芳基甲基轉化成相應的芳基乙酸的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化(參見例如，Clark，R.D.;Muchowski，J.M.;Fisher，L.E.;Flippin，L.A.;Repke，D.B.;Souchet，M，Synthesis,1991，871)。其中R'和W取代基都是氨基的式IV化合物可以由上述相應的式IV的二硝基化合物得到。硝基還原成胺的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。經(jīng)由重氮化反應，可以將其中R1和R2都是胺基的式IV化合物用來制備其中R1和R2都是碘或溴的相應的式IV化合物。將氨基轉化成碘或溴基團的任何常規(guī)方法(參見例如，Lucas，RJ.;Kennedy,E.R.Org,Synth.Coll.Vol,II1943，351)可以被用來進行此轉化。如果期望制備其中R1和W都是低級烷硫基或全氟-低級烷硫基的式IV化合物，可以將其中R1和R2是氨基的式IV化合物用作原料。將芳基氨基轉化成芳硫基烷基的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果期望制備其中R'和W是低級烷基磺酰基或低級全氟烷基磺?；氖絀V化合物，可以將其中R1和f是低級烷硫基或全氟-低級烷硫基的相應的式IV化合物用作原料。將烷硫基取代基氧化成砜的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果期望制備其中R'和W都被低級烷基或全氟-低級烷基取代的式IV化合物，可以將相應的鹵素取代的式IV化合物用作原料。將芳族鹵素基團轉化至相應的烷基或全氟-低級烷基的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。與其中R1和R2中的一個是硝基且另一個是鹵素的式IV化合物相對應的羧酸從文獻中是己知的(參見4-氯-3-硝基苯基乙酸，Tadayuki，S.;Hiroki，M.;Shinji，U.;Mitsuhiro，S.J，JP71-99504，ChemicalAbstracts80:59716;參見4-硝基-3-氯苯基乙酸，Zhu，J.;Beugelmans，R.;Bourdet，S.;Chastanet，J.;Rousssi，G.J.Org.Chem.1995，60，6389;Beugelmans，R.;Bourdet，S.;Zhu，J.TetrahedronLett.1995，36，1279)。使用任何常規(guī)酯化方法，可以將這些羧酸轉化成相應的低級烷基酯。因此，如果期望制備其中R'和R中的一個是硝基且另一個是低級烷硫基，環(huán)低級垸硫基或全氟-低級烷硫基的式IV化合物，可以將其中R1和W中的一個是硝基且另一個是氯的相應化合物用作原料。在此反應中，可以使用用低級垸硫醇或環(huán)低級烷硫醇親核置換芳族氯基團的任何常規(guī)方法(參見例如，Singh，P.;Batra，M.S.;Singh，H，J.Chem.Res,S1985(6)，S204;Ono，M.;Nakamura，Y.;Sata，S.;Itoh，I，Chem.Lett，1988，1393;Wohrle，D.;Eskes，M.;Shigehara，K.;Yamada，A，Synthesis,1993，194;Sutter，M.;Kunz，W，美國專利5169951)。一旦其中R1和R2中的一個是硝基且另一個是低級烷硫基，環(huán)低級烷硫基或全氟-低級垸硫基的式IV化合物是可獲得的，可以使用常規(guī)氧化程序將它們轉化成其中R'和W中的一個是硝基且另一個是低級烷基磺?；h(huán)低級垸基磺?；蛉?低級垸基磺?；南鄳絀V化合物。如果期望制備其中R'和R2中的一個是氨基且另一個是低級烷硫基，環(huán)低級烷硫基或全氟-低級烷硫基的式IV化合物，可以將其中R1和R2中的一個是硝基且另一個是低級烷硫基，環(huán)低級烷硫基或全氟-低級垸硫基用作原料的相應化合物。將芳族硝基還原成胺的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果期望制備其中R1和R2中的一個是低級烷硫基或環(huán)低級烷硫基且另一個是全氟-低級烷硫基的式IV化合物，可以將其中R1和R2中的一個是氨基且另一個是低級烷硫基，環(huán)低級垸硫基或全氟-低級烷硫基的相應化合物用作原料。將芳族氨基重氮化并且將其在原位與適宜的低級垸硫醇或環(huán)低級烷硫醇反應的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果期望制備其中W和112中的一個是低級烷基磺?；颦h(huán)低級垸基磺?；伊硪粋€是全氟-低級烷基磺?；氖絀V化合物，可以將其中R1和R2中的一個是低級烷硫基或環(huán)低級垸硫基且另一個是全氟-低級垸硫基的相應化合物用作原料。將芳族硫醚基團氧化成相應的砜基的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果期望制備其中R1和R2中的一個是鹵素且另一個是低級烷硫基，環(huán)低級烷硫基，或全氟-低級烷硫基的式IV化合物，可以將其中R'和R2中的一個是氨基且另一個是低級烷硫基，環(huán)低級烷硫基或全氟-低級烷硫基39的相應化合物用作原料。將芳族氨基重氮化并且將其原位轉化成芳族鹵化物的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果期望制備其中R'是環(huán)低級烷硫基且W是鹵素或烷基的式IV化合物，可以使用常規(guī)方法，將其中R'是硫醇且W是鹵素或烷基的相應化合物用環(huán)烷基鹵化物垸基化，如在N，N-二甲基甲酰胺中的氫化鈉和在回流條件下的環(huán)垸基鹵化物(參見例如Bernard,A.M.;Cerioni，G.;Piras，P.P.;Seu，G.;Synthesis1990，871-874;Cutler,R.A.;Schalit，S.;USpatent3272814;Imboden，C.;Villar，F(xiàn).;Re腿d，P.;OrganicLetters1999，1，873-875.;Heuser，S.;Barrett,D.G.;Berg，M.;Bonnier,B.;Kahl，A.;DeLaP腿te，M.L.;Oram,N.;Riedl，R.;Roettig，U.;Gil，G.S.;Seger，E.;Steggles，D.J.;Wa羅r，J.;Weichert，A.G.TetrahedronLetters2006，47，2675-2678;Masson，E.;Leroux，F(xiàn).HelveticaChimicaActa2005，88，1375-1386;Makosza，M.;Judka，M.Synlett2004，717-719;Ono，N.;Miyake，H.;Saito，T,;Kaji，A.Synthesis1980，952-3;Novokreshchennykh，V.D.;Mochalov，S.S.;Komyshev，V.N.;Shabarov，Y.S.ZhurnalOrganicheskoiKhimii1979，15，292-301;Weinstock，J.;Bernardi，J丄；Pearson,R.G.J.Am.Chem.Soc1958，80，4961-4964;Voronkov，M.G.;Nikol'skii，N.S.IzvestiyaAkademiiNaukSSSR，SeriyaKhimicheskaya1983，1664-7。制備其中Y是O烷基，R'是低級烷硫基或環(huán)低級烷硫基且I^是鹵素或烷基的式IV化合物的優(yōu)選方法是通過相應的芳基-氧代-乙酸酯的Wolff-Kishner還原。芳基-氧代-乙酸酯可以通過弗瑞德-克來福特?；鄳?-鹵代或2-甲基取代的垸硫基-苯或環(huán)低級烷硫基-苯制備，所述的相應的2-卣代或2-甲基取代的烷硫基-苯或環(huán)低級烷硫基-苯又可以由相應的2-鹵代或2-烷基取代的烷基化苯硫醇制備(參見Chen，S.;Corbett，W.L.;Guertin，K.R.;Haynes，N,E.;Kester，R.F.;Mennona，F(xiàn).A.;Mischke，S.G.;Qian，Y.;Sarabu，R.;Scott，N.R.;Thakkar，K.C.WO2004052869中的實施例1和57)。如果期望制備其中R1和R2中的一個是鹵素且另一個是低級烷基磺?；h(huán)低級烷基磺?；蛉?低級烷基磺?；氖絀V化合物，可以將其中R'和W中的一個是鹵素且另一個是低級烷硫基，環(huán)低級烷硫基或全氟-低級烷硫基的相應化合物用作原料。將芳族硫醚氧化成相應的砜的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果期望制備式IV化合物的低級烷基和全氟-低級烷基的各種組合的化合物，可以將相應的鹵素取代的式IV化合物用作原料。將芳族鹵素基團轉化成至相應的垸基的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果希望制備其中R'和W中的一個是硝基且另一個是氨基的式IV化合物，可以將其中R1和R2中的一個是硝基且另----個是氯的式iv化合物用作原料。在苯環(huán)上的氯取代基可以轉化成碘取代基(參見例如，Bimnett，J.F.;Conner,R.M.;Org.Synth.CollVolV，1973，478;Clark，J.H.;Jones,C.W.J.Chem.Soc.Chem.Commun.1987，1409)，其又可以與疊氮化物轉移劑反應，以形成相應的疊氮化物(參見例如，Suzuki,H.;Miyoshi，K.;Shinoda，M.Bull.Chem.Soc.Japan,1980，53，1765)。然后可以以常規(guī)的方式還原此疊氮化物，以通過將其用將疊氮化物轉化成為胺的常用還原劑還原而形成胺取代基(參見例如，Soai，K.;Yokoyama，S.;Ookawa，A.Synthesis,1987，48)。如果期望制備其中R'和W都是氰基的式IV化合物，可以如上所述，由其中R'和W是氨基的化合物，經(jīng)由重氮化，以制備重氮鹽，接著與氰基轉移劑反應來制備該化合物。如果期望制備其中R'和W中的一個是氰基且另一個不是氰基的式IV化合物，將其中R1和R2中的一個是硝基且另一個是氯的式IV化合物用作原料。使用此原料，如上所述，將硝基轉化成氰基，并且將鹵素轉化成任何其它適宜的R1和W取代基。如果期望制備其中R1和W都是低級垸氧基低級烷基磺?；氖絀V化合物，可以將其中R'和W都是氨基的式IV化合物用作原料。將芳基氨基轉化成芳硫基的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。然后如上所述，可以將硫代基團轉化竭低級烷氧基低級烷基磺?；?。如果期望制備其中R1或R2中的一個是-C(O)-OR5的式IV化合物，此化合物可以由其中R'或W是氨基的相應化合物通過下面的方法形成將氨基轉化成重氮鹽，并且將重氮鹽與氫鹵酸反應，以形成相應的鹵化物，然后將此鹵化物轉化成格利雅試劑，并且將格利雅試劑與C02反應，以制備可以被酯化的相應酸。另一方面，如果想要制備其中R'和W都是羧酸基團的式IV化合物。此化合物可以如上所述，由其中W和W都是氨基的相應的式IV化合物制備。以相同的方式，可以將式IV化合物中的氨基通過下面的方法轉化成其中R1或R2是或R1和R2都是-C(O)OR5的相應化合物:將氨基與硝酸鈉在硫酸中簡單反應，以將氨基轉化成羥基，然后如果需要，酯化所述的羥基。如果期望制備式IV化合物，其中R'和W連接形成環(huán)且所述環(huán)包含兩個碳原子并且包含硫原子，碳原子之間的鍵是單鍵，并且硫原子是未取代的，以形成2,3-二氫-苯并[b]噻吩，可以如(Meyer，M.D,;Hancock,A.A.;Tietje，K.;Sippy，K.B.;Prasad,R.;Stout,D.M.;Arendsen，D.L.;Donner，B.G;Carroll,W.A.J.Med.Chem.1997，40，1049-1062;Meyer，M.D.;DeBernardis,J.F.;Prasad,R.;Sippy，K.B.;Tietje，K.R.WO9312754;Dunn,J.P.;Ackerman，N.A.;Tomolonis，A.J.J.Med.Chem.1986，29，2326-9;Boissier，J.R.;Ratouis，R.DE2106045)中所述制備此化合物。如果期望制備式IV化合物為單一的對映異構體，其中R1和R連接形成環(huán)且所述的環(huán)包含兩個碳原子并且包含硫原子，碳原子之間的鍵是單鍵，并且硫原子被一個氧取代，以形成2，3-二氫-苯并[b]噻吩1-氧化物，此化合物可以由2,3-二氫-苯并[b]噻吩類似物，使用將2，3-二氫-苯并[b]噻吩氧化成2,3-二氫-苯并[b]噻吩1-氧化物的任何常規(guī)化學法(Boyd，D.R.;Sharma，N.D.;Haughey，S.A.;Kennedy,M.A.;Malone，J.F.;Shepherd,S.D.;Allen,C.C.R.;Dalton，H.Tetrahedron2004，60，549-559)制備。如果期望制備式IV化合物，其中R1和W連接形成環(huán)且所述的環(huán)包含兩個碳原子并且包含硫原子，碳原子之間的鍵是單鍵，并且硫原子被兩個氧取代，以形成2,3-二氫-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物，這些化合物可以由2，3-二氫-苯并[b]噻吩類似物，使用將2,3-二氫-苯并[b]噻吩氧化成2，3-二氫-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的任何常規(guī)化學法(Clark，RD.;Rahman,L.K.A.;Scrowston，R.M.JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1:OrganicandBio-OrganicChemistry(1972-1999)1982，815-21;Clark，RD.;Clarke,K.;Ewing，D.F.;Sc麗ston，R.M.;Kerrigan,F.J.Chem.Res.，Synop.1981，307)制備。如果期望制備式IV化合物，其中R1和W連接形成環(huán)且所述的環(huán)包42含兩個碳原子并且包含硫原子，碳原子之間的鍵是雙鍵且硫原子是未取代的，以形成苯并[b]噻吩，可以如在(Molino，B.F.;Liu，S.;Berkowitz，B.A.;Guzzo，P.R.;Beck，J.R;Cohen，M.WO2006020049;Baroni，M.;Bourrie，B.;Cardamone，R.;Casellas，P.WO2001049684;Ono，S.;Saitoh，A.;Iwakami，N.;Nakagawa，M.;Yamaguchi，S,WO2000076957;Meyer，M.D.;Hancock,A.A.;Tietje，K.;Sippy，K.B.;Prasad,R.;Stout，D.M.;Arendsen，D.L.;Donner，B.G.;Carroll,W.A.J.Med.Chem.1997，40，1049-1062;Naylor，A.;Bradshaw，J.;Bays,D.E.;Hayes,A.G.;Judd，D.B.EP330469;Matsuki，Y.;Fujieda，K.NipponKagakuZasshi1967，88，445-7;Kefford，N.P.;Kelso，J.M.AustralianJournalofBiologicalSciences1957，10，80-4)中所述制備此化合物。如果期望制備式IV化合物作為外消旋物，其中R1和W連接形成環(huán)且所述的環(huán)包含兩個碳原子并且包含硫原子，碳原子之間的鍵是雙鍵且硫原子被一個氧取代，以形成苯并[b]噻吩l-氧化物，此化合物可以由苯并[b]噻吩類似物，使用將苯并[b]噻吩氧化成苯并[b]噻吩l-氧化物的任何常規(guī)化學法(Pouzet，P.;Erdelmeier，I.;Ginderow，D.;Mornon，J.-P.;Dansette，P.;Ma畫y，D.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1995，473-4)制備。如果期望制備式IV化合物，其中R'和W連接形成環(huán)且所述的環(huán)包含兩個碳原子并且包含硫原子，碳原子之間的鍵是雙鍵且硫原子被兩個氧取代，以形成苯并[b]噻吩l,l-二氧化物，這些化合物可以由苯并[b]噻吩類似物，使用將苯并[b]噻吩氧化成2,3-二氫-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物的任何常規(guī)化學法(Madec，D.;Mingoia，F(xiàn).;Macovei，C.;Maitro，G.;Giambastiani，G.;Poli，G.EuropeanJournalofOrganicChemistry2005，552-557;Nomura,M.;M腦ta，S.;Kidena，K.JP2004168663;Abrantes，M.;Valente，A.A.;Pillinger，M.;Goncalves，I.S.;Rocha，J.;Romao，C.C.Chemistry—AEuropeanJournal2003，9，2685-2695)制備。如果期望制備式IV化合物，其中R1和W連接形成環(huán)且所述的環(huán)包含三個碳原子且包含硫原子，碳原子之間的鍵是單鍵，并且硫原子是未取代的，以形成二氫苯并噻喃，可以如在(Boissier，J.R.;Ratouis，R.DE2106045)中所述制備此化合物。如果期望制備式IV化合物作為外消旋物，其中R1和W連接形成環(huán)且所述的環(huán)包含三個碳原子且包含硫原子，碳原子之間的鍵是單鍵，并且硫原子被一個氧取代，以形成二氫苯并噻喃l-氧化物，此化合物可以由二氫苯并噻喃類似物，使用將二氫苯并噻喃氧化成二氫苯并噻喃1-氧化物的任何常規(guī)化學法(Devlin,F.J.;Stephens,P.J.;Scafato，P.;Superchi，S.;Rosini，C.J.Phys.Chem.A2002,106，10510-10524;Brunei,J,M.;Diter，P.;Duetsch，M.;Kagan，H.B.J.Org.Chem.1995，60，8086-8;Donnoli，M.I.;Superchi，S.;Rosini，C.J.Org.Chem.1998，63，9392-9395)制備。如果期望制備式IV化合物，其中R1和W連接形成環(huán)且所述的環(huán)包含三個碳原子且包含硫原子，碳原子之間的鍵是單鍵，并且硫原子被兩個氧取代，以形成二氫苯并噻喃l，l-二氧化物，這些化合物可以由二氫苯并噻喃類似物，使用將二氫苯并噻喃氧化成二氫苯并噻喃l，l-二氧化物的任何常規(guī)化學法(Sakamoto,M.;Tomita，S.;Takashima，Y.;Koga，H.WO2001040176;Patonay，T.;Adam，W.;Levai，A.;Koever，P.;Nemeth，M.;Peters,E.-M.;Peters，K.J.Org.Chem.2001，66，2275-2280)制備。如果期望制備式IV化合物，其中Y是O烷基，R"是低級烷基磺?；颦h(huán)低級垸基磺酰基且W是氰基，可以將其中Y是O烷基，R'是低級烷基磺?；颦h(huán)低級垸基磺酰基且W是溴的式IV化合物用作原料。苯環(huán)上的溴取代基可以通過與氰化物鹽反應以形成相應的芳基腈而轉化成氰基取代基(參見在Bizzarro，F(xiàn).T.;Corbett，W.L.;Grippo，J.F.;Haynes，N.-E.;Holland,G.W.;Kester，R.F.;Mahaney，P.E.;Sarabu，R.US6610846中的實施例75)。如果期望制備其中Y是OH，R1是低級烷基磺?；颦h(huán)低級烷基磺?；襑是低級烷氧基的式IV化合物，可以將其中Y是OH，R'是低級垸基磺?；颦h(huán)低級烷基磺?；襑是氯的式IV化合物用作原料。苯環(huán)上的氯取代基可以通過與烷醇鹽反應以形成相應的芳基醚而轉化成烷氧基(參見例如，J.Org.Chem.USSREng.Trans.1968，4，632-636)?？梢栽谑絀V化合物與式IX化合物的縮合之后，添加形成R1和R2的取代基，以形成式I化合物。因此，可以在通過式X和IX化合物的反應形成式I化合物之后，在其上進行上述的所有反應，以在式I化合物中產(chǎn)生R'和W的各種取代基，以形成式I化合物。在此反應方案的第一步驟中，式III的烷基鹵化物與式IV化合物反應，以制備式V化合物。在此反應中，如果在式IV化合物中，R1或R2是氨基，必須將一個或多個這樣的氨基在用式III的垸基鹵化物進行烷基化反應之前保護。氨基可以由任何常規(guī)的可酸除去基團保護(參見例如，對于叔丁氧羰基，見，Bodanszky，M.PrinciplesofPeptideChemistry，Springer-Verlag，NewYork，1984，p99)。在制備相應的胺保護的式I化合物之后，必須從氨基上除去保護基團，以得到相應的胺。式IV化合物是具有oc碳原子的有機酸衍生物或有機酸且式III的化合物是垸基鹵化物，從而在此羧酸的a碳原子處發(fā)生烷基化。此反應由垸基化羧酸或羧酸低級烷基酯的a碳原子的任何常規(guī)手段進行。通常，在這些烷基化反應中，任何垸基鹵化物與由任何乙酸酯產(chǎn)生的陰離子或該酸的二價陰離子反應。通過使用強有機堿如二異丙基氨基鋰，正-丁基鋰以及其它的有機鋰堿，可以產(chǎn)生所述的陰離子。在進行此反應時，利用低沸點醚溶劑，如優(yōu)選在-80。C至約-10。C低溫的四氫呋喃。但是，可以采用從-80。C至室溫的任何溫度。式V化合物具有不對稱碳原子，基團-CH2R和酰胺取代基通過其連接。根據(jù)本發(fā)明，此基團的優(yōu)選立體構型是R。如果期望制備式V化合物，其中R3是具有2至4個碳原子的低級烷基或R3是4至6個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4、5或6元環(huán)，相應的式m的烷基鹵化物是可商購的。如果期望制備式V化合物為外消旋物，其中R3是5個碳原子加上一個氧原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成6元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子是對稱取代的，從而不產(chǎn)生手性中心，則相應的式III的烷基鹵化物是可商購的。如果期望制備式V化合物為外消旋物，其中R3是3個碳原子加上一個氧原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)，45使得在環(huán)連接處的碳原子是對稱取代的，從而不產(chǎn)生手性中心，則相應的式III的垸基鹵化物可以由相應的式II的醇制備(Nitta，R.;Yuasa，M.JP2004203827;Cha，S.W.;Choi，D.H.;Jin，J,I.AdvancedFunctionalMaterials2001，11，355-360;Kashima，M.;Machida，T.JP11106380;Akagi，T.;Yamashita，F(xiàn).;Takaya，Y.;Isozaki，W.JP10140019;Fiege，H.;Jautelat，M.;Arlt，D.DE3618135;Watanabe，K.;Arimatsu，Y.;Akiyama，F(xiàn).JP49020164;Arimatsu,G;Watanabe,K.JP49001506;Skov歷ek，H.S.美國專利3301923;Luskin,L.S.美國專利3105838;Cheymol，J.;Chabrier，R;Seyden-Pe薩，J.;Don,R-C.Compt.Rend.1962，254，2363-5.;Kashelikar，D.V.;Fanta，P.E.J.Am.Chem.Soc.1960，82，4930-1.;Schnell，H.;Nentwig，J.;Hintzmann，K.;Raichle，K.;Biedermann，W.美國專利2917468;Issidorides，C.H.;Gulen，R.C.;Aprahamian，N.S.J.Org.Chem.1956，21，997-8.;Corrodi，H.;Hardegger，E.Helv.Chim.Acta1957，40，193-9)。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4至5個碳原子加上一個氧原子的未支化雜垸基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5或6元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生手性中心，則相應的式III的烷基卣化物是可商購的。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子加上一個氧原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生S構型的手性中心，則相應的式III烷基鹵化物可以由相應的式II的醇(Wei，W,L.;Zhu，H,Y.;Zhao，C,L.;Huang，M,Y.;Jiang,Y,-Y.React.F匿t.Polym.2004，59，33-39;Cervinka，O.;Bajanzulyn，O,;Fabryova，A.;Sackus，A.Collect.Czech.Chem.Commun.1986，51，404-407;Brown，H.C.;Gupta，A.K.;Rangaishenvi,M.V.;Prasad,JV.N.V.Heterocycles1989，28，283-294.)，使用將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子加上一個氧原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生R構型的手性中心，則相應的式III的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇(Hartman，F(xiàn).C.;Barker,R.J.Org.Chem.1964，29，873-877;Brown,H.C.;Gupta，A.K.;Rangaishenvi，M.V.;Prasad,J.V.N.V.Heterocycles1989，28，283-294.)，使用將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是5個碳原子加上一個氧原子的未支化雜垸基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成6元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生S構型的手性中心，則相應的式III的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇(Quartey，E.G.K.;Hustad，J.A.;Faber，K.;Anthonsen，T.EnzymeMicrob.Technol.1996，19，361-366;Beasley，S.C.;Haughan，A.F.;Montana,J.;Watson，R.J.InPCTInt.Appl.;ChiroscienceLimited,UK.WO9611200Al19960418)，使用將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是5個碳原子加上--個氧原子的未支化雜垸基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成6元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生R構型的手性中心，相應的式III的垸基鹵化物可以由相應的式II的醇(Quartey，E.G.K.;Hustad，J.A.;Faber，K.;Anthonsen,T.EnzymeMicrobTechnol.1996，19，361-366;Beasley，S.C.;Haughan，A.F.;Montana,J.;Watson，R.J.InPCTInt.Appl,;(ChiroscienceLimited,UK).WO9611200Al19960418;Cervinka，O.;Bajanzulyn，O.;Fabryova，A.;.Sackus，A.Collect.Czech.Chem.Commun.1986，51，404-407;，E.J.;Bo，Y.;Busch-Petersen，J.J.Am.Chem.Soc.1998，120，13000-13001.)，使用將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是3個碳原子加上一個氧原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生不對稱中心，相應的式II的外消旋烷基鹵化物可以由相應的式II的醇(Evans，R.D.;Magee,J.W.;Schauble，J.H.Synthesis1988，862-868.)，使用將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是3個碳原子加上一個氧原子的未支化雜垸基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生S構型的手性中心，則相應的式III的垸基鹵化物可以由相應的式II的醇制備，所述的相應的式II的醇又可以由已知的THP保護的衍生物(Bachki，A.;Falvello，L.R.;Foubelo，F(xiàn).;Yus，M.Tetrahedron:Asymmetry1997，8，2633-2643.)，分別使用將THP保護的醇轉化成醇的任何常規(guī)方法和將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是3個碳原子加上一個氧原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生R構型的手性中心，則相應的式III的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇制備，所述的相應的式II的醇又可以由已知的THP保護的衍生物(Bachki，■A.;Falvello，L.R.;Foubelo，F(xiàn).;Yus，M.Tetrahedron:Asymmetry1997，8，2633-2643.)，分別使用將THP保護的醇轉化成醇的任何常規(guī)方法和將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物為外消旋物，其中W是3個碳原子加上1個硫原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子是對稱取代的，從而不產(chǎn)生手性中心，并且該鏈的S雜原子成員是未取代的，則它可以由相應的式III的烷基鹵化物制備，所述的相應的式III的烷基鹵化物又可以由相應的酸，通過將酸或酯轉化成醇并且將醇轉化成烷基鹵化物的任何常規(guī)方法(Aitken，S.;Brooks,G.;Dabbs，S.;Frydrych，C.H.;Howard,S.;Hunt,E.WO2002012199)制備。如果期望制備式V化合物作為非對映異構體的混合物，其中W是3個碳原子加上1個硫原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子是對稱取代的，從而不產(chǎn)生手性中心，并且該鏈的S雜原子成員被一個氧代基團取代，則它可以由相應的式III的垸基卣化物制備，所述的相應的式III的烷基鹵化物又可以由相應的酸，通過將酸或酯轉化成醇并且將醇轉化成烷基鹵化物的任何常規(guī)方法(Cistaro，C.;Fronza，G.;Mondelli，R.;Braaamante，S.;Pagani'G.A.JournalofMagneticResonance(1969-1992)1974，15，367-81;Abrahamsson，S.;Rehnberg，G.ActaChemicaScandi麗ica(1947-1973)1972，26，494-500;Lindberg，B.J.;Hamrin，K.;Johansson,G.;Gelius，U.;Fahlman，A.;Nordling，C.;Siegbahn，K.Phys.Scr..1970，1，286-98;Alle誰ark，S.ActaChem.Scand.1964，18，2197-8)制備。如果期望制備式V化合物為外消旋物，其中W是3個碳原子加上1個硫原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子是對稱取代的，從而不產(chǎn)生手性中心，并且該鏈的S雜原子成員被兩個氧代基團取代，則它可以由相應的式III的烷基鹵化物制備，所述的相應的式III的烷基鹵化物又可以由相應的酸，通過將酸或酯轉化成醇并且將醇轉化成烷基鹵化物的任何常規(guī)方法(Allenmark，S.ArkivfoerKemi1966，26，73-7)制備。如果期望制備式V化合物作為非對映異構體的混合物，其中W是3個碳原子加上1個硫原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生不對稱中心，并且該鏈的s雜原子成員是未取代的，則它可以由相應的式m的外消旋垸基鹵化物制備，所述的相應的式III的外消旋烷基鹵化物又可以由相應的酸，通過將酸或酯轉化成醇并且將醇轉化成烷基鹵化物的任何常規(guī)方法(Yang，J.M;Wang,H.C.;Lee，Y.Y.;Goo，Y.M.Bull.KoreanChem.Soc.1992，13，6-8)制備。如果期望制備其中S雜原子成員被一個氧代基團取代，則可以采用適宜于將硫原子氧化成亞砜的任何方法。如果期望制備其中S雜原子成員被兩個氧代基團取代，則可以采用適宜于將硫原子氧化成砜的任何方法。如果期望制備式V化合物為外消旋物，其中fe是4個碳原子加上1個硫原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，其中兩個碳原子是雙鍵鍵合的并且不相鄰于S雜原子，且雙鍵鍵合的碳原子中的一個是環(huán)連接，該鏈的S雜原子成員是未取代的，則相應的式III的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇(Lam，P.Y.;Jadhav，P.K.;Eyermann，C.J,;Hodge,C.N.;DeLucca，GV.;Rodgers，J.D.美國專利5610294)，49使用將醇轉化鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物為外消旋物，其中R3是4個碳原子加上1個硫原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，其中兩個碳原子是雙鍵鍵合的并且不相鄰于S雜原子，且雙鍵鍵合的碳原子中的一個是環(huán)連接，該鏈的S雜原子成員被一個氧代基團取代的，則它們可以由相應的式III的烷基鹵化物(Hegedus，L.S.;Varaprath，S.Organometallics1982，1，259-63)制備。如果期望制備式V化合物為外消旋物，其中R3是4個碳原子加上1個硫原子的未支化雜垸基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，其中兩個碳原子是雙鍵鍵合的并且不相鄰于S雜原子，且雙鍵鍵合的碳原子中的一個是環(huán)連接，該鏈的S雜原子成員被兩個氧代基團取代，則它們可以由相應的式III的烷基鹵化物(Bertolini，T.M.;Nguyen,Q.H.;Harvey，D.F.J.Org.Chem.2002，67，8675-8678;Chou，T.;Hung，S.C.Heterocycles1986，24，2303-9;Rousseau,G.;Drouin，J.Tetrahedron1983，39，2307-10;Borg-Visse，F(xiàn).;Dawans，F(xiàn).;Marechal，E.Synthesis1979，817-18;Greuter，H.;Schmid，H.Helv.Chim.Acta1972，55，2382-400)制備。如果期望制備式V化合物作為非對映異構體的混合物，其中R是4個碳原子加上1個硫原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生手性中心，該鏈的S雜原子成員是未取代的或被兩個氧代基團取代的，則它們可以由相應的式m的烷基鹵化物(Della，E.W.;Graney，S.D.J.Org.Chem.2004，69，3824-3835;Leroy，C.;Martin,M,;Bassery，L.Bull.Soc.Chim.Fr.1974，590-594;，X.F.;Turos，E.TetrahedronLett,1993，34，1575-1578;Culshaw，RN.;Walton,J.C.J.Chem.Soc.，PerkinTrans.21991,1201-1208;Culshaw，RN.;Walton,J.C.TetrahedronLett.1990，31，6433-6436;Morita，H.;Oae，S.Heterocycles1976，5，29-34;Bernett，R.G.;Doi，J.T.;Musker，W.K.J.Org.Chem.1985，50,2048-2050)制備。如果期望制備其中S雜原子成員被一個氧代基團取代的化合物，則可以采用適宜于將硫原子氧化成亞砜的任何方法(Colonna，S.;Gaggero，N.;Pasta,P.;Ottolina，G.J.Chem.Soc.，Chem.Commun.1996，2303-2307;Schank，K.Phosphorus,SulfurSiliconRelat.Elem.1991，58，207-221;Kagan，H.B.;Dunach，E.;Nemecek，C.;Pitchen，R;Samuel,O.;Zhao，S.H.PureAppl,Chem.1985，57，1911-1916)。備選地，其中環(huán)的S雜原子被一個氧原子取代的式V化合物可以由相應的式II的醇(，E.W.;Graney，S.D.J.Org.Chem.2004，69，3824-3835;Culshaw，P.N.;Walton,J.C.J.Chem.Soc.，PerkinTrans.21991，1201-1208;Culshaw，RN.;Walton,J.C.TetrahedronLett.1990，31，6433-6436;Ren，X.F.;Turos，E.TetrahedronLett.1993，34，1575-1578;Ren，X,F.;T扁s，E.;Lake,C.H.;Churchill,M.R.J.Org.Chem.1995，60,6468-6483)，使用將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物為外消旋物，其中R3是5個碳原子加上一個氧原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成6元環(huán)，其中兩個碳原子是雙鍵鍵合的并且不相鄰于O雜原子，且雙鍵鍵合的碳原子中的一個是環(huán)連接，則它們可以由相應的式III的垸基鹵化物(Rueb，L.;Eicken，K.;Plath，P.;Westphalen,K.O.;Wuerzer，B.InGer.Offen.;(BASFA,G.，Germany).DE3901550Al19900726，1990)制備。所述的烷基卣化物可以由相應的式II的醇(Hatano，M.;Mikami，K.J.Am.Chem.Soc.2003，125，4704-4705;Belleau，B.Can.J.Chem.1957，35，663-672,)，使用將醇轉化成卣化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是5個碳原子加上一個氧原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成6元環(huán)，其中兩個碳原子是雙鍵鍵合的并且不相鄰于0雜原子，且沒有碳原子是環(huán)連接，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生手性中心，則相應的式III的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇(Snider，B.B.;Phillips,G.B.;Cordova,R.J.Org.Chem.1983，48，3003-3010;Caille，J,c.InU.S.;(PPGIndustriesOhio，Inc,，USA).，US6300106Bl20011009，2001;Majumdar，K.C.;Ranganayakulu，K.;Brown，R.K.IndianJ.Chem.，SectB1984，23B，303-306;Herault，V.Bull.Soc.Chim.Fr.1963，2095-2100;Kimura，G.;Yamamoto，K.;Ito，S.InJapan.TokkyoKoho;(ToyoKoatsuIndustries,Inc.).JP4200330419670213，1967)，使用將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是5個碳原子加上一個氧原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成6元環(huán)，其中兩個碳原子是雙鍵鍵合的并且不相鄰于O雜原子，且沒有碳原子是環(huán)連接，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生S構型的手性中心，則相應的式III的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇(Kosior，M.;Asztemborska，M.;Jurczak,J.Synthesis2004，87-91;Caille，J,C.;Govindan，C.K.;Junga，H.;Lalonde，J.;Yao，Y.Org.ProcessRes.Dev.2002，6，471-476;Johannsen，M.;Joergensen，K.A.J,Org.Chem,1995，60，5757-5762;Banfi，L.;Guanti，G.;Paravidino，M.;Riva，R.Org.Biomol.Chem.2005，3，1729-1737;InJapanKokaiTokkyoKoho;(MitsubishiChemicalIndustriesCo.，Ltd.,Japan).JP42003304，1982)，使用將醇轉化成卣化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是5個碳原子加上一個氧原子的未支化雜烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成6元環(huán)，其中兩個碳原子是雙鍵鍵合的并且不相鄰于O雜原子且沒有碳原子是環(huán)連接，從而在環(huán)連接處產(chǎn)生R構型的手性中心，則相應的式III的垸基鹵化物可以由相應的式II的醇(Trost，B.M.;Brown，B.S.;McEachern，E.J.;Kuhn，O.Chem.Eur.J.2003，9，4442-4451;Trost，B.M.;McEachem，E.J.;Toste，F(xiàn).D.，PCTInt.Appl.;(TheBoardofTrusteesofthe'LelandStanfordJuniorUniversity,USA;ChirotechTechnologyLimited).WO2000014033Al20000316，2000;Kosior，M.;Asztemborska,M.;Jurczak，J.Synthesis2004，87-91;Kosior，M.;Malinowska，M.;Jozwik,J.;Caille，J.-C.;Jurczak,J.Tetrahedron:Asymmetry2003，14，239-244)制備，該式II的醇又可以由已知的THP保護的衍生物(Banfi，L.;Guanti，G.;Paravidino,M.;Riva，R.Org.Biomol.Chem.2005，3，1729-1737)，分別使用將THP保護的醇轉化成醇的任何常規(guī)方法并且將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是524個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，并且該鏈的一個碳成員被氧代基團取代，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生手性中心，則它可以由相應的式m的烷基鹵化物(Cossy，J.;Furet，N.TetrahedronLett.1995，36，3691-3694;Takahashi，T.;Kato，A.;Matsuoka，S,YakugakuZasshi1959，79，1087-1091;Mayer,R.;Schubert,H.J.Chem.Ber.1958，91，768-772;Mayer,R.;Aider,E.Chem.Ber.1955，88，1866-1868;Gault，H.;Skoda，J.Bull.soc.chim.1946，308,316)制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子的未支化垸基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，且該鏈的一個碳成員被氧代基團取代，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生S構型的手性中心，則它可由相應的式III的垸基鹵化物(Boeckman，R.K.，Jr.;Napier,J.J.;Thomas,E.W.;Sato，R.I.J.Org.Chem.1983，48，4152-4154)制備。所述的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇(Wang，S.;Chen，G.;Kayser，M.M.;Iwaki，H.;Lau，P.C.K.;Hasegawa，Y.Can.J.Chem.2002'80，613-621)，使用將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，且該鏈的一個碳成員被氧代基團取代，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生R構型的手性中心，則相應的式III的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇(Posner，G.H.;Weitzberg，M.;Jew,S.S.Synth.Commun.1987,17，611-620;Tanimori，S.;Tsubota，M.;He，M.;Nakayama，M.Synth.Commun.1997，27，2371-2378)制備，所述的相應的式II的醇以又可以由已知的保護的醇衍生物(Adger，B.;Bes，M.T.;Grogan，G.;McCague，R.;Pedragosa-Moreau，S.;Roberts,S.M.;Villa,R,;Wan,P.W.H.;Willetts，A.J.J.Chem.Soc,，Chem.Commun.1995，1563-1564;Gutierrez,M,C.;Furstoss，R.;Alphand，V.Adv.Synth.Catal.2005，347，1051-1059;Suemune，H.;Harabe，T.;Xie，Z.F.;Sakai，K.Chem.Pharm.Bull.1988，36，4337-4344)，分別使用將保護的醇轉化成醇的任何常規(guī)方法和將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，且該鏈中不是環(huán)連接碳的一個碳成員被兩個氟原子取代，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生手性中心，則它可以由相應的式V的酮衍生物，利用DAST試劑(參見例如，Dolbier，W.R.;Rong，X.X.;Bartberger，M.D.;Koroniak，H.;Smart,B.E.;Yang，Z.-Y.J.Chem.Soc.PerkinTrans.21998，2，219-232)制備。如果期望制備式V化合物，為外消旋物，其中W是3個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)體系，且在3位的碳原子被兩個甲基取代，則所述的化合物可以由相應的式III的垸基鹵化物(Hill，E.A.;Link,D.C.;Donndelinger，P.;J.Org.Chem.1981，46，1177-82;Beckwith，A.L.J.;Moad，G.;J.Chem.Soc.，Perk.Trans.21980，7，1083-92)制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子的未支化垸基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，且該鏈中不是環(huán)連接碳的兩個相鄰碳原子成員是各自被氟原子取代的，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生不對稱中心，則它可以如下制備由相應的式V的環(huán)氧衍生物，其中R是4個碳原子和1個氧原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成6-氧雜-雙環(huán)[3丄0]己垸環(huán)體系，利用試劑如DAST(參見例女卩，Hudlicky，M.J.FluorineChem1987，36，373-84)。環(huán)氧衍生物可以如下制備由相應的式V的鏈烯烴衍生物，其中W是4個碳原子的未支化垸基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，且該鏈中不是環(huán)連接碳的兩個相鄰碳原子成員是雙鍵鍵合的，利用將鏈烯烴轉化成環(huán)氧化物的任何常規(guī)方法。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是5個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成雙環(huán)[3丄0]己烷環(huán)體系，且在環(huán)連接處的碳原子在5元環(huán)中，并且被不對稱地取代，從而產(chǎn)生不對稱中心，則它可如下制備由相應的式V的鏈烯烴衍生物，其中W是4個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，且該鏈中不是環(huán)連接碳的兩個相鄰碳原子成員是雙鍵鍵合的，利用將鏈烯烴轉化成環(huán)丙烷的任何常規(guī)方法(參見例如，Moss，R.A.;Fu，X.;Org.Lett.2004，6，981-984.)。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，且該鏈的一個碳成員被羥基取代，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生手性中心，則它可以由相應的醇保護的式III的垸基鹵化物(Julia，M.;Colomer，E.C.R.Acad.Sci.，Ser.C1970，270，1305-1307;Corbett，W.L.;Grimsby,J.S.;Haynes，N.-E.;Kester,R.F.;Mahaney，RE.;Racha，J.K.;Sarabu，R.;Wang,K.InPCTInt.Appl.;(F.Hoffmann-LaRocheAG，Switz.).WO2003095438Al20031120，2003)，接著使用將保護的醇轉化成醇的任何常規(guī)方法，對所述的醇進行脫保護來制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，且該鏈的一個碳成員被羥基取代，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生S構型的手性中心，并且羥基取代的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生R構型的手性中心，則它可以由相應的式III的烷基鹵化物(Beres，J.;Sagi，G;Baitz-Gacs，E.;Tomoskozi,I.;Otvos，L.Tetrahedron1988，44，6207-6216)制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，且該鏈的一個碳成員被羥基取代，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生S構型的手性中心且羥基取代的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生S構型的手性中心，則它可以由相應的式III的烷基鹵化物(Beres，J.;Sagi，G.;Baitz-Gacs，E.;Tomoskozi，I.;Otvos，L.Tetrahedron1988，44，6207-6216)制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，且該鏈的一個碳成員被羥基取代，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生R構型的手性中心，且羥基取代的碳原子被不對稱地取代，55從而產(chǎn)生R構型的手性中心，相應的式III的垸基鹵化物可以由相應的式II的醇制備，所述的相應的式II的醇又可以由已知保護的醇衍生物(Klement，I.;Luetgens，H.;Knochel，P.TetrahedronLett.1995，36，3161-3164)，分別使用將保護的醇轉化成醇的任何常規(guī)方法和將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中P是4個碳原子的未支化垸基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，且該鏈的一個碳成員被羥基取代，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生R構型的手性中心，且羥基取代的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生S構型的手性中心，則相應的式III的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇制備，所述的相應的式II的醇又可以由已知的醇衍生物(Melchiorre，C.;Gualtieri，F(xiàn).;Giannella，M.;Pigini，M.;Cingolani，M丄；Gamba，G.;Pigini，P.;Rossini，L.Fa薩co-EdSci1975，30，287-299)，分別使用將保護的醇轉化成醇的任何常規(guī)方法和將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，為外消旋物，其中W是4個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元環(huán)，且其中環(huán)連接的碳原子和相鄰的碳原子是雙鍵鍵合的，且鏈中與雙鍵鍵合的碳相鄰而不與環(huán)連接的碳相鄰的碳成員被甲氧基取代，則它可以由相應的式III的烷基鹵化物制備，所述的相應的式III的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇(Maag，H.;Rydzewski，R.M.J.Org.Chem.1992，57，5823-31.)，使用將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物為外消旋物，其中R3是3個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)，且該鏈的一個碳成員被氧代基團取代，使得在環(huán)連接處的碳原子是對稱取代的，從而不產(chǎn)生手性中心，則它可由相應的式ni的烷基鹵化物(Kabalka，G.W.;Yao，M,L.J.Org.Chem.2004，69，8280-8286;Kabalka，G.W.;Yao，M,L.TetrahedronLett.2003，44，1879-1881;Rammeloo，T.;Stevens,C.V.;DeKimpe，N.J.Org.Chem,2002，67，6509-6513;Stevens,C.;DeKimpe，N.J.Org.Chem.1996，61，2174-2178)制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是3個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)，且該鏈的一個碳成員被氧代基團取代，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生手性中心，則它可以由相應的式III的垸基鹵化物(Wasseraian，H.H.;Hearn，M.J.;Cochoy,R.E.J.Org.Chem.1980，45，2874-2880;Wasserman，H.H.Angew.Chem.Int.Ed.1972，11，332;Wasserman，H.H.;Cochoy，R.E.;Baird，M.S.J.Am.Chem.Soc.1969,91，2375-2376;Hudkins，R.L.;Reddy，D.;Singh，J.;Stripathy，R.;Underiner，T.L.，PCTInt.Appl,;(Cephalon，Inc.,USA).WO2000047583Al20000817;Bon，R.S.;VanVliet，B.;Sprenkels，N.E.;Schmitz，R.F.;DeKanter，F(xiàn).丄J.;Stevens,C.V.;Swart，M.;Bickelhaupt，F(xiàn).M.;Groen，MB.;Orru，R.V.A.J.Org.Chem.2005，70，3542-3553)制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是3個碳原子的未支化垸基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)，且該鏈的一個碳成員被氧代基團取代，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生S構型的手性中心，則相應的式III的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇制備，所述的相應的式II的醇又可以由已知的保護的醇衍生物(Narasaka，K.;Kusama,H.;Hayashi，Y.Bull.Chem.Soc.Japan.1991，64，1471-1478.)，分別使用將保護的醇轉化成醇的任何常規(guī)方法和將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是3個碳原子的未支化烷基鏈，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成4元環(huán)，且該鏈的一個碳成員被氧代基團取代，使得在環(huán)連接處的碳原子被不對稱地取代，從而產(chǎn)生R構型的手性中心，則相應的式III的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇制備，所述的相應的式II的醇又可以由已知的保護的醇衍生物(Sato，M.;Ohuchi，H.e;Abe，Y.;Kaneko，C.Tetrahedron:Asymmetry1992，3，3313-328)，分別使用將保護的醇轉化成醇的任何常規(guī)方法和將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子加上1個氮原子的未支化雜烷基鏈，其是未取代的，且與氮原子相鄰的碳被氧代基團取代，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元內(nèi)酰胺環(huán)，且在環(huán)連接處的碳原子在內(nèi)酰胺的5位并且被不對稱地取代，從而產(chǎn)生S構型的手性中心，則相應的式III的烷基鹵化物可以由相應的式II的醇(Kigoshi，H.;Hayashi，N.;Uem腦，D.TetrahedronLett.2001，42，7469-7471;Bunch,L;Norrby，P,O.;Fryde扁ng，K.;Krogsgaard-Larsen，P.;Madsen，U.OrganicLetters2001，3，433-435;Altmann，K.H.TetrahedronLett.1993，34，7721-4.)，使用將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備其中氮原子被垸基取代的所述化合物，則可以采用烷基化內(nèi)酰胺的任何常規(guī)方法(Hanessian，S.;Yun，H.;Hou，Y.;Tintelnot-Blomley，M.J.Org.Chem.2005，70，6746-6756;Yeo，H.;Li，Y.;Fu，L.;Zhu，J.-L.;Gullen，E.A.;Dutschman，G.E.;Lee，Y.;Chung,R.;Huang，E.-S.;Austin,D.J.;Cheng，Y,C.J,Med.Chem.2005，48，534-546;Oku，T.;Arita，Y.;Tsuneki，H.;Ikariya，T.J.Am.Chem.Soc.2004，126，7368-7377;Oku，T.;Ikariya，T.AngewandteChemie，InternationalEdition2002，41，3476-3479;Shi，T.;Rabenstein，D.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2237-2240;Gemma，S.;Campiani，G.;Butini，S.;Morelli，E.;Minetti，P.;Tinti，O.;Nacci，V.Tetrahedron2002，58，3689-3692;Xu，Q.;Borremans，F(xiàn).;Devreese，B.TetrahedronLett,2001，42,7261-7263;Stamatiou，G.;Kolocouris，A.;Kolocouris，N.;Fytas，G.;Foscolos，G.B.;Neyts，J.;DeClercq，E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2137-2142;Santos,P.F.;Almeida,P.S.;Lobo，A.M.;Prabhakar，S.Heterocycles2001，55，1029-1043;Oda，K.;Meyers,A.I.TetrahedronLett.2000，41，8193-8197;Mahboobi，S.;Popp，A.;Burgemeister，T.;Schollmeyer，D.Tetrahedron:Asymmetry1998，9，2369-2376;Fache，F(xiàn).;Jacquot，L;Lemaire，M.TetrahedronLett.1994，35，3313-14;Takano，S.;Sato，T.;Inomata，K.;Ogasawara，K.Heterocycles1990，31，411-14;Tahara，T.;Hayano，K.;Murakami,S.;Fukuda，T.;Setoguchi，M;Ikeda，K.;Marubayashi，N.Chemical&PharmaceuticalBulletin1990，38，1609-15;Pathak，T.;Thomas,N.F.;Akhtar，M.;Gani，D.Tetrahedron1990，46，1733-44.)。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子加上1個氮原子的未支化雜烷基鏈，其是未取代的，且與氮原子相鄰的碳被氧代基團取代，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元內(nèi)酰胺環(huán)，且在環(huán)連接處的碳原子是在內(nèi)酰胺的4位，并且被不對稱地取代，從而產(chǎn)生不對稱中心，則它可由相應的式in的外消旋烷基鹵化物(Dooley，D.J.;Taylor,C.P.;Thorpe,A.J.;Wustrow，D.J.US2004186177;Dooley，D.J.;Taylor,C.P.，Jr.;Thorpe,A.J.;Wustrow,D.J.WO2004054566;Dooley，D.J.;Wustrow,D.J.WO2003063845;Belliotti，T.R.;Bryans，J.S.;Ekhato，I.V.;Osuma，A.T.;Schelkun，R.M.;Schwarz，R.D.;Thorpe,A.J.;Wise,L.D.;Wustrow，D.J.;Y職，P,W.WO2000076958;Peng，Z,Y.ZhongguoYiyaoGongyeZazhi1999，30，387;Ikeda，M.;Teranishi，H.;Nozaki，K.;Ishibashi，H.J.Chem.Soc.，PerkinTrans.11998，1691-1698;Lehr，E.;Bechtel，W.D.;Schuster,A.DE3706399;Weber，K.H.;Walther，G.;Schneider,C.;Hinzen，D.;Kuhn，F(xiàn).J.;Lehr，E.美國專利4767759;Lehr，E.;Bechtel，W.D.;Boeke-Kuhn，K.;Schneider,C.;Walther，G.;Weber,K.H.DE3634220;Mori，M.;Kanda，N.;Oda，I.;Ban,Y.Tetrahedron1985，41，5465-74;Weber，K.H.;Walther,G.;Schneider,C.;Hinzen，D.;Kuhn，F(xiàn).J.;Lehr，E.DE3336024;Mori，M.;Oda，I.;Ban,Y.TetrahedronLett.1982，23，5315-18.)制備。如果期望制備其中氮原子被垸基取代的所述化合物，則可以采用垸基化內(nèi)酰胺的任何常規(guī)方法(Hanessian，S.;Yun，H.;Hou，Y.;Tintelnot陽Blomley，M.J.Org.Chem.2005，70，6746-6756;Yeo，H.;Li，Y.;Fu，L.;Zhu，J.-L;Gullen，E.A.;Dutschman，G.E.;Lee，Y.;Chung，R.;H纖g，E,S.;Austin,D.J.;Cheng,Y,C.J.Med.Chem.2005，48，534-546;Oku，T.;Arita，Y.;Tsuneki，H.;Ikariya，T.J.Am.Chem.Soc.2004，126，7368-7377;Oku，T.;59Ikariya，T.AngewandteChemie，InternationalEdition2002，41，3476-3479;Shi，T.;Rabenstein，D丄Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2237-2240;Gemma，S.;Campiani，G.;Butini，S,;Morelli，E.;Minetti，P.;Tinti，O.;Nacci，V.Tetrahedron2002，58，3689-3692;Xu，Q.;Borremans，F(xiàn).;Devreese，B.TetrahedronLett.2001，42，7261-7263;Stamatiou，G.;Kolocouris，A.;Kolocouris，N.;Fytas，G.;Foscolos，G.B.;Neyts，J.;DeClercq，E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001,11，2137-2142;Santos,P.F,;Almeida,P.S.;Lobo，A.M.;Prabhakar，S.Heterocycles2001，55，1029-1043;Oda，K.;Meyers,A.I.TetrahedronLett2000，41，8193-8197;Mahboobi，S.;Popp，A.;Burgemeister，T.;Schollmeyer，D.Tetrahedron:Asymmetry1998，9，2369-2376;Fache，F(xiàn).;Jacquot，L.;Lemaire，M.TetrahedronLett.1994，35，3313-14;Takano，S.;Sato,T.;Inomata，K.;Ogasawara，K.Heterocycles1990，31，411-14;Tahara，T.;Hayano，K.;Murakami,S.;Fukuda，T.;Setoguchi，M.;Ikeda，K.;Marubayashi，N.Chemical&PharmaceuticalBulletin1990，38，1609-15;Pathak，T.;Thomas,N.F.;Akhtar，M.;Gani，D.Tetrahedron1990，46，1733-44)。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是4個碳原子加上1個氮原子的未支化雜烷基鏈，其是未取代的，且與氮原子相鄰的碳被氧代基團取代，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成5元內(nèi)酰胺環(huán)和在環(huán)連接處的碳原子在內(nèi)酰胺的3位，并且被不對稱地取代，從而產(chǎn)生不對稱中心，則它可由相應的式III的外消旋烷基鹵化物(Jiang，B.;Wang，Y.Cn544452;iang，B,;Wang，Y.Cn1544451;iang，B.;Wang，Y.Cn1544450;Siriwardana，A.I.;Kamada，M.;Nakamura，I.;Yamamoto，Y.J.Org.Chem.2005，70，5932-5937.)制備。如果期望制備其中氮原子被垸基取代的所述化合物，則可以采用烷基化內(nèi)酰胺的任何常規(guī)方法(Hanessian，S.;Yun，H.;Hou，Y.;Tintelnot-Blomley，M.J.Org.Chem.2005，70，6746-6756;Yeo，H.;Li，Y.;Fu，L.;Zhu，J,L.;Gullen，E.A.;Dutschman，G.E.;Lee，Y.;Chung，R.;Huang，E,S,;Austin,D.J.;Cheng，Y.-C.J.Med.Chem.2005，48，534-546;Oku，T.;Arita，Y.;Tsuneki，H.;Ikariya，T.J.Am.Chem.Soc.2004,126，7368-7377;Oku，T.;Ikariya，T.AngewandteChemie，InternationalEdition2002，41，3476-3479;Shi，T.;Rabenstein，D.L.Bioorg.Med.Chem丄ett.2002，12，2237-2240;Gemma，S.;Campiani，G.;Butini，S.;Morelli，E.;Minetii，P.;Tinti，O.;Nacci，V.Tetrahedron2002，58，3689-3692;Xu，Q.;Borremans，F(xiàn).;Devreese，B.TetrahedronLett.2001，42，7261-7263;Stamatiou，G.;Kolocouris，A.;Kolocouris，N.;Fytas，G.;Foscolos，G.B.;Neyts，J.;DeClercq，E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2137-2142;Santos,P.F.;Almeida,P.S.;Lobo，A.M.;Prabhakar，S.Heterocycles2001，55，1029-1043;Oda，K.;Meyers,A.I.TetrahedronLett.2000，41，8193-8197;Mahboobi，S.;Popp，A.;Burgemeister，T.;Schollmeyer，D.Tetrahedron:Asymmetry1998，9，2369-2376;Fache，F(xiàn).;Jacquot，L.;Lemaire，M.TetrahedronLett.1994，35，3313-14;Takano，S.;Sato，T.;Inomata，K.;Ogasawara,K.Heterocycles1990，31，411-14;Tahara，T.;Hayano，K.;Murakami,S.;Fukuda，T.;Setoguchi，M.;Ikeda，K.;Marubayashi，N.Chemical&PharmaceuticalBulletin1990，38，1609-15;Pathak，T.;Thomas,N.F.;Akhtar，M.;Gani，D.Tetrahedron1990，46，1733-44.)。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中R是5個碳原子加上1個氮原子的未支化雜烷基鏈，其是未取代的，且與氮原子相鄰的碳被氧代基團取代，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成6元內(nèi)酰胺環(huán)，且在環(huán)連接處的碳原子在內(nèi)酰胺的3位，并且被不對稱地取代，從而產(chǎn)生不對稱中心，則相應的式III的外消旋垸基鹵化物可以由相應的式II的外消旋醇(Bridger，G.;Skerlj，R.;Kaller，A.;Harwig，C.;Bogucki，D.;Wilson,T.R.;Crawford,J.;McEachern，E.J.;Atsma，B.;Nan，S.;Zhou，Y.;Schols，D,，Smith,C.D.;Di,F.R.M.WO2002022600;Yang，J.;Cohn，S.T.;Romo，D.OrganicLetters2000，2，763-766;Klutchko,S.;Hoefle，M.L.;Smith,R.D.;Essenburg，A.D.;Parker,R.B.;Nemeth，V.L.;Ryan,M.;Dugan，D.H.;Kaplan,H.R.J.Med.Chem.1981，24，104-9;Matsumoto，I.;Yoshizawa，J.JP48086876;Horii，Z.;Morikawa，K.;Ninomiya，I.Chemical&PharmaceuticalBulletin1969，17，2230-9.)，使用將醇轉化成鹵化物的任何常規(guī)方法制備。如果期望制備其中氮原子被烷基取代的所述化合物，則可以采用烷基化內(nèi)酰胺的任何常規(guī)方法(Hanessian，S.;Yun，H.;Hou，Y.;Tintelnot-Blomley，M.J.Org.Chem.2005，70，6746-6756;Yeo，H.;Li，Y.;Fu'L.;Zhu，J.-L.;Gullen，E.A.;Dutschman，G.E.;Lee，Y.;Chung,R.;Huang,E.-S.;Austin,D.J.;Cheng，Y,C.J.Med.Chem.2005，48，534-546;Oku，T.;Arita，Y.;Tsuneki，H.;Ikariya，T.J.Am.Chem.Soc.2004，126，7368-7377;Oku，T.;Ikariya，T.AngewandteChemie，InternationalEdition2002，41，3476-3479;Shi，T.;Rabenstein,D.L.Bioorg.Med.Chem.Lett.2002，12，2237-2240;Gemma，S.;Campiani，G.;Butini，S.;Morelli，E.;Minetti，P.;Tinti，O.;Nacci，V.Tetrahedron2002，58，3689-3692;Xu，Q.;Borremans，F(xiàn).;Devreese，B.TetrahedronLett.2001，42，7261-7263;Stamatiou，G.;Kolocouris,A.;Kolocouris，N.;Fytas，G,;Foscolos，G.B.;Neyts，J.;DeClercq，E.Bioorg.Med.Chem.Lett.2001，11，2137-2142;Santos,P.F.;Almeida,P.S.;Lobo，A.M.;Prabhakar，S.Heterocycles2001，55，1029-1043;Oda，K.;Meyers,A.I.TetrahedronLett.2000，41，8193-8197;Mahboobi，S.;Popp，A.;Burgemeister，T.;Schollmeyer，D.Tetrahedron:Asymmetry1998，9，2369-2376;Fache，F(xiàn).;Jacquot，L;Lemaire，M.TetrahedronLett.1994，35，3313-14;Takano，S.;Sato，T.;Inomata，K.;Ogasawara，K,Heterocycles1990，31，411-14;Tahara,T.;Hayano，K.;Murakami,S.;Fukuda，T.;Setoguchi，M.;Ikeda，K.;Marubayashi，N.Chemical&PharmaceuticalBulletin1990，38，1609-15;Pathak，T.;Thomas,N.F.;Akhtar，M.;Gani，D.Tetrahedron1990，46，1733-44)。如果期望制備式V化合物，作為非對映異構體的混合物，其中W是3個碳原子加上一個氧原子和一個氮原子的未支化雜烷基鏈，其是未取代62的，具有被氧代基團取代的在氮和氧原子之間的一個碳原子，其中該鏈與它連接的碳原子組合形成噁唑烷-2-酮環(huán)，并且在環(huán)連接處的碳原子在噁唑烷-2-酮的4位并且被不對稱地取代，從而產(chǎn)生S構型的手性中心，則它可以由相應的式m的垸基鹵化物(Mahler，G.;Serra，G.;Manta，E.Synth.Commun.2005，35，148l-1492.)制備。如果期望制備其中氮原子被垸基取代的所述化合物，則可以采用烷基化噁唑垸-2-酮的任何常規(guī)方法(Wang，X.;Widenhoefer，R.A.Organometallics2004，23，1649-1651;Hollingsworth，R.I.;Wang，G;Padmakumar，R.;Mao，J.;Zhang，H.;Dai，Z.;Puthuparampil，K;WO2003106413;Tian，H.;She，X.;Yu，H.;Shu，L.;Shi，Y.J.Org.Chem.2002，67，2435-2446;Rajadhyaksha，V.J.WO9000407;Georgiev，V.S.;Acker，C.G.;Kinsolving，C.R.Heterocycles1987，26，469-73;Georgiev，V.S.;Kinsolving,C.R.美國專利4600782;Caroon，J.M.;Clark，R.D.;Kluge，A.F.;Nelson,J.T.;Strosberg，A.M.;Unger，S.H.;Michel,A.D.;Whiting，R丄J.Med.Chem.1981，24，1320-8;Coppola,G.M.;Hardtmann，G.E.;Koletar，G.;Kroin，S..Heterocycl.Chem.1981，18，31-5;Jaiswal，R.K.;Parmar，S.S.J.Heterocycl.Chem.1978，15，519-21;Fujimoto，Y.;Suzuki,Y.;Tanaka，Y.;Tominaga，T,;Takeda，H.;Sekine，H.;Morito，N.;Miyaoka，Y.Heterocycles1977，6，1604-9;Naumov，Y.A.;Zhelvakova，E.G.;Gudasheva，T.A.;Dremova，V.P.;Stepa麗a，A.A.Khim.Geterotsikl.Soedin.1976，768-71;Close,W.J.J.Am.Chem.Soc.1951，73，95-8;Bergmann，E.D.;Sulzbacher，M.J.Org.Chem,1951，16，84-9)。如果期望制備在被式m化合物烷基化的碳處是r或s構型的式i化合物的單一對映異構體，這些化合物可以在引入手性中心之后(即，在式v化合物之后并且包括式v化合物)的反應次序中的任何階段，由任何常規(guī)化學或色譜手段分離。如果期望制備在這些化合物具有多個手性中心時的式i化合物的單一對映異構體，這些化合物也可以在引入一個或多個手性中心之后(即，在式ii化合物之后并且包括式n化合物)的反應次序中的任何階段，由任何常規(guī)化學或色譜手段分離。其中，優(yōu)選的化學手段是使式x化合物與旋光堿反應。可以將任何常規(guī)旋光堿用來進行此拆分。其中，63優(yōu)選的旋光堿是旋光胺堿如a-甲基芐基胺，奎寧，脫氫樅胺和a-甲基萘基胺。可以將用于拆分有機酸與旋光有機胺堿的常規(guī)技術中的任何一種用于進行此反應。其中，優(yōu)選的分離方法利用手性載體如ChiralcelOD，250mmxlO.Ommi.d.，5(am或OJ，250mmx25mmi.d.，5nm制備手性HPLC柱的SFC色譜。在拆分步驟中，式X化合物與旋光堿在惰性有機溶劑介質中反應，以制備旋光胺與式X化合物的R和S兩種異構體的鹽。在形成這些鹽時，溫度和壓力不是關鍵的，并且鹽形成可以發(fā)生在室溫和大氣壓。R和S鹽可以由任何常規(guī)方法如分級結晶分離。結晶之后，通過用酸水解，可以將每種鹽轉化成R和S構型的相應式X化合物。其中，優(yōu)選的酸是稀的酸水溶液，即從約0.001N至2N的酸水溶液，如硫酸水溶液或鹽酸水溶液。將由此拆分方法制備的式X的構型完全進行整個反應方案，以制備所需要的式I的R或S異構體。還可以使用對應于式X化合物的任何低級烷基酯的酶酯水解，實現(xiàn)R和S異構體的分離(參見例如，Ahmar，M.;Girard，C.;Bloch，R，TetrahedronLett，1989，7053)，這導致生成相應的手性酸和手性酯。所述的酯和酸可以由將酸與酯分離的任何常規(guī)方法分離。拆分式X化合物的外消旋物的優(yōu)選方法是通過形成相應的非對映異構酯或酰胺進行的。這些非對映異構酯或酰胺可以通過將式X的羧酸與手性醇或手性胺偶合而制備?？梢允褂脤Ⅳ人崤c醇或胺偶合的任何常規(guī)方法進行此反應。然后，可以使用任何常規(guī)分離方法分離式X化合物的相應非對映異構體。然后，可以水解得到的純非對映異構酯或酰胺，以得到相應的純R或S異構體?？梢允褂贸Ｒ?guī)己知的方法進行水解反應，以將酯或酰胺水解而不外消旋化。分離式V化合物的外消旋物的優(yōu)選方法利用手性載體如ChiralcelOD，250mmx10.0mmi.d.，5,或OJ，250mmx25mmi.d.，5nm制備手性HPLC柱的SFC色譜。如果期望制備式I化合物的R異構體或S異構體，這些化合物可以由常規(guī)化學手段分離為所需要的異構體。優(yōu)選的化學手段是使用假麻黃堿作為用于不對稱烷基化式IV的苯基乙酸的手性助劑(J.Am.Chem.Soc.1997，119，6496-6511)。為了形成所需要的式X的R酸，首先使用lR,2R-(-)-假麻黃堿作為假麻黃堿所需要的對映異構體，將如上所述的式IV化合物轉化成假麻黃堿酰胺。可以將用于將羧酸轉化成酰胺(carboxamide)的任何常規(guī)方法用來進行此轉化。式IV的假麻黃堿酰胺，其中￥=假麻黃堿，可以用烷基鹵化物進行高度非對映選擇性烷基化，以提供式V所述-取代的酰胺產(chǎn)物，其中Y是假麻黃堿。通過用于將酰胺轉化成羧酸的常規(guī)酸性水解方法，可以將這些富集非對映異構體的酰胺轉化成富集對映異構體的式X的R羧酸，其中R1，112和113如上所述。這些式X的R羧酸，其中R1，112和113如上所述，可以被轉化成式I的R異構體，其中R1，R"和R3如上所述。在進行此反應時，可以采用將伯胺與羧酸縮合而不外消旋化的任何常規(guī)方法進行此轉化(參見，Chen，S.;Corbett，W.L.;Guertin，K.R.;Haynes，N.-E.;Kester，R.F.;Mennona，-F.A.;Mischke，S.G.;Qian，Y.;Sarabu，R.;Scott，N.R.;Thakkar，K.C.WO2004052869中的實施例1)。式VI的硝基吡唑可以由在JournalofOrganicChemistry(1971)，36(21)，3081-4，JournalofOrganicChemistry(1973)，38(10)，1777-82和OrganicMassSpectrometry,17，7，299(1982)中描述的方法制備。式VIII的硝基吡唑可以由用式VII化合物烷基化，酰化或磺?；吝虻娜魏纬Ｒ?guī)方法制備。式vin的硝基吡唑，其中W是苯基或取代的苯基，可以由下面文獻中描述的方法制備Iida，T.;Satoh，H.;Maeda，K.;Yamamoto，Y.;Asakawa，K.-i.;Sawada，N.;Wada，T.;Kadowaki，C.;Itoh，T.;Mase，T.;Weissman，S.A.;Tschaen，D.;I(rska，S.;Volante，R.P.J.Org.Chem.2005，70，9222-9229;Mase，T.;Iida，T.;Kadowaki，C.;Kawasaki，M,;Asakawa，K.;Haga，Y.WO2004037794;Jagerovic，N.;Cano，C.;Elguero，J.;Goya，P.;Callado，LF.;JavierMeana，J.;Giron，R.;Abalo，R.;Ruiz，D.;Goicoechea，C.;Martin,M.I.Bioorganic&MedicinalChemistry2002，10，817-827;Tironi,C.;Fmttero，R.;Garrone，A.Farmaco1990，45，473-8;Doria，G.;Passarotti，C.;Sala，R.;Magrini，R.;Sberze，P.;Tibolla，M.;Ceserani，R.;Castello，R;Farmaco,EdizioneScientifica1986，41，417-29;Gorelik，M.V.;Titova，S.P.;Rybi,，V.I.Zh.Org,Khim.1980，16，1322-8;Duffin，G.F.;Kendall，J.D.JournaloftheChemicalSociety1954，408-15。式IX的氨基吡唑可以通過將硝基還原為胺的任何常規(guī)方法制備。3-硝基吡唑可以經(jīng)由用親電子試劑VII如烷基鹵化物，酰氯，磺酰氯，碳酸二烷基酯，甲苯磺酸酯或環(huán)氧化物烷基化，酰化，磺?；?，甲苯磺酰化或環(huán)氧化物打開而轉化成式VIII化合物。可以將用親電子試劑垸基化氮原子的任何常規(guī)方法用來進行此轉化。此轉化還可以利用式vn的醇，其中X是OH，在Mitsunobu條件下完成。如果期望制備其中R4是S02R且R是烷基鏈的式IX化合物，可以由用磺酰氯磺?；拥娜魏纬Ｒ?guī)方法(Zhao，W.-G.;Li，Z.-M.;Y畫，P.-W.;Wang,W.-Y.ChineseJournalofChemistry2001，19，184-188)，磺?；絍I化合物，得到式VIII化合物。然后，可以由將硝基取代基還原為氨基取代基的任何常規(guī)方法，將這些化合物轉化成相應的式IX的烷基磺酰胺。如果期望制備其中R4是帶有烷基磺酰基,(-S02R)的烷基鏈的式IX化合物，則可以使用用親電子試劑烷基化氮原子的任何常規(guī)方法，用式vn的烷硫基親電子試劑垸基化式VI化合物，以制備式VIII的烷基硫醚化合物。然后，使用將烷基醚取代基氧化成烷基砜取代基的任何常規(guī)方法，可以將這些化合物轉化成相應的式vm的垸基砜。然后，使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將這些化合物轉化成式IX化合物如果期望制備式IX-a化合物，其中W是丁-2-炔-l-醇部分，這些化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案2中所述制備66方案2<formula>formulaseeoriginaldocumentpage67</formula>式VI化合物可以用化合物VII-a，1,4-二氯-丁-2-炔烷基化，得到具有炔丙氯取代基的式VIII-a化合物?？梢詫⒂糜H電子試劑烷基化氮原子的任何常規(guī)方法用來進行此轉化。由用于將炔丙基鹵化物水解為炔丙基醇的任何常規(guī)方法，可以將式vm-a化合物水解為式vni-b的醇化合物。然后，使用將硝基取代基還原為氨基取代基的任何常規(guī)選擇性方法，可以將此化合物轉化成式IX-a化合物(參見例如，Zhou，Y,G.;Yang，P,Y.;Han，X.-W.JournalofOrganicChemistry2005，70，1679-1683.)。如果期望制備式IX-b化合物，其中W是Boc保護的炔丙基胺，這些化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案3中所述制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage68</formula>在Mitsunobu條件下，式VI化合物可以被化合物VII-b烷基化(Thomson,D.W.;Commeureuc，A.G.J.;Berlin,S.;Murphy，J.A.Synth.Commun.2003，33，3631-3641)，得到具有鄰苯二甲?；Ｗo的炔丙基氨基取代基的式vm-c化合物。由用于脫保護鄰苯二甲?；Ｗo的胺和Boc保護胺的任何常規(guī)方法，可以將式VIII-c化合物脫保護，然后用Boc基團再保護，得到式VIII-d化合物。然后，使用將硝基取代基還原為氨基取代基的任何常規(guī)選擇性方法，可以將此化合物轉化成式IX-b化合物(參見例如，Zhou，Y,G.;Yang,P.-Y.;Han，X,W.JournalofOrganicChemistry2005,70，1679-1683,)。如果期望制備其中W是帶有被保護為TBDMS醚的單個醇端基或被BOC基團保護的單個氨基端基的式IX-c化合物，這些化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案4中所述制備由用親電子試劑垸基化氮原子的任何常規(guī)方法，式VI化合物可以被式VII-d的鹵化物(l-溴-3-甲基-2-丁烯)烷基化，得到式VIII-f化合物。由水合雙鍵的任何常規(guī)方法，可以將式vm-f化合物轉化成式vm-g化合物(Katayama，H.;Tachikawa，Y.;Takatsu，N.;Kato，A.Chemical&方案4<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>由用親電子試劑烷基化氮原子的任何常規(guī)方法，式VI化合物可以被式VII-c的TBDMS保護的烷基鹵代醇(其中QPg是OTBDMS，Gu，X.;Sun，M.;Gugiu，B.;Hazen，S.;Crabb，J.W.;Salomon,R.G.J.Org.Chem.2003，68，3749-3761;Kerr，D.E.;Kissinger,L.F.;Shoyab，M.J.Med.Chem.19卯，33，1958-62;Rudisill，D.E.;Stille，J.K.J.Org.Chem.1989，54，5856-66;Wilson,S.R.;Zucker，P.A.J.Org.Chem.1988，53,4682-93)烷基化，或備選地，被可商購的式VII-c的Boc保護的烷基胺(其中QPg是NHBoc)烷基化，得到式VIII-e化合物。使用將硝基取代基還原為氮基取代基的任何常規(guī)方法，可以將式VIII-e化合物轉化成式IX-c化合物。如果期望制備其中R"是帶有單個醇端基和兩個甲基端基的3碳垸基鏈的式IX-d化合物，此化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案5中所述制備方案5<formula>formulaseeoriginaldocumentpage69</formula>PharmaceuticalBulletin1983，31，2220-33;Occelli，E.;Fontanella，L.;Diena，A.Farmaco，EdizioneScientifica1978，33，401-20;Tamaki，K.;Naitoh，N.;Nishimura，F(xiàn).;Fujii，K.JP52003067;Tamaki，K.;Naito，N.;Fujii，K.YukiGoseiKagakuKyokaishi1976，34，562-5)。使用將硝基取代基還原為氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將式Vin-g化合物轉化成式IX-d化合物。如果期望制備其中R"是羥基環(huán)丙基甲基部分的式IX-e化合物，此化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案6中所述制備在Mitsunobu條件，式VI化合物可以被l-四氫吡喃基氧基-環(huán)丙基甲醇VII-e烷基化(Ollivier，J.;Salaun，J.TetrahedronLett.1984，25，1269-72;Salaun，丄；Almirantis，Y.Tetrahedron1983，39，2421-8)，得到所述式的化合物。由從醇中除去THP保護基團的任何常規(guī)方法，可以將其中R18是THP的式VIII-h化合物轉化成其中R18是H的式VIII-h化合物。由將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)選擇性方法，可以將其中R18是H的式Vlll-h化合物轉化成其中R'8是H的式IX-e化合物(參見例如，Barkoczy，J.;Ling，I.;Simig，G.;Szenasi，G.;Gigler，G.;Kertesz，S,;Szuecs，G.;Szabo，G.;Vegh，M.;H.，LaszloG.WO2005012265.)。如果期望制備其中W是烷氧基環(huán)丙基甲基部分的式IX-e化合物，使用由醇制備醚的任何常規(guī)方法，可以將其中R"是H的式VIII-h化合物轉化成其中R's是垸基的式Vlll-h化合物。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)選擇性方法，可以將其中R's是烷基的式VIII-h化合物轉化成其中R'8是烷基的式IX-e化合物(參見例如，Barkoczy，J.;Ling，I.;Simig，"PPh3,DIAD,THF2)pTSA,EtOHG.;Szenasi，G.;Gigler，G.;Kertesz，S.;Szuecs，G.;Szabo，G.;Vegh，M.;H.，LaszloG.WO2005012265.)。如果期望制備其中R4是2，3-二羥基-丙基部分(R8和R9是H)或2，3-二羥基-3-甲基-丁基部分(RS和W是甲基)的式IX-f化合物，作為在手性醇碳處的R或S構型的單獨對映異構體，這些化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案7中所述制備式VI化合物可以被縮水甘油VII-f的立體異構體(R8和!^是H:可商購，118和119是甲基R異構體Takayama，H.;Ohmori，M.;Yamada，S.TetrahedronLett.1980，21，5027-5028，118和119是甲基S異構體Dumont，R.;Pfander，H.Helv.Chim.Acta1983，66，814-823)烷基化，得到相應的手性二醇VIII-i(R8和I^是H，甲基)。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將式vin-i化合物(r8和W是h，甲基)轉化成式IX-f化合物。如果期望制備其中W是在P碳處含有仲醇的烷基鏈的式IX-g化合物(r"是oh，rS是H，W是垸基)，作為在仲醇碳處的r或s構型的單獨對映異構體，這些化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案8中所述制備方案8VIVll-gVll-g'Vlll-jIX-go-71環(huán)氧化物的立體異構體(R8或W是甲基的那些是可商購的，對于手性環(huán)氧化物打開的實例，參見Kotsuki，H.;Hayakawa，H.;Wakao，M.;Shimanouchi，T.;Ochi，M.Tetrahedron:Asymmetry1995，6，2665-8;Ariza，X.;Garces，J.;Vilarrasa，J.TetrahedronLett.1992，33，4069-72;Wigerinck，P.;VanAerschot，A.;Janssen，G.;Claes，P,;Balzarini，J.;DeClercq，E.;Herdewijn，P.J.Med.Chem.1990，33，868-73)烷基化，得到相應的式VIII-j的手性醇，其中RS或rS是院基且W是OH。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將其中R8或R9是烷基且R7是OH的式VIII-j化合物轉化成其中rs或r"是烷基且r、是oh的式ix-g化合物。通過由醇形成醚的任何常規(guī)方法，可以將其中R8或R9是垸基且R7是OH的式VIII-j化合物轉化成其中R8或R9是烷基且R7是O烷基的式VIII-j化合物。通過使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將其中W或R9是垸基且R7是O烷基的式VIII-j化合物轉化成其中R8或R9是烷基且R7是O烷基的式IX-g化合物。如果期望制備式IX-g化合物，其中R"是在P碳處含有叔醇的垸基鏈，其中rS和W是院基，W是oh，這些化合物可以由式vi的化合物開始，如反應方案8中所述制備。式VI化合物可以被其中rS和R、烷基的式VII-g的環(huán)氧化物(Regel，E.;Buechel，K.H.;Reinecke，P.;Brandes，W.DE3313073)烷基化，得到相應的醇VIII-j，其中118和W是烷基且R7是OH。通過使用將硝基取代基還原成氨基取代基任何常規(guī)方法，可以將其中R8和R9是院基且R7是OH的式VIII-j化合物轉化成其中R8和R9是垸基且R7是OH的式IX-g化合物。如果期望制備其中R"是3-羥基-氧雜環(huán)丁烷-3-基甲基(118和119是氧雜環(huán)丁烷，W是OH)的式IX-g化合物，這些化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案8中所述制備。式VI化合物可以被式VII-g的環(huán)氧化物(R8禾卩R9是OBn:Pedersen，D.S.;Boesen，T.;Eldrup，A.B.;Kiaer，B.;Madsen，C.;Henriksen，U.;Dahl，O.J.Chem.Soc.PerkinTrans.12001，14，1656-1661)烷基化，得到相應的醇VIII-j,其中R8和P"是OBn且W是OH。使用正交保護醇的任何常規(guī)方法，可以將其中r8和W是OBn且R7是OH的式VIII-j化合物轉化成其中R8和R9是OBn且R7是OPG，的式VIII-j化合物(其中PG'是通過氫化不被除去的醇保護基團)。使用從醇中除去芐基的任何常規(guī)方法，可以將其中RS和R9是OBn且R7是OPG'的式VIII-j化合物轉化成其中R8和R9是OH且R7是OPG，的式VIII-j化合物。通過甲苯磺?；瘍蓚€游離羥基，然后用堿處理，可以將其中R8和R9是OH且R7是OPG，的式VIII-j化合物轉化成其中R8和R9是氧雜環(huán)丁烷且R、是OPG'的式VIII-j化合物(Kanoh，S.;Nishimura，T.;Naka，M.;Motoi，M.Tetrahedron2002，58，7065-7074，Kurek-Tyrlik，A.;Wicha，J.;Zarecki，A.;Snatzke，G.J.Org.Chem.1990，55，3484-92，Kawakami，Y.;Asai，T.;Umeyama，K.;Yamashita，Y.J.Org.Chem.1982，47，3581-5.)。通過使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將其中118和W是氧雜環(huán)丁垸且W是OPG'的式VIII-j化合物轉化成其中RS和W是氧雜環(huán)丁烷且I^是正交的保護基團的式IX-g化合物。通過使用除去醇保護基團的任何常規(guī)方法，可以將其中118和W是氧雜環(huán)丁烷且R7是OPG，的式IX-g化合物轉化成其中Rs和R9是氧雜環(huán)丁烷且R7是OH的式IX-g化合物。如果期望制備其中114是3-烷氧基-氧雜環(huán)丁垸-3-基甲基(R8和W是氧雜環(huán)丁烷且I^是0-垸基)的式IX-g化合物，使用垸基化醇的任何常規(guī)方法，可以將其中R8和R9是OBn且R7是OH的式VIII-j化合物轉化成其中R8和R9是OBn且R7是O烷基的式VIII-j化合物。使用從醇中除去芐基的任何常規(guī)方法，可以將其中RS和W是OBn且I^是O烷基的式VIII-j化合物轉化成其中R8和R9是OH且R7是O烷基的式vm-j化合物。通過甲苯磺?；瘍蓚€游離羥基，然后用堿處理，可以將其中R8和R9是OH且R7是O烷基的式VIII-j化合物轉化成其中R8和R9是氧雜環(huán)丁垸且R7是0烷基的式VIII-j化合物(Kanoh，S.;Nishimura，T.;Naka，M.;Motoi，M.Tetrahedron2002，58，7065-7074，Kurek-Tyrlik，A.;Wicha，J.;Zarecki，A.;Snatzke，G.J.Org.Chem.1990，55，3484-92，Kawakami,Y.;Asai，T.;Umeyama，K.;Yamashita，Y.J.Org.Chem.1982，47，3581-5.)。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將其中W和W是氧雜環(huán)丁烷且R"是O垸基的式VIII-j化合物轉化成其中R8和R9是氧雜環(huán)丁烷且R7是O垸基的式IX-g化合物。備選地，由除去醇保護基團的任何常規(guī)手段，可以將其中rs和W是氧雜環(huán)丁烷且R7是OPG'的式VIII-j化合物轉化成其中R8和R9是氧雜環(huán)丁烷且R7是OH的式vm-j化合物。由垸基化醇的任何常規(guī)手段，可以將其中rs和W是氧雜環(huán)丁烷且R7是OH的式VIII-j化合物轉化成其中R8和R9是氧雜環(huán)丁烷且W是O垸基的式vm-j化合物。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將其中R8和R9是氧雜環(huán)丁烷且R7是O烷基的式VIII-j化合物轉化成其中R8和R9是氧雜環(huán)丁烷且R7是O烷基的式IX-g化合物。如果期望制備式IX-g化合物，其中W是在Y碳處含有伯醇的垸基鏈，其中R、是CH20H，118和119是烷基，這些化合物可以由式VI化合物開始制備。式VI化合物可以被其中rS或W是院基，r7是CH2OH且X是Br的式VII-g'的垸基鹵化物垸基化，得到其中118或W是烷基且W是CH2OH的式VIII-j化合物。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將其中RS或R"是烷基且W是CH2OH的式VIII-j化合物轉化成其中R8或R9是垸基且R7是CH2OH的式IX-g化合物。由從醇形成醚的任何常規(guī)方法，可以將其中R8或R9是垸基且R7是CH2OH的式Vin-j化合物轉化成其中R8或R9是烷基且R7是CH20烷基的式Vm-j化合物。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將其中118或119是烷基且R7是CH20烷基的式VIII-j化合物轉化成其中R8或R9是烷基且R7是CH20垸基的式IX-g化合物。如果期望制備其中R4是p碳處含有羧酸酯的烷基鏈，其中R7是COO烷基且r8和W是烷基的式IX-g化合物，這些化合物可以由式VI化合物開始制備。式VI化合物可以被其中117是COO烷基且rs和W是垸基且X是Br的式VII-g'的烷基鹵化物垸基化，得到其中R7是COO烷基且R8和R9是烷基的式VIII-j化合物。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將其中W是COO烷基且R8和W是烷基的式vm-j化合物轉化成其中W是coo烷基且rs和W是烷基的式IX-g化合物。如果期望制備其中W是p碳處含有羧酸的烷基鏈，其中R7是COOH且R8和R9是烷基的式IX-g化合物，這些化合物可以由其中R7是COO烷基且R8和R9是烷基的式VIII-j化合物開始制備。由皂化酯的任何常規(guī)方法，可以將其中r"是coo烷基且rs和W是烷基的式vni-j74化合物轉化成其中R7是COOH且W和W是烷基的式vm-j化合物。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將其中R"是C00H1和R8和R9是烷基的式VIII-j化合物轉化成其中R7是COO烷基禾口RS和R9是垸基的式IX-g化合物。如果期望制備其中W是帶有末端羧酸酯部分的垸基鏈的式IX-h化合物，這些化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案9中所述制備式VI化合物可以被其中R^是低級垸基的-鹵代羧酸酯VII-h烷基化，得到式VIII-k化合物。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將式vm-k化合物轉化成式ix-h化合物。如果期望制備作為外消旋物的式IX-i化合物，其中R4是帶有間或對羧酸酯的芐基，其中R"是OMe且R^是垸基，這些化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案10中所述制備方案10Vl卜iO式VI化合物可以被其中1112是低級垸基且R11是Ome的鹵代甲基-苯甲酸酯VII-i(Onishi，Y.;Ogawa，D.;Yasuda，M.;Baba，A.J.Am.Chem.Soc.2002，124，13690-13691;Salerno，C.P.;Magde，D.;Patron,A.P.J.Org.Chem.2000，65，3971-3981;Strehlke，P.;萬案9<formula>formulaseeoriginaldocumentpage75</formula>Bohlmann，R.;Henderson,D.;Nishmo，J.;Schneider,M.DE4014006)烷基化，得到其中R"是低級烷基且R'1是Ome的式VIII-1化合物。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將其中1112是低級烷基且R11是OMe的式VIII-1化合物轉化成其中R是低級烷基且R1'是Ome的式IX-I化合物。如果期望制備式IX-j化合物，其中R4是帶有BOC保護間氨基的芐基，此化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案11中所述制備方案11Vll-j式VI化合物可以被(3-溴甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯VII-j(Brown，F(xiàn).丄；B畫tein，P.R.;Cronk，L.A.;Dosset，D.L.;Hebbel，K.C.;Maduskuie，T.P.，Jr.;Shapiro,H.S.;Vacek，E.P.;Yee，Y.K.;等.JMed.Chem.1989，32，807-26)烷基化，得到式VIII-m化合物。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將式VIII-m化合物轉化成式IX-j化合物。如果期望制備其中R4是間或對羧酸酯的式IX-k化合物，此化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案12中所述制備方案12ol:co-76式VI化合物可以被可商購的、其中R11是O垸基的鹵代甲基-苯甲酸酯Vn-k烷基化，得到其中R"是0垸基的式VIII-n化合物。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將其中R"是O垸基的式Vin-n化合物轉化成其中R11是O烷基的式IX-k化合物。如果期望制備其中R"是反式-環(huán)己垸羧酸烷基酯的式IX-1化合物，此化合物可以由式VI的化合物開始，如反應方案13中所述制備方案13vii-iC(O)R"式VI化合物可以被其中R17是低級烷氧基的4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-環(huán)己烷羧酸垸基酯VII-l(Heckmann，B.;Jouquey，S.;Vevert，J,P.;Zhang，J.WO9717339;Didierlaurent，S.;Fortin，M.;Zhang，J.WO9715570)烷基化，得到式Vin-o化合物。使用將硝基取代基還原成氨基取代基的任何常規(guī)方法，可以將式vni-o化合物轉化成式ix-i化合物。在此反應方案1的最后步驟中，將式X化合物與式IX化合物經(jīng)由常規(guī)肽偶合而縮合，以制備式I化合物。在進行此反應時，可以將伯胺與羧酸縮合的任何常規(guī)方法用來進行此轉化。在一些情況下，將式I-x化合物形成為式I的保護的中間體，并且隨后的脫保護步驟對于獲得式I化合物是必須的?？梢詫陌分谐ケＷo基團如BOC(Johnstone,C.;McKerrecher，D.;Pike,K.G.;Waring,M.J.WO2005121110;Johnstone,C.;McKerrecher，D.;Pike,K.G.WO2005080359)，從醇中除去甲硅烷基保護基團如TBDMS(Greene，T.W.ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis;JohnWiley&Sons,Inc.:NewYork,1991;p.77)或皂化羧酸酯的任何常規(guī)方法用于此轉變。如果期望制備其中W是羧酸烷基酰胺的式I化合物，這些化合物可以由其中W是氫和異氰酸烷基酯的式I-x化合物制備。將異氰酸烷基酯與胺-D77方法可以被用來進行此轉化(Graubaum，H.J.Prakt.Chem.1993;33，585-588)。如果期望制備其中W是含有二醇部分(即2,3-二羥基-3-甲基-丁基部分)的垸基鏈的式I化合物，這些化合物可以由其中R"是含有鏈烯烴(即3-甲基-丁-2-烯基)的式I-x化合物，通過使用二羥基化鏈烯烴的任何常規(guī)方法制備，這將得到外消旋的二醇。如果期望制備手性二醇，可以使用采用(DHQD)2PHAL或(DHQ)2PHAL的常規(guī)Sharpless不對稱二羥基化條件，以制備手性二醇。如果期望制備其中W是含有氧雜原子的烷基鏈的式I化合物，這些化合物可以由其中R4是帶有單個醇端基的烷基鏈的式I-x化合物和親電子試劑制備。通過用垸基化試劑處理醇以形成醚的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果期望制備其中R4是含有酯鍵的垸基鏈的式I化合物，這些化合物可以由其中W是帶有單個醇端基的垸基鏈的式I-x化合物和親電子試劑制備?！ㄟ^用酸、酰氯、酸酐試劑或其它活化酸等價物處理醇而形成酯的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果期望制備其中W是帶有羧酸酰胺端基的烷基鏈的式I化合物，這些化合物可以由其中W是帶有羧酸端基的烷基鏈的式I-x化合物制備。胺與羧酸縮合的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果期望制備其中114是帶有間或對羧酸酰胺的芐基且^2是烷基的式I化合物，作為在芐基碳處的R和S異構體的混合物，這些化合物可以由其中R"是帶有間或對羧酸的芐基的式I-x化合物制備。胺與羧酸縮合的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。.如果期望制備其中R4是帶有間酰胺基的芐基的式I化合物，這些化合物可以由其中W是帶有間氨基的芐基的式'I-x化合物制備?？梢杂冒放c羧酸縮合的任何常規(guī)方法進行此轉化。如果期望制備其中R4是帶有間磺酰胺基的芐基的式I化合物，這些化合物可以由其中R"是帶有間氨基的芐基的式I-x化合物制備。胺與磺酰氯縮合的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。如果期望制備其中R4是帶有間或對羧酸酰胺的芐基的式I化合物，這些化合物可以由其中R"是帶有間或對羧酸的芐基的式I-x化合物制備。胺與羧酸縮合的任何常規(guī)方法可以被用來進行此轉化。由下列實施例更好地理解本發(fā)明，所述的實施例是用于舉例說明的目的，并不意欲限制在后附權利要求中限定的本發(fā)明。除非另外指明，所有反應都是用無水溶劑，在惰性氣氛下，使用干燥玻璃器具進行的。3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-l-甲基-吡唑將三苯膦(1.190g，4.54mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)，并且冷卻至0°C。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(914mg，5.14mmo1)，并且于0。C攪拌，直到其完全溶解并且顏色變?yōu)榈仙?。然后，加?(R)-(3-氯—4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，1.00g，3.02mmol)并且將其于0。C攪拌20min，然后溫熱至25。C且攪拌30min。此時間之后，加入l-甲基-lH-吡唑-3-基胺(441mg，4.54mmol)和卩比啶(740L，4.53mmol)并且將其于25°C攪拌16h。然后，將反應物用7K(30mL)稀釋，然后用二氯甲垸(3xl5mL)萃取。然后將有機層合并，且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮?？焖僦V(Merck硅膠60，40-63m;50%乙酸乙酯/己烷)之后，反相制備HPLC純化(柱ThomsonC18ODSA，5微米，50x21.2mmID;30%乙腈/水至100%乙腈/水；30mL/min流量運行15min)，提供3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-l-甲基-吡唑(590mg，48%)，為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C19H24C1N303S[M+]409.1，實測值410.1[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm0.96-1.18(m，2H，CH2)，1.35-1.86(m，8H，4xCH2)，2,10-2.21(m，1H，CH)，3.24(s，3H，S02CH3)，3.57(t，《/=7.6Hz，1H，CH)，實施例實施例13.73(s，3H，NCH3)，6.59(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.21(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.38(dd，Jo=8.2，J,1.7Hz，1H，Ar)，7.50(d，7w=1.7Hz，1H，Ar)，7,96(d，Jo二8.2Hz，1H，Ar)，8.82(s，1H，NH)。2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(lH-吡唑-3-基)-丙酰胺將2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，100mg，0.30mmol)溶解于氯仿(1mL)中。向此溶液中，加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(151L，0.30mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(23L，0.3Ommo1)。將溶液于25。C攪拌1h，然后將1H-吡唑-3-基胺(25mg，0.30mmol)與2,6-二甲基吡啶(70L，0.60mmo!)—起加入。使反應進行40h。真空中除去溶劑，且將粗制材料由反相制備HPLC(柱ThomsonC180DSA，5微米，50x21.2mmID;30%乙腈/水至100%乙腈/水；30mL/min流量運行15min)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(52mg，43%)，為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C18H22C1N303S[M+]395.1，實測值396.1[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.00-1.19(m，2H，CH2)，1.34-1.91(m，8H，4xCH2)，2.08-2.29(m，1H，CH)，3.24(s，3H，S02CH3)，3.65(t，/=7.6Hz，1H，CH)，6.54(d，1H，7=1.7，Ar)，7.39(m，2H，Ar)，7.54(d，J『1.3Hz，1H，Ar)，7.94(d，/o=8.2Hz，1H，Ar)，9.26(s，1H，NH)。替代程序將1H-吡唑-3-基胺(2.00g，24.10mmol)溶解于1，4-二噁烷(60mL)，加入三乙胺(6.77mL，48.20mmol)，接著滴加二碳酸二叔丁酯(5.78g，26.50mmo1)。將溶液于25。C攪拌4h。將溶液真空中濃縮，用乙實施例280酸乙酯(100mL)稀釋，用水(2x50mL)、飽和鹽水溶液(2x50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m，20%乙酸乙酯/己垸至50%乙酸乙酯/己烷)，提供兩種區(qū)域異構體5-氨基-吡唑-l-羧酸叔丁酯(較低極性產(chǎn)物，2.53g，57%)，為白色固體；'H-NMR(400MHz，CDCl3)5ppm1.66(9H，s)，5.10-5.45(2H，bs)，5.39(1H，d，J=2.0Hz)，7.37(1H，d，J=2.0Hz);和3-氨基-吡唑-l-羧酸叔丁酯(760mg，17%)，為微黃色油狀物;'H-NMR(400MHz，CDC13)1.62(9H，s)，4.00-4.60(2H，bs)，5.81(1H，d，J=2.8Hz)，7.82(1H，d，J=2.8Hz)。將三苯膦(1.61g，6.15mmol)溶解于二氯甲烷(60mL)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(1.24g，6.97mmol)，并且于0。C攪拌，直到其完全溶解并且顏色變?yōu)榈仙?。然后加?(R)-(3-氯—4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，1.36g，4.1mmol)，并且將其于0。C攪拌15min，然后溫熱至25。C且攪拌另外30min。將混合物冷卻至0。C，并且加入3-氨基-吡唑-1-羧酸叔丁酯(0.75g，4.1mmo1)，接著加入N-甲基-嗎啉(540L，4.92mmol)。將混合物于0至4。C繼續(xù)攪拌4h。將反應物用乙酸乙酯(150mL)稀釋，用水(50mL)、0.1M鹽酸水溶液(2x50mL)和飽和鹽水溶液(2x50mL)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮?？焖僦V(Merck硅膠60，40-63m;5%乙酸乙酯/己烷至25%乙酸乙酯/己烷)，提供3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-l-羧酸叔丁酯(2.02g，99%)，為淡黃色油狀物ESI-LRMSm/e計算值C23H30ClN3O5S[M+]495.2，實測值496.4[M+H+]，395.5[M-C02tBu+H+]。將3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-批唑-l-羧酸叔丁酯(1.72g，3.47mmol)溶解于二氯甲烷(12mL)中，并且加入三氟乙酸(4mL)。將溶液于25。C攪拌4h。將混合物真空中濃縮，并且將得到的油狀物溶解于乙酸乙酯(25mL)，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl5mL)、飽和鹽水溶液(2xl5mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，以制備黃色油狀物。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn120g;5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2(RH3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(lH-吡唑-3-基)-丙酰胺，為白色泡沫(802mg，8158%)ESI-LRMSm/e計算值C18H22C1N303S[M+]395.1，實測值396.0[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.00-1.19(m，2H，CH2)，1.34-1.91(m，8H，4xCH2)，2.08-2.29(m，1H，CH)，3.24(s，3H，S02CH3)，3.65(t，J=7.6Hz，1H，CH)，6.54(d，1H，J=1.7，Ar)，7.39(m，2H，Ar)，7.54(d，H.3Hz，1H，Ar)，7.94(d，Jo=8.2Hz，1H，Ar)，9.26(s，1H，NH)。{3-[2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-乙酸將l-硝基-lH-吡唑(4.00g，35.4mmol)在40mL的芐腈中的溶液回流2h。在冷卻至25。C之后，將混合物傾倒入160mL的己垸中。白色固體沉淀，將其過濾且真空中干燥，提供3-硝基-lH-吡唑(3.16g，79%)。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm7.01(1H，d，J:2.4Hz)，8.01(d，1H，J=3.4Hz)。向3-硝基-lH-吡唑(1.00g，8.84mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60%分散液(390mg，9.73mmo1)。在冒泡停止并且將混合物攪拌另外1h之后，加入叔丁基-溴乙酸酯(1.44mL，9.73mmo1)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑，并且由ISCO快速柱色譜(TeledynelscoRediSepFlashColumn40g;0%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酉旨/己烷，30min)純化，提供(3-硝基-吡唑-l-基)-乙酸叔丁酯(1.55g，77%)，為白色粉末。'H-麗R(400MHz，CDC13)5ppm1.42(9H，s)，4.86(2H，s)，6.87(1H，d，J=2.4Hz)，7.54(1H，d，《/=2.3Hz)。向甲醇(3mL)中含有(3-硝基-吡唑-l-基)-乙酸叔丁酯(104mg，0.46mmol)的溶液中，將濕潤的、10wt.。/。的在活性炭上的鈀(50mg)加入到溶液中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，并且將混合物于25。C攪拌16h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到所需要的(3-氨基-吡唑-l-基)-乙酸叔丁酯(80mg，89%)，為淡藍色油狀物ESI-LRMSm/e計算值C9H,5N302[M+]197.1，實測值395.2[2M+H+]。將三苯膦(1.66g，6.33mmol)溶解于二氯甲烷(40mL)中并且冷卻至0°C。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(1.27g，7.17mmo1)，并且于0。C攪拌，直到其完全溶解并且顏色變?yōu)榈仙?。然后，加?(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTW02004/052869Al，實施例1中制備，1.40g，4.22mmol)，并且將其于0。C攪拌20min，然后溫熱至25。C且攪拌30min。此時間之后，加入(3-氨基-卩比唑-l-基)-乙酸叔丁酯(833mg，4.22mmol)和吡啶(1.03mL，6.33mmol)，并且將其于25。C攪拌16h。然后，將反應物用水(30mL)稀釋，然后用二氯甲烷(3xl5mL)萃取。然后將有機層合并，且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;50%乙酸乙酯/己垸)，接著反相制備HPLC純化(柱ThomsonCI8ODSA，5微米，50x21.2mmID;30%乙腈/水至100%乙腈/水；30mL/min流量運行15min)，提供(3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯(1.20g，56%)，為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C24H32ClN305S[M+]509.2，實測值510.1[M+H+]。將{3-[2(尺)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-乙酸叔丁酯(95mg，0.19mmol)溶解于20Q/。三氟乙酸/二氯甲烷(2mL)中，并且將其于25。C攪拌4h，此時間之后，通過將氮氣鼓入反應容器中，除去溶劑。將粗制材料由ISCO快速柱色譜(TeledynelscoRediSepFlashColumn4g;0%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-l-基卜乙酸(67mg，79%)，為白色粉末ESI-LRMSm/e計算值C20H24ClN3O5S[M+]453.1，實測值454.1[M+H+];NMR(400MHz,CDC13)5ppm1.03-1.24(m，2H，CH2)，1.37-1.97(m，8H，4xCH2)，2.12-2.26(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.62(t，/=7.5Hz，1H，CH)，4.72(AB，《/gew=17.4Hz，2H，NCH2)，6.82(d，/=1.2，1H，Ar)，7.39(d，>/=1.2，1H，Ar)，7.43(d，Jo=8.2Hz，1H，Ar)，7.58(s，1H，Ar)，8.01(d，Jo=8.2Hz，1H，Ar)，9.82(s，1H，NH)。實施例42(R>(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-甲基氨基甲?；谆?lH-吡唑向在二氯甲烷(2mL)中含有P-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基卜乙酸(實施例3中制備，100mg，0.22mmol)的溶液中，然后于0。C，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(121L，0.24mmol)，并且將其于25。C攪拌1h，此時間之后，將2,6-二甲基吡啶(28L，0.24mmol)加入到溶液中。lh后，加入甲基胺在四氫呋喃中的2.0M溶液(121L，0.24mmo1)，并且使反應進行16h。將反應溶液用飽和氯化銨水溶液洗滌，將有機相真空中濃縮，且由ISCO快速柱色譜(TeledynelscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-甲基氨基甲酰基甲基一lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(28mg，28。/。)，為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C21H27C1N404S[M+]466.1，實測值467,2[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.03-1.24(m，2H，CH2)，1.43-1.97(m，8H，4xCH2)，2.18-2.29(m，1H，CH)，2.78(d，4.9Hz，3H，NCH3)，3.27(s,3H，S02CH3)，3.60(t，/二7.5Hz，1H，CH)，4.67(s，2H，NCH2)，5.83-5.91(m，1H，NH)，6.77(d，J=2.4Hz，1H，Ar)，7.33(d，2.4Hz，1H，Ar)，7.49(dd，Jo=8.2，Jm二1.7Hz，1H，Ar)，7.62(d，Jm=1.7Hz，1H，Ar)，8.06(s，1H，NH)，8.1l(d，《/o=8.2Hz，1H，Ar)。-3-基)-丙酰胺實施例52(R)-(3-氛-4-甲磺?；?苯基)-3—環(huán)戊基-N-(l-二甲基氨基甲?；谆?lH-吡唑-3-基)-丙酰胺向在二氯甲烷(2mL)中含有(3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-乙酸(實施例3中制備，100mg，0.22mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(121L，0.24mmol)，并且將其于25。攪拌1h，此時間之后，將2,6-二甲基吡啶(28L，0.24mmol)加入到溶液中。1h后，加入二甲胺鹽酸鹽(20mg，0.24mmol)，并且使反應進行16h。將反應溶液用飽和氯化銨水溶液洗滌，將有機相真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-二甲基氨基甲?；谆?lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(64mg，60%)，為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C22H29C1N404S[M+]480.2，實測值481.3[M+H+];1HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.02-1.22(m，2H，CH2)，1.41-1.93(m，8H，4xCH2)，2.18-2.27(m，1H，CH)，2.97(s，3H，NCH3)，3.03(s，3H，NCH3)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.54(t，J=7.5Hz，1H，CH)，4.81(s，2H，NCH2)，6.71(d，■/=2.3Hz，1H，Ar)，7.34(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.43(dd，Jo=8.2，Jm=1.8Hz，1H，Ar)，7.57(d，《/m=1.8Hz，1H，Ar)，7.96(s，1H，NH)，8.06(d，》8.2Hz，1H，Ar)。85實施例62(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-二乙基氨基甲?；谆?lH-吡唑-3-基)-丙酰胺向在二氯甲烷(2mL)中含有(3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-乙酸(實施例3中制備，100mg，0.22mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(121L，0.24mmol)，并且將其于25。攪拌lh，此時間之后，將2,6-二甲基吡啶(28L，0.24mmol)加入到溶液中。lh后，加入二乙胺(25L，0.24mmo1)，并且使反應進行16h。將反應溶液用飽和氯化銨水溶液洗滌，將有機相真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲垸)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-二乙基氨基甲酰基甲基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(66mg，59%),為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C24H33C1N404S[M+]508.19，實測值509.3[M+H+];'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.08-1.18(m，5H，CH3禾卩CH2)，1.21(t，/=7.2Hz，3H，CH3)，1.43-1.94(m，8H，4xCH2)，2.18-2.27(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.33(q，/=7.2Hz，2H，CH2)，3.39(q，J=7.2Hz，2H，CH2)，3.54(t，A7.6Hz，1H，CH)，4.80(s，2H，NCH2)，6.71(d，J=2.4Hz，1H，Ar)，7.36(d，《/=2.4Hz，1H，Ar)，7.43(dd，Jo=8.2，Jm=1.7Hz，1H，Ar)，7.57(d，Jm=1.7Hz，1H，Ar)，7.93(s，1H，NH)，8.06(d，8.2Hz，1H，Ar)。實施例72(RH3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺向在二氯甲烷(2mL)中含有P-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-乙酸(實施例3中制備，100mg，0.22mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(121L，0.24mmol)，并且將其于25。攪拌lh，此時間之后，將2,6-二甲基吡啶(28L，0.24mmol)加入到溶液中。lh后，加入嗎啉(21L，0.24mmo1)，并且使反應進行16h。將反應溶液用飽和氯化銨水溶液洗滌，將有機相真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇仁氯甲烷)純化，提供2(尺)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(71mg，62%)，為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C24H31C1N405S[M+]522.17，實測值523.4[M+H+];'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.05-1.18(m，2H，CH2)，1.41-1.95(m，8H，4xCH2)，2.15-2.24(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.46(m，2H，NCH2)，3.55(t，《/=7.5Hz，1H，CH)，)，3.58-3.70(m，6H，2xOCH2和NCH2)，4.81(s，2H，NCH2)，6.71(m，1H，Ar)，7.34(m，1H，Ar)，7.42(m，1H，Ar)，7.56(m，1H，Ar)，8.04(d，》8.1Hz，1H，Ar)，8.10(s，1H，麗)。87實施例83-n-[2(RH3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基)-丙酸叔丁酯向3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，2.00g，17.70mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(30mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(778mg，19.50mmol)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外30min之后，加入3-溴-丙酸叔丁酯(3.25mL，19.50mmol)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TeledynelscoRediSepFlashColumn40g;2%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲院)純化，提供(3-硝基-吡唑-l-基)-丙酸叔丁酯(2.30g，57%)，為黃色油狀物。在甲醇(100mL)中含有(3-硝基-吡唑-l-基)-丙酸叔丁酯(2,30g，9.53mmol)的溶液中，將濕潤的、10wt.。/。的在活性炭上的鈀(300mg)加入到溶液中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，并且將混合物于25。C攪拌16h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，提供(3-氨基-吡唑-l-基)-丙酸叔丁酯(1.87g，93%)，為黃色油狀物，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。向在二氯甲烷(20mL)中含有2恥-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，2.66g，8.04mmol)的溶液中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(4.42mL，8.84mmol)，并且于0。C攪拌lh，然后于25。C攪拌lh。然后于0。C滴加2，6-二甲基吡啶(1.12g，lO.Ommol)，從而溶液轉變成淡褐色，并且導致冒泡。向此溶液中，加入(3-氨基-卩比唑-1-基)-丙酸叔丁酯(1.87g，8.84mmo1)溶解于二氯甲烷(5mL)。使反應于0。C進行l(wèi)h，然后于25。C過夜。將反應物用l.OM鹽酸水溶液(20mL)洗滌，并且將有機層用無水硫酸鈉干燥。然后真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn120g;10%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，提供3-{3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基}-丙酸叔丁酯(3.06g，73%)，為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C25H34ClN305S[M+]523.2，實測值524.4[M+H+];'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.03-1.20(m，2H，CH2)，1.40(s，9H，3xCH3)，1.39-1.92(m，8H，4xCH2)，2.10-2.31(m，1H，CH)，2.70(t，J=6.6Hz，2H，COCH2)，3.25(s，3H，S02CH3)，3.57(t，J=7.6Hz，1H，CH)，4.21(t，J=6.6Hz，2H，NCH2)，6.60(d，《/=2.3Hz，1H，Ar)，7.28(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，Jo=8.2，Jm=1.7Hz.1H，Ar)，7.58(d，Jw=1.7Hz，1H，Ar)，8.06(d，Jo=8.2Hz，1H，Ar)，8.17(s，1H，NH)。3-(3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基)-丙酸將3-{3-[2(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-丙酸叔丁酯(實施例8中制備，3.00g，5.72mmol)溶解于20。/。三氟乙酸/二氯甲烷(100mL)中，并且在回流下于60。C攪拌2h，此時間之后，真空中除去溶劑。將粗制材料由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn120g;0%乙酸乙酉旨/己烷至75%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供3-{3-[2(尺)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-丙酸(2,60g，97%)，為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C21H26C1N305S[M+]509.18，實測值510.0[M+H+]，1019.7[2M+H+];'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.06-1.23(m，2H，CH2)，1.42-1.91(m，8H，4xCH2)，2.12-2.29(m，1H，CH)，2.83(t，/=6.4Hz，2H，COCH2)，3.25(s，3H，S02CH3)，3.57實施例9(t，J=7.5Hz，1H，CH)，4.36(t，/=6.4Hz，2H，NCH2)，6.77(d，2.5Hz，1H，Ar)，7.41(d，2.5Hz，1H，Ar)，7.48(dd，/o=8.1，Jm=1.5Hz.1H，Ar)，7.62(d，Jm-1.5Hz，1H，Ar)，8.06(d，8.1Hz，1H，Ar)，9.85(br.s.，1H，C02H)，10.38(s，1H，NH)。實施例102(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-甲基氨基甲酰基-乙基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺向在二氯甲烷(2mL)中含有3-0-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-丙酸(實施例9中制備，50mg，O.llmmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且將其于25。攪拌lh，此時間之后，于0。C將2，6-二甲基吡啶(17L,0.14mmol)加入到溶液中。lh后，加入甲胺在四氫呋喃中的2.0M溶液(59L，O.llmmol)，并且使反應進行16h。將反應溶液用1.0M鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[1-(2-甲基氨基甲酰基-乙基)-^-吡唑-3-基]-丙酰胺(llmg，21%)，為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C22H29C1N404S[M+]480.2，實測值481.4[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1,09-1.20(m，2H，CH2)，1.46-1.96(m，8H，4xCH2)，2.17-2.29(m，1H，CH)，2.62(t，《/=6.3Hz，2H，COCH2)，2.75(d，/=4.9Hz，3H，CONCH3)，3.27(s,3H，S02CH3)，3.55(t，/=7.6Hz，1H，CH)，4.31(t，J=6.3Hz，2H，NCH2)，5.48(brm，1H,NH)，6.58(d，/=2.3Hz，1H，Ar)，7.30(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，Jo=8.2，Jm=1.6Hz.lH，Ar)，7,60(d，Jw=1.6Hz，1H，Ar)，7.88(s，1H，麗)，8.0990(d，Jo=8.2Hz，1H，Ar)。實施例112(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基^-[1-(2-丙基氨基甲酰基-乙基)-1&向在二氯甲烷(2mL)中含有3-(3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(實施例9中制備，50mg，O.llmmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且將其于25。攪拌lh，此時間之后，于0。C將2，6-二甲基吡啶(12L，0.14mmol)加入到溶液中。lh后，加入丙胺(10L，O.llmmol)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲垸)純化，提供2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基^-[1-(2-丙基氨基甲?；?乙基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺(18mg，33%)，為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C24H33C1N404S[M+]508.2，實測值509.5[M+H+];'H麗R(400MHz,CDCI3)Sppm0.84(t，A7.4Hz，3H，CH3)，1.07-1.22(m，2H，CH2)，1.36-1.96(m，10H，5xCH2)，2.18-2.30(m，1H，CH)，2.62(t，>/=6.4Hz，2H，COCH2)，3.11-3.19(m,2H，CONCH2)，3.27(s，3H，S02CH3)，3.56(t，A7.6Hz，1H，CH)，4.30(t，A6.4Hz，2H，NCH2)，5.49(br.t.，1H，NH)，6.58(d，A2.3Hz，1H，Ar)，7.29(d，/=2.3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，Jo-8.2，/m=1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，Jm二1.7Hz，1H，Ar)，7.93(s，1H，NH)，8.08(d，Jo=8.2Hz,1H，Ar)。吡唑-3-基]-丙酰胺實施例122(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-二甲基氨基甲?；?乙<formula>formulaseeoriginaldocumentpage92</formula>在二氯甲垸(2mL)中含有3-P-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-丙酸(實施例9中制備，50mg，O.llmmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且將其于25°攪拌1h，此時間之后，于0。C將2,6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。lh后，加入二甲胺鹽酸鹽(96mg，0.11mmol)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲垸至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供2")-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[1-(2-二甲基氨基甲?；?乙基)-lH-批唑-3-基]-丙酰胺(10mg，20%),為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C23H3,ClN404S[M+]494.2，實測值495.5[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.08-1.22(m，2H，CH2)，1.43-1.95(m，8H，4xCH2)，2.16-2.31(m，1H，CH)，2.79(t，■/=6.6Hz，2H，COCH2)，2.92(s，3H，NCH3)，2.93(s，3H，NCH3)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.54(t，《/=7.6Hz，1H，CH)，4.34(t，/=6.6Hz，2H，NCH2)，6.59(d，>/=2.3Hz，1H，Ar),7.36(d，/=2.3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，8.2，《/m=1.8Hz.1H，Ar)，7.59(d，Jm=1.8Hz，1H，Ar)，7.82(s，1H，NH)，8.09(d，》8.2Hz，1H，Ar)。2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基HH-吡唑-3-基]-丙酰胺實施例13基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺向在二氯甲烷(2mL)中含有3-0-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(實施例9中制備，50mg，O.llmmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且將其于25。攪拌lh，此時間之后，于0°C將2,6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。lh后，加入嗎啉(10L，O.llmmol)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲垸)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[H3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(17mg，30%)，為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C25H33C1N405S[M+]536.2，實測值537.5[M+H+];'HNMR(400MHz，CDCl3)Sppm1.07-1.22(m，2H，CH2)，1.44-1.93(m，8H，4xCH2)，2.12-2.30(m，1H，CH)，2.79(t，《/=6.6Hz，2H，COCH2)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.31-3.41(m，2H，CH2)，3.53(t，《/=7.6Hz，1H，CH)，3.55-3.66(m，6H，3xCH2)，4.35(t，J=6.6Hz，2H，NCH2)，6.60(d，/=2.3Hz，1H，Ar)，7.35(d，J:2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，Jo=8.2，Jm=1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，Jm=1.7Hz，1H，Ar),7.75(s，1H，NH)，8.09(d，8.2Hz，1H，Ar)。實施例142(}1)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基->^-[1-(2-苯基氨基甲?；?乙基)-111-在二氯甲垸(2mL)中含有3-0-[2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-丙酸(實施例9中制備，100mg，0.21mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(118L，0.24mmol)，并且將其于25。攪拌lh，此時間之后，于0°C將2,6-二甲基吡啶(28L，0.24mmol)加入到溶液中。lh后，加入苯胺(21L，0.21mmol)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，獲得提供的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-苯基氨基甲酰基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(71mg，61%)，為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值Cr;H3,ClN404S[M+]542.2，實測值543.3[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.01-1.20(m，2H，CH2)，1.40-1.88(m，8H，4xCH2)，2.11-2.26(m，1H，CH)，2.66-2.76(m，2H，COCH2)，3,25(s，3H，S02CH3)，3.64(t，^7.5Hz，1H，CH)，4.22-4.30(m，2H，NCH2)，6.53(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.05(t，J-7.4Hz，1H，Ar)，7.18-7.25(m，3H，Ar)，7.37(d，》7.8Hz，2H，Ar)，7.43(dd，》8.3，Jm=1.6Hz.1H，Ar)，7,58(d，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，7.88(s,1H，NH)，8.01(d，8.3Hz，1H，Ar)，8.62(s，1H，NH)。吡唑-3-基]-丙酰胺實施例15N-[l-(2-節(jié)基氨基甲?；?乙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺向在二氯甲垸(2mL)中含有3-P-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基卜丙酸(實施例9中制備，50mg，O.llmmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且將其于25。攪拌lh,此時間之后，于0。C將2,6-二甲基吡啶(17L，0.15mmol)加入到溶液中。lh后，加入芐基胺(12L，O.llmmol)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供即隱(2-節(jié)基氨基甲?；?乙基)-lH-吡唑-3-基]-2(RH3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(19mg，32%)，為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C28H33C1N404S[M+]556.2，實測值557.4[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.04-1.22(m，2H，CH2)，1.42-1.93(m，8H，4xCH2)，2.13-2.29(m，1H，CH)，2.67(t，^6.2Hz，2H，COCH2)，3.25(s，3H，S02CH3)，3.52(t，《/=7.6Hz，1H，CH)，4.31(t，J=6.2Hz，2H，NCH2)，4.36(d，■/=5.5Hz，2H，NCH2Ar)，5.91(t，J=5.5Hz，1H，NH)，6.60(d，J=2.3Hz，1H,Ar)，7.06-7.13(m，2H，Ar),7.21-7.26(m，3H，Ar)，7.28(d，/=2.3Hz，1H，Ar)，7.44(dd，/o=8.2，Jm=1.7Hz.lH，Ar)，7.58(d，Jm=1.7Hz,1H，Ar)，8.67(s，1H，NH)，8.06(d，Jo=8.2Hz，1H，Ar)。實施例162(RH3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-[2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲酰基)-乙基]-lH-吡唑-3-基l丙酰胺向在二氯甲烷(2mL)中含有3-P-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-l-基卜丙酸(實施例9中制備，50mg，O.llmmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且將其于25°攪拌1h，此時間之后，于0。C將2,6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。lh后，加入4-(2-氨基乙基)嗎啉(15L，O.llmmol)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗漆，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-[2-(2-嗎啉-4-基-乙基氨基甲?；?-乙基]-lH-吡唑-3-基L丙酰胺(17mg，27%)，為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C27H38ClNs05S[M+]579.2，實測值580.3[M+H+];'HNMR(400MHz，CDCl3)5ppm0.99-Ul(m，2H，CH2)，1.37-1.85(m，8H，4xCH2)，2.05-2.18(m，1H，CH)，2.25-2.37(m，6H，3xNCH2)，2.57(t，J=6.4Hz，2H，COCH2)，3.18(s，3H，S02CH3)，3.21(q，J:5.4Hz，2H，CONCH2)，3.47(t，/-7.5Hz，1H，CH)，3.50-3.58(m，4H，2xOCH2)，4.23(t，/=6.4Hz，2H，NCH2)，5.94(brm，1H，NH)，6.50(d，/=2.3Hz，1H，Ar)，7.22(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.38(dd，/o=8.2，Jw=1.7Hz.lH，Ar)，7.51(d，Jm二1.7Hz，1H，Ar)，7.84(s，1H，NH)，8.00(d，》8.2Hz，1H，Ar)。實施例172(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-[2-(3-甲氧基-丙基氨基甲酰向在二氯甲烷(2mL)中含有3-(3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸(實施例9中制備，50mg，O.llmmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且將其于25°攪拌1h，此時間之后，于0。C將2,6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。lh后，加入3-甲氧基丙胺(12L，0.11mmol)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TdedyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲垸至10%甲醇/二氯甲垸)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N、l-[2-(3-甲氧基-丙基氨基甲?；?-乙基]-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(16mg，27%)，為白色固體。ESI-L腹Sm/e計算值C25H35ClN40sS[M+]538.2，實測值539.5[M+ET];'HNMR(400MHz,CDCl3)5ppm1.08-1.21(m，2H，CH2)，1.43-1.97(m,10H,5xCH2)，2.17-2.28(m，1H，CH)，2.61(t，《/=6.3Hz，2H，COCH2)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.27-3.34(m，2H，CONCH2)，3.31(s，3H，OCH3)，3.41-3.46(m，2H，OCH2)，3.55(t，《/=7.5Hz，1H，CH)，4.30(t，6.3Hz，2H，NCH2)，6.19(brm，1H，NH)，6.60(d，《/=2.3Hz，1H,Ar)，7.29(d，/=2,3Hz，1H，Ar)，7.46(dd,Jo=8.2，Jm=1.7Hz.1H，Ar)，7.60(d，Jm=1.7Hz，1H，Ar)，8.08(d，》8.2Hz，1H，Ar)，8.13(s，1H，NH)?；?-乙基]-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺97實施例18N-[l-(2-烯丙基氨基甲?；?乙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯向在二氯甲烷(2mL)中含有3-0-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-丙酸(實施例9中制備，50mg，O.llmmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且將其于25。攪拌lh，此時間之后，于0。C將2,6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。lh后，加入烯丙胺(9L，0.11mmol)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TdedyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供N-[l-(2-烯丙基氨基甲?；?乙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(9mg，16%),為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C23H29C1N404S[M+]506.19，實測值507.34[M+H+];'HNMR(400MHz，CDCl3)Sppm1.06-1.20(m，2H，CH2)，1.42-1.94(m，8H，4xCH2)，2.12-2.30(m，1H，CH)，2.65(t，J=6.3Hz，2H，COCH2)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.54(t，A7.5Hz，1H，CH)，3.79-3,84(m，2H，CONCH2)，4.31(t，/=6.3Hz,2H，NCH2)，5.02-5.07(m，1H，乙烯的)，5.06-5.09(m，1H，乙烯的)，6.55(brm，1H，NH)，5.67-5.78(m，1H，乙烯的)，6.60(d，7=2.3Hz，1H，Ar)，7.30(d，/=2.3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，Jo=8.2，Jw=1.7Hz,1H，Ar)，7.59(d，《/m=1.7Hz，1H，Ar)，8.02(s，1H，麗)，8.09(d，/o=8.2Hz，1H，Ar)?；?-3-環(huán)戊基-丙酰胺實施例193-{3-[2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3:環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-丙酸甲酯向在二氯甲烷(2mL)中含有3-(3-[2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-丙酸(實施例9中制備，50mg，O.llmmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(59L，0.12mmol)，并且將其于25。攪拌lh，此時間之后，于0。C將2,6-二甲基吡啶(17L，0.14mmol)加入到溶液中。lh后，加入甲醇(20L，0.49mmo1)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲垸)純化，提供3-{3-[2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基卜丙酸甲酯(28mg，55%)，為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C22H28C1N305S[M+]481.1，實測值482.5[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.08-1.21(m，2H，CH2)，1.40-1.95(m，8H，4xCH2)，2.13-2.28(m，1H，CH)，2.82(t，《/=6.5Hz，2H，COCH2)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.54(t，7.6Hz，1H，CH)，3.67(s，3H，C02CH3)，4.27(t，J=6.5Hz，2H，NCH2)，6.62(d，J^2.3Hz，1H，Ar)，7.30(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，》8.2，Jm=1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，《/w=1.7Hz，1H，Ar)，7.89(s，1H，NH)，8.08(d，》8.2Hz，1H，Ar)。實施例20N-(l-氨基甲酰基甲基-lH-吡唑-3-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，150mg，1.33mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(58mg，1.46mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外30min之后，加入溴乙酰胺(201mg，1.46mmo1)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;0%乙酸乙酉旨/己烷至50%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(3-硝基-吡唑-l-基)-乙酰胺(107mg，48%)，為白色固體。向在甲醇(3mL)中含有2-(3-硝基-卩比唑-l-基)-乙酰胺(51mg，0.30mmol)的溶液中，將濕潤的、10wt.。/。的在活性炭上的鈀(50mg)加入到溶液中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，并且將混合物于25。C攪拌16h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到所需要的.2-(3-氨基-吡哇-1-基)-乙酰胺，為黃色油狀物，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。向在二氯甲烷(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(166L，0.33mmo1)，并且將其于25。攪拌1h，此時間之后，于0。C將2，6-二甲基吡啶(46L，0.39mmol)加入到溶液中。1h后，加入粗制2-(3-氨基-吡唑-1-基)-乙酰胺(0.30mmol，基于理論)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0°/。甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲垸)純化，提供N-(l-氨基甲?；谆?lH-吡唑-3-基)-2(R)-(3-100氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(38mg，28%)，為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C2()H25C1N404S[M+]452.13，實測值453.2[M+H+];'HNMR(400MHz，CD3OD)5ppm1,11-1.27(m，2H，CH2)，1.46-1.92(m，8H，4xCH2)，2.07-2.27(m，1H，CH)，3.28(s，3H，S02CH3)，3.85(dd，J=8.6，6.4Hz，1H，CH)，4.73(s，2H，NCH2)，6.55(d，2.4Hz，1H，Ar)，7.53(d，J-2.4Hz，1H，Ar)，7.59(dd，Jo=8.2，Jm=1,5Hz.1H，Ar)，7.71(d，K5Hz，1H，Ar)，8.05(d，Jo=8.2Hz，1H，Ar)。實施例212(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基->1-[1-(4-甲磺?；?芐基)-1&吡唑-3-基]-丙酰胺向3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，150mg，1.33mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(58mg，1.46mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外30min之后，加入l-溴甲基-4-甲磺酰基-苯(364mg，1.46mmo1)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;0%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷)純化，提供1-(4-甲磺?；?芐基)-3-硝基-lH-吡唑(207mg，55%),為白色固體。向在甲醇(3mL)中含有l(wèi)-(4-甲磺?；?芐基)-3-硝基-lH-吡唑(85mg，0.30mmol)的溶液，將濕潤的、10wt.。/。的在活性炭上的鈀(50mg)加入到溶液中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，并且將混合物于25。C攪拌16h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，提供所需要的l-(4-甲磺?；还?jié)基)-iH-吡唑-3-基胺，為黃色油狀物，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。向在二氯甲烷(20mL)中含有2(RH3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(166L，0.33mmo1)，并且將其于25°攪拌1h，此時間之后，于0。C將2，6-二甲基吡啶(46L，0.39mmol)加入到溶液中。lh后，加入l-(4-甲磺?；?芐基)-lH-吡唑-3-基胺(0.30mmo1，基于理論)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基—N—[l-(4-甲磺酰基-芐基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(150mg，88%),為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C26H3oClN305S2[M+]563.13，實測值564.5[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.03-1.21(m，2H，CH2)，1.34-1.88(m，8H，4xCH2)，2.09-2.29(m，1H，CH)，2.98(s，3H，S02CH3)，3.22(s，3H，S02CH3)，3.56(t，7.5Hz，1H,CH)，5.24(AB，Jgem=15.9Hz，2H，NCH2)，6.76(d，《/=2.3Hz，1H，Ar)，7.14(d，8.3Hz，2H，Ar)，7.38(dd，》8.2，Jm=1,7Hz.1H，Ar)，7.44(d，《/=2.3Hz，1H，Ar)，7,53(d，Jw=1.7Hz，1H，Ar)，7.75(d，《/o=8.3Hz，2H，Ar)，7.91(d，》8.2Hz，1H，Ar)，8.34(s，1H，麗)。實施例222(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-甲磺?；谆?lH-吡唑-3-基)-丙酰胺向3-石肖基-lH-吡唑(實施例3中制備，50mg，4.42mmol在無水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(230mg,5.75mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外30min之后，加入氯-甲硫基-甲烷(555mg，5.75mmol)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TeledynelscoRediSepFlashColumn40g;0%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷)純化，提供l-甲硫基甲基-3-硝基-lH-吡唑(514mg，67%)，為白色固體。將過硫酸氫鉀制劑(2.05g，3.36mmol)加入到l-甲硫基甲基-3-硝基-lH-卩比唑(194mg，U2mmol)在甲醇(10mL)和去離子水(100L)中的混合物，并且在強力攪拌下，使其進行16h。真空中除去溶劑，且將粗制材料由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%乙酸乙酯/己垸至50%乙酸乙酯/己烷)純化，提供l-甲磺?；谆?3-硝基-lH-吡唑，為白色固體(184mg，.80%)。向在甲醇(3mL)中含有l(wèi)-甲磺酰基甲基-3-硝基-lH-吡唑(62mg,0.30mmol)的溶液中，將濕潤的、10wt.。/。的在活性炭上的鈀(50mg)加入到溶液中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，并且將混合物于25。C攪拌16h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到所需要的l-甲磺?；谆?lH-吡唑-3-基胺，為黃色油狀物，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。向在二氯甲烷(20mL)中含有2")-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(166L，0.33mmol)，并且將其于25°攪拌1h，此時間之后，于0。C將2,6-二甲基吡啶(46L，0.39mmol)加入到溶液中。lh后，加入l-甲磺?；谆?lH-吡唑-3-基胺(0.30mmo1，基于理論)，并且使反應進行16h。將反應溶液用1.0M鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-甲磺?；谆?lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(133mg，90%)，為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C2QH26C1N305S2[M+]487.1，實測值488.4[M+H+];'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.03-1.22(m，2H，CH2)，1.43-1,94(m，8H，4xCH2)，2.09-2.29(m，1H，CH)，2，86(s，3H，S02CH3)，3.27(s，3H，S02CH3)，1033.58(t，J:7.5Hz，1H，CH)，5.25(s，2H，NCH2)，6.87(d，/=2.5Hz，1H，Ar)，7.48(dd，》8.1，Jw=1.6Hz.1H，Ar)，7.54(d，2.5Hz，1H，Ar)，7.61(d，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，Jo=8.1Hz，1H，Ar)，8.10(brs，1H，NH)。實施例232(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(3-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺向3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，200mg，1.77mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(92mg，2.30mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外30min后，加入溴丙醇(208L，2.30mmo1)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;2%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲垸)純化，提供3-(3-硝基-卩比唑-l-基)-丙-l-醇(144mg，48%)，為油狀物。'H-NMR(400MHz,CDC13)2.09(2H，m)，2.84(1H，s)，3.60(2H，t，/=5.8Hz)，4.32(2H，t，J=6.8Hz)，6,82(1H，d，J:2.4Hz)，7.511H，d，J:2.4Hz)。向在四氫呋喃(2mL)中含有3-(3-硝基-卩比唑-l-基)-丙-l-醇(72mg，0.42mmol)的溶液中，將無水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氫呋喃(300L)中的阮內(nèi)鎳(100mg，用5mL的無水四氫呋喃洗滌3次)。氣體從混合物中逸出，并且使反應進行5min，此時間之后，通過硅藻土塞過濾，除去阮內(nèi)鎳。真空中除去溶劑，提供3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-1-醇，為黃色油狀物，然后將其在沒有進一步純化的情況下立即用于下一步驟。向在二氯甲垸(20mL)中含有2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(181L，0.36mmo1)，并且將其于25°攪拌1h，此時間之后，于0。C將2,6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。lh后，加入3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙-l-醇(0.42mmol，基于理論)，并且使反應進行16h。將反應溶液用1.0M鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(3-羥基-丙基)-1^吡唑-3-基]-丙酰胺(47mg，34%)，為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C2,H2sClN304S[M+]453.15，實測值454.4[M+H+];!HNMR(400MHz，CDCl3)5ppm1.02-1.21(m，2H，CH2)，1.40-1.92(m，8H，4xCH2)，1.92-2.02(m，2H，CH2)，2.11-2.28(m，1H，CH)，2.88(brs，1H，OH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.50-3.67(m，3H，0CH2和CH)，4.11(t，J=6.4Hz，2H，NCH2)，6.63(d，》2.3，1H，Ar)，7,26(d，》2.3，1H，Ar)，7.45(dd，7o=8.2，Jm=1.6Hz.1H，Ar)，7.58(d，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，8.05(d，Jo=8.2Hz，1H，Ar)，8.38(s，1H，NH)。N-(l-芐基-lH-吡唑-3-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺向3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，200mg，1.77mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(92mg，2.30mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外10min后，加入芐基溴(273L，2.33mmol)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TdedyneIscoRediSepFlashColumn40g;2%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷)純化，提供l-節(jié)基-3-石肖基-lH-吡唑(303mg，84%)，為白色固體1H-NMR(400MHz，CDC13)5.33(2H，s)，6.84(1H，d，/:2.7Hz)，7.26(2H，m)，7.32(3H，實施例24m)，7.40(H，d，J=1.5Hz)。向在四氫呋喃(2mL)中含有l(wèi)-芐基-3-硝基-lH-吡唑(86mg，0.42mmol)的溶液中，將無水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氫呋喃(300L)中的阮內(nèi)鎳(100mg，用5mL的無水四氫呋喃洗滌3次)。氣體從混合物中逸出，并且使反應進行5min，此時間之后，通過硅藻土塞過濾，除去阮內(nèi)鎳。真空中除去溶劑，提供l-芐基-lH-吡唑-3-基胺，為黃色油狀物，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。向在二氯甲烷(20mL)中含有2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmo1)，并且將其于25°攪拌1h，此時間之后，于0。C將2,6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。1h后，加入粗制1-芐基-出-吡唑-3-基胺(0,42mmol，基于理論)，并且使反應進行16h。將反應溶液用1.0M鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲垸)純化，提供N-(l-節(jié)基-lH-吡唑-3-萄-2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(101mg，69%),為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C25H28C1N303S[M+]485.2，實測值486.4[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.05-1.18(m，2H，CH2)，1.40-1.91(m，8H，4xCH2)，2.10-2.31(m，1H，CH)，3.23(s，3H，S02CH3)，3.56(t，J=7.6Hz，1H，CH)，5.12(s，2H，NCH2)，6.69(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.12(dd，7.2，Jw=1.7Hz.2H，Ar)，7.26-7.33(m，4H，Ar)，7.43(dd，Jo=8.2，1.6Hz.1H，Ar)，7.57(d，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，8.04(d，/o=8.2Hz.1H，Ar)，8.27(brs，1H，NH)。實施例25N-[L(4-氯—節(jié)基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙向3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，200mg，1.77mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(92mg，2.30mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外30min之后，加入4-氯芐基溴(473mg，2.30mmo1)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;2%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷)純化，提供l-(4-氯-芐基)-3-硝基-lH-吡唑(344mg，82%)，為白色固體Hl-固R(400MHz，CDCl3)5ppm5.33(2H，s)，6.90(1H，d，2.3Hz)，7.22(2H，d，/=8.4Hz),7.34(2H，d，/=8.6Hz)，7.40(1H，d，/=2.6Hz)。向在四氫呋喃(2mL)中含有l(wèi)-(4-氯-芐基)-3-硝基-lH-吡唑(101mg，0.42mmol)的溶液中，將無水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氫呋喃(300L)中的阮內(nèi)鎳(100mg，用5mL的無水四氫呋喃洗滌3次)。氣體從混合物中逸出，并且使反應進行5min，此時間之后，通過硅藻土塞過濾，除去阮內(nèi)鎳。真空中除去溶劑，提供l-(4-氯-節(jié)基)-lH-吡唑-3-基胺，為黃色油狀物，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。向在二氯甲烷(20mL)中含有2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmo1)，并且將其于25°攪拌1h，此時間之后，于0。C將2,6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。lh后，加入粗制的l-(4-氯-芐基)-lH-吡唑-3-基胺(0.42mmol，基于理論)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO107快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供^[1-(4-氯-芐基)-111-吡唑-3-基]-2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(117mg，74%)，為白色固體。C25H27C12N303S[M+]519.1，實測值520.4[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.05-1.20(m，2H，CH2)，1.40-1.93(m，8H，4xCH2)，2.09-2.31(m，1H，CH)，3.24(s，3H，S02CH3)，3.51-3.60(m，1H，CH)，5.09(s，2H，NCH2)，6.69(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.06(d，8.3Hz，2H，Ar)，7.26-7.33(m，3H，Ar)，7.43(dd，/。=8.2，/m=1.7Hz.1H，Ar)，7.57(d，/m=1.7Hz，1H，Ar)，7.88-8,36(m，2H，Ar和NH)。實施例262(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-^[1-(4-氰基-節(jié)基)-1&吡唑-3-基]-3-環(huán)戊基-丙酰胺向3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，200mg，1.77mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(92mg，2.30mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外30min之后，加入4-溴甲基-節(jié)腈(345mg，2.30mmo1)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;2%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷)純化，提供4-(3-硝基-吡唑-1-基甲基)-節(jié)腈(365mg，90%)，為白色固體。將粗制材料在沒有任何進一步純化的情況下用于下一步驟。向在四氫映喃(2mL)中含有4-(3-硝基-R比唑-i-基甲基)-芐腈(97mg，.0.42mmol)的溶液中，將無水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氫呋喃(300L)中的阮內(nèi)鎳(-100mg，用5mL的無水四氫呋喃洗滌3次)。氣體從混合物中逸出，并且使反應進行5min,此時間之后，通過硅藻土塞過濾，除去阮內(nèi)鎳。真空中除去溶劑，提供4-(3-氨基-吡唑-1-基甲基)-芐腈，為黃色油狀物，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。向在二氯甲垸(20mL)中含有2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmo1)，并且將其于25°C攪拌1h，此時間之后，于0。C將2,6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。lh后，加入粗制的4-(3-氨基-吡唑-l-基甲基)-芐腈(0.42mmol，基于理論)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(4-氰基-芐基)-111-吡唑-3-萄-3-環(huán)戊基-丙酰胺(35mg，23%)，為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C26H27C1N403S[M+]510.2，實測值511.5[M+H+];HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.06-1.21(m，2H，CH2)，1.44-1.92(m，8H，4xCH2),2.09-2.35(m，1H，CH)，3.25(s，3H，S02CH3)，3.56(t，J=7.5Hz，1H，CH)，5,20(s，2H，NCH2)，6.74(d，A2.3Hz，1H，Ar)，7.19(d，J,8.4Hz，2H，Ar)，7.35(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.44(dd，/。=8.2，Jm=1.7Hz.1H，Ar)，7.54-7.63(m，3H，Ar)，7.99(s，1H，NH)，8.06(d，/,8.2Hz，1H，Ar)。實施例272(1^-(3_氣-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(4-甲基-芐基)-1&吡唑-3-基]-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage109</formula>向3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，200mg，1.77mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60%分散液(92mg，2.30mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外20min之后，加入4-甲基芐基溴(426mg，2.30mmo1)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;2%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷)純化，提供l-(4-甲基-芐基)-3-硝基-lH-吡唑(316mg，82%),為白色固體'H-NMR(400MHz，CDC13)$ppm.36(3H，s)，5.32(2H，s)，6.87(1H，d，J=2.3Hz)，7.19(4H，s)，7.34.1H，d，/=2.3Hz)。向在四氫呋喃(2mL)中含有l(wèi)-(4-甲基-芐基)-3-硝基-lH-吡唑(92mg，0.42mmol)的溶液中，將無水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氫呋喃(300L)中的阮內(nèi)鎳(100mg，用5mL的無水四氫呋喃洗滌3次)。氣體從混合物中逸出，并且使反應進行5min，此時間之后，通過硅藻土塞過濾，除去阮內(nèi)鎳。真空中除去溶劑，提供l-(4-甲基-芐基)-lH-吡唑-3-基胺，為黃色油狀物，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。向在二氯甲烷(201^)中含有2(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmo1)，并且將其于25°攪拌1h，此時間之后，于0。C將2，6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。lh后，加入粗制的l-(4-甲基-芐基)—lH-吡唑-3-基胺(0.42mmol，基于理論)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基—N-[i—(4-甲基-芐基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(86mg，57%)，為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C26H3QC1N303S[M+]499.2，實測值500.3[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.05-1.19(m，2H，CH2)，1.41-1.95(m，8H，4xCH2)，2.10-2.27(m，1H，CH)，2.32(s，3H，ArCH3)，3.24(s，3H，S02CH3)，3.55(t，《/=7.6Hz，1H，CH)，5.07(s，2H，NCH2)，6.67(d，^2.3Hz，1H，Ar)，7.04(d，J。-8.1Hz，2H，Ar)，7.11(d，8.1Hz，2H，Ar)，7.26(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.43(dd，/。=8.2，/m=1.7Hz,1H，Ar)，7.57(d，J,1.7Hz，1H，Ar)，8.04(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，8.31(s，1H，NH)。實施例282(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(4-甲氧基-芐基)-111-吡唑-3-向3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，200mg，1.77mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(92mg，2.3Ommo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外20min之后，加入4-甲氧基芐基氯(312L，2.30mmol)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;2%甲醇/二氯甲垸至5%甲醇/二氯甲垸)純化，提供l-(4-甲氧基-芐基)-3-硝基-lH-吡唑(337mg，82%)，為白色固體'H-NMR(400MHz，CDC13)3ppm3.77(3H，s)，5.27(2H，s)，6.83(1H，d，J^2.3Hz)，6.86(2H,d，J-8.6Hz)，7.22(2H，d，《/=8.5Hz)，7.35(1H，d，《/=2.3Hz)。向在四氫呋喃(2mL)中含有l(wèi)-(4-甲氧基-節(jié)基)-3-硝基-lH-吡唑(99mg，0.42mmol)的溶液中，將無水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氫呋喃(300L)中的阮內(nèi)鎳(~100mg，用5mL的無水四氫呋喃洗滌3次)。氣體從混合物中逸出，并且使反應進行5min，此時間之后，通過硅藻土塞過濾，除去阮內(nèi)鎳。真空中除去溶劑，提供l-(4-甲氧基-芐基)-lH-吡唑-3-基胺，為黃色油狀物，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。向在二氯甲烷(20mL)中含有2(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(1S1L，0.36mmo1)，并且將其于25°攪拌1h，此時間之后，于0。C將2,6-二甲基基J-丙酰胺m吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。lh后，加入粗制的l-(4-甲氧基-芐基)-lH-吡唑-3-基胺(0.42mmol，基于理論)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉千燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲垸)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基—N-[l—(4-甲氧基-芐基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(92mg，59%)，為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C26H3QC1N304S[M+]515.2，實測值516.4[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.03-1.21(m，2H，CH2)，1.41-1.91(m，8H，4xCH2)，2.10-2.26(m，1H，CH)，3.24(s，3H，S02CH3)，3.54(t，J=7.6Hz，1H，CH)，3.78(s，3H，OCH3)，5.05(s，2H，NCH2)，6.66(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，6.83(d，J。=8.5Hz，2H，Ar)，7.09(d，/。=8.5Hz，2H，Ar)，7.25(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.43(dd，/。=8.2，T^1.7Hz,1H，Ar)，7.57(d，人「1.7Hz，1H，Ar)，8.05(d，J,8.2Hz，1H，Ar)，8.30(s，1H，NH)。實施例292(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(3,4-二氯-節(jié)基HH-吡唑-3-基]-丙酰胺向3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，200mg，1.77mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(92mg，2.30mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外20min之后，加入3,4-二氯節(jié)基溴(550mg，2.30mmo1)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;2%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲烷)純化，提供l-(3，4-二氯-芐基)-3-硝基-lH-吡唑(369mg，77%)，為白色固體'H-NMR(400MHz，CDC13)5ppm5.32(2H，s)，6.92(1H，d，J=2.3Hz)，7.12(1H，m)，7.36(1H，d，J:2.2Hz)，7.44(2H，m)。向在四氫呋喃(2mL)中含有l(wèi)-(3,4-二氯-芐基)-3-硝基-lH-吡唑(115mg，0.42mmol)的溶液中，將無水肼(100L)加入到透明溶液中。然后加入在四氫呋喃(300L)中的阮內(nèi)鎳(100mg，用5mL的無水四氫呋喃洗滌3次)。氣體從混合物中逸出，并且使反應進行5min，此時間之后，通過硅藻土塞過濾，除去阮內(nèi)鎳。真空中除去溶劑，提供l-(3,4-二氯-芐基)-lH-吡唑-3-基胺，為黃色油狀物，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。向在二氯甲垸(20mL)中含有2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0。C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(181L，0.36mmol)，且將其于25°C攪拌1h，此時間之后，于0。C將2,6-二甲基吡啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。lh后，加入粗制的l-(3,4-二氯-芐基)-lH-吡唑-3-基胺(0.42mmo1，基于理論)，并且使反應進行16h。將反應溶液用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(3,4-二氯-芐基)-1^吡唑-3-基]-丙酰胺(133mg，79%),為白色固體。ESI-LRMSm/e計算值C25H26C13N303S[M+]553.1，實測值554.2[M+H+];<formula>formulaseeoriginaldocumentpage113</formula>實施例302(R》(3-氣-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-苯乙基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺向3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，200mg，1.77mmol)在無水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(92mg，2.3Ommo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外20min之后，加入(2-溴-乙基)-苯(426mg，2.3Ommo1)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外2h。真空中除去溶劑且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;2%甲醇/二氯甲烷至5%甲醇/二氯甲垸)純化，提供3-硝基-l-苯乙基-lH-吡唑(301mg，78。/。)，為白色固體'H-NMR(400MHz，CDCl3)5ppm3.21(3H，t，^7.0Hz)，4.41(3H，t，聲6.9Hz)，6.76(1H，d，聲2.3Hz)，7.07(2H，m)，7.15(1H，d，".3Hz)，7.27(3H，m)。向在四氫呋喃(2mL)中含有3-硝基-l-苯乙基-lH-吡唑(92mg，0.42mmol)的溶液中，將無水肼(IOOL)加入到透明溶液中。然后加入在四氫呋喃(300L)中的阮內(nèi)鎳(100mg，用5mL的無水四氫呋喃洗滌3次)。氣體從混合物中逸出，并且使反應進行5min，此時間之后，通過硅藻土塞過濾，除去阮內(nèi)鎳。真空中除去溶劑，提供l-苯乙基-lH-吡唑-3-基胺，為黃色油狀物，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。向在二氯甲烷(20mL)中含有2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，100mg，0.30mmol)的溶液中，然后于0°C加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(1S1L，0.36mmol)，并且將其于25。攪拌1h，此時間之后，于0。C將2，6-二甲基口比啶(70L，0.61mmol)加入到溶液中。lh后，加入粗制的l-苯乙基-lH-吡唑-3-基胺(0.42mmol，基于理論)，并且使反應進行16h。將反應溶液o114用l.OM鹽酸水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇/二氯甲烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-苯乙基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(135mg，89%)，為白色固體ESI陽LRMSm/e計算值C26H3。ClN303S[M+]499.2，實測值500.4[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.06-1.23(m，2H，CH2)，1.39-1.93(m，8H，4xCH2)，2.09-2.33(m，1H，CH)，3.05(t，J=7.2Hz，2H，ArCH2)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.60(t，J二7.6Hz，1H，CH)，4.16(t，J=7.2Hz，2H，NCH2)，6.58(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.00-7.05(m，3H，Ar)，7.16-7.29(m，3H，Ar)，7.47(dd，/。=8.1，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，7.61(d，《/m=1.6Hz，1H，Ar)，8.06(d，J。=8.1Hz，1H，Ar)，8.63(s，1H，NH)。2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-丙?；?lH-吡唑-3-基)-丙酰胺將2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(實施例2中制備，100mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)。加入N-甲基-嗎啉(31L，0.28mmo1)，接著加入丙酰氯(26L，0.28mmol)。將反應物于25。C攪拌2.5h。將溶液用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用水(2x15mL)、飽和鹽水溶液(2xl5mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;5%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-丙酰基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(49mg，43%)，為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C21H26C1N304S[M+]451.1，實測值452.2[M+H+]，396.0[M-COCH2CH3+H+];'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.08-1.24(m，2H，CH2)，1.27(t，J=7,3Hz，1H，CH3)，1.44-1,97(m，8H，4xCH2)，2.14-2.32(m，1H，CH)，2.99(q，>7.3Hz，2H，CH2)，3.27(s，3H，實施例31S02CH3)，3.57(t，/=7.5Hz，1H，CH)，6.98(d，A2.1，1H，Ar)，7.46(dd，/。=8.1，Jm=1.5Hz.1H，Ar)，7.59(d，人=1.51^，1H，Ar)，7.81(s，1H，NH)，8.10-8.15(m，2H，Ar)。2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-丙基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，100mg，0.89mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(37mg，0.93mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外10min之后，加入l-溴-丙垸(91L，l.OOmmol)。將混合物于氮氣下繼續(xù)攪拌16h。將溶液用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(2x20mL)、飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledynelscoRediSepFlashColumn10g;25%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-硝基-l-丙基-lH-吡唑(92mg，67%),為黃色油狀物'H-NMR(400MHz，CDC13)5ppm0.89(3H，t，J=7.6Hz)，1.90(2H，sextet,J=7.2Hz)，6.82(1H，d，聲2,8Hz)，7.44(1H，d，J=2.4Hz)。將3-硝基-l-丙基-lH-吡唑(92mg，0.59mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。將濕潤的、10wt。/。的在碳上的鈀(50mg)加入到混合物中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，并且將混合物于25。C攪拌16h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，接著由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;25%乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯/己烷)純化，提供l-丙基-lH-吡唑-3-基胺(54mg，73%)，為金色油狀物ESI-LRMSm/e計算值C6HnN3[M+]125.10，實測值126.3[M+H^，251.3[2M+H+]。將三苯膦(173mg，0.66mmol)溶解于二氯甲垸(8mL)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(133mg，0.75mmo1)，并且實施例32于0。C攪拌，直到其完全溶解并且顏色變?yōu)榈仙?。然后加?(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，146mg，0.44mmo1)，并且將其于0。C攪拌15min，然后溫熱至25。C且攪拌30min。將混合物急冷至0°C，并且加入l-丙基-lH-吡唑-3-基胺(54mg，0.43mmo1)，接著加入2,6-二甲基吡啶(154L，1.32mmo1)。將混合物于0。C繼續(xù)攪拌30min，然后于25。C攪拌3h。將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(3x20mL)和飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;10%乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-丙基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺(104mg，55%)，為白色泡沫。ESI-LRMSm/e計算值C2IH28C1N303S[M+]437.2，實測值438.3[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm0.85(t，7.4Hz，1H，CH3)，1.04-1.16(m，2H，CH2)，1.38-1.93(m，10H，5xCH2)，2.10-2.41(m，1H，CH),3.24(s，3H，S02CH3)，3.59(t，A7.5Hz，1H，CH)，3.89(t，7.0Hz，2H，NCH2)，6.61(d，J=2.2，1H，Ar)，7.23(d，>/=2.2，1H，Ar)，7.44(dd，《/。=8.2，人=1.3Hz.1H，Ar)，7.57(d，/m=1.3Hz，1H，Ar)，8.02(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，8.61(s，1H，NH)。實施例332(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-乙磺?；?lH-吡唑-3-基)-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，100mg，0.89mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(39mg，0.94mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外10min之后，加入乙磺酰氯(94L，l.OOmmol)。將混合物在氮氣下繼續(xù)攪拌16h。將溶液用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(2x20mL)、飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;25%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷)純化，提供l-乙磺?；?3-硝基-lH-吡唑(139mg，77%)，為透明蠟狀固體'H-畫R(400MHz，CDC13)5ppm1.38(2H，t，J=7.2Hz)，3.68(2H，qt，聲7.2Hz)，7.05(1H，d，J=2.8Hz)，8.14(1H，d，J二2.8Hz)。將乙磺?；?3-硝基-lH-吡唑(139mg，0.68mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。將濕潤的、10wt.。/。的在碳上的鈀(50mg)加入到混合物中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，并且將混合物于25。C攪拌16h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，接著由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;25%乙酸乙酯/己烷至90%乙酸乙酯/己垸)純化，提供l-乙磺?；?lH-吡唑-3-基胺(88mg，74%)，為微黃色蠟ESI-LRMSm/e計算值C5H9N302S[M+]175.04，實測值176.3[M+H+]，351.2[2M+H+]。將三苯膦(216mg，0.83mmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(166mg，0.94mmo1)，并且于0。C攪拌，直到其完全溶解并且顏色變?yōu)榈仙?。然后加?(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，182mg，0.55mmo1)，并且將其于0。C攪拌15min，然后溫熱至25。C且攪拌30min。將混合物急冷至0。C，并且加入l-乙磺?；?lH-吡唑-3-基胺(88mg，0.50mmo1)，接著加入2,6-二甲基吡啶(192L，1.65mmol)。將混合物于0。C繼續(xù)攪拌30min，然后于25。C攪拌3h。將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(3x20mL)和飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;10%乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-^(1-乙磺?；?舊-吡唑-3-基)-丙酰胺(112mg，46%)，為白色泡沫。ESI-L脂Sm/e計算值C20H26ClN3O5S2[M+]487.1，實測值488.2[M+H+]，396.1[M-S02CH2CH3+H+];'H麗R(400MHz，CDC13)5ppm1.04-1.18(m，2H，CH2)，1.22(t，J=7.3Hz，1H，CH3)，1.40-1.89(m，8H，4xCH2)，2.12-2.23(m，1H，CH)，3.29(s，3H，S02CH3)，3.38(q，7.3Hz，2H，S02CH2)，3.67(t，J=7.5Hz，1H，CH)，6.99(d，A2.7Hz，1H，Ar)，7.45(d，J。=8.1，1H，Ar)，7.56(d，J^^1.3Hz，1H，Ar)，7.89(d，A2.7Hz，1H，Ar)，8.06(d，/。=8.1Hz，1H，Ar)，8.74(s，1H，NH)。實施例'342-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-((S)-2,3-二羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺將硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，205mg，1.81mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(3.5mL)中，加入(R)-縮水甘油(148mg，2.00mmo1)，接著加入固體碳酸鉀(770mg，5.58mmo1)。將混合物加熱至120°C，同時在密封小瓶中攪拌1h。將混合物用水(15mL)稀釋，并且產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯(6x25mL)中。將合并的有機層用飽和鹽水溶液(15mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到黃色油狀物。由ISCO快速柱色譜(TdedyneIscoRediSepFlashColumn40g;15%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-(3-硝基-卩比唑-l-基)-丙烷-(S)-l,2-二醇(118mg，34%)，為稠的黃色油狀物'H-NMR(400MHz，CD3OD)5ppm3.55(2H，d，J=5.2Hz)，4.02-4.05(1H，m)，4.20(1H，dd，^13.6Hz，7.6Hz)，4.39(1H，dd，/=14.0Hz，3.6Hz)，6.92(1H，d，聲2.0Hz)，7.79(1H，d，/=2.0Hz)。將3-(3-硝基-卩比唑-l-基)-丙烷-(S)-l,2-二醇(118mg，0.63mmol)溶解于乙酸乙酯(6mL)中，并且加入甲醇(4mL)。將濕潤的、10wt。/。的在活性炭上的鈀(50mg)加入到混合物中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，并且將混合物于25。C攪拌16h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到黃色油狀物，為所需要的產(chǎn)物，3-(3-氨基-吡唑-l-基)-丙垸-(S)-l,2-二醇(81mg，82%)ESI誦L脂Sm/e計算值C^N^[M+]157.09，實測值158.1[M+H+]，315,2[2M+H^。將三苯膦(202mg，0.77mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(156mg，0.88mmo1)，并且于0。C攪拌，直到其完全溶解并且顏色變?yōu)榈仙?。然后加?(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，171mg，0.52mmo1)，并且將其于0。C攪拌15min，然后溫熱至25。C且攪拌30min。將反應物急冷至0。C，并且加入3-(3-氨基-P比唑-l-基)-丙烷-(S)-l,2-二醇(81mg，0.52mmol)和2，6-二甲基吡啶(180L，1.55mmol)在二氯甲烷(4mL)中的合并溶液。將混合物于0。C繼續(xù)攪拌30min，然后于25。C攪拌3h。將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(3x20mL)和飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;15%乙酸乙酯/己垸至100%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-((S)-2，3-二羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(56mg，23%)，為淺桃紅色粉末ESI-LRMS11^計算值(:2328(:^3058[M+]469.1，實測值470.1[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.05-1.20(m，2H，CH2)，1.32-1.91(m，8H，4xCH2)，2,10-2.33(m，1H，CH)，3.24(s，3H，S02CH3)，3.34(dd，>/=11.5，5.3Hz，1H，OCH2的CH)，3.43(dd，J:11.5，3.2Hz，1H，0CH2的CH)，3.48-3.99(br.s.，2H，2xOH)，3.68(t，《/=7.5Hz，1H，CH)，3.81-3.97(m，3H，OCH和NCH2),6.57(d，《/=2.2，1H，Ar)，7.22(d，>/=2.2，1H，Ar)，7.46(dd，J"。=8.2，Jw=1.4Hz.1H，Ar)，7.59(d，J"m=1.4Hz，1H，Ar)，8.00(d，J。=8.2，1H，Ar)，9.12(s，1H，NH)。實施例352-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-((R)-2,3-二羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage120</formula>將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，200mg，1.77mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(2mL)中，加入(S)-縮水甘油(148mg，2.00mmol)，接著加入固體碳酸鉀(367mg，2.60mmo1)。將混合物加熱至120。C，同時在密封小瓶中攪拌lh。將混合物用水(15mL)稀釋且將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯(6x25mL)中。將合并的有機層用飽和鹽水溶液(15mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮至黃色油狀物。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;15%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供3-(3-硝基-卩比唑-l-基)-丙烷-(R)-l,2-二醇(95mg，29%)，為稠的黃色油狀物'H-NMR(400MHz，CD3OD)S3.55(2H，d，J二5.2Hz)，4.02-4.05(1H，m)，4,20(1H，dd，A13.6hz，7.6Hz)，4.39(1H，dd，J二14.0Hz，3.6Hz)，6.92(1H，d，J-2.0Hz)，7.79(1H，d，A2.0Hz)。將3-(3-硝基-卩比唑-l-基)-丙烷-(R)-l,2-二醇(92mg，0.49mmol)溶解于乙酸乙酯(6mL)中，并且加入甲醇(4mL)。將濕潤的、10wt。/。的在碳粉末上的鈀(50mg)加入到混合物。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，并且將混合物于25。C攪拌16h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到黃色油狀物，為所需要的產(chǎn)物，3-(3-氨基-吡唑-l-基)-丙烷-(R)-l，2-二醇(69mg，89%)。ESI-LRMSm/e計算值QHn^Oz[M+]157.09，實測值158.3[M+H+]，315,2[2M+H+]。將三苯膦(172mg，0.66mmol)溶解于二氯甲垸(3mL)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(133mg，0.75mmo1)，并且于0。C攪拌，直到其完全溶解并且顏色變?yōu)榈仙?。然后加?(R)-C3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，146mg，0.44mmo1)，并且將其于0。C攪拌15min，然后溫熱至25。C且攪拌30min。將反應物急冷至0。C，并且加入3-(3-氨基-吡唑-1-基)-丙烷-(R)-l,2-二醇(69mg，0.44mmol)和2，6-二甲基吡啶(154L，1.32mmol)在二氯甲垸(4mL)中的合并溶液。將混合物于0。C繼續(xù)攪拌30min，然后于25。C攪拌3h。將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(3x20mL)和飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;15%乙酸乙酉旨/己垸至100%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基—苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-((R)-2,3-二羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(73mg，35%),為淺桃紅色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C21H28C1N305S[M+]469.1，實測值470.1[M+H+]，452.1[M—H20+H+];'HNMR(400MHz，CDCl3)Sppm1.07-1.20(m，2H，CH2)，1.41-1.94(m，8H，4xCH2)，2.14-2.26(m，1H，CH)，3.02(br.s.，2H，2xOH)，3.27(s，3H，S02CH3)，3.44-3.53(m，1H，OCH2的CH)，3.56(dd，11.4，4.2Hz，1H，OCH2的CH)，3.63(t，J=7.6Hz，1H，CH)，3.91-4.11(m，3H，OCNCH2)，6.65(d，/=2.3，1H，Ar)，7.29(d，J=2.3，1H,Ar)，7.48(dd，/。=8.2,Jw=1.7Hz.1H，Ar)，7.62(d，J^二1.7Hz，1H，Ar)，8.07(d，/。=8.2，1H，Ar)，8.44(s，1H，NH)。3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨萄-吡唑-l-羧酸甲基將2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(實施例2中制備，115mg，0.29mmol)溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(2mL)中，并且在密封小瓶中溫熱至60。C。將甲基-異氰酸酯(165mg，2.90mmol)經(jīng)由注射器轉移至該吡唑溶液中。將混合物于60。C加熱2h，同時在密封小瓶中攪拌。將混合物用乙酸乙酯(25mL)稀釋，用水(2xl5mL)、飽和鹽水溶液(15mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledynelscoRediSepFlashColumn10g;15%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-羧酸甲基酰胺(18mg，14%)，為白色粉末。ESI-L腹Sm/e計算值C2QH25C1N404S[M+]452.1，實測值453.2[M+H+]，395.9[M—CONCH3+H+];'H雨R(400MHz，CDC13)Sppm1,04-1.23(m，實施例362H，CH2)，1.43-1.97(m，8H，4xCH2)，2.11-2.34(m，1H，CH),2.95(d，7=4.6Hz，3H，NCH3)，3.27(s，3H，S02CH3)，3.65(t，J=7.5Hz，1H，CH)，6.81(q，4.6Hz，1H，NH)，6.84(d，■/=2.7Hz，1H，Ar)，7.46(dd，J。=8.2，J"尸1.7Hz，1H，Ar)，7.60(d，^-1.7Hz，1H，Ar)，8.04(d，J0=8.2Hz，1H，Ar)，8.07(d，2.7Hz，1H，Ar)，8.32(s，1H，NH)。實施例372-(尺)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基^-[1-(3-羥基-3-甲基-丁酰基)-1&吡唑-3-基]-丙酰胺在氮氣下，將含有N，N-二甲基甲酰胺(0.22mL，2.85mmol)和四氫呋喃(10mL)的溶液急冷至0。C。在攪拌的同時，加入草酰氯(156L，1.80mmol)，觀察到氣體逸出，接著是白色沉淀物。將混合物于0。C攪拌5min且于25。C攪拌15min。將混合物急冷至-5。C，并且將3-羥基-3-甲基-丁酸(224mg，1.90mmol)作為在四氫呋喃(3mL)中的溶液加入，并且將混合物攪拌10min。將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，200mg，1,77mmo1)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(78mg，1.95mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外10min之后，于-5。C將混合物加入至3-羥基-3-甲基-丁酸溶液中，并且于0。C繼續(xù)攪拌2h。將混合物用乙酸乙酯(lOOmL)稀釋，用水(2x25mL)、飽和鹽水溶液(25mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediS印FlashColumn40g;15%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己垸)純化，提供3-羥基-3-甲基-l-(3-硝基-吡唑-l-基)-丁-l-酮(101mg，27%),為透明油狀物'H-NMR(400MHz，CDCl3)5ppm1.42(6H，s)，3.41(2H，s)，7.05(1H，d，^^2.8Hz)，8.34(1H，d，/=2.8Hz)。將羥基-3-甲基-l-(3-硝基-吡唑-l-基)-丁-l-酮(101mg，0.47mmol)溶解于乙酸乙酯(8mL)中。將濕潤的、10wt.y。的在碳粉末上的鈀(50mg)加入到混合物中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，并且將混合物于25。C攪拌16h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到橙/黃色油狀物，為所需要的產(chǎn)物，l-(3-氨基-卩比唑-l-基)-3-羥基-3-甲基-丁-l-酮(87mg，99%)。ESI-LRMSm/e計算值C8H13N302[M+]183.10，實測值184.3[M+H+]，367,2[2M+H+]。將三苯膦(186mg，0.71mmol)溶解于二氯甲垸(3mL)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(143mg，0.81mmo1)，并且于0。C攪拌，直到其完全溶解并且顏色變?yōu)榈仙?。然后加?(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，157mg，0.47mmo1)，并且將其于0。C攪拌15min，然后溫熱至25。C且攪拌30min。將反應物急冷至0。C，并且加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-3-羥基-3-甲基-丁-l-酮(87mg，0.47mmol)和2,6-二甲基吡啶(0.165mL，1.42mmol)在二氯甲烷(4mL)中的合并溶液。.將混合物于0。C繼續(xù)攪拌30min，然后于25。C攪拌3h。將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(3x20mL)和飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;40%乙酸乙酯/己烷)純化，洗脫出所需要的產(chǎn)物，同時還有雜質。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;20%乙酸乙酯/二氯甲烷)進一步純化，提供2-(尺)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(3-羥基-3-甲基-丁?；?-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(28mg，12%),為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C23H30ClN3O5S[M+]495.2，實測值496.2[M+H+]，478.0[M—H20+H+]，396.0[M-COCH2C(CH3)2OH];'H雨R(400MHz，CDC13)5ppm1.07-1.23(m，2H，CH2)，1.37(s，6H，2xCH3)，1.44-1.98(m，8H，4xCH2)，2.09-2.32(m，1H，CH)，3.23(AB，；=17.4Hz，2H，CH2)，3.27(s，3H，S02CH3)，3.64(t，J=7.5Hz，1H，CH)，7.02(d，J二2.9Hz，1H，Ar)，7.47(dd，8.2，T^:1.7Hz，1H，Ar)，7.60(d，人二1.7Hz，1H，Ar)，8.08(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)，8.14(d，J=2.9Hz，1H，Ar)，8.46(s，1H，NH)。實施例382-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺將硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，100mg，0.89mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(42mg，1.06mmo1)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外10min之后，加入溴乙烷(79L，1.06mmo1)。將混合物在氮氣下繼續(xù)攪拌4h。將混合物于-25。C貯存16h。將溶液用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(2xl0mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;25%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-硝基-l-乙基-lH-吡唑(85mg，57%)，為透明油狀物。將3-硝基-l-乙基-lH-吡唑(85mg，0.60mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。將濕潤的、10wt。/。的在活性炭上的鈀(50mg)加入到混合物。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，并且將混合物于25。C攪拌16h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，提供l-乙基-lH-吡唑-3-基胺(59mg，88%)，為金色油狀物ESI-LRMSm/e計算值C5H9N3[M+]111.08，實測值112.4[M+H+]。將2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al,實施例1中制備，175mg，0.53mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(193mg，0.58mmo1)。將反應物于25。C攪拌lh。在氮氣下，將反應物急冷至0。C，并且滴加2,6-二甲基吡啶(142L，1.22mmo1)。反應物變?yōu)榻鸷稚?，移走冰浴且將反應物?5。C繼續(xù)攪拌30min。將l-乙基-lH-吡唑-3-基胺(59mg，0.51mmol)溶解于二氯甲垸中，并且滴加至反應物中。將溶液于25。C繼續(xù)攪拌16h。將反應物用二氯甲烷稀釋，用水和飽和鹽水溶液洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;10%乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺，為白色粉末(139mg，62%)。ESI-LRMSm/e計算值C20H26ClN3O3S[M十]423.1，實測值424.1[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.07-1.21(m，2H，CH2)，1.44(t，J=7.3Hz，3H，CH3)，1.47-1.96(m，8H，4xCH2)，2.16-2.29(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.53(t，J=7.5Hz，1H，CH)，4.03(q，《/=7.3Hz，2H，NCH2)，6.64(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.27(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，J0=8.1,Jm=1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，Jm=1.7Hz，1H，Ar)，7.94(s，1H，NH)，8.08(d，/。-8.1Hz，1H，Ar)。2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-丁基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，100mg，0.89mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60y。分散液(42mg，1.06mmo1)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外10min后，加入1-碘-丁烷(121L，1.06mmo1)。將反應物在氮氣下繼續(xù)攪拌4h。將反應物于-25。C貯存16h。將溶液用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(2xl0mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;25%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供3-硝基-l-丁基-lH-吡唑(lllmg，62%)，為透明油狀物。將3-硝基-l-丁基-lH-吡唑(111mg，0.66mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。將濕潤的、10wt.。/。的在活性炭上的鈀(50實施例39(經(jīng)由氣球)，并且將反應物于25。C攪拌16h。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，提供1-丁基-111-吡唑-3-基胺(82mg，90%)，為金色油狀物ESI-LRMSm/e計算值C7H13N3[M+]139.12，實測值140.3[M+H+]。將2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，194mg，0.59mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(214mg，0.65mmol)。將反應物于25。C攪拌lh。在氮氣下，將反應物急冷至0。C，并且滴加2，6-二甲基吡啶(157L，1.36mmo1)。反應物變?yōu)榻鸷稚?，移走冰浴且將反應物?5。C繼續(xù)攪拌30min。將l-丁基-lH-吡唑-3-基胺(82mg，0.59mmol)溶解于二氯甲垸中，并且滴加至反應物中。將溶液25。C繼續(xù)攪拌16h。將反應物用二氯甲烷稀釋，用水和飽和鹽水溶液洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;10%乙酸乙酯/己烷至70°/。乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3匿環(huán)戊基-N-(l-丁基-lH陽吡唑-3-基)-丙酰胺(150g，56%)，為白色粉末ESI-LRMSm/e計算值C22H30ClN3O3S[M+]451.17，實測值452.3[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm0.93(t，《/=7.3Hz，3H，CH3)，1.07-1.21(m，2H，CH2)，1.25-1.37(m，2H，CH2)，1.45-1.96(m，10H，5xCH2)，2.12-2.31(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.53(t，《/=7.6Hz，1H，CH)，3.96(t，A7.1Hz，2H，NCH2)，6.62(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.24(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，J,8.1，人=1.8Hz.1H，Ar)，7.58(d，J^1.8Hz，1H，Ar)，7.85(s，1H，NH)，8,08(d，《/。=8.1Hz，1H，Ar)。施例402-(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(1-己基-1H-吡唑-3-基)-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，100mg，0.89mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(42mg，1.06mmo1)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外10min后，加入l-溴-己烷(150L，1.06mmo1)。將反應物在氮氣下繼續(xù)攪拌4h。將反應物于-25。C貯存16h。將溶液用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(2xl0mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;25%乙酸乙酉旨/己烷至75%乙酸乙酯/己垸)純化，提供3-硝基-l-己基-lH-吡唑(118mg，56%)，為透明油狀物。將3-硝基-l-己基-lH-吡唑(118mg，0.60mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。將濕潤的、10wt.。/。的在活性炭上的鈀(50mg)加入到反應物中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，且將反應物于25。C攪拌16h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，提供l-己基-lH-吡唑-3-基胺(88mg，88%),為金色油狀物ESI-LRMSm/e計算值C9H17N3[M+]167.15，實測值168.4[M+H+]。將2(RH3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，174mg，0.53mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(191mg，0.58mmo1)。將反應物于25。C攪拌lh。在氮氣下，將反應物急冷至0°(:且滴加2，6-二甲基吡啶(140L，1.21mmo1)。反應物變?yōu)榻鸷稚谱弑∏覍⒎磻镉?5。C繼續(xù)攪拌30min。將l-己基-lH-吡唑-3-基胺(88mg，0.53mmol)溶解于二氯甲烷中，且滴加至反應物中。將溶液于25。C繼續(xù)攪拌16h。將反應物用二氯甲烷稀釋，用水和飽和鹽水溶液洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;10%乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯/己垸)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-己基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺，為白色粉末(171mg，68%)。ESI-LRMSm/e計算值C24H34C1N303S[M+]479.2，實測值480.5[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm0.88(t，J=6.7Hz，3H，CH3)，1.08-1.21(m，2H，CH2)，1.24-1.37(m，6H，3xCH2)，1.45-1.94(m，10H，5xCH2)，2.09-2.31(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.53(t，J=7.6Hz，1H，CH)，3.96(t，/=7.1Hz，2H，NCH2)，6.63(d，J-2.3Hz，1H，Ar)，7.24(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，J。=8.1，Jm=1.8Hz.1H，Ar)，7.59(d，Jm=1.8Hz，1H，Ar)，7.82(s，1H，NH)，8.09(d，J0=8.1Hz，1H，Ar)。2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-辛基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，100mg，0.89mmol)溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(42mg，1.06mmo1)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外10min后，加入1-溴-辛烷(183L，1.06mmo1)。將反應物在氮氣下繼續(xù)攪拌4h。將反應物于-25。C貯存16h。將溶液用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(2xl0mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;25%乙酸乙酉旨/己烷至75%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-硝基-l-辛基-lH-吡唑(134mg，56%)，為透明油狀物。將3-硝基-l-辛基-lH-吡唑(134mg，0.60mmol)溶解于乙酸乙酯(3實施例41mL)中，并且加入甲醇(3mL)。將濕潤的、10wt.。/。的在活性炭上的鈀(50mg)加入到反應物中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)且將反應物于25。C攪拌16h。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，提供1-辛基-1^吡唑-3-基胺(48mg，41%)，為金色油狀物ESI-LRMSm/e計算值CnH2,N3[M+]195.18，實測值196.2[M+H+]。將2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，81mg，0.25mmol)溶解于二氯甲垸中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(90mg，0.27mmo1)。將反應物于25。C攪拌1h。在氮氣下，將反應物急冷至0。C且滴加2，6-二甲基吡啶(66L，0.57mmol)。反應物變?yōu)榻鸷稚谱弑∏覍⒎磻镉?5。C繼續(xù)攪拌30min。將l-辛基-lH-吡唑-3-基胺(48mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷中，并且滴加至反應物中。將溶液于25。C繼續(xù)攪拌16h。將反應物用二氯甲烷稀釋，用水和飽和鹽水溶液洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;10%乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯/己垸)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-辛基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(76mg，61%)，為白色泡沬。ESI-LRMSm/e計算值C26H38C1N303S[M+]507.23，實測值508.2[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm0.88(t，/=6.8Hz，3H，CH3)，1.07-1.21(m，2H，CH2)，1.19-1.39(m,IOH，5xCH2)，1.42-1.96(m，10H，5xCH2)，2.14-2.30(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.53(t，J:7.6Hz，1H，CH)，3.96(t，J-7.1Hz，2H，NCH2)，6.63(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7,24(d，《/=2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，J。-8.1，人=1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，J,1.7Hz，1H，Ar)，7.83(s，1H，NH)，8.09(d，/。=8.1Hz，1H，Ar)。實施例422-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-異-丁基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage131</formula>3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，100mg，0.89mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物袖中的60。/。分散液(42mg,1.06mmo1)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外10min后，加入l-溴-2-甲基-丙烷(115L,1.06mmo1)。將反應物在氮氣下繼續(xù)攪拌4h。將反應物于-25。C貯存16h。將溶液用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(2xl0mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;25%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己垸)純化，提供3-硝基-l-異-丁基-lH-吡唑(83mg，46%),為白色粉末。將3-硝基-l-異-丁基-lH-吡唑(83mg，0.49mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。將濕潤的、10wt.。/。的在活性炭上的鈀(50mg)加入到反應物中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)且將反應物于25。C攪拌16h。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，提供l-異-丁基-lH-吡唑-3-基胺(59mg，86%)，為金色油狀物ESI-LRMSm/e計算值C7H13N3[M+]139.1，實測值140.3[M+H+]。將2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，140mg，0.42mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(154mg，0.47mmo1)。將反應物于25。C攪拌lh。在氮氣下，將反應物急冷至0。C且滴加2,6-二甲基吡啶(113L，0.98mmo1)。反應物變?yōu)榻鸷稚谱弑∏覍⒎磻镉?5。C繼續(xù)攪拌30min。將l-異-丁基-lH-吡唑-3-基胺(59mg，0.42mmol)溶解于二氯甲烷中，并且滴加至反應物中。將溶液于25。C繼續(xù)攪拌16h。將反應物用二氯甲烷稀釋，用水和飽和鹽水溶液洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;10%乙酸乙酯/己烷至70%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-異-丁基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(117mg，61%)，為白色泡沫。ESI-LRMSm/e計算值C22H30ClN3O3S[M+]451.2，實測值452.2[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm0.89(dd，/=6.7，2.2Hz，6H，2xCH3)，1.06-1.20(m，2H，CH2)，1.44-1.94(m，8H，4xCH2)，2.07-2.31(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.53(t，J二7.6Hz，1H，CH)，3.76(d，■/=7.2Hz，2H，NCH2)，6.64(d，J:2.3Hz，1H，Ar)，7.23(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，8.2，Jm=1.8Hz.1H，Ar)，7.59(d，人=1.8Hz，1H，Ar)，7.80(s，1H，NH)，8.09(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)。實施例432-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-異-戊基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，100mg，0.89mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(42mg，1.06mmo1)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外10min后，加入l-溴-3-甲基-丁烷(0.133mL，1.06mmo1)。將反應物在氮氣下繼續(xù)攪拌4h。將反應物于-25。C貯存16h。將溶液用乙酸乙酯(30mL)稀釋，用水(2xl0mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;25%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供3-硝基-l-異-戊基-lH-吡唑(115mg，59%)，為透明油狀物。將3-硝基-l-異-戊基-lH-吡唑(115mg，0.63mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。將濕潤的、10wt.M的在活性炭上的鈀(50mg)加入到反應物中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)且于25。C將反應物攪拌16h。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，提供l-異-戊基-lH-吡唑-3-基胺(89mg，93%)，為金色油狀物ESI-LRMSm/e計算值C8H15N3[M十]153.1，實測值154.3[M+H+]。將2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，192mg，0.58mmol)溶解于二氯甲烷中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(211mg，0.64mmo1)。將反應物于25。C攪拌lh。在氮氣下，將反應物急冷至0°(:且滴加2，6-二甲基吡啶(155L，1.34mmo1)。反應物變?yōu)榻鸷稚?，移走冰浴且將反應物?5。C繼續(xù)攪拌30min。將l-異-戊基-lH-吡唑-3-基胺(89mg，0.58mmol)溶解于二氯甲烷中，并且滴加至反應物中。將溶液于25。C繼續(xù)攪拌16h。將反應物用二氯甲烷稀釋，用水和飽和鹽水溶液洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;10%乙酸乙酯/己垸至70%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-異-戊基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(153mg，57%)，為白色泡沫。ESI-L固Sm/e計算值C23H32C1N303S[M+]465.2，實測值466.2[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm0.93(t，■/=6,6Hz，6H，2xCH3)，1.05-1,20(m，2H，CH2)，1.42-1.96(m，11H，CH和5xCH2)，2.14-2.34(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.52(t，J二7.6Hz，1H，CH)，3.96-4.02(m，2H，NCH2)，6.63(d，/=2.3Hz，1H，Ar)，7.25(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，《/。=8.2，人=1.7Hz.lH，Ar)，7.59(d，人fl.7Hz，1H，Ar)，7.82(s，1H，NH)，8.08(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)。實施例444-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基)-苯甲酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage133</formula>將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，1.18g，10.44mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(15mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(500mg，12.53mmol)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外25min后，將反應物急冷至0。C，并且加入4-溴甲基-苯甲酸甲酯(2.63g，11.48mmol)。在氮氣下，將反應物于0。C繼續(xù)攪拌20min。將溶液傾倒入冰水中；形成白色沉淀物，并且通過真空過濾收集，且真空中干燥16h。從20%乙酸乙酯/己烷中重結晶，通過收集且真空中干燥，提供4-(3-硝基-卩比唑-l-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.20g，44%)，為白色粉末'H-NMR(400MHz，CDC13)5ppm3.93(3H，s)，5.43(2H，s)，6.93(1H，d，J=2,4Hz)，7.33(2H，d，J=8.4Hz)，7.42(1H，d，J=2.8Hz)，8.05(2H，d，J=8.4Hz)。將4-(3-硝基-吡唑-l-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.20g，4.59mmol)溶解于乙酸乙酯(10mL)中，并且加入甲醇(10mL)。在攪拌的同時，加入阮內(nèi)鎳在水中的50。/。漿液(lmL)，接著加入肼(lmL)。立即觀察到冒泡。將反應物繼續(xù)攪拌并且鼓泡30min。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到黃色油狀物。將油狀物放入乙酸乙酯(100mL)中，用水(2x20mL)、飽和鹽水溶液(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，4-(3-氨基-卩比唑-l-基甲基)-苯甲酸甲酯(580mg，55%)，為米色粉末ESI-LRMSm/e計算值Cl2H13N302[M+]231.1，實測值232.0[M+H+]。將三苯膦(310mg，1.18mmol)溶解于二氯甲垸(4mL)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(238mg，1.34mmo1)，并且于0。C攪拌，直到其完全溶解并且顏色變?yōu)榈仙?。然后加?(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備；259mg，0.79mmo1)，并且將其于0。C攪拌20min，然后溫熱至25。C且攪拌另外30min。此時間之后，將4-(3-氨基-吡唑-l-基甲基)-苯甲酸甲酯(182mg，0.79mmol)和2，6-二甲基吡啶(274L，2.36mmol)作為在二氯甲垸(4mL)中的溶液滴加，并且將反應物于25。C攪拌16h。然后，將反應物用乙酸乙酯(80mL)稀釋，用水(2x20mL)、飽和鹽水溶液(1x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到橙色油狀物。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn120g;20%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷)純化，接著從25%乙酸乙酯/己烷中重結晶，提供所需要的產(chǎn)物。將反應程序按照相同的程序以2的因子放大。合并的批次，提供4-0-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基卜苯甲酸甲酯(840mg，65%)，為米色粉末ESI-LRMSm/e計算值C27H30ClN3O5S[M十]543.2，實測值544.5[M+H+];'HNMR(400MHz，DMS0-4)Sppm1.01-1.16(m，2H，CH2)，1.33-1.80(m，8H，4xCH2)，.9y-厶iy(m，irt，lH)，"z(s，jh，sU2Lh3)，丄。z(s，j_ti，hj2^i3)，3.84-3.92(m，1H，CH)，5.28(s，2H，NCH2)，6.48(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.29(d，/。=8.5Hz，2H，Ar)，7.55(dd，/。=8.2，Jm=1.7Hz.1H，Ar)，7.65(d，Jw=1.7Hz，1H，Ar)，7.75(d，A2.2Hz，1H，Ar)，7.90(d，J。=8.5Hz，2H，Ar)，7.97(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。4-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-l-基甲將4-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨萄-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(實施例44中制備，840mg，1.54mmol)溶解于二噁烷(20mL)中，并且加入6.0M鹽酸水溶液(20mL)。將反應物在密封小瓶中加熱至80。C，同時攪拌8h。冷卻后，將反應物用水(25mL)稀釋且將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯(3x50mL)。將合并的有機層用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，4-P-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(328mg，40%)，為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C26H28C1N305S[M+]529.1，實測值530.2[M+H+];'HNMR(400MHz，DMSO-A)5ppm1.01-1.13(m，2H，CH2)，1.33-1.80(m，實施例45基J-苯甲酸8H，4xCH2)，1.94-2.19(m，1H，CH)，3.32(s，3H，S02CH3)，3.83-3.93(m，1H，CH)，5.26(s，2H，NCH2)，6.47(d，/=2,2Hz，1H，Ar)，7.26(d，J。=8.4Hz，2H，Ar)，7.55(dd，J。=8.2，7^=1.7Hz.1H，Ar)，7.65(d，人,1.7Hz，1H，Ar)，7.74(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.87(d，義=8.4Hz，2H，Ar)，7,97(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)，12.88(br.s,，1H，C02H)。4-0-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲將4-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(實施例45中制備，100mg，0.19mmol)懸浮于二氯甲烷(1mL)中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(100L，0.20mmol)，且將反應物于25。C攪拌10min。將溶液急冷至0。C，并且加入2,6-二甲基吡啶(44L，0.38mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌20min。加入濃氫氧化銨水溶液(4滴)。移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌20min。將反應物用乙酸乙酯(20mL)稀釋，用水(2x5mL)、飽和鹽水溶液(1x5mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;40%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酉旨/己垸)純化，提供4-{3-[2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰胺(49mg，49%)，為灰白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C26H29ClN404S[M+]528.16，實測值529.19[M+H+];'HNMR(400MHz，CDCl3)5ppm1.05-1.20(m，2H，CH2)，1.35-1.92(m，8H，4xCH2)，2.11-2.26(m，1H，CH)，3.23(s，3H，S02CH3)，3.65(t，J:7.6Hz，1H，CH)，5.18(s，2H，NCH2)，6.08(br.s.，2H，NH2)，6.74(d，/=2.0Hz，1H，Ar)，7.15(d，實施例46基}-苯甲酰胺，Ar)，7.37(d，J:2.0Hz，1H，Ar)，7.43(dd，J0=8.1，人=1.6Hz.1H，Ar)，7.59(d，Jm=l,6Hz，1H，Ar)，7.72(d，J。=8.1Hz，2H，Ar)，7,98(d，J。=8,lHz，1H，Ar)，8.79(s，1H，NH)。實施例474-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基}-N_(3—甲氧基—丙基)_苯甲酰胺將4-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(實施例45中制備，40mg，0.08mmol)懸浮于二氯甲垸(1mL)中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(38L，0.08mmol)，且將反應物于25。C攪拌20min。將溶液急冷至0。C，并且加入2，6-二甲基吡啶(18L，0.15mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌20min。加入3-甲氧基-丙胺(10L，0.09mmo1)，移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌16h。將反應物用二氯甲烷(10mL)稀釋，用水(2x4mL)、飽和鹽水溶液(1x4mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。由反相制備HPLC(柱ThomsonCI8ODSA，5微米，50x21.2mmID;30%乙腈/水至100%乙腈/水；30mL/min流量運行15min)純化，接著由制備薄層色譜(Merck硅膠60F254，500m，20x20cm;100%乙酸乙酉旨)純化，提供4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基甲基}-:^-(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺(21mg，46%)，為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C30H37ClN4O5S[M+]600.22，實測值601.47[M+H+];'HNMR(400MHz，CDCl3)Sppm1.07-1.23(m，2H，CH2)，1.45-1.98(m，10H，5xCH2)，2.12-2.31(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.39(s，3H，OCH3)，3.51-3.70(m，5H，2xCH2禾口CH)，5.20(s，2H，NCH2)，6.74(d，《/=2.3Hz，1H，Ar)，6.97(brm，1H，麗)，7.18(d，8.1Hz，2H，Ar)，7.35(d，A2.3Hz，1H，Ar)，7.44(dd，J0=8.1，Jm=1.6Hz.1H，Ar)，7.59(d，Jw=1.6Hz，1H，Ar)，7.71(d，/。=8.1Hz，2H，Ar)，8.07(d，J。=8.1Hz，1H，Ar)，8.16(s，1H，NH)。4-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-l-基甲將4-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(實施例45中制備，40mg，0.08mmol)懸浮于二氯甲烷(1mL)中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(38L，0.08mmo1)，且將反應物于25。C攪拌20min。將溶液急冷至0。C，并且加入2,6-二甲基吡啶(18L，0.15mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌20min。加入3-氨基-丙-l-醇(7L，0.09mmo1)，移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌16h。將反應物用二氯甲烷(10mL)稀釋，用水(2x4mL)、飽和鹽水溶液(1x4mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。由反相制備HPLC(柱ThomsonC180DSA，5微米，50x21.2mmID;30%乙腈/水至100%乙腈/水；30mL/min流量運行15min)純化，接著由制備薄層色譜(Merck硅膠60F254,500m，20x20cm;100%乙酸乙酯)純化，提供4-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)—3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基卜N-(3-羥基-丙基)-苯甲酰胺(14mg，32%)，為白色蠟狀固體ESI-LRMSm/e計算值C29H35C1N405S[M+]586.2，實測值587.29[M+lT];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.08-1.22(m，2H，CH2)，1.43-1.93(m，10H，5xCH2)，2.15-2.31(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.57-3.67(m，3H，CH2和CH)，3.73(t，A5.5Hz，2H，CH2)，5.18(s，2H，NCH2)，6.74(d，7=2.3Hz，1H，Ar)，6.82(brm，1H，NH)，7.12(d，J,8,lHz，2H，實施例48Ar)，7.36(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.43(dd，/0=8.1，人-1.6Hz.lH，Ar)，7.59(d，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，7.67(d，/。=8.1Hz，2H，Ar)，8.04(d，J。=8.1Hz，1H，Ar)，8.32(s，1H，NH)。實施例494-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基^N-(3-二甲基氨基—丙基)-苯甲酰胺將4-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(實施例45中制備，40mg，0.08mmol)懸浮于二氯甲烷(1mL)中，并且加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(38L，O.O8mmol)，且將反應物于25。C攪拌20min。將溶液急冷至0。C，并且加入2，6-二甲基吡啶(18L，0.15mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌20min。加入N，N-二-甲基-3-氨基-丙基-胺(12L，0.09mmo1)，移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌16h。將反應物用二氯甲烷(10mL)稀釋，用水(2x4mL)、飽和鹽水溶液(lx4mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。由反相制備HPLC(柱ThomsonCl8ODSA，5微米，50x21.2mmID;30%乙腈/水至100%乙腈/水；30mL/min流量運行15min)純化，接著由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0.5%氫氧化銨/甲醇)純化，提供4-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-l-基甲基^N-(3-二甲基氨基-丙基)-苯甲酰胺(3mg，6.5%)，為透明油狀物ESI-LRMSm/e計算值C31H4QC1N504S[M+]613.25，實測值614.21[M+Pf];)HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.08-1.24(m，2H，CH2)，1.44-1.94(m，8H，4xCH2)，2.10-2.32(m，3H，CH)，2,78(s，6H，2xNCH3)，3.06(t，7=6.4Hz，2H，NCH2)，3.25(s，3H，S02CH3)，3.56-3.66(m，2H，CH2)，3.69(t，J=7.6Hz，1H，CH)，5.15(s，2H，NCH2)，6.72(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.13(d，■/。=8.1Hz，2H，Ar)，7.33(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.49(dd，J。=8.1，^=1.6Hz.1H，Ar)，7.65(d，Jw=1.6Hz，1H，Ar)，7.91(d，J。=8.1Hz，2H，Ar)，8.05(d，/。=8.1Hz，1H，Ar)，8.37(brm，1H，NH)，8.59(s，1H，NH)。實施例502-(RM3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(3-羥基-3-甲基-丁基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺OH將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，1.00g，8.85mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(390mg，9.74mmo1)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外10min后，加入l-溴-3-甲基-丁-2-烯(1.33g，9.00mmo1)。將反應物在氮氣下繼續(xù)攪拌20min。將溶液用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(2x75mL)、飽和鹽水溶液(75mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;5%乙酸乙酉旨/己烷至20%乙酸乙酯/己垸)純化，提供l-(3-甲基-丁-2-烯基)-3-硝基-lH-吡唑(1.29g，81%)，為黃色油狀物'H-NMR(400MHz,CDC13)Sppm1.79(3H，s)，1.83(3H，s)，4.80(2H，d，/=7.2Hz)，5.45(1H，t，聲7.2Hz)，6.88(1H，s)，7.43(1H，s)。將l-(3-甲基-丁-2-烯基)-3-硝基-lH-吡唑(1.29g，7.13mmol)溶解于二噁烷(30mL)中。在攪拌的同時，滴加含有50。/。濃硫酸/水的溶液(3mL)。將反應物加熱至85。C，同時攪拌12h。將反應物用水(50mL)稀釋，且將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯(3x60mL)中。將合并的有機層用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為油狀物。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;15%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-甲基-4-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-2-醇(608mg，43%)，為稠的金色油狀物"H-NMR(400MHz，CDC13)5ppml.30(6H，s)，1.54(1H，bs)，2.11-2.15(2H，m)，4.36-4.39(2H，m)，6.87(1H，d，J二2.8Hz)，7.48(1H，d，J=2.8Hz)。將2-甲基-4-(3-硝基-吡唑-l-基)-丁-2-醇(601mg，3.02mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并且加入甲醇(5mL)。在攪拌的同時，加入阮內(nèi)鎳在水中的50。/。漿液(lmL)，接著加入肼(500L)。立即觀察到冒泡。將反應物攪拌20min。將反應物通過硅藻土塞且將濾液真空中濃縮，得到黃色油狀物。將油狀物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，并且用(10mL)和鹽水(10mL)洗滌。將合并的水相用乙酸乙酯(3x25mL)反萃取。將合并的有機相通過硅膠塞，用過量的乙酸乙酯洗脫，接著在真空中濃縮濾液，提供所需要的產(chǎn)物，4-(3-氨基-吡唑-l-基)-2-甲基-丁-2-醇(442mg，86%)，為黃色油狀物ESI-LRMSm/e計算值C8Hl5N30[M+〗169.12，實測值170.3[M+H+],152.3[M-H20+H+]，339.4[2M+H+]。將2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，825mg，2.50mmol)懸浮于二氯甲烷(12.5mL)中，并且加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(1.25mL，2.5mmol)，且將反應物于25。C攪拌10min。將溶液急冷至0。C，并且加入2,6-二甲基吡啶(582L，5.0Ommo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌10min。將4-(3-氨基-卩比唑-l-基)-2-甲基-丁-2-醇(424mg，2.50mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且滴加至反應物中。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌10min。將反應物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用水(15mL)、飽和鹽水溶液(10mL)、l.OM鹽酸水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到黃色油狀物d由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;35%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(3-羥基-3-甲基-丁基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺(653mg，54%)，為白色泡沫狀固體。ESI-LRMSm/e計算值C23H32C1N304S[M+]481.18，實測值482.35[M+H+]，464.22[M-H20+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.09-1.23(m，2H，CH2)，1.29(s，6H，2xCH3)，1.46-1.94(m，8H，4xCH2)，1.94-2.04(m，2H，CH2)，2.18-2.29(m，1H，CH)，3.28(s，3H，S02CH3)，3.55(t，7.5Hz，1H，CH)，3.00-4.25(m，2H，NCH2)，6.65(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.29(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.47(dd，■/。=8.2，Jm=1.7Hz.1H，Ar)，7.61(d，Jm=1.7Hz，1H，Ar)，8.10(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)，8.12(s，1H，NH)。實施例512-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(3-甲基-丁-2-烯基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，270mg，2.39mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(3mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(116mg，2.90mmo1)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外10min后，加入l-溴-3-甲基-丁-2-烯(390mg，2.60mmo1)。將反應物在氮氣下繼續(xù)攪拌2h。將溶液用乙酸乙酯(75mL)稀釋，用水(2x25mL)，飽和鹽水溶液(25mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;20%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供l-(3-甲基-丁-2-烯基)-3-硝基-lH-吡唑(340mg，79%),為黃色油狀物'H-NMR(400MHz，CDC13)Sppm1.79(3H，s)，1.83(3H，s)，4.80(2H，d，J=7.2Hz)，5.45(1H，t，/=7.2Hz)，6.88(1H，s)，7.43(1H，s)。將l-(3-甲基-丁-2-烯基)-3-硝基-lH-吡唑(175mg，0.97mmol)溶解于甲醇(2mL)中，并且加入乙酸乙酯(2mL)。在攪拌的同時，加入阮內(nèi)鎳在水中的50。/。漿液(500L)，接著加入肼(500L)。立即觀察到冒泡。將反應物繼續(xù)攪拌并且鼓泡30min。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到油狀物。將油狀物放入乙酸乙酯(40mL)中，用水(2xl0mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，l-(3-甲基-丁-2-烯基)-lH-吡唑-3-基胺(86mg，59%)，黃色油狀物。ESI-LRMSm/e計算值C8H13N3[M+]151.11，實測值152.2[M+H+]。將三苯膦(224mg，0.85mmol)溶解于二氯甲垸(3mL)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，加入N-溴琥珀酰亞胺(172mg，0.97mmo1)，并且于0。C攪拌，直到其完全溶解并且顏色變?yōu)榈仙Ｈ缓蠹尤?-(R)-(3-氯—4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTW02004/052869Al，實施例1中制備；188mg，0.57mmo1)，并且將其于0。C攪拌20min，然后溫熱至25。C且攪拌另外30min。此時間之后，加入l-(3-甲基-丁-2-烯基)-lH-吡唑-3-基胺(86mg，0.57mmol)和2，6-二甲基吡啶(198L，1.71mmol)，并且將反應物于25。C攪拌16h。然后，將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(2xl5mL)、飽和鹽水溶液(lxl5mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到橙色油狀物。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;20%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷)純化，接著由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%乙酸乙酯/二氯甲烷至20%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(3-甲基-丁-2-烯基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(103mg39%)，為灰白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C23H30ClN3O3S[M+]463.17，實測值464.23[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.06-1.23(m，2H，CH2)，1.46-1.93(m，8H，4xCH2)，1.76(s，3H，CH3)，1.80(s，3H，CH3)，2.05-2.35(m，1H，CH)，3.28(s，3H，S02CH3)，3.53(t，J=7.6Hz，1H，CH)，4.59(d，《/=7.1Hz，2H，NCH2)，531-5.43(m，1H，乙烯的)，6.66(d，A2.3Hz，1H，Ar)，7.27(d，A2,3Hz，1H，Ar)，7.46(dd，J。二8.1，人,1.7Hz.lH，Ar)，7.59(d，人,1.7Hz，1H，Ar)，7.83(s，1H，NH),8.10(d，/,8.1Hz，1H，Ar)。2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(4-羥基-丁-2-炔基)-lH-吡唑實施例52-3-基]-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage143</formula>將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，1.30g，11.50mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中，并且急冷至0。C。成份地加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(552mg，13.80mmol)，移走冰浴，并且將反應物繼續(xù)攪拌20min。將1，4-二氯-丁-2-炔(2.83g，23.00mmol)溶解于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并且急冷至0。C。于0。C攪拌的同時，將3-硝基-lH-吡唑溶液滴加到1,4-二氯-丁-2-炔溶液中。移走冰浴，并且將反應物繼續(xù)攪拌20min。將溶液用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(2x200mL)、飽和鹽水溶液(2xl00mL)洗滌，用硫酸鎂千燥且真空中濃縮，得到黃色油狀物d由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;40%乙酸乙酯/己垸)純化，提供l-(4-氯—丁-2-炔基)-3-硝基-lH-吡哇(682mg，30%)，為最終固化的黃色油狀物'H-NMR(400MHz,CDC13)5ppm4.18(2H，t，J=2.0Hz)，5.08(2H，t，J=2.0Hz)，6.92(1H，d，J=2.4Hz)，7.70(2H，d，>/=2.4Hz)。將l-(4-氯-丁-2-炔基)-3-硝基-lH-吡唑(300mg，1.50mmol)溶解于四氫呋喃(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(6mL)中。加入l.OM鹽酸水溶液(8mL)，并且將溶液加熱至100°C，同時在密封小瓶中攪拌36h。將溶液用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(2x50mL)、飽和鹽水溶液(2x25mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到蠟狀黃色固體。由ISCO快速柱色譜(TeledynelscoRediSepFlashColumn40g;15%乙酸乙酯/己垸至100%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供4-(3-硝基-口比唑-l-基)-丁-2-炔-l-醇(166mg，61%)，為灰白色固體'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)Sppm4.12(2H，d，^6.0Hz)，5.23(2H，s)，7.06(1H，d，J=2.8Hz)，8.08(2H，d，/=3.6Hz)。將4-(3-硝基-卩比唑-l-基)-丁-2-炔-l-醇(166mg，0.91mmol)和鐵粉(250mg，4.47mmoles)混合，懸浮于乙醇(5.5mL)中，并且加入飽和氯化銨水溶液(3.3mL)。將反應物加熱至105°C，同時在密封小瓶中攪拌2h。將反應物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(2x50mL)、飽和鹽水溶液(2x25mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到灰白色固體。將固體溶解于二氯甲垸中，并且通過Merck硅膠60塞，40-63mm，用乙酸乙酯洗脫，提供所需要的產(chǎn)物，4-(3-氨基-吡唑-l-基)-丁-2-炔-l-醇(110mg，91%)，為灰白色固體ESI-LRMSm/e計算值C7H9N30[M+]151,07，實測值152.3[M+H+]，303.1[2M+H+]。將2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，241mg，0.73mmol)懸浮于二氯甲烷(3.6mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(364L，0.73mmol，并且將反應物于25。C攪拌10min。將溶液急冷至0。C，且加入2，6-二甲基吡啶(170L，1.46mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌15min。將4-(3-氨基-批唑-1-基)-丁_2-炔-1-醇(U0mg，0.73mmol)溶解于二氯甲烷(3.6mL)中，并且滴加至反應物中。移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌30min。將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(2xl5mL)、l.OM鹽酸水溶液(10mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為橙色泡沫。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;5%乙酸乙酯/二氯甲烷至100%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(4-羥基-丁-2-炔基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(92mg，27%),為白色泡沫。ESI-LRMSm/e計算值C22H26C1N304S[M+]463.1，實測值464.1[M+H+];'HNMR(400MHz,CDC13)Sppm1.06-1.24(m，2H，CH2)，1.44-1.95(m，8H，4xCH2)，2.10-2.37(m，1H，CH)，3.27(s，3H，S02CH3)，3.56(t，^7.4Hz，1H，CH)，4.31(t，^1.7Hz，2H，OCH2)，4.82(t，A1.7Hz，2H，NCH2)，6.72(d，/0=2.3，1H，Ar)，7.43(d，>/。=2.3，1H，Ar)，7.46(dd，>/。=8.2，《/m=1.4Hz.1H，Ar)，7.59(d，J,1.4Hz，1H，Ar)，8.08(brs，1H，NH)，8.09(d，8.2Hz，1H，Ar)。N-[l-(4-氨基-丁-2-炔基)-lH-吡唑-3-基]-2-(R)-P-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)將丁-2-炔-l,4-二醇(8.78g，102mmo1)，鄰苯二甲酰亞胺(5.00g，33.98mmol)和三苯膦(8.91g，33.98mmol)混合，并且溶解于四氫呋喃實施例53戊基-丙酰胺(165mL)，然后急冷至0。C。在攪拌的同時，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(10mL，50.97mmol)。移走冰浴且將反應物于25°C繼續(xù)攪拌16h。將反應物真空中濃縮，得到稠的金色油狀物。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;10%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(4-羥基-丁-2-炔基)-異吲哚-l,3-二酮(2.83g，39%)，為白色粉末ESI-LRMSm/e計算值C,2H9N03[M+]215.1，實測值216.3[M+H十]，431.6[2M+H+]。將2-(4-羥基-丁-2-炔基)-異吲哚-l,3-二酮(1.29g，6.00mmo1)，3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，655mg，5.80mmol)和三苯膦(1.57g，6.00mmol)混合，并且溶解于四氫呋喃(30mL)中，然后急冷至0。C。在攪拌的同時，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(1.77mL，9mmo1)。移走冰浴并且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌lh。此時，沉淀出所需要的產(chǎn)物D使用真空中過濾收集沉淀物，接著用四氫呋喃(2xl0mL)漂洗，然后真空中干燥2h，提供2-[4-(3-硝基-吡唑-l-基)-丁-2-炔基]-異吲哚-l，3-二酮(1.54g，86%)，為白色粉末ESI-L腹Sm/e計算值C15H10N4O4[M+]310.07，實測值311,17[M+H+]，621.20[2M+H+]。將2—[4-(3-硝基-卩比唑-l-基)-丁-2-炔基]-異吲哚-l，3-二酮(1.00g，3.23mmol)溶解于乙醇(5mL)中，并且加入一水合肼(158L，3.23mmol)。將溶液在氮氣下回流30min。冷卻后，2，3-二氫-2,3-二氮雜萘-1,4-二酮副產(chǎn)物沉淀。將反應物過濾，并且用乙醇(2x3mL)漂洗。將濾液真空中濃縮，得到稠的黃色油狀物。將油狀物溶解于四氫呋喃(15mL)中，加入固體碳酸氫鈉(756mg，9.00mmol)和二碳酸二叔丁酯(775mg，3.55mmol)，并且將反應物于25。C攪拌4h。將碳酸氫鈉過濾出，并且將濾液真空中濃縮為稠油狀物。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;15°/。乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己垸)純化，提供[4-(3-硝基-吡唑-1-基)-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯(423mg，47%)，為白色蠟狀固體'H-NMR(400MHz，CDC13)Sppm1.45(9H，s)，3.98(2H，d，《/=5.2Hz)，4.76-4.86(1H，bs)，5.01(2H，t，J=2.0Hz)，6.90(1H，d，J-2.8Hz)，7.74(1H，d，J-2.4Hz)。將[4-(3-硝基-吡唑-l-基)-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯(423mg，1.51mmol)溶解于乙醇(8mL)中。加入鐵粉(420mg，7.51mmol)，接著加入飽和氯化銨水溶液(5.5mL)。將反應物加熱至105°C，同時在密封小瓶中攪拌45min。冷卻后，將反應物用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用水(2x200mL)、飽和鹽水溶液(100mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，提供[4-(3-氨基-吡唑-l-基)-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯(258mg，68%)，為黃色油狀物。ESI-LRMSm/e計算值C,2H'sN402[M+]250.14，實測值251.34[M+H+]，501.26[2M+H+]。將2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，330mg，1.00mmol)溶解于二氯甲垸(5mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(500L，1mmol)，并且將溶液于25。C攪拌15min。將溶液急冷至0。C，并且滴加2,6-二甲基吡啶(0.232mL，2mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌15min。將[4-(3-氨基-口比唑-l-基)-丁-2-炔基]-氨基甲酸叔丁酯(250mg，1.00mmol)作為在二氯甲烷(5mL)中的溶液加入，移走冰浴，并且將溶液于25。C繼續(xù)攪拌25min。將溶液用二氯甲烷(50mL)稀釋，用水(2x25mL)、飽和鹽水溶液(1x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為黃色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;20%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(4-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡哇-1-基}-丁-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯(246mg，44%)，為白色泡沫。ESI-LRMSm/e計算值C27H35C1N405S[M+]562.2，實測值463.31[M-Boc+H+]。將(4-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基}-丁-2-炔基)-氨基甲酸叔丁酯(240mg，0.43mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，并且在攪拌的同時，加入三氟乙酸(2mL)。將反應物繼續(xù)攪拌45min。于0。C，將反應物真空中濃縮，得到黃色油狀物。將反應物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x50mL)、飽和鹽水溶液(50mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到黃色油狀物。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%甲醇/乙酸乙酯至10%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供N-[l-(4-氨基-丁-2-炔基)-lH-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(128mg，69%)，為稠的微黃色油狀物。ESI-LRMSm/e計算值C22H27C1N403S[M+]462.2，實測值463.2[M+H+];'H雨R(400MHz，DMSO-A)5ppm1.03-1.21(m，2H，CH2)，1.38-1.82(m，8H，4xCH2)，1.98(brs，2H，NH2)，2.05-2.24(m，1H，CH)，3.29(t，2.0Hz，2H，NCH2)，3.33(s，3H，S02CH3)，3.86-3.95(m，1H，CH)，4.87(t，J^2.0Hz，2H，NCH2)，6.44(d，J。=2.3Hz，1H，Ar)，7.58(dd，義=8.2，Jm=1.6Hz.1H，Ar)，7.62(d，J。=2.3Hz，1H，Ar)，7.68(d，《/m=1.6Hz，1H，Ar)，7.99(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)，10.81(s，1H，NH)。2-(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(4-羥基-丁基)-111-吡唑-3-基]-將4-(3-硝基-卩比唑-l-基)-丁-2-炔-l-醇(實施例52中制備，113mg，0.62mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。在攪拌的同時，加入阮內(nèi)鎳在水中的50。/。漿液(1.3mL)，接著加入肼(400L)。立即觀察到冒泡。將反應物繼續(xù)攪拌并且鼓泡25min。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，提供4-(3-氨基-吡唑-l-基)-丁-l-醇(93mg，98%)，為透明油狀物ESI-LRMSm/e計算值C7H13N30[M+]155.11，實測值156.32[M+H^。將2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，200mg，0.61mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(305L，0.61mmol)，并且將反應物于25。C攪拌20min。將溶液急冷至0。C，并且加入2，6-二甲基吡啶(145L，1.22mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌20min。加入4-(3-氨基-吡唑-l-基)-丁-l-醇(93mg，0.61mmo1)，移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌45min。將反應物用二氯甲烷(10mL)稀釋，用水(2x4mL)、飽和鹽水溶液(lx4mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。由反相制備HPLC(柱ThomsonC18ODSA，5微米，50x21.2mmID;30%乙腈/水至100%乙腈/水；30mL/min流量運行15min)純化，提供2-(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(4-羥基-丁基)-1&吡唑-3-實施例54丙酰胺基]-丙酰胺(35mg，12%)，為白色泡沫。ESI-LRMSm/e計算值C22H3。C1N304S[M+]467.2，實測值468.0[M+『]，450.1[M-H20+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.06-1.23(m，2H，CH2),1.45-1.99(m，12H，6xCH2)，2.17-2.30(m，1H，CH)，2.71(brs，1H，OH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.60(t，/=7.8Hz，1H，CH)，3,69(t，/=6.2Hz，2H，OCH2)，4.09(t，J二6.6Hz，2H，NCH2)，6.70(s，1H，Ar)，7,30(s，1H，Ar)，7.49(d，/。=8.3Hz，1H，Ar)，7.62(s，1H，Ar)，8.10(d，J。=8.6Hz，1H，Ar)，8.47(brs，1H，NH)。實施例553-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵋比唑-l-基甲基}-苯甲酸甲酯將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，1.00g，8.84mmol)溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(15mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(423mg，10.61mmol)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外25min后，將反應物急冷至0。C，并且加入3-溴甲基-苯甲酸甲酯(2.11g，9.20mmo1)。在氮氣下，將反應物于0。C繼續(xù)攪拌20min。將反應物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(2x50mL)、飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到橙色油狀物。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn120g;10%乙酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-(3-硝基-吡唑-l-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.90g，82%),為白色蠟狀固體'H-麗R(400MHz，CDC13)5ppm3.93(3H，s)，5.42(2H，s)，6.91(1H，d，",OHz)，7.42-7.48(3H，m)，7.97(1H，s)，8.03-8.04(1H，m)。將3-(3-硝基-吡唑-l-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.78g，6.82mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并且加入甲醇(5mL)。在攪拌的同時，加入阮內(nèi)鎳在水中的50。/。漿液(lmL)，接著加入肼(1.5mL)。立即觀察到冒泡。將反應物繼續(xù)攪拌并且鼓泡30min。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到黃色油狀物。將油狀物放入乙酸乙酯(100mL)，用水(2x20mL)、飽和鹽水溶液(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮。由ISCO快速柱色譜(TdedyneIscoRediSepFlashColumn120g;15%乙酸乙酉旨/己烷至100%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-(3-氨基-吡唑-l-基甲基)-苯甲酸甲酯(1.09g，69%)，為米色固體'H-NMR(400MHz,DMSO-d6)Sppm3.83(3H，s)，4.57(2H,bs)，5.09(2H，s)，5.41(1H，d，/=2.0Hz)，7.44-7.46(3H，m)，7.76(1H，bs)，7.82-7.84(1H，m)。將2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(250mg，0.76mmol，如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備)溶解于二氯甲烷(3.8mL)中，加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(380L，0.76mmo1)，并且將反應物于25。C攪拌20min。將溶液急冷至0。C，并且加入2,6-二甲基吡啶(180L，1.52mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌20min。加入3-(3-氨基-卩比唑-l-基甲基)-苯甲酸甲酯(176mg，0.76mmo1)，移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌25min。將反應物用二氯甲垸(40mL)稀釋，用水(2x10mL)，、飽和鹽水溶液(lxlOmL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酯/二氯甲烷至15%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，提供3-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸甲酯(196mg，47%)，為白色泡沫。ESI-LRMSm/e計算值C27H3oClN305S[M+]543.16，實測值544.22[M+H+];'HNMR(400MHz,CDC13)5ppm1.05-1.21(m，2H，CH2)，1.45-1.94(m，8H，4xCH2)，2.15-2.34(m，1H，CH)，3.25(s，3H，S02CH3)，3.52(t，J=7.5Hz，1H，CH)，3.91(s，3H，C02CH3)，5.19(s，2H，NCH2)，6.72(d，《/=2.2Hz，1H，Ar)，7.34(m，2H，Ar)，7.40(d，J,7.7Hz，1H，Ar)，7.44(dd，J0=8.3，Jm=1.5Hz.1H，Ar)，7.58(d，7^=1.5Hz，1H，Ar),7.84-7.91(m，2H，Ar和麗)，7.97(d，J。7.7Hz，1H，Ar)，8.08(d，《/。=8.3Hz，1H，Ar)。實施例562-(R)(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-異丙基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，250mg，2.21mmol)溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(5.5mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的6(P/。分散液(97mg，2.43mmo1)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外25min后，將反應物急冷至0。C，并且加入2-溴-丙垸(324mg，2.64mmo1)。在氮氣下，將反應物于0。C繼續(xù)攪拌20min。移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌16h。將反應物用乙酸乙酯(lOOmL)稀釋，用水(2x50mL)、飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到油狀物。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;0%乙酸乙酯/己烷至20%乙酸乙酯/己烷)純化，提供l-異丙基-3-硝基-lH-口比唑(146mg，43%)，為白色蠟狀固體'H-NMR(400MHz，CDC13)5ppml.58(6H，d，/=6.8Hz)，4.59(1H，septet,6.4Hz)，6.88(1H，d，7=2.8Hz)，7.47(1H，d，《/=2.0Hz)。將l-異丙基-3-硝基-lH-吡唑(145mg，0.94mmol)溶解于乙酸乙酯(4mL)中，并且加入甲醇(4mL)。在攪拌的同時，加入阮內(nèi)鎳在水中的50%漿液(lmL)，接著加入肼(300L)。立即觀察到冒泡。將反應物繼續(xù)攪拌并且鼓泡30min。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物l-異丙基-lH-吡唑-3-基胺(114mg，97%),為透明油狀物。ESI-LRMSm/e計算值C6HnN3[M+]125.10，實測值126.20[M+H+]。將2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，302mg，0.91mmol)懸浮于二氯甲烷(4.5mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(456L，0.91mmol)，并且將反應物于25。C攪拌10min。將溶液急冷至0。C，并且加入2,6-二甲基吡啶(212L，1.82mmol)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌15min。將1-異丙基-lH-吡唑-3-基胺(114mg，0.91mmol)溶解于二氯甲烷(4.5mL)，并且滴加至反應物中。移走冰浴并且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌30min。將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(2xl5mL)、l.OM鹽酸水溶液(10mL)、飽和鹽水溶液(lOmL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為橙色泡沫。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;0%乙酸乙酯仁氯甲烷至20%■乙酸乙酯/二氯甲垸)純化，提供2-(RH3-氯-4-甲磺?；?苯基)-.3-環(huán)戊基-N-(l-異丙基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(183mg，46%)，為白色泡沫。ESI-LRMSm/e計算值C2iH28ClN303S[M+]437.15，實測值438.3[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.08-1.22(m，2H，CH2)，1.46(d，J=6.6Hz，6H，2xCH3)，1.44-1.94(m，8H，4xCH2)，2.11-2.32(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.53(t，/=7.5Hz，1H，CH)，4.33(sept，J=6.6Hz，1H，NCH)，6.64(d，^=2.3，1H，Ar)，7.30(d，J。=2.3，1H，Ar)，7.46(dd，/。=8.2，^1.6Hz.1H，Ar)，7.60(d，《4=1.6Hz，1H，Ar)，7.86(s，1H，NH)，8.09(d，/,8.2Hz，1H，Ar)。實施例57(3-P-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基J-苯基)-氨基甲酸叔丁酯將(3-氨基-苯基)-甲醇(850mg，6.90mmol)懸浮于四氫呋喃(8mL)中，并且加入二碳酸二叔丁酯(1.58g，7.25mmo1)。在攪拌下固體迅速溶解，并且將得到的溶液加熱至80。C5h，然后于25。C16h。將溶液真空中濃縮，得到稠的黃色油狀物。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn120g;5%乙酸乙酉旨/己烷至75%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(3-羥基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.67g，>100%)，為透明油狀物'H-NMR(400MHz，CDC13)5ppm1.52(9H，s)，2.05(1H，bs)，4.64(2H，s)，6.58(1H，bs)，7.01(1H，d，J=7.2Hz)，7.20-7.25(2H，m)，7.40(1H，s)。將(3-羥基甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.67g，7.49mmol)和三苯膦(2.61g，9.96mmol)混合，并且溶解于四氫呋喃(40mL)中。將四溴化碳(3.23g，9.74mmol)溶解于乙腈(20mL)中，并且在攪拌的同時滴加至反應物中。在攪拌5h后，將反應物真空中濃縮，得到稠的金色油狀物。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;20%乙酸乙酯/己垸)純化，提供(3-溴甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.52g，78%)，為白色粉末'H-NMR(400MHz，CDCl3)5ppm1.53(9H，s)，4.46(2H，s)，6.47(1H，bs)，7.06(1H，d，聲7.2Hz)，7.19-7.27(2H，m)，7.51(1H，s)。將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，595mg，5.26mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(211mg，5.28mmo1)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外25min后，將反應物急冷至0°C，并且加入(3-溴甲基-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(1.50g，5.26mmol)。在氮氣下，將反應物于0°C繼續(xù)攪拌20min。將反應物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(2x50mL)、飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到黃色油狀物。由快速柱(Merck硅膠60，40-63m;15%乙酸乙酯/己垸)純化，接著從二氯甲烷中重結晶，提供[3-(3-硝基-吡唑-l-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(782mg，47%)，為米色固體'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.45(9H，s)，5.39(2H，s)，6.88(1H，d，J=7.6Hz)，7.06(1H，d，/=2.4Hz)，7.22(1H，t，J=8.0Hz)，7.35(1H，d，J二8.0Hz)，7.40(1H，s)，8.11(1H，d，J=2.8Hz)，9.36(1H，s)。將[3-(3-硝基-吡唑-l-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(782mg，2.45mmol)溶解于乙酸乙酯(12mL)中，并且加入甲醇(12mL)。在攪拌的同時，加入阮內(nèi)鎳在水中的50%漿液(3.1mL)，接著加入肼(800L)。立即觀察到冒泡。將反應物繼續(xù)攪拌并且鼓泡30min。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，[3-(3-氨基-吡唑-l-基甲基)-苯萄-氨基甲酸叔丁酯(698mg，98%),為白色固體ESI-LRMSm/e計算值C15H20N4O2[M+]288.16，實測值289.20[M+H+]。將2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，500mg，1.52mmol)懸浮于二氯甲烷(7.6mL)中，加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(760L，1.52mmo1)，并且將反應物于25。C攪拌10min。將溶液急冷至0。C，并且加入2,6-二甲基吡啶(354L，3.04mmol)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌15min。將[3誦(3-氨基-吡唑-l-基甲基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(437mg，1.52mmol)溶解于二氯甲垸(7mL)中，并且滴加至反應物中。移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌30min。將反應物用乙酸乙酯(300mL)稀釋，用水(2x50mL)、飽和鹽水溶液(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為黃色泡沫。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn120g;5%乙酸乙酯/二氯甲垸至15%乙酸乙酯仁氯甲垸)純化，提供(3-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(539mg59%)，為淺桃紅色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C30H37ClN4O5S[M+]600.22，實測值601.50[M+H+];)HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.03-1.23(m，2H，CH2)，1.45-1.93(m，8H，4xCH2)，1.51(s，9H，3xCH3)，2.15-2.30(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.54(t，J=7.8Hz，1H，CH)，5.11(s，2H，NCH2)，6.49(brs，1H，NH)，6.71(d，J=2,5Hz，1H，Ar)，6.82(m，1H，Ar)，7.19-7.25(m,2H，Ar)，7.26-7.29(brs，1H，Ar)，7.31(d，/=2.5Hz，1H，Ar)，7,45(dd，J"0=8.2，/m=1.6Hz,1H，Ar)，7.59(d，人-1.6Hz，1H，Ar)，8.08(d，J,8.2Hz.1H，Ar)，8.17(brs，1H，NH)。N-[l-(3-氨基-芐基)-lH-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-將(3-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-實施例58丙酰胺基甲基}-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(實施例57中制備，501mg，0.83mmo1)溶解于二氯甲烷(5mL)中，并且加入三氟乙酸(500L)。將反應物于25。C攪拌3h。將反應物真空中濃縮至一半反應體積，用甲苯稀釋且真空中濃縮至干燥。將反應物溶解于乙酸乙酯(25mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl0mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，N-[l-(3-氨基-芐基)-lH-吡唑-3-基]-2-(RH3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(348mg，83%)，為灰白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C25H29ClN403S[M+]500.16，實測值501.20[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.06-1.21(m，2H，CH2)，1.41-1.92(m，8H，4xCH2)，2.14-2.32(m，1H，CH)，3.25(s，3H，S02CH3)，3.53-3.68(m，1H，CH)，5.02(s，2H，NCH2)，6.45-6.55(m，1H，Ar)，6.56-.665(m，2H，Ar)，6.68(s，1H，Ar)，7,00-7.14(m，1H，Ar)，7.32(s，1H，Ar)，7.45(d，7.8Hz.1H，Ar)，7.60(s，1H，Ar)，7.75-8.23(m，2H，Ar和NH)。實施例59^[1-(3-乙?；被?芐基)-舊-吡唑-3-基]-2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺將^[1-(3-氨基-芐基)-1&吡唑-3-基]-2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(實施例58中制備，110mg，0.22mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且加入N-甲基-嗎啉(26L，0.24mmo1)。加入乙酰氯(16L，0.22mmo1)，并且將反應物于25°C攪拌30min。將反應物真空中濃縮，得到米色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酯/二氯甲烷至20%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，提供N-[l-(3-乙酰基氨基-節(jié)基)-lH-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(68mg，57%)，為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C27H31C1N404S[M+]542.18，實測值543.17[M+f];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm1.03-1.23(m，2H，CH2)，1.41-2.00(m，8H，4xCH2)，2.15(s，3H,NCH3)，2.16-2.27(m，1H，CH)，3.25(s，3H，S02CH3)，3.55(t，J=7.5Hz，1H，CH)，5.09(s，2H，NCH2)，6.69(d，2.3Hz，1H，Ar)，6.87(d，/。=7.5Hz，1H，Ar)，7.21-7.28(m，2H，NH禾卩Ar)，7.28-7.33(m，2H，Ar)，7.35-7.41(m，1H，Ar)，7.44(dd，J^8.1，Jm=1.3Hz.1H，Ar)，7.58(d，^二1.3Hz，1H，Ar)，7.90-8.20(m，2H，Ar禾卩NH)。實施例602-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(3-丙?；被?芐基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺將在實施例58中制備的N-[l-(3-氨基-芐基)-lH-吡唑-3-基]-2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(110mg，0.22mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且加入N-甲基-嗎啉(26L,0.24mmo1)。加入丙酰氯(19L，0.22mmo1)，并且將反應物于25。C攪拌30min。將反應物真空中濃縮，得到米色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酯/二氯甲垸至20%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-L環(huán)戊基-N-[l-(3-丙?；被?芐基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(75mg，61%)，為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C28H33C1N404S[M+]556.19，實測值557,27[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)Sppm1.07-1.19(m，2H，CH2)，1.23(t，A7.5Hz，3H，CH3)，1.41-1.92(m，8H，4xCH2)，2.15-2.27(m，1H，CH)，2.36(m，2H，NCOCH2)，3,25(s，3H，S02CH3)，3.56(t，《/=7.5Hz，1H，CH)，5.09(s，2H，NCH2)，6.68(d，J=2.0Hz，1H，Ar)，6.86(d，/。=7.8Hz，1H，Ar)，7.18-7.23(m，1H，Ar)，7.24(s，1H，NH)，7.30(d，J二2.0Hz，1H，Ar)，7.33-7.42(m，2H，Ar)，7.44(d，/。=8.2Hz.1H，Ar)，7.58(s，1H，Ar)，8.04(d，8.2Hz.1H，Ar)，8.05(brs，1H，NH)。實施例612-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(3-乙磺酰基氨基-節(jié)基)-lH-吡唑—3-基]—丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage157</formula>將仆[1-(3-氨基-芐基)-1^吡唑-3-基]-2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(實施例58中制備，110mg，0.22mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且加入N-甲基-嗎啉(26L,0.24mmo1)。加入乙磺酰氯(21L，0.22mmo1)，并且將反應物于25。C攪拌30min。將反應物溫熱至80。C4h。將反應物真空中濃縮，得到米色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酯/二氯甲烷至60%乙酸乙酯/二氯甲垸)純化，接著由制備薄層色譜(Merck硅膠60F254,500m，20x20cm;50%乙酸乙酯/二氯甲垸)純化，提供2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-1^[1-(3-乙磺酰基氨基-芐基)-lH-吡唑-3-萄-丙酰胺(14mg，11%)，為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C27H33C1N405S2[M+]592.2，實測值593.7[M+H+];'H雨R(400MHz，DMSO《)5ppm1.04-1.16(m，2H，CH2)，1.14(t，J=7.3Hz，3H，CH3)，1.37-1.83(m，8H，4xCH2)，2.01-2.16(m，1H，CH)，3.03(q，《/=7.3Hz，2H，S02CH2)，3.32(s，3H，S02CH3)，3.84-3.92(m，1H，CH)，5.15(s，2H，NCH2)，6.46(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，6.88(d，/。=7.7Hz，1H，Ar)，7.01(t，^二1.6Hz，1H，Ar)，7.06-7.14(m，1H，Ar)，7.24(t，/。=7.7Hz，1H，Ar)，7.56(dd，J0=8.2，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，7.66(d，^4二1.6Hz，1H，Ar)，7.69(d，2.2Hz，IH，Ar)，7.98(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，9.75(s，1H，NH)，10.78(s，1H，麗)。實施例624-(1-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-丁基)-苯甲酸甲酯在氬氣下，將甲酰基-苯甲酸甲酯(1.00g，6.10mmol)溶解干四氫呋喃(15mL)中，且急冷至0。C。滴加氯化丙基鎂在二乙基醚中的2.0M溶液(3.05mL，6.1mmol)，并且將反應物于0。C繼續(xù)攪拌45min。將1.0M鹽酸水溶液(10mL)加入到反應物，并且將溶液強力攪拌10min。將溶液用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用l.OM鹽酸水溶液(20mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為透明油狀物。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;0%乙酸乙酉旨/己烷至25%乙酸乙酯/己烷)純化，提供4-(l-羥基-丁基)-苯甲酸甲酯(610mg，48%)，為透明油狀物。'H-雨R(楊MHz，CDC13)5ppm0.94(3H，t，聲7.2Hz)，1.22-1.52(2H，m)，1.62-1.84(2H，m)，2.00(1H，s)，3.91(3H，s)，4.74(1H，t，聲6.8Hz)，7.40(2H，d，J=8.4Hz)，7.99(2H，d，聲8.0Hz)。將4-(l-羥基-丁基)-苯甲酸甲酯(605mg，2.91mmol)溶解于二氯甲烷(14mL)中，并且加入三溴化磷在二氯甲垸中的1.0M溶液(6mL，6mmo1)。將溶液于25。C攪拌15min。將水(5mL)加入到反應物，并且強力攪拌10min。將有機層通過Merck硅膠60塞，40-63mm，用二氯甲烷洗脫，得到所需要的產(chǎn)物，4-(l-溴-丁基)-苯甲酸甲酯(261mg，33%)，為透明油狀物'H-NMR(400MHz，CDC13)0.95(3H，t，J=7.2Hz)，1.22-1.6(2H，m)，2.02-2.38(2H，m)，3.92(3H，s),4.95(1H，t，J=7.6Hz)，7.45(2H，d，J二8.0Hz)，8.00(2H，d，/=8.4Hz)。將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，113mg，l.OOmmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(2.5mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(40mg，l.OOmmol)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外25min后，將反應物急冷至0°C，并且加入4-(l-溴-丁基)-苯甲酸甲酯(261mg，0.97mmo1)。在氮氣下，將反應物于0°C繼續(xù)攪拌20min。移走冰浴并且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌16h。將反應物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(2x25mL)、飽和鹽水溶液(2xl0mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到油狀物。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;0%乙酸乙酉旨/己烷至20%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供4-[l-(3-硝基-吡唑-l-基)-丁基]-苯甲酸甲酯(127mg，42%)，為白色蠟狀固體ESI-LRMSm/e計算值C15Hl7N304[M+]303.1，實測值304.5[M+H+]。將4-[l-(3-硝基-吡唑-l-基)-丁基]-苯甲酸甲酯(127mg，0.42mmol)溶解于乙酸乙酯(3mL)中，并且加入甲醇(3mL)。在攪拌的同時，加入阮內(nèi)鎳在水中的50%漿液(500L)，接著加入肼(150L)。立即觀察到冒泡。將反應物繼續(xù)攪拌并且鼓泡30min。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，提供4-[l-(3-氨基-吡唑-卜基)-丁基]-苯甲酸甲酯(108mg，94%)，為透明油狀物ESI-LRMSm/e計算值C,5H^N302[M+]273.15，實測值274.29[M+H+]，547.43[2M+H+]。將2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，131mg，0.40mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(200L,0.40mmo1)，并且將反應物于25。C攪拌10min。將溶液急冷至0。C，并且加入2,6-二甲基吡啶(92L，0.79mmol)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌15min。將4-[1-(3-氨基-吡唑-l-基)-丁基]-苯甲酸甲酯(108mg，0.40mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且滴加至反應物中。移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌30min。將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(2xl5mL)、1.0M鹽酸水溶液(10mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為橙色泡沫。由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn10g;0%乙酸乙酯/二氯甲烷至20%乙酸乙酉旨/二氯甲烷)純化，提供4-(1-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-丁基)-苯甲酸甲酯(110mg，47%)，為白色泡沫。ESI-LRMSm/e計算值C3oH36ClN30sS[M+]585.2，實測值586.5[M+H^;'H雨R(400MHz，CDC13)5ppm0.93-1,02(m，3H，CH3)，1.05-1.22(m，2H，CH2)，1.22-1.40(m，2H，CH2)，1.42-2.00(m，8H，4xCH2)，2.02-2.45(m，3H，CH2和CH)，3.26(s,3H，S02CH3)，3.52(t，7.5Hz，1H，CH)，3.91(s，3H，OCH3)，5.11(m，1H，NCH)，6.74(d，J=2.2Hz，1H,Ar)，7.27(d，/0=8.2Hz，2H，Ar)，7.40(d，/=2.2Hz，〗H，Ar)，7.45(dd，/。=8.2，人=1.6Hz，1H，Ar)，7.58(d，/m=1.6Hz，1H，Ar)，7.98(d，J,8.2Hz，2H，Ar)，8.04(brs，1H，NH)，8.09(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)。3-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲將3-(3-氨基-吡唑-l-基甲基)-苯甲酸甲酯(實施例55中制備，900mg，3.89mmol)溶解于四氫呋喃(6mL)中，并且加入甲醇(6mL)。加入3.0N氫氧化鈉水溶液(6mL)，并且將反應物于25。C攪拌1.5h。加入1.0M鹽酸水溶液，以調(diào)節(jié)pH至7.5，接著加入10%檸檬酸水溶液，以調(diào)節(jié)pH至~7。將產(chǎn)物萃取入乙酸乙酯中，并且將合并的有機層用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，3-(3-氨基-吡唑-l-基甲基)-苯甲酸(536mg，63%),為白色固體'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm5.08(2H，s)，5.41(1H，d，J=2.0Hz)，7.41-7.43(2H，m)，7.45(1H，d，《/=2.4Hz)，7.73(1H，s)，7.79-7.82(1H，m)。將2-(RH3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，760mg，2.30mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(1.15mL，2.30mmo1)，并且將反應物于25。C攪拌15min。將溶液急冷至0。C，并且滴加2,6-二甲基吡啶(0.536mL，4.6mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌15min。將3-(3-氨基-妣唑-l-基甲基)-苯甲酸(500mg，2.30mmol)作為在二氯甲烷(10mL)中的預溶解溶液加入，移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌25min。將反應物用二氯甲垸(lOOmL)稀釋，用水(2x30mL)、飽和鹽水溶實施例63硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。從17%乙酸乙酯/二氯甲垸中重結晶，提供3-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(684mg，56%)，為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C26H28C1N305S[M+]529.14，實測值530.26[M+H+]。將3-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基甲基}-苯甲酸(600mg，1.13mmol)懸浮于二氯甲垸(6mL)，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(567L，1.13mmo1)，并且將反應物于25。C攪拌10min。將溶液急冷至0。C，并且滴加2,6-二甲基吡啶(264L，2.27mmol)。將反應物于0°C繼續(xù)攪拌10min，提供粗制的3-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰氯，為二氯甲烷中的0.166M溶液，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。向粗制的3-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基卜苯甲酰氯在二氯甲垸中的0.166M溶液(1.71mL，0.28mmol)中，加入氫氧化銨(10滴)，并且將反應物于25。C攪拌30min。將溶液用二氯甲垸(40mL)稀釋，用水(2x20mL)，、飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為灰白色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酉旨/二氯甲烷至100%乙酸乙酯/二氯甲垸)純化，提供3-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰胺(91mg，61%)，為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C26H29C1N404S[M+]528.16，實測值529.17[M+H+];'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm1.02-1.16(m，2H，CH2)，1.37-1.76(m，8H，4xCH2)，2.01-2.20(m，1H，CH)，3.31(s，3H，S02CH3)，3.83-3.89(m，1H，CH)，5.21(s，2H，NCH2)，6.45(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.29-7.35(m，2H，Ar)，7.38(t，■/=7.8Hz，1H，Ar)，7.55(dd，^=8.2，Jm=1.5Hz,1H，Ar)，7.65(d，^二1.5Hz，1H，Ar)，7.72(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.73-7.80(m，2H，Ar和NH2的NH)，7.92(brs，1H，麗2的NH)，7.97(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)，10.76(s，1H，NH)。實施例643-{3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基)-N-甲基-苯甲酰胺向粗制的3-{3-[2-(11)-(3-氯-4-曱磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-卩比唑-l-基甲基)-苯甲酰氯在二氯甲烷中的0.166M溶液(實施例63中制備，1.71mL，0.28mmol)中，加入甲胺在水中的40%溶液(250L，0.32mmo1)，并且將反應物于25。C攪拌30min。將溶液用二氯甲烷(40mL)稀釋，用7K(2x20mL)、飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為灰白色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酯/二氯甲垸至100%乙酸乙酯/二氯甲垸)純化，提供3-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基》-N-甲基-苯甲酰胺(61mg，39%),為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C27H31C1N404S[M+]542.18，實測值543.16[M+H+];'HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm1.04-1.15(m，2H，CH2)，1.34-1.79(m，8H，4xCH2)，2.00-2.17(m，1H，CH)，2.75(d，4.5Hz，3H，NCH3)，3.32(s，3H，S02CH3)，3.82-3.90(m，1H，CH)，5.21(s，2H，NCH2)，6.45(d，《/=2,3Hz，1H，Ar)，7.28-7,34(m，1H，Ar)，7.38(t，7.8Hz，1H，Ar)，7.55(dd，《/。=8.3，人1.6Hz，1H，Ar)，7.65(d，人-1.6Hz，1H，Ar)，7.67-7.71(m，2H，Ar)，7.72(d,J^2.3Hz，1H，Ar)，7.97(d，J。=8.3Hz，1H，Ar)，8.33-8.45(brm，1H，NH)，10.76(s，1H，NH)。N:n實施例653-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基l-N,N-二甲基-苯甲酰胺向粗制的3-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰氯在二氯甲烷中的0.166M溶液(實施例63中制備，1.71mL，0.28mmo1)，加入二甲胺在水中的40%溶液(250L，0.22mmo1)，并且將反應物于25。C攪拌30min。將溶液用二氯甲垸(40mL)稀釋，用水(2x20mL)、飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為灰白色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酯/二氯甲烷至100%乙酸乙酯/二氯甲垸)純化，提供3-(3-[2-(RH3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基卜N,N-二甲基-苯甲酰胺(72mg，46%)，為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C28H33C1N404S[M+]556.19，實測值557.27[M+H+];'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm1.02-1.19(m，2H，CH2)，1.36-1.78(m，8H，4xCH2)，2.02-2.17(m，1H，CH)，2.84(s，3H，NCH3)，2.94(s，3H，NCH3)，3.32(s,3H，S02CH3)，3.82-3.91(m，1H，CH)，5.21(s，2H，NCH2)，6.45(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.17-7.32(m，3H，Ar)，7.33-7.40(m，1H，Ar)，7.55(dd，J,8.3，人二1.7Hz，1H，Ar)，7,65(d，人二1.7Hz，1H，Ar)，7.73(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.97(d，/。=8.3Hz，1H，Ar)，10,77(s，1H，麗)。實施例663-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-l-基甲向粗制的3-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基甲基}-苯甲酰氯在二氯甲垸中的0.166M溶液(實施例63中制備，1.71mL，0.28mmol)中，加入氨基甲基環(huán)丙垸(20mg，0.28mmo1)，并且將反應物于25。C攪拌30min。將溶液用二氯甲烷(40mL)稀釋，用水(2x20mL)、飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為灰白色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酯/二氯甲烷至100%乙酸乙酯仁氯甲烷)純化，提供3-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基)-N-環(huán)丙基甲基-苯甲酰胺(60mg，36%)，為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C30H35ClN4O4S[M+]582.21，實測值583.33[M+H+];'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm0.17-0.27(m，2H，CH2)，0.39-.046(m，2H，CH2)，0.98-1.17(m，3H，CH和CH2)，1.37-1.78(m，8H，4xCH2)，2.02-2.17(m，1H，CH)，3.12(t，/=6.0Hz，2H，NCH2)，3.32(s，3H，S02CH3)，3.83-3.91(m，1H，CH)，5.22(s，2H，NCH2)，6.46(d，A2.0Hz，1H，Ar)，7.28-7.36(m，1H，Ar)，7.39(t，A8.0Hz，1H，Ar)，7.56(d，/。=7.8Hz，1H，Ar)，7.65(d，4=1.2Hz，1H，Ar)，7.69-7.80(m，3H，Ar)，7.97(d，8.2Hz，1H，Ar)，8.51(m，1H，NH)，10.77(s，1H，NH)。實施例672-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[—l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，250mg，2.21mmol)溶解于無水N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(93mg，2.32mmo1)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外10min后，加入(2-溴-乙氧基)-叔丁基-二甲基-硅垸(598mg，2.50mmol)。將反應物在氮氣下繼續(xù)攪拌2h。將溶液用乙酸乙酯(200mL)稀釋，用水(2x75mL)，、飽和鹽水溶液(乃mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;5%乙酸乙酯/己烷至25%乙酸乙酯/己垸)純化，提供l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-3-硝基-lH-吡唑(508mg，84%)，為黃色油狀物。'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0.00(6H，s)，0.86(9H，s)，4.03(2H，t，J:5.6Hz)，4.40(2H，t，J二5.2Hz)，7.11(1H，d，A2.4Hz)，8.06(1H，d，J-2.4Hz)。將l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-3-硝基-lH-吡唑(500mg，1.80mmol)溶解于乙酸乙酯(15mL)中，并且加入甲醇(15mL)。將濕潤的、10wt.。/。的在活性炭上的鈀(50mg)加入到溶液中，并且將燒瓶經(jīng)由氣球充入氫氣。將反應物于25。C攪拌16h。將反應物通過Merck硅膠60塞，40-63m，用硅藻土成層，且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基胺(391mg，90%)，為黃色油狀物'H-NMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm0,00(6H，s),0.83(9H，s)，3.78(2H，t，J二4.8Hz)，3.87(2H，t，/-6.0Hz),4.48(2H，s)，5.33(1H，d，/=2.0Hz)，7.22(1H，d，/=2.0Hz)。將2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，273mg，0.83mmol)懸浮于二氯甲垸(4mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(413L，0.83mmol)，并且將反應物于25。C攪拌15min。將溶液急冷至0。C，并且滴加2,6-二甲基吡啶(192L，1.65mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌15min。將l-[2-(叔丁基—二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基胺(200mg，0.83mmol)作為在二氯甲烷(4mL)中預先溶解的反應物加入，移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌25min。將反應物用二氯甲烷(lOOmL)稀釋，用水(2x30mL)、飽和鹽水溶液(lx20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酯/二氯甲烷至10%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，提供N-0-[2-(R)-(叔丁基-二申基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基V2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(392mg，86%)，為白色泡沫。ESI-LRMSm/e計算值C26H4oClN304SSi[M+]553,22，實測值554.33[M+H+]。將N-(l-[2-(R)-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(300mg，0.54mmol)溶解于乙醇(2.5mL)中，并且加入濃鹽酸(25L)。將反應物于25。C攪拌30min。將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(20mL)、飽和鹽水溶液(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到米色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酯/二氯甲烷至50%乙酸乙酯/二氯甲垸)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(154mg，65%)，為白色晶體粉末ESI-LRMSm/e計算值C20H26ClN3O4S[M+]439.13，實測值440.21[M+H+];'HNMR(400MHz，DMSOO5ppm1.04-1.18(m，2H，CH2)，1.36-1.81(m，8H，4xCH2)，2.01-2.23(m，1H，CH)，3.33(s,3H，S02CH3),3.66(q，J=5.6Hz，2H，OCH2)，3.86-3,94(m，1H，CH)，3.98(t，J=5.6Hz，2H，NCH2)，4.79(t，J=5.6Hz，1H，OH)，6.39(d，J。-2.2，1H，Ar)，7.51(d，J。=2.2，1H，Ar)，7.57(dd，/。=8.2，人二1.6Hz.1H，Ar)，7.67(d，^二1.6Hz，1H，Ar)，7.98(d，J。-8.2Hz，1H，Ar)，10.74(s，1H，NH)。實施例684-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-l-基甲基}-環(huán)己烷羧酸甲酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>將4-羥基甲基-環(huán)己烷羧酸甲酯(250mg，1.45mmol)溶解于吡啶(7mL)中，并且將4-甲基-苯磺酰氯(692mg，3.63mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中。在攪拌的同時，將4-甲基-苯磺酰氯溶液滴加至該醇溶液中。將反應物于25。C繼續(xù)攪拌16h。將反應物真空中濃縮，得到稠的油狀物。將油狀物溶解于乙酸乙酯(35mL)，用水(15mL)，、I.OM鹽酸水溶液(2x15mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2xl5mL)、飽和鹽水溶液(15mL)洗滌，用硫酸鎂千燥且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-環(huán)己垸羧酸甲酯(380mg，80%)，為黃色油狀物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，130mg，1.16mmol)溶解于N，N-二甲基甲酰胺(4mL)中，并且加入氫化鈉在礦物油中的60%分散液(50mg，1.25mmo1)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外10min后，加入4-(甲苯-4-磺酰氧基甲基)-環(huán)己垸羧酸甲酯(380mg，1.16mmo1)，并且將反應物加熱至80。C，同時攪拌4h。將反應物在氮氣下繼續(xù)攪拌2h。將溶液用乙酸乙酯(lOOmL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(35mL)、l.OM鹽酸水溶液(35mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;5%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷)純化，提供4-(3-硝基-吡唑-l-基甲基)-環(huán)己垸羧酸甲酯(114mg，37%)，為黃色油狀物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage167</formula>d,J=8.4Hz)。將4-(3-硝基-吡唑-l-基甲基)-環(huán)己烷羧酸甲酯(108mg，0.40mmol)溶解于甲醇(8mL)中，并且加入乙酸乙酯(8mL)。在攪拌的同時，加入阮內(nèi)鎳在水中的50。/。漿液(lmL)，接著加入肼(200L)。立即觀察到冒泡。將反應物繼續(xù)攪拌并且鼓泡30min。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到油狀物。將油狀物放入乙酸乙酯(40mL)中，用水(2xl0mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，4-(3-氨基-卩比唑-l-基甲基)-環(huán)己烷羧酸甲酯(90mg，94%)，為蠟狀固體。ESI-LRMSm/e計算值d2H^N302[M+]237.15，實測值238.38[M+H+]，475.37[2M+H+]。將2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al,實施例1中制備，125mg，0.38mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(190L，0.38mmo1)，并且將反應物于25。C攪拌15min。將溶液急冷至0。C，并且滴加2,6-二甲基吡啶(89L，0.76mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌15min。將4-(3-氨基-卩比唑_1_基甲基)_環(huán)己烷羧酸甲酯(90mg，0.38mmol)作為在二氯甲垸(2mL)中的預先溶解的反應物加入，移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌25min。將反應物用二氯甲烷(100mL)稀釋，用水(2x30mL)、飽和鹽水溶液(lx20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酯/二氯甲垸至15%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，提供4-{3-[2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基甲基}-環(huán)己烷羧酸甲酯(80mg，38。/。)，為白色泡沫ESI-LRMSm/e計算值C27H36C1N305S[M+]549.21，實測值550.36[M+ET];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm0.91-1.07(m，2H，CH2)，1.06-1.21(m，2H，CH2)，1.32-1.47(m，2H，CH2)，1.46-1.56(m，2H，CH2)，1.56-1.93(m，9H，CH和4xCH2)，1.93-2.04(m，2H,CH2)，2.11-2.32(m，2H，2xCH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.54(t，《/=7.5Hz，1H，CH)，3.66(s，3H，C02CH3)，3.80(d，J=7.0Hz，2H，NCH2)，6.64(d，/0=2.2Hz，1H，Ar)，7.21(d，J。=2.2Hz，1H，Ar)，7.46(dd，J。=8.1，Jw=1.7Hz.1H，Ar)，7.59(d，《4=1.7Hz，1H，Ar)，7.58(s，1H，NH)，8.09(d，《/。=8.1<formula>formulaseeoriginaldocumentpage169</formula>實施例692-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-環(huán)丙基甲基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，255mg，2.26mmol)溶解于四氫呋喃(UmL)中，加入環(huán)丙基-甲醇(163mg，2.26mmo1)，接著加入三苯膦(592mg，2.26mmol)。在攪拌的同時，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(667L，3.39mmo1)。觀察到溫和的放熱。將反應物繼續(xù)攪拌30min。將溶液用乙酸乙酯(100mL)稀釋，用水(2x35mL)、l.OM鹽酸水溶液(35mL)、飽和鹽水溶液(35mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;5%乙酸乙酉旨/己垸至50%乙酸乙酉旨/己垸)純化，提供l-環(huán)丙基甲基-3-硝基-lH-吡唑(217mg，58%)，為黃色油狀物'H-雨R(400MHz，CDC13)5ppm0.44(2H，qt，J=5.6Hz)，0.73(2H，qt，A6.8Hz)，1.30-1,40(1H，m)，4.07(2H，d，《/=7.6Hz)，6.89(1H，d，J二2.8Hz)，7.57(1H，d，2.4Hz)。將l-環(huán)丙基甲基-3-硝基-lH-吡唑(217mg，1.30mmol)溶解于甲醇(6mL)中，并且加入乙酸乙酯(6mL)。在攪拌的同時，加入阮內(nèi)鎳在水(1.5mL)中的50。/。漿液，接著加入肼(250L)。立即觀察到冒泡。將反應物繼續(xù)攪拌并且鼓泡30min。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到油狀物。將油狀物放入乙酸乙酯(40mL)中，用水(2xl0mL)、飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，1-環(huán)丙基甲基-lH-吡唑-3-基胺(169mg，95°/。)，為蠟狀米色固體'H-NMR(400MHz，CDC13)5ppm0.02(2H，qt，J-5.6Hz)，0.31(2H，qt，《/=6.8Hz)，0.88-0.98(1H，m)，3.20-3.32(2H，bs)，3.47(2H，d，■/=7.2Hz)，5.27(1H，d，《/=2.4Hz)，6.91(1H，d，J二2.4Hz)。將2-(RH3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，410mg，1.23mmol)懸浮于二氯甲垸(7mL)中，加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(615L，1.23mmol)，并且將反應物于25。C攪拌15min。將溶液急冷至0。C，并且滴加2,6-二甲基吡啶(293L，2.46mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌15min。將1-環(huán)丙基甲基-lH-吡唑-3-基胺(169mg，1.23mmol)作為在二氯甲垸(7mL)中的預先溶解反應物加入，移走冰浴且將反應物于25°C繼續(xù)攪拌25min。將反應物用二氯甲烷(lOOmL)稀釋，用水(2x30mL)、飽和鹽水溶液(1x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酉旨/二氯甲垸至15%乙酸乙酉旨/二氯甲烷)純化，接著從10。/。二氯甲垸/二乙醚中重結晶，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-環(huán)丙基甲基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺(162mg，29%)，為白色結晶固體。ESI-LRMSm/e計算值C22H28C1N303S[M+]449.15，實測值450.19[M+H+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm0.32-.041(m，2H，CH2)，0.63-0.70(m，2H，CH2)，1.08-1.31(m，3H，CH2)，1.44-1.95(m,8H，4xCH2)，2.13-2.37(m，1H，CH)，3.28(s，3H，S02CH3)，3.55(t，J二7.6Hz，1H，CH)，3.85(d，J=7.0Hz，2H，NCH2)，6.67(d，J。=2.2Hz，1H，Ar)，7.38(d，J。二2.2Hz，1H，Ar)，7.46(dd，J。=8.1，Jm=1.7Hz,1H，Ar)，7.60(d，Jm=1.7Hz，1H，Ar)，7.90(s，1H，NH)，8.09(d，J。=8.1Hz，1H，Ar)。實施例70乙酸2-0-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基卜乙酯<formula>formulaseeoriginaldocumentpage170</formula>將2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(實施例67中制備，102mg，0.27mmol)溶解于吡啶(2mL)中，并且加入乙酸酐(27umL，0.29mmo1)。將反應物于25。C攪拌16h。將溶液用乙酸乙酯(40mL)稀釋，用l.OM鹽酸水溶液(3xl5mL)、飽和鹽水溶液(lxlOmL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;50%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷)純化，提供乙酸2-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-乙酯(78mg,60%),為白色泡沫。ESI-LRMSm/e計算值C22H28C1N305S[M+〗481.1，實測值482.3[M+H+];'HNMR(400MHz，DMSO-《)Sppm1.02-1.20(m，2H，CH2)，1.39-1.79(m，8H，4xCH2)，1.95(s，3H，COCH3)，2.0卜2.19(m，1H，CH)，3.33(s，3H，S02CH3)，3.86-3.95(m，1H，CH)，4.18-4.24(m，2H，OCH2)，4.29(t，J-5.0Hz，2H，NCH2)，6.43(d,/。=2,3Hz，1H，Ar)，7.55-7.61(m，2H，Ar)，7.68(d，J,1.7Hz，1H，Ar)，7.99(d，/。=8,2Hz，1H，Ar)，10.77(s，1H，NH)。3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(R)-(4-甲磺?；?苯基)-丙酰<formula>formulaseeoriginaldocumentpage171</formula>將3-環(huán)戊基-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例3中制備，184mg，0.62mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(31L，0.62mmol)，并且將反應物于25。C攪拌10min。將溶液急冷至0。C，并且滴加2,6-二甲基吡啶(144L，1.24mmo1)。觀察到強烈的放熱和鼓泡。將溶液于0。C繼續(xù)攪拌10min。將l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基胺(實施例67中制備，150mg，0.62mmol)作為在二氯甲垸(3mL)中的溶液加入，移走冰浴，并且將溶液于25。C繼續(xù)攪拌25min。將溶液用二氯甲烷(100mL)稀釋，用實施例71水(2x30mL)、飽和鹽水溶液(lx20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;40%乙酸乙酯/己烷)純化，提供N-(l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基〉-3-環(huán)戊基-2-(R)-(4-甲磺?；?苯基)-丙酰胺(150mg，44%)，為白色泡沫。ESI-LRMSm/e計算值C26H4,N304SSi[M+]519.26，實測值520.36[M+H—]。將N-(l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基)-3-環(huán)戊基-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(135mg，0.26mmol)溶解于乙醇(5mL)中，并且加入濃鹽酸水溶液(100L)。將反應物于25。C攪拌90min。將反應物用乙酸乙酯(50mL)稀釋，用水(20mL)、飽和鹽水溶液(20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，得到米色泡沫。將泡沫溶解于二氯甲烷(4mL)中，并且加入己烷(4mL)，以使所需要的產(chǎn)物結晶。通過過濾收集，接著用過量己烷漂洗，提供3-環(huán)戊基->4-[1-(2-羥基-乙基)-111-吡唑-3-基]-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(830mg，78%)，為無色晶體。ESI-LRMSm/e計算值C2QH27N304S[M+]405.17，實測值406.35[M+I^];'HNMR(400MHz，DMSO-A)Sppm1.05-1.21(m，2H，CH2)，1.38-1.82(m，8H，4xCH2)，2.01-2.23(m，1H，CH)，3.17(s，3H，S02CH3)，3.66(q，J=5.5Hz，2H，OCH2)，3.89-3.95(m，1H，CH)，3.98(t，J=5.5Hz，2H，NCH2)，4.80(t，J:5.5Hz，1H，OH)，6.40(d，/。=2.2Hz，1H，Ar)，7.51(d，J,2.2Hz，1H，Ar)，7.62(d，/。=8,5Hz，2H，Ar)，7.85(d，J。=8.5Hz，2H，Ar)，10.70(s，1H，NH)。實施例722_(11)_(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-甲氧基-乙基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，300mg，2.65mmol)溶解于無水N，N-二甲基甲酰胺(6.6mL)中，并且在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(106mg，2.66mmo1)。在冒泡停止且將反應物攪拌另外10min后，加入l-溴-2-甲氧基-乙烷(250L，2.66mmo1)。將反應物在氮氣下繼續(xù)攪拌16h。將溶液用乙酸乙酯(lOOmL)稀釋，用l.OM鹽酸水溶液(25mL)、水(25mL)、飽和鹽水溶液(25mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;40%乙酸乙酯/己垸)純化，提供l-(2-甲氧基-乙基)-3-硝基-lH-吡唑(384mg，85%)，為白色固體'H-NMR(400MHz，CDC13)Sppm3.34(3H，s)，3.77(2H，t，J=4.4Hz)，4.36(2H，t，J=4.8Hz)，6.87(1H，d，J=2.8Hz)，7.54(1H，d，J-2.4Hz)。將l-(2-甲氧基-乙基)-3-硝基-lH-吡唑(350mg，2.05mmol)溶解于乙酸乙酯(5mL)中，并且加入甲醇(5mL)。將濕潤的、10wt.。/。的在活性炭上的鈀(50mg)加入到溶液中，并且經(jīng)由氣球將氫氣充入燒瓶中。將反應物于25。C攪拌3h。將反應物通過Merck硅膠60塞，40-63m，用硅藻土成層，且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基胺(266mg，92%),為黃色油狀物'H-NMR(400MHz，CDC13)5ppm3.32(3H，s)，3.34-3.50(2H，bs)，3.67(2H，t，J=5.6Hz)，4.06(2H，t，《/=5.2Hz)，5.56(1H，d，J=2.4Hz)，7.17(1H，d，J=2.4Hz)。將2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，469mg，1.42mmol)懸浮于二氯甲烷(7mL)中，加入草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(710mL，1.42mmo1),并且將反應物于25。C攪拌10min。將溶液急冷至0。C，并且滴加2,6-二甲基吡啶(331L，2.84mmol)。將反應物于0°C繼續(xù)攪拌10min。將1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基胺(200mg，1.42mmol)作為在二氯甲烷(7mL)中的預先溶解反應物加入，移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌25min。將反應物用二氯甲烷(lOOmL)稀釋，用水(2x30mL)、飽和鹽水溶液(1x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酯/二氯甲烷至20%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，提供2-(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(262mg，41%)，為白色粉末。ESI-LRMSm/e計算值C21H28C1N304S[M+]453.15，實測值454.26[M+H+];'HNMR(400MHz,CDCl3)3ppm1.05-1.23(m，2H，CH2)，1.45-1.92(m，8H，4xCH2)，2.14-2.33(m，1H，CH)，3.26(s，3H，S02CH3)，3.31(s，3H，0CH3)，3.53(t，J=7.6Hz，1H，CH)，3.67(t，5.2Hz，2H，OCH2)，4.13(t,/=5.2Hz，2H，NCH2)，6.65(d，/。=2.3Hz，1H，Ar)，7.33(d，J。=2.3Hz，1H，Ar)，7.45(dd，J。=8.2,人=1.7Hz.1H，Ar)，7.58(d，J^1.7Hz，1H，Ar)，7.81(s，1H,NH)，8.08(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)。2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(l-羥基-環(huán)丙基甲基)-lH-吡將羥基-環(huán)丙烷羧酸甲酯(5.07g，43.71mmol)溶解于二氯甲烷(75mL)中，加入3,4-二氫-2H-吡喃(3.86g，45.90mmo1)，接著加入吡啶鎗-對甲苯-磺酸(1.10g，4.37mmo1)。將反應物于25°C攪拌3h。將反應物真空中濃縮，得到透明油狀物。將油狀物溶解于二乙醚(75mL)中，用飽和鹽水溶液(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥且真空中濃縮為油狀物。將油狀物通過硅膠塞(Merck硅膠60，40-63m;100%乙酸乙酯)，提供l-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)丙垸羧酸甲酯(7.49g，86°/。)，為透明油狀物'H-NMR(400MHz，CDCl3)Sppm1.14-1.42(4H，m)，1.88-3.46(6H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.70-3.72(3H，m)，3.82-3.90(1H，m)，4.81-4.96(1H，m)。將l-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)丙烷羧酸甲酯(3.50g，17.50mmol)溶解于二乙醚(85mL)中，并且加入氫化鋁鋰在二乙醚中的2.0M溶液(8.75mL，17.50mmoJ)。在完成加入后，將反應物在氮氣下回流1h。在冷卻至25。C后，將過量的氫化鋁鋰通過加入冰碎片而水解。將有機層分離，用水(2x20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮，提供[l-(四氫-卩比喃-2-基氧基)-環(huán)丙基]-甲醇(2.81g，93%)，為透明的稠油狀物。'H-NMR(400MHz，實施例73唑-3-基]-丙酰胺CDCl3)Sppm0.5-1.0(4H，m)，1.40-2.0(6H，m)，3.0-3.2(2H，m)，3.3-4.3(2H，m)，4.5-4.7(lH，m)，4.75-5.0(1H，m)。將[l-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)丙基]-甲醇(1.00g，5,81mmo1)，3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，656mg，5.81mmol)，和三苯膦(1.52g，5.81mmol)混合，并且溶解于無水四氫呋喃(30mL)中。在氮氣下，將反應物急冷至0。C。在攪拌的同時，在2min的時間內(nèi)，滴加偶氮二羧酸二異丙酯(1.72mL，8.72mmo1)。移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌30min。將反應物真空中濃縮，得到稠的金色油狀物。由快速柱色譜(Merck硅膠60,40-63m;5%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-硝基-l-[l-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)丙基甲基]-lH-吡唑(326mg，21%)，為白色粉末、H-畫R(400MHz，CDCb)5ppm0.74-0.82(lH，m)，0.86-0.94(1H，m)，0.95-1.02(1H，m)，1.05-1.03(1H，m)，1.40-1.70(5H，m)，1.74-1.84(1H，m)，3.46-3.54(1H，m)，3.83-3.90(1H，m)，3.94(1H，d，J-14.4Hz)，4.66-4.72(1H，m)，4.87-4.94(1H，m)，6.88(1H，d，J=2,8Hz)，7.84(1H，d，A2.4Hz)。將3-硝基-l-[l-(四氫-吡喃-2-基氧基)-環(huán)丙基甲基]-lH-吡唑(326mg，1.22mmol)溶解于乙醇(7mL)中，并且加入對甲苯磺酸(50mg，0.29mmol。于25。C攪拌1.5h后，將溶液真空中濃縮，得到油狀物。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;50%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供l-(3-硝基-吡唑-l-基甲基)-環(huán)丙醇(158mg，71%)，為油狀物'H-NMR(400MHz，CDCl3)5ppm0.81-0.86(2H，m)，0.97-1.02(2H，m)，2.78(1H，bs)，4.31(2H，s)，6.92(1H，d，A2.4Hz)，7.61(1H，d，A2.4Hz)。將l-(3-硝基-吡唑-l-基甲基)-環(huán)丙醇(155mg，0.85mmol)溶解于甲醇(8mL)中，并且加入乙酸乙酯(4mL)。在攪拌的同時，加入阮內(nèi)鎳在水中的50%漿液(800L)，接著加入無水肼(300L)。立即觀察到冒泡。將反應物繼續(xù)攪拌并且鼓泡20min。加入過量的阮內(nèi)鎳在水中的50%漿液(800L)，以確保肼的完全消耗，并且將反應物繼續(xù)攪拌另外10min。將反應物通過硅藻土塞且真空中濃縮，得到所需要的產(chǎn)物，l-(3-氨基-吡唑-l-基甲基)-環(huán)丙醇(122mg，94%)，為蠟狀固體'H-NMR(400MHz，CDC13)5ppm0.62-0.67(2H，m)，0.84-0.91(2H，m)，1.97(1H，s)，3.67(2H，bs)，3.98(2H,s)，5.61(1H，d，/=2.4Hz)，7,14(1H，d，J=2.4Hz)。將2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，248mg，0.75mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)中，加入草酰氯在二氯甲烷中的2.0M溶液(0.376mL，0.75mmol)，并且將反應物于25。C攪拌15min。將溶液急冷至0。C，并且滴加2,6-二甲基吡啶(175L，1.50mmo1)。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌15min。將l-(3-氨基-卩比唑-l-基甲基)-環(huán)丙醇(115mg，0.75mmol)作為在二氯甲烷(4mL)中的預先溶解反應物加入，移走冰浴且將反應物于25。C繼續(xù)攪拌25min。將反應物用二氯甲烷(50mL)稀釋，用水(2x25mL)、飽和鹽水溶液(lx20mL)洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮為米色泡沫。由快速柱色譜(Merck硅膠60，40-63m;0%乙酸乙酯/二氯甲垸至80%乙酸乙酯/二氯甲烷)純化，提供2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(l-羥基-環(huán)丙基甲基)-1^吡唑-3-基]-丙酰胺(158mg，45%),為白色易碎泡沫。ESI-LRMSm/e計算值C22H28C1N304S[M+]465.15，實測值466.20[M+H+]，488.11[M+Na+];'HNMR(400MHz，CDC13)5ppm0,65-0.72(m，2H，CH2)，0.87-0.92(m，2H，CH2)，1.08-1.25(m，2H，CH2)，1.44-1,98(m，8H，4xCH2)，2.15-2.38(m，1H，CH)，3.24(brs，1H，OH)，3.28(s，3H，S02CH3)，3.60(t，J二7.5Hz，1H，CH)，4.06(s，2H，NCH2)，6.71(d，/,2.3Hz，1H，Ar)，7.32(d，/。=2.3Hz，1H，Ar)，7.49(dd，>/0=8.2，/m=1.7Hz.1H，Ar)，7.62(d，人=1.7Hz，1H，Ar)，8.09(d，8.2Hz，1H，Ar)，8.12(s，1H，NH)。實施例742(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，200mg，1.77mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用固體碳酸鉀(352mg，2.55mmol)和2,2-二甲基-環(huán)氧乙烷(314mL，3.54mmol)處理，放置于密封管中，并且在油浴中加熱至100。Clh。此時間之后，將反應物冷卻至25。C，用水(10mL)稀釋，并且用乙酸乙酯(3xl0mL)萃取。然后將有機層合并，用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，50%乙酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-甲基-1-(3-硝基-卩比唑-1-基)-丙-2-醇(175mg，54%)，為透明無色油狀物。ES-HRMSm/e計算值C7HnN303(M+H)+186.0873，實測值186.0873;'HNMR(300MHz,CDC13)5ppm1.25(s，6H，2xCH3)，2.11(br.s.，1H，OH)，4.18(s,2H，NCH2)，6.92(d，J=2.4Hz，1H，Ar)，7.60(d，/=2.4Hz，1H，Ar)。在圓底燒瓶中，放入2-甲基-l-(3-硝基-卩比唑-l-基)-丙-2-醇(170mg，0.92mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(5mL)，將其放置于冰浴中并且冷卻至0。C。向此攪拌溶液中，加入氯化三乙基硅烷(169mL，l.Olmmol)和咪唑(156mg，2.30mmo1)，并且將其于0。C攪拌，慢慢地溫熱至25。C且攪拌2天。然后，將反應物用乙酸乙酯(15mL)稀釋，且用飽和鹽水溶液(10mL)洗滌。然后將水層用乙酸乙酯(2xl5mL)萃取。然后將有機層合并，且用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，5%乙酸乙酯/己垸至20%乙酸乙酯/己烷)純化，提供l-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-3-硝基-lH-吡唑(197mg，72%)，為透明無色油狀物。ES-HRMSm/e計算值C,3H2sN303Si(M+H)+300.1738，實測值300.1737;'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm0.58(q，《/=8.0Hz，6H，3xSiCH2)，0.92(t，《/=8.0Hz，9H，3xCH3)，1.26(s，6H，2xCH3)，4.12(s，2H，NCH2)，6.89(d，/=2.5Hz，1H，Ar)，7.56(d，/=2.5Hz，1H，Ar)。在帕爾搖動瓶中，放入1-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-3-硝基-1&吡唑(197mg，0.65mmo1)，活性炭上的10%鈀(25mg)和乙醇(10mL)。然后于50psi的氫壓力中，將該瓶在帕爾搖動器上放置lh。然后，將反應物通過硅藻土墊過濾，用乙醇洗滌，真空中濃縮，提供l-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-lH-吡唑-3-基胺(191mg，100%(用一些乙醇濕潤))，為透明無色油狀物。ES-HRMSm/e計算值C13H27N3OSi(M+H)+270.1996，實測值270.1995;'HNMR(300MHz，CDC13)Sppm0.56(q，J=7.9Hz，6H，3xSiCH2)，0.92(t，J=7.9Hz，9H，3xCH3)，1.21(s，6H，2xCH3)，2.63(br.s.，2H，NH2)，3.83(s，2H，NCH2)，5.59(d，J=2.4Hz，1H，Ar)，7.22(d，/=2.4Hz，1H，Ar)。將2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，214mg，0.65mmol)溶解于二氯甲烷(lOmL)和N，N-二甲基甲酰胺(l滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，360L，0.71mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于0。C攪拌15分鐘，且于25。C攪拌lh。此時間之后，將反應物真空中濃縮至原始體積的1/3。在分開的燒瓶中，將1-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-lH-吡唑-3-基胺(191mg，0.71mmo1)，2,6-二甲基吡啶(112L，0.97mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液在冰浴中冷卻至0°C。向此溶液中，加入制備的酰氯的溶液，用另一部分二氯甲烷(2mL)滴加稀釋。在完成加入后，將反應物溫熱至25。C且攪拌16小時。此時間之后，將反應物用水(10mL)稀釋，用二氯甲烷(3xlOmL)萃取，然后用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，15%乙酸乙酯/己烷至45%乙酸乙酯/己烷)純化，產(chǎn)生所需要的產(chǎn)物，其中存在一些2，6-二甲基吡啶。然后將此材料溶解于二氯甲垸(20mL)中，且用lN鹽酸水溶液(10mL)洗滌。然后將水層用二氯甲垸(2xl0mL)洗滌，將有機層合并，且用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(288mg，77%)，為灰白色泡沫。[a]31589=—11.7。(c=0.24，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C28H44N304SSiCl(M+H)+582.2583，實測值582.2587;'HNMR(300MHz，DMSO-^)Sppm0.51(q，0^7.8Hz，6H，3xSiCH2)，0.85(t，A7.8Hz，9H，3xCH3)，1.02-1.20(m，2H，CH2)，1.14(s，3H，CH3)，1.17(s，3H，CH3)，1.33-1,81(m，8H，4xCH2)，1.94-2.23(m，1H，CH)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.89(s，2H，NCH2)，3.89-3.97(m，1H，ArCH)，6.45(d，《/=2.3Hz，1H，Ar)，7.45(d，/=2.3Hz，1H，Ar)，7.59(dd，/。-8.4Hz，人=1.6他，1H，Ar)，7.70(d，人=1.6他，1H，Ar)，8.01(d，/。二8.4Hz，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。在容納有2(RH3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-甲基-2-三乙基硅氧基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(80mg，0.14mmol)的燒瓶中，力口入四氫呋喃(2mL)、水(500L)和乙酸(2mL)，并且于25。C攪拌，直到薄層色譜指示完成。然后將其用水(lOmL)稀釋，且用乙酸乙酯(3xlOmL)萃取。然后將有機物合并，用碳酸氫鈉的飽和水溶液(10mL)洗滌且用硫酸卞夫t;a朱，；iaw芯旦74X5伯。出/\naLogix丄meuiiiasn爾t兀、4g旺欣枉，150/o乙酸乙酯/己垸至50%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(40mg，63%),為白色泡沫。[oc]3l589=-8.2。(c=0.11，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C22H30N3O4SCl(M+H)+468.1719，實測值468.1717;'HNMR(300MHz，DMSO-《)5ppm1.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.06-1.20(m，2H，CH2)，1.35-1.84(m，8H，4xCH2),2.00-2.17(m，1H，CH)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.86(s，2H，NCH2)，3.92(dd，7=8,3，6.8Hz，1H，ArCH)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，《/=2.3Hz，1H，Ar)，7,51(d，J:2.3Hz，1H，Ar)，7.59(dd，/。=8.3Hz，/w=1.6Hz，1H，Ar)，7.70(d,人-1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，/。=8.3Hz，1H，Ar)，10.81(s,1H，NH)。實施例75環(huán)戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基)-N-(l-甲基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺在氬氣下，在圓底燒瓶中，放入三苯膦(120mg，0.46mmol)和二氯甲烷(10mL)，并且在冰浴中，將其冷卻至0。C。向其中加入N-溴琥珀酰亞胺(81mg，0.46mmo1)，并且將其于0。C攪拌15分鐘。然后向其中加入3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酸(如PCTWO2002/046173Al，實施例3中制備，100mg，0.35mmo1)，并且將其于0°C攪拌另外5分鐘，然后溫熱至25°C且攪拌10分鐘。將溶液再冷卻至0。C，然后將在二氯甲烷(500L)中的l-甲基-lH-吡唑-3-基胺(68mg，0.70mmol)和2,6-二甲基吡啶(160L，1.4mmol)加入到燒瓶中，并且將其于0。C攪拌，然后溫熱至25°C且攪拌2.5h。此時間之后，將反應物用二氯甲垸稀釋，然后用1N鹽酸水溶液和飽和鹽水溶液洗滌。使用Biotage系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酯/己烷)的快速色譜提供白色泡沫，然后將此材料凍干，提供3-環(huán)R基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-(i-甲基-iH-妣唑-3-基)-丙酰胺(62mg，48%)，為白色粉末。[a]27589=—15.6°(c=0.27，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值CI8H2IN3QC12(M+H)+366.1135，實測值366.1135;NMR(300MHz，DMSO-^)5ppm1.01-1.19(m，2H，CH2)，1.34-1.80(m，8H，4xCH2)，1.95-2.14(m，1H，CH)，3.70(s，3H，NCH3)，3.79(dd，J=8.6，6.0Hz，1H，ArCH)，6.30-6.44(m，1H，Ar)，7.34(dd，/。=8,4Hz，J=1.3Hz，1H，Ar)，7.51(d，Jm=1.3Hz，1H，Ar)，7.54-7.65(m，2H，Ar)，10.66(s，1H，NH)。實施例762(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺于25。C，將2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酸(如PCTWO2003/095438Al，實施例20中制備，144mg，0.41mmol)溶解于二氯甲烷(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，0.21mL，0.43mmol)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將反應物冷卻至0。C，將2,6-二甲基吡啶(100L，0.83mmol)加入到燒瓶，并且將其攪拌15min。然后向其中加入l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基胺(實施例67中制備，100mg，0.41mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，并且將反應物溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應物用少量的甲醇的二氯甲烷溶液稀釋，用1N鹽酸水溶液洗滌，然后是飽和鹽水溶液/水反應(1/1)。使用Biotage系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酉旨/己垸)的快速色譜提供N-0-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基口-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺(158mg，67%)，為灰白色泡沫。ti5-MKiviam/e"h異'i且L26n40丄N3U5。。m(丄vi卞n)〕/u丄z丄，，大識u'i且j/u.zziu;'HNMR(400MHz，DMSO-c/6)5ppm-0.08(s，6H，2xSiCH3)，0.78(s，9H，3xCH3)，U3-1.27(m，2H，CH2)，1.29-1.43(m，1H，CH2的CH)，1.50-1,71(m，3H，CH2的CH和CH2)，2.01-2.12(m，1H，CH)，3.20(m，2H，OCH2)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.76-3.88(m，4H，0012和SiOCH2)，3.97-4.10(m，3H，CH禾QNCH2)，6.42(d，J=2.3Hz，IH，Ar)，7.53(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.60(dd，/。=8.2Hz，《4=1.6Hz，1H，Ar)，7.71(d，/,1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)，10.81(s，1H，NH)。在容納有N-(l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(四氫-口比喃-4-基)-丙酰胺(150mg，0.26mmol)的燒瓶中，加入乙醇(5mL)和濃鹽酸(3滴)，并且于25。C攪拌30分鐘。然后將其用乙酸乙酯(50mL)稀釋，且用水(1x20mL)和飽和鹽水溶液(1x20mL)洗滌。然后將有機層用硫酸鈉干燥，并且吸附到硅膠(2g)上，用BiotageFlash純化系統(tǒng)(40S柱，硅膠，5%甲醇/乙酸乙酯)純化，這提供2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-批喃-4-基)-丙酰胺(107mg，89%)，為白色泡沫。ES-HRMSm/e計算值C20H26N3O5SCl(M+H)+456.1355，實測值456.1354;^麗R(400MHz，DMSO-4)5ppm1.12-1.27(m，2H，CH2)，1.29-1.42(m，1H，CH2的CH)，1.49-1.70(m，3H，CH2的CH禾口CH2)，2.00-2.14(m，1H，CH)，3.20(m，2H，OCH2)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.67(q，/=5.5Hz，2H，OCH2)，3.75-3.86(m，2H，OCH2)，3.95-4.08(m，3H，CH禾口NCH2)，4,83(t，J=5.3Hz，1H，OH)，6.41(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.54(d，7=2.3Hz，1H，Ar)，7.60(dd，/。=8.2Hz，J^1.6Hz，1H，Ar)，7.71(d，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，10.81(s，1H，NH)。然后，將此外消旋材料使用超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMiniGramSupercriticalFluidChromatography(SFC)系統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱ChiralcelOD，250mmx10.0mmi.d.，5nm-粒子大小，溫度30°C，流量為9.5mL/min，且C02壓力為100巴，20%甲醇為移動相改性劑(如80。/。CO2/20。/。ivieun).uvn儀u:zzunm)」一刀—問，斑'i六r》jrr^titrj力、j卩x升t厶j'i平；樂一^豐(ja性對映異構體)是分離的2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-p-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺，為白色固體。[a]589=-11.7。(c=0.24，甲醇)；￡8^腿801"計算值(320;26>13058(:1(^/[+11)+456.1355，實測值456.1352;'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm1.12-1.27(m，2H，CH2)，1.29-1.42(m，1H，CH2的CH)，1.49-1.70(m，3H，CH2的CH禾口CH2)，2.00-2.14(m，1H，CH)，3,20(m，2H，OCH2)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.67(q，《/=5.5Hz，2H，OCH2)，3.75-3.86(m，2H，OCH2)，3.95-4.08(m，3H，CH和NCH2)，4.83(t，5.3Hz，1H，OH)，6.41(d，J:2.3Hz，1H，Ar)，7.54(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.60(dd，J,8.2Hz，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，7.71(d，人二1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，10.81(s，1H，NH)。實施例772(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基^-[1-(2-羥基-丙基)-1&吡唑-3-基]-丙酰胺將3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，400mg，3.54mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液用固體碳酸鉀(734mg，5.31mmol)和2-甲基-環(huán)氧乙烷(500L，3.54mmol)處理，放置于密封管中，并且在油浴中，于100。C加熱1h。此時間之后，將反應物冷卻至25。C，用水(30mL)稀釋，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。然后將有機層合并，并且用飽和鹽水溶液(2x20mL)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾且用硅膠(2g)真空中濃縮，由Biotage快速色譜(40S柱，硅膠，60%乙酸乙酯/己垸)純化，提供1-(3-硝基-卩比唑-l-基)-丙-2-醇(332mg，55%)，為透明無色油狀物ES-HRMSm/e計算值C6H9N303(M+H)+172.0717，實測值172.0716;36730-255'H雇R(300MHz，CDCl3)5ppm1.28(d，/=6.3Hz，3H，CH3)，2.15(br.s.，1H，OH)，4.03-4.13(m，1H，CH2的CH)，4.23-4.38(m，2H，OCH和CH2的CH)，6.91(d，J=2.4Hz，1H，Ar)，7.56(d，《/=2.4Hz，1H，Ar)。在帕爾搖動瓶中，放入l-(3-硝基-吡唑-l-基)-丙-2-醇(58mg，0.34mmol)，在活性炭上的10%鈀(12mg)和乙醇(5mL)。然后于50psi的氫壓力，將該瓶在帕爾搖動器上放置1h。然后將反應物通過硅藻土墊過濾，并且用乙醇洗滌且真空中濃縮，提供l-(3-氨基-卩比唑-l-基)-丙-2-醇(46mg，96%)，為透明無色油狀物，并且在沒有表征的情況下用于下一步驟。于25°C，在氬氣下，將2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙斷如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，106mg，0.32mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，170L,0.33mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將反應物冷卻至0。C，并且將2,6-二甲基吡啶(80L，0.64mmol)加入到燒瓶中，并且將其攪拌15min。然后向其中加入l-(3-氨基-卩比唑-l-基)-丙-2-醇(45mg，0.32mmol)在二氯甲烷(lmL)中的溶液，并且將反應物溫熱至25。C且攪拌45分鐘。此時間之后，將反應物用少量甲醇的二氯甲烷溶液稀釋，且用1N鹽酸水溶液(lxl5mL)洗滌，然后用飽和鹽水溶液(lxl5mL)洗滌。然后將有機物用硫酸鈉干燥，過濾且用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酉旨)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(88mg，61%，非對映異構體混合物h1)，為白色泡沫。ES-HRMSm/e計算值C21H28N304SC1(M+H)+454.1562，實測值454.1559。由超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMiniGramSupercriticalFluidChromatography(SFC)系統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱:ChiralcelOJ，250mmx25mmi.d.，5阿-粒子大小，溫度30°C，流量為2mL/min，且C02壓力為5巴，15%甲醇為移動相改性劑(如85。/。C02/15。/。MeOH),UV檢測220nm)上，將1:1非對映異構體混合物分離成單一的非對映異構化合物；2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基^-[1-(2(11)-羥基-丙基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺和2(11)-(3-氯—4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2(S)-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，提供兩種純的非對映異構體(都是活性的)；分離出洗脫的第一峰，為無定形凍干的白色固體。[af589=-22.9°(c=0.21，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C21H28N304SC1(M+H)+454.1562，實測值454.1561;'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm1.00(d，J=6.0Hz，3H，CH3)，1,05-1.18(m，2H，CH2)，1.37-1.79(m，8H，4xCH2)，2.05-2.14(m，1H，CH)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.82-3.96(m，4H，NCH2，OCH禾卩ArCH)，4.84(d，J:4.7Hz，1H，OH)，6.42(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.52(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.59(dd，/。=8.2Hz，人=1.7Hz，1H，Ar)，7.70(d，人=1.7Hz，1H，Ar)，8.01(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。分離出洗脫的第二峰，為無定形凍干的白色固體。[af589=+7.5°(c=0.20，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C21H28N304SC1(M+H)+454.1562，實測值454.1561;'HNMR(400MHz，DMSO-4)5ppm1.00(d，J=6.0Hz，3H，CH3)，1.05-1.18(m，2H，CH2)，1.37-1.79(m，8H，4xCH2)，2,05-2.14(m，1H，CH)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.82-3.96(m，4H，NCH2，OCH和ArCH)，4.86(d，A4.7Hz，1H，OH)，6.42(d，/=2.2Hz，1H，Ar)，7.52(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.59(dd，J0=8.2Hz，人二1.6Hz，1H，Ar)，7.70(d，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J"。=8.2Hz，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。實施例783-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-2、R)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基》丙酰胺于25。C，在氬氣下，將環(huán)戊基-2(R)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯萄-丙斷如PCTWO2004/052869Al，實施例57中制備，193mg，0.62mmol)溶解于二氯甲垸(4mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，320L，0.65mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將反應物冷卻至0。C，并且將2,6-二甲基卩比啶(150L，1.24mmol)加入到燒瓶，并且將其攪拌15min。然后向其中加入l-[2-(叔丁基-二曱基-硅氧基)-乙基]-m-吡唑-3-基胺(實施例67中制備，150mg，0.62mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，并且將反應物溫熱至25。C且攪拌2h。此時間之后，將反應物用少量甲醇的二氯甲垸溶液洗滌，且用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酯/己垸)純化。然后將合并的餾分用1N鹽酸水溶液洗滌，然后用飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥且真空中濃縮，提供N-U-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基)-3-環(huán)戊基-2(11)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰胺(309mg，94%)，為無色膠。[a]3Q589=-9.70°(c=0.33，甲醇)；ES-H固Sm/e計算值C27H43N304SSi(M+H)+534.2817，實測值534.2814;'HNMR(300MHz，DMSO陽^)5ppm-0.09(s，6H，2xSiCH3)，0.78(s，9H，3xCH3)，1.02-1.20(m，2H，CH2)，1.36-1.84(m，8H，4xCH2)，2.04-2.17(m，1H，CH)，2,62(s，3H，ArCH3)，3.17(s，3H，S02CH3)，3,80-3.90(m，3H，ArCH和SiOCH2)，4,04(t，7:5.4Hz,2H，NCH2)，6.41(d，J^2.3Hz，1H，Ar)，7.41-7.47(m，2H，Ar)，7.51(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.84(d，義=8.8Hz，1H，Ar)，10.73(s，1H，NH)。在容納有N-(l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基)-3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰胺(300mg，0.56mmol)的燒瓶中，加入乙醇(10mL)和濃鹽酸(7滴)，并且于25。C攪拌2h。然后將其用乙酸乙酯(100mL)稀釋，且用水(lx30mL)和飽和鹽水溶液(1x30mL)洗滌。然后，將有機層用硫酸鈉干燥且吸附到硅膠(2.5g)上，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，5%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供3-環(huán)戊基-N-[1-(2-羥基-乙基)-1&吡唑-3-基]-2(11)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰胺(194mg，83%)，為白色泡沫[a]28589=-19.0°(c=0.20，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C21H29N304S(M+H)+420,1952，實測值420.1949;''HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm1.03-1.18(m，2H，CH2)，1.37-1.80(m，8H，4xCH2)，2.06-2.17(m，1H，CH)，2.61(s，3H，ArCH3)，3.16(s，3H，S02CH3)，3.66(q，j^5.6Hz，2H，OCH2)，3.85(dd，J=8.8Hz，J=5.7Hz，1H，ArCH)，3.98(t，J=5.6Hz，2H，NCH2)，4.82(t，《/=5.6Hz，1H，OH)，6.40(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.41-7.46(m，2H，Ar)，7.52(d;/=2.2Hz;1H，A力，7.83(d，"〔=8.5Hz，1H，Ar)，10.72(s，1H，NH)。3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰將(3-三氟甲基-苯基)-乙酸(5.10g，25mmol)和碳酸鉀(10.36g，75mmol)在丙酮(40mL)中的反應物攪拌并且冷卻至-10。C。然后將此懸浮液用三甲基乙酰氯(3.23mL，26.30mmol)滴加處理，在加入期間將反應物的溫度保持在約-10。C。于-10。C將攪拌繼續(xù)15分鐘，然后溫熱至0°C且攪拌10分鐘。然后將反應物再冷卻至-10。C，并且用(1R，2R)-(-)-假麻黃堿(6.20g，37.50mmol)處理，使用粉末加入漏斗以慢慢地加入固體。實施例79然后將反應物于-10°C攪拌另外10分鐘，然后溫熱至25°C且攪拌1h。然后將反應物用水(50mL)處理，并且用乙酸乙酯(2xl00mL)萃取。然后將有機物用水(2x50mL)洗滌，并且將有機層用硫酸鈉干燥且真空中濃縮。快速色譜(Merck硅膠60，230-400目，60%乙酸乙酯/己垸)，提供^(2(11)-羥基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(6.58g，75%)，為粘性無色油狀物。[a]26589=-75.1。(c=0.51，氯仿)；ES-HRMSm/e計算值C,9H2oN,02F3(M+H)+352.1519，實測值352.1517;'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm0.92，1.13(2xd，J=6.9Hz，3H，CH3),2.18，3.88(2xm，1H，OH)，2.87，2.98(2xs，3H，NCH3)，3.75，3.86(2xs，2H，CH2)，4,02，4.48-4.67(2xm，2H，NCH禾POCH)，7.25-7.56(m，9H，Ar)。將N-(2(R)-羥基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(6.49g，18.47mmol)在無水四氫呋喃(100mL)中的溶液冷卻至-25。C，然后用雙(三甲代甲硅垸基)氨基鋰在四氫呋喃中的1.0M溶液(39.0mL，36.94mmol)滴力卩處理，同時保持溫度低于15。C。然后將溶液溫熱至0。C且攪拌30min。在此時，將反應物用在2,3-二甲基-3,4,5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(4.76mL，39.34mmol)中的碘甲基環(huán)戊垸(PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，4.85g，23.09mmol)滴加處理。然后將反應物于0。C攪拌2h。然后，將反應物用甲苯(300mL)稀釋，轉移至分液漏斗中，并且用1N鹽酸水溶液(1x200mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(lx200mL)洗滌，然后用鹽水溶液(lx200mL)洗滌。然后將水層用甲苯(lx300mL)反萃取。將有機層合并，然后用硫酸鈉干燥且濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，40%乙酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/己烷)，提供3-環(huán)戊基-N-(2(R)-羥基-l(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-2(11)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(3.31g，41%)，為淡琥珀色膠。[a]3Q589=-52.0。(c=0.46，甲醇)；￡8-11脂8111/6計算值(:25113(^10^3(]^+印+456.2121，實測值456.2119;HNMR(300MHz，DMS0-c4)5ppm0.48，0.98(2xd，《/=6.6Hz，3H，CH3)，0.92-1.14(m，2H，CH2)，1.31-1,76(m，8H，4xCH2)，1.80-2,00(m，1H，CH)，2.73，2.76(2xs，3H，NCH3)，3.95-4.15，4.67(2xm，2H，NCH和OCH)，4.49(m，1H，ArCHCO)，5.23,5.56(2xm，1H，OH)，7.10(m，2H,Ar)，7.22-7.65(m，7H，Ar)。將3-環(huán)戊基-N-(2(R)-羥基-1(R)-甲基-2(11)-苯基-乙基)-N-甲基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(3.31g，7.64mmol)在二噁烷(15mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(llmL)處理。然后將得到的溶液于110°C加熱16h。然后將反應物冷卻且真空中濃縮，以除去大部分二噁烷，然后用水(300mL)稀釋，且用氯仿/甲醇溶液(3:2，2xl50mL)萃取，然后濃縮。然后將得到的材料與乙腈共沸蒸餾，然后溶解于二氯甲烷，并且用硅膠(4g)濃縮，由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40M柱，硅膠，40%乙酸乙酯/己垸)純化，提供3-環(huán)戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(1.58g，72%)，為淡琥珀色油狀物，其通過放置而固化。[a]23589=-37.9°(c=0.38，甲醇)；￡8爿固8111^計算值(15^[170^3(]/1+^+287.1254，實測值287.1254;'HNMR(300MHz，DMS0-^4)5ppm0.99-1.16(m，2H，CH2)，1.32-1.76(m，8H，4xCH2)，1.92-2.05(m，1H，CH)，3.67(t，/=7.5Hz，1H，ArCH)，7.51-7.67(m，4H，Ar)，12.52(br.s.,1H，C02H)。干？s。r.龍翁與下.您3-王;i;r^其-7n、-n二氬田其.^其v歷贈^nrm0.32mmol)溶解于二氯甲垸(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲垸溶液(2M溶液，190L，0.35mmol)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將反應物冷卻至0。C，并且將2，6-二甲基吡啶(80L，0.64mmol)加入到燒瓶，并且將其攪拌15min。然后向其中加入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-111-吡唑-3-基胺(實施例67中制備，78mg，0.32mmol)在二氯甲垸(1mL)中的溶液，并且將反應物溫熱至25。C且攪拌2h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，然后用二氯甲垸稀釋。然后將反應物轉移至分液漏斗，用1N鹽酸水溶液(lxlOmL)洗滌，然后用飽和鹽水溶液(lxlOmL)洗滌。然后，將有機層用硫酸鈉干燥，并且用硅膠(2g)在真空中濃縮，且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40M柱，硅膠，40%乙酸乙酯/己烷)(40S柱，硅膠，20%乙酸乙酯/己烷)純化，提供N-U-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑—3-基L3-環(huán)戊基-2(R)-(3—三氟甲基-苯基)-丙酰胺，為無色膠。[a]25589=-14.5。(c=0.22，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C26H38N302SiF3(M+H)+510.2758，實測值510.2749;'HNMR(400MHz，DMSO-^)Sppm-0.09(s，6H，2xSiCH3)，0.77(s,9H，3xCH3)，1.06-1.18(m，2H，CH2)，1.37-1.79(m，8H，4xCH2)，2.08-2.18(m，1H，CH)，3.84(t，J=5.1Hz，2H，OCH2)，3.90(dd，J=9.4，5.3Hz，1H，ArCH)，4.04(t，J=5.1Hz，2H，NCH2)，6.41(d，/=2.3Hz，1H，Ar)，7.51(d，/=2.3Hz，1H，Ar)，7.54-7.72(m，4H，Ar)，10.72(s，1H，NH)。在容納有N-(l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基)-3-環(huán)戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(66mg，0.13mmol)的燒瓶中，加入乙醇(3mL)和濃鹽酸(3滴)，并且于25。C攪拌2h。然后將其用乙酸乙酯(30mL)稀釋，且用水(1x10mL)和飽和鹽水溶液(lxlOmL)洗滌。然后將有機層用硫酸鈉干燥，吸附到硅膠(2g)上，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，80%乙酸乙酯/己垸)純化，提供3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-乙基HH-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(26mg，51%)，為無色膠。[oc]26589=-22.5°(c=0.16，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C20H24N3O2F3(M+H)+396.1894，實測值396.1892;'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm1.04-1.20(m，2H，CH2)，1.35-1.80(m，8H，4xCH2)，2.07-2.19(m，1H，CH)，3.67(q，J=5.6Hz，2H，OCH2)，3.89(dd，9.0，5.5Hz，1H，ArCH)，3.99(t，/=5.6Hz，2H，NCH2)，4.83(t，《/=5.6Hz，1H，OH)，6.42(d，J:2.2Hz，1H，Ar)，7.53(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.54-7.73(m，4H，Ar)，10.74(s，1H，NH)。實施例803-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺在帕爾搖動瓶中，放入2-甲基-l-(3-硝基-吡唑-l-基)-丙-2-醇(實施例74中制備，100mg，0.54mmol)，活性炭上的10%鈀(10mg)和乙醇(5mL)。然后于50psi的氫壓力，將該瓶在帕爾搖動器上放置lh。然后將反應物通過硅藻土墊過濾，用乙醇洗滌且真空中濃縮，提供1-(3-氨基-吡唑-1-基)_2-甲基-丙-2-醇(78mg，94%)，并且在沒有表征的情況下用于下一步驟。將3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例57中制備，145mg，0.47mmol)溶解于二氯甲烷(lOmL)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，270L，0.54mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于0。C攪拌15分鐘和于25。C攪拌1h。此時間之后，將反應物真空中濃縮至原始體積的1/3。在分開的燒瓶中，在冰浴中，將1-(3-氨基-卩比唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(80mg，0.52mmol)，2，6-二甲基吡啶(82L，0.71mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液是冷卻至0。C。向此溶液中，滴加用另一部分二氯甲垸(2mL)稀釋的所制備的酰氯溶液。在加入完成后，將反應物溫熱至25。C且攪拌16小時。此時間之后，將反應物用二氯甲垸(lOmL)稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(1x15mL)禾卩1N鹽酸水溶液(1x15mL)洗漆，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，50。/。乙酸乙酯/己烷至80%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基HH-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰胺(152mg，73%)，為白色泡沫。[oc]3()589=-20.0°(c=0.13，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C23H33N304S(M+H)+448.2265，實測值448.2260;'HNMR(300MHz，DMSO-^)5ppm1.02(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.03-1.17(m，2H，CH2)，1,36-1.83(m，8H，4xCH2)，2.00-2.17(m，1H，CH)，2.62(s，3H，ArCH3)，3.17(s，3H，S02CH3)，3.86(s，2H，NCH2)，3.82-3.94(m，1H，ArCH)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，J=2.1Hz，1H，Ar)，7.41-7.47(m，2H，Ar)，7.50(d，J=2.1Hz，1H，Ar)，7.84(d，J0=8.8Hz，1H，Ar)，10,75(s，1H，NH)。實施例813-環(huán)戊基-2(11)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-!^[1-(2-甲氧基-乙基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage191</formula>將3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例57中制備，120mg，0.39mmol)溶解于二氯甲垸(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(l滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，222L，0.44mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其溫熱至25。C且攪拌1h。此時間之后，將反應物真空中濃縮至約lmL，然后加入足夠的二氯甲烷加入，以使總體積為4mL。這得到3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰氯的約0.096M溶液，將其在沒有純化的情況下以粗制物使用。在圓底燒瓶中，放入l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基胺(實施例72中制備，30mg，0.21mmo1)，2,6-二甲基卩比啶(34L，0.29mmol)和二氯甲烷(5mL)。然后將此溶液冷卻至0°C，并且向其中滴加3-環(huán)戊基-2(11)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(0.096M溶液，2mL，0.19mmo1)。然后將反應物溫熱25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(lOmL)猝滅，然后用二氯甲烷(3xl0mL)萃取。然后將有機萃取物合并，并且用1N鹽酸水溶液(lxlOmL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，30%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(57mg，65%)，為白色泡沫。[a]31589=—29.5°(c=0.21，二氯甲烷)；ES-HRMS111/6計算值(322^1>^048(^^+巧+434.2108，實測值434.2108;'HNMR(300MHz，DMS04)5ppm1.02-1.20(m，2H，CH2)，1.36-1.82(m，8H,4xCH2)，2.03-2.20(m，1H，CH)，2.62(s，3H，ArCH3)，3.17(s，3H，S02CH3)，3.19(s，3H，OCH3)，3.61(t，J=5.2Hz，2H，OCH2)，3.82-3.94(m，1H，ArCH)，4.11(t，J=5.2Hz，2H，NCH2)，6.41(d，J^2.4Hz，1H，Ar)，7.41-7.47(m，2H，Ar)，7.54(d，/=2.4Hz，1H，Ar)，7.84(d，J,8.8Hz，1H，Ar)，10.75(s，1H，NH)。實施例823-環(huán)戊基-N-[1-(3-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰胺在圓底燒瓶中，放入3-(3-氨基-吡唑-l-萄-丙-l-醇(實施例23中制備，30mg，0.21mmo1)，2，6-二甲基吡啶(34L，0.29mmol)和二氯甲烷(5mL)。然后將此溶液冷卻至0。C，并且向其中滴加3-環(huán)戊基-2(11)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(實施例81中制備，0.096M溶液，2mL，0.19mmo1)。然后將反應物溫熱至25°C且攪拌16h。此時間之后，將反應用飽和碳酸氫鈉水溶液(lOmL)猝滅，然后用二氯甲烷(3xlOmL)萃取。然后將有機萃取物合并，并且用1N鹽酸水溶液(1x10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-環(huán)戊基-N-[1-(3-羥基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(59mg，67%)，為白色泡沫。[a]3'58「-21.2。(c-0.17，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C22H3lN304S(M+H)+434.2108，實測值434.2109;'HNMR(300MHz，DMSO-《)Sppm1.01-1.19(m，2H，CH2)，1.35-1,81(m，8H，4xCH2)，1.78-1.90(m，2H，CH2)，2,03-2.16(m，1H，CH)，2.62(s，3H，ArCH3)，3.17(s，3H，S02CH3)，3.27-3.39(m，2H，OCH2)，3.82-3.94(m，1H，ArCH)，4.01(t,J=6,9Hz，2H，NCH2)，4.56(t，5.0Hz，1H，OH)，6.40(d，A2.1Hz，1H，Ar),7,41-7.49(m，2H，Ar)，7,54(d，/=2.1Hz，1H，Ar)，7.84(d，/。=8.8Hz，1H，Ar)，10.74(s，1H，NH)。3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯將3-環(huán)戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙斷如實施例79中制備，210mg，0.73mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(l滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲垸溶液(2M溶液，421L，0.84mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其溫熱至25。C且攪拌1h。此時間之后，將反應物真空中濃縮至約1.5mL，然后加入足夠的二氯甲烷，以使總體積為6mL。這得到3-環(huán)戊基-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氯的約0.12M溶液，將其在沒有純化的情況下以粗制物使用。在圓底燒瓶中，放入l-(3-氨基-吡唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(實施例80中制備，42mg，0.27mmo1)，2,6-二甲基吡啶(42L，0.37mmol)和二氯甲烷(5mL)。然后將此溶液冷卻至0。C，并且向其中滴加3-環(huán)戊基-2(11)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(0.12M溶液，2mL，0.24mmol)。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應物用二氯甲烷(5mL)稀釋。然后將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和1N鹽酸水溶液(1x10mL)洗漆，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，20%乙酸乙酉旨/己烷至60%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-環(huán)戊基-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1&吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(83mg，81%)，為白色泡沫。[otf589=—25.0°(c=0.14，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C22H28N302F3(M+H)+424.2207，實測值424.2207;'HNMR(300MHz，DMSO-^)Sppm1.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.05-1.19(m，2H，CH2)，1.32-1.80(m，實施例83基)-丙酰胺8H，4xCH2)，2.01-2.21(m，1H，CH)，3,86(s，2H，NCH2)，3.82-3.94(m，1H，ArCH)，4.64(s,1H，OH)，6.46(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.50(d，A2.3Hz，1H，Ar)，7.52-7.74(m，4H，Ar),10.75(s，1H，NH)。實施例843-環(huán)戊基-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage194</formula>在圓底燒瓶中，放入l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基-胺(實施例72中制備，38mg，0.27mmo1)，2,6-二甲基吡啶(42L，0.37mmol)和二氯甲烷(5mL)。然后將此溶液冷卻至0°C，并且向其中滴加3-環(huán)戊基-2(11)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氯在二氯甲垸中的溶液(實施例83中制備，0.12M溶液，2mL，0.24mmo1)。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應物用二氯甲烷(5mL)稀釋。然后將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和1N鹽酸水溶液(1x10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，20%乙酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-環(huán)戊基-^[1-(2-甲氧基-乙基)-111-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(85mg，86%)，為無色油狀物。[a]30589=—18.8°(c=0.16，二氯甲垸)；ES-HRMSm/e計算值C2IH26N302F3(M+H)+410.2050，實測值410.2050;'HNMR(300MHz，DMSO-^4)5ppm1.05-1.19(m，2H，CH2)，1.35-1.81(m，8H，4xCH2)，2.05-2.19(m，1H，CH)，3.19(s，3H，OCH3)，3.61(t，5.3Hz，2H，OCH2)，3.86-3.94(m，1H，ArCH)，4.1l(t，J=5.3Hz，2H，NCH2)，6.42(d，7=2.3Hz，1H，Ar)，7.54(d，/=2,3Hz，1H，Ar)，7.55-7.75(m,4H，Ar)，10.75(s，1H，NH)。實施例853-環(huán)戊基-N-[l-(3-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰在圓底燒瓶中，放入3-(3-氨基-吡唑-l-基)-丙-l-醇(實施例23中制備，38mg，0.27mmo1)，2,6-二甲基吡啶(42L，0.37mmol)和二氯甲垸(5mL)。然后將此溶液冷卻至0。C，并且向其中滴加3-環(huán)戊基-2(11)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰氯在二氯甲垸中的溶液(實施例83中制備，0.12M溶液，2mL，0.24mmo1)。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應物用二氯甲垸(5mL)稀釋。然后將反應物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)和lN鹽酸水溶液(lxlOmL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，50%乙酸乙酯/己烷至80%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-環(huán)戊基->^-[1-(3-羥基-丙基)-111-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(56mg，57%)，為無色油狀物。[a]3()589=—20.0。(c=0.11，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C21H26N302F3(M+H)+410.2050，實測值410.2050;'HNMR(300MHz，DMSO-^)5ppm1.01-1.19(m，2H，CH2)，1.34-1.80(m，8H，4xCH2)，1.79-1.91(m，2H，CH2)，2.03-2.21(m，1H，CH)，3.29-3.38(m，2H，OCH2)，3.84-3.93(m，1H，ArCH)，4.01(t,/=6.9Hz，2H，NCH2)，4.55(t，/=5.0Hz，1H，OH)，6.41(d，/=2.3Hz，1H，Ar)，7.54(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.55-7.74(m，4H，Ar)，10.74(s，1H，NH)。實施例862-(3,4-二氯-苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-2-基)-丙酰胺將2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氫-吡喃-2-基)-丙酸(如PCTWO2003/095438Al，實施例9中制備，290mg，0.96mmol)溶解于二氯甲烷(lOmL)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，550L，1.09mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于0。C攪拌15分鐘并且于25。C攪拌30min。此時間之后，將反應物真空中濃縮至原始體積的1/3。在分開的燒瓶中，在冰浴中，將1-(3-氨基-卩比唑-1-基)-2_甲基-丙-2-醇(實施例80中制備，163mg，l.O5mmol)，2,6-二甲基吡啶(158L,1.43mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液冷卻至0。C。然后，向此溶液中，滴加用另一部分二氯甲烷(2mL)稀釋的所制備的酰氯的溶液。在加入完成后，將反應物溫熱至至25。C且攪拌16小時。此時間之后，將反應物用二氯甲烷(lOmL)稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(lx20mL)洗滌，然后將水層用二氯甲烷(2xl0mL)萃取。然后，將合并的有機層用1N鹽酸水溶液(lx20mL)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，50%乙酸乙酯/己烷至65%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(3,4-二氯-苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-2-基)-丙酰胺(339mg，81%),為白色泡沫(一組外消旋非對映異構體，4種化合物的反應)。ES-HRMSm/e計算值C2IH27N303C12(M+H)+440.1502，實測值440.1500;'HNMR(300MHz，DMSO-^)Sppm1.00-1.03(3xbs，6H，2xCH3)，1.14-2.28(7xm，8H，4xCH2)，3.04-3.30(m，2H，OCH2)，3.77-4.05(m，4H，ArCH禾口NCH2WOCH)，4.62，4,63(2xs，1H，OH)，6.42，6.43(2200780027613.2xd,J=2.3Hz，1H,Ar)，7.30，7.33(2xm，1H，Ar)，7.47-7.50(m，1H，Ar)，7.54-7,60(m,2H，Ar)，10.62，10.68(2xs，1H，NH)。2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-在圓底燒瓶中，放入(R)-(四氫-呋喃-2-基)-甲醇(如PCTWO2003/095438Al，實施例3中制備，4.65g，45.5mmol)，二氯甲烷(100mL)和三乙胺(8.4mL，60.6mmo1)，并且將其冷卻至0。C。然后向此冷卻溶液中，滴加對甲苯磺酰氯(10.4g，54.6mmol)在二氯甲烷(30mL)中的溶液。一旦反應完成后，將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。然后，將反應物用水(50mL)稀釋，并且用二氯甲烷(3x30mL)萃取。然后將合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntdliflash系統(tǒng)(80g柱，3%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己垸)純化，提供甲苯-4-磺酸四氫-呋喃-2(R)-基甲酯(8.37g，72y。)，為透明無色油狀物。[a]32589=-14.4°(c=0.72，二氯甲烷)；￡8-11則811^計算值(121116048(]/1+印+257.0842，實測值257.0841;'HNMR(300MHz，CDC13)Sppm1.95-2.08(m，1H，CH2的CH)，2.14-2.40(m，3H，CH2和CH2的CH)，4.02-4.19(m，2H，OCH2)，4.29-4.49(m，3H，OCH和OCH2)，7.69(d，J=8.0Hz，2H，Ar)，8.15(d,J:8.0Hz，2H，Ar)。在燒瓶中，放入甲苯-4-磺酸四氫-呋喃-2(R)-基甲酯(8.37g，32.6mmol)，碘化鈉(6.36g，42.4mmol)和丙酮(100mL)，并且將其于60。C加熱24h。此時間之后，TLC表明仍然有原料存在，所以加入另一部分碘化鈉(500mg)，并且將其于60。C攪拌另外8h。反應仍然表明有原料未消耗，但是將反應物后處理。將反應物冷卻至25。C，并且將固體過濾出。將濾液真空中濃縮，然后將剩余物溶解于二氯甲烷中，并且將固體過濾出。實施例87基]-3-(四氫-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺將濾液真空中濃縮，以得到粗制的產(chǎn)物。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(80g柱，5%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2(R)-碘甲基-四氫-呋喃(4.89g，71%)，為黃色油狀物。[a]28589=—16.9°(c=0.16，二氯甲烷)；EI-HRMSm/e計算值C5H90I(M+)211.9693，實測值211.9692;'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm1.80-2.02(m，1H，CH2的CH)，2.11-2.47(m，3H，CH2和CH2的CH)，3.42-3.58(brs，2H，ICH2)，4.04-4.34(2xm，3H，0CH禾B0CH2)。在氬氣下，在圓底燒瓶中，放入四氫呋喃(15mL)和二異丙胺(357L，2.55mmo1)，并且在干冰/丙酮浴中，將其冷卻至-78。C。然后，向此冷卻溶液中，加入正-丁基鋰(2.5M己烷溶液，970L，2.43mmo1)，并且將其于-78。C攪拌15min。然后向此冷卻溶液中，滴加(3-氯-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(如PCTWO2003/095438Al，實施例4中制備，511mg，2.21mmol)在四氫呋喃(5mL)和1,3-二甲基-3,4,5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(2mL)中的溶液。然后將其于-78。C攪拌1小時。此時間之后，于-78。C滴加在1,3-二甲基-3,4,5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(1mL)中的2(R)-碘甲基-四氫-呋喃(657mg，3.1mmo1)。然后將反應物慢慢地溫熱至25°C，并且將其攪拌16h。此時間之后，將反應用飽和氯化銨水溶液(20mL)猝滅，然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將有機物用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(40g柱，5%乙酸乙酯/己烷至20%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(四氫-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(237mg，34%)，為兩種非對映異構體的反應物，其是淡黃色油狀物ES-HRMSm/e計算值C'5H1903SC1(M+Na)+337.0635，實測值337.0635。將2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(四氫-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(237mg，0.75mmol)的非對映異構體的混合物溶解于甲醇(5mL)，然后加入二水合鎢酸鈉(12mg，0.04mmo1)，并且將溶液冷卻至0。C。然后向此冷卻溶液中加入過氧化氫的30%水溶液(5mL)，移走冰浴，并且將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應物在冰浴中冷卻至0。C，并且將其用亞硝酸鈉飽和水溶液(lOmL)極其緩慢地處理。然后將反應物轉移至分液漏斗，并且用氯仿/甲醇(3/2)溶液(3x20mL)萃取。然后將萃取物真空中濃縮，然后再溶解于二氯甲烷中且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，30%乙酸乙酯/己垸至45%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氫-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(180mg，69%)，為兩種非對映異構體的反應物，其是透明無色油狀物。將2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(四氫-呋喃-2(R)-基)-丙酸甲酯(180mg，0.52mmol)溶解于乙醇(5mL)中，并且于25。C用一水合氫氧化鋰(54mg，1.3mmol)在水(1mL)中的溶液處理。將其于25°C攪拌，直到由TLC指示原料被全部消耗。然后將反應物真空中濃縮，以除去乙醇。然后將余下的水層用1N鹽酸水溶液酸化至pH^2。然后將其用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有機層，且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(四氫-呋喃-2(R)-基)-丙酸(168mg，98%)，為兩種非對映異構體的反應物，為白色泡沫。ES-HRMSm/e計算值C14H1705SC1(M+H)+333.0558.，實測值333.0553;'HNMR(300MHz，DMSO-^)Sppm1.35-1.49(m，1H，CH2的CH)，1.66-1.99(m，4H，4xCH2的CH)，2.06-2.23(m，1H，CH2的CH)，3.34，3.35(2xs，3H，S02CH3)，3.42-3.85(m，4H，OCH2禾卩OCH禾口ArCH)，7.54(2xdd，J。-8.1Hz，人二1.7Hz，1H,Ar)，7.66(2xd，Jm=1.7Hz，1H，Ar)，7.99(2xd，《/。=8.1Hz，1H，Ar)，12.69(brs，1H，C02H)。將t(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氫-呋喃-2(R)-基)-丙酸(168mg，0.51mmol)溶解于二氯甲烷(lOmL)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)中并且冷卻至0°C。向此溶液中滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，291L，0.58mmol)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于0。C攪拌15分鐘，并且于25。C攪'拌30min。此時間之后，將反應物真空中濃縮至原始體積的1/3。在分開的燒瓶中，在冰浴中，將l-(3-氨基-卩比唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(實施例80中制備，86mg，0.56mmo1)，2,6-二甲基吡啶(84L，0.76mmol)和二氯甲烷(10mL)的溶液冷卻至0。C。然后，向此溶液中滴加用另一部分二氯甲烷(2mL)稀釋的所制備的酰氯的溶液。在加入完成后，將反應物溫熱至25。C且攪拌16小時。此時間之后，將反應物用二氯甲垸(lOmL)稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(lx20mL)洗滌，然后將水層用二氯甲烷(2xlOmL)萃取。然后將合并的有機層用1N鹽酸水溶液(lx20mL)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixInteliflash系統(tǒng)(12g柱，70%乙酸乙酯/己垸至90%乙酸乙酯/己垸)純化，提供2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-萄-3-(四氫-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺(155mg，65%)，為非對映異構體的約h1混合物的混合物，為白色泡沫。ES-HRMSm/e計算值C21H28N305SC1(M+H)+470.1511，實測值470.1504;'HNMR(300MHz，DMS0-4)Sppm1.02，1.03(2xs，6H，2xCH3)，1.37-1.52(m，1H，CH2的CH)'1.64-1.99(m，4H，4xCH2的CH)，2.08-2.40(m，1H，CH2的CH)，3.34，3.35(2xs，3H，S02CH3)，3.43-3.77(m，3H，OCH2和OCH)，3.86(brs，2H，NCH2)，3.97-4.12(m，1H，ArCH)，4.62，4.63(2xs，1H，OH)，6.43(m，1H，Ar)，7.49(m，1H，Ar)，7.59(2xdd，>/。=8.2Hz，人嚴1.7Hz，1H，Ar)，7,69(2xd，人-1.7Hz，1H，Ar)，7.99(2xd，/。=8.2Hz，1H，Ar)，10.75，10.81(2xs，1H，NH)。由超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMultiGramIISupercriticalFluidChromatography(SFC)系統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱DaicelOD-H，250mmx30mmi.d.，5ium-粒子大小，溫度35°C，流量為70mL/min，且100巴反壓力，h1乙醇/乙腈為移動相改性劑(如50%乙醇/50%乙腈).UV檢測220nm)上，將1:1非對映異構體混合物分離成單一的非對映異構體，提供兩種純的非對映異構體洗脫的第一峰是分離出的2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-]^-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1^吡唑-3-基]-3-(四氫-呋喃-2(11)-基)-丙酰胺非對映異構體，為白色泡沬(44mg)。[a]26589=-32.7。(c=0.15，二氯甲烷)；68-^1腹811^計算值(:2^28]^30580:1(^4+11)+470.1511，實測值470.1507;'HNMR(300MHz，DMSO-4)5ppm1.02(s，6H，2xCH3)，1,37-1.50(m，1H，CH2的CH)，1.7卜2.01(m，4H，4xCH2的CH)，2.08-2.21(m，1H，CH2的CH)，3.35(s，3H，S02CH3)，3.43-3.59(m，2H，OCH2)，3.67-3.77(m，1H，OCH)，3.86(brs，2H，NCH2)，3.97-4.05(m，1H，ArCH)，4,66(s，1H，OH)，6.44(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.51(d，《/=2.3Hz，1H，Ar)，7.60(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，7.71(s，1H，Ar)，8.01(d，義-8.2Hz，1H，Ar)，10.77(s，1H，NH)。實施例882(R)-(3,4-二氯-苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-口比喃-4-基)-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage201</formula>在氬氣下，在圓底燒瓶中，放入四氫呋喃(50mL)禾口U，l,3,3,3-六甲基二硅氮垸(3.21mL，15.33mmol)，并且在干冰/丙酮浴中，將其冷卻至-78。C。然后向此冷卻溶液中，加入正-丁基鋰(2.5M己烷溶液，5.8mL，14.38mmol)，并且將其于-78。C攪拌15min。然后向此冷卻溶液中，滴加(3,4-二氯-苯基)-乙酸甲酯(如PCTWO2003/095438Al，實施例1中制備，3.00g，13.69mmol)在四氫呋喃(40mL)中的溶液。然后將其于-78。C攪拌10min，然后于0。C攪拌45min，這得到琥珀色溶液。此時間之后，將反應冷卻回到-78。C，并且于-78。C滴加4-碘甲基-四氫-吡卩南(如PCTWO2003/095438Al，實施例20中制備，3.71g，16.43mmol)在1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(2.5mL，20.54mmol)中的溶液。然后將反應物慢慢地溫熱至0。C，并且將其攪拌16h。此時間之后，將反應物用乙酸乙酯(500mL)稀釋，并且用飽和氯化銨水溶液(lxlOOmL)洗滌，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌(lxlOOmL)。將有機物用硫酸鈉干燥，過濾，然后真空中濃縮?？焖僦V(Merck硅膠60，230-400目，10%乙酸乙酯/己烷至20%乙酸乙酯/己烷)提供2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氫-卩比喃-4-基)-丙酸甲酯(2.26g，52%)，為金色粘性油狀物。'HNMR(300MHz，CDC13)Sppm1.22-1.47(m，3H，CH2和CH2的CH)，1.54-1.75(m，3H，CH2和CH2的CH)，1.96-2.07(m，1H，CH)，3.25-3.36(m，2H，OCH2)，3.64(t，7=7.4Hz，1H，ArCH)，3.89-3.97(m，2H，OCH2)，7.15(dd，/。=8.3Hz，人-2.0Hz，1H，Ar)，7.37-7.42(m，2H，Ar)。將2-(3,4-二氯-苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(2.26g，7.12mmol)溶解于四氫呋喃乙醇水(6:3:2)反應物(100mL)中，并且于25。C用一水合氫氧化鋰(1.50g，35.6mmol)處理。將其于25。C攪拌2h。然后，將反應物用1M硫酸氫鉀水溶液(200mL)稀釋，然后用乙酸乙酯(1x300mL)萃取，合并有機層，且用硫酸鈉干燥，過濾且用硅膠(4g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜(40M柱，硅膠，10%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酸(2.00g，93%)，為灰白色固體。于25。C，在氬氣下，將2-(3，4-二氯-苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酸(152mg，0.50mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，270L，0.53mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將反應物真空中濃縮，然后將剩余物放入二氯甲垸(5mL)中。然后將此溶液滴加至0°C的容納有l(wèi)-(3-氨基-吡唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(實施例80中制備，78mg，0.5Ommo1)，2，6-二甲基吡啶(130L，1.00mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液的燒瓶中。將反應物溫熱至25。C且攪拌2h的時間。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，然后真空中濃縮。然后將其溶解于乙酸乙酯(25mL)中，并且用1N鹽酸溶液(1x10mL)和飽和氯化鈉水溶液(1x10mL)洗滌。然后，將有機層用硫酸鈉干燥，用硅膠(2g)真空中濃縮，且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，100%乙酸乙酯)純化，提供2-(3,4-二氯-苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-口比喃-4-基)-丙酰胺(149mg，81%)，1:1對映異構體反應物，為白色泡沫。由超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMultiGramIISupercriticalFluidChromatography(SFC)系統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱DaicelOD-H，250mmx30mmi.d.，5pm-粒子大小，溫度35°C，流量為70mL/min，且100巴反壓力，20%甲醇為移動相改性劑和UV檢測220nm)上，將2-(3,4-二氯-苯基》N-[b(2-輕基-2-甲基-丙基)-iH-吡唑-3-萄-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺對映異構體的l:1反應物分離成單一的化合物，提供兩種純的對映異構體。洗脫的第一峰是分離出的活性2(R)-(3，4-二氯-苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺對映異構體，為白色泡沫(73mg)。[a]25589=—13.91°(c=0.23，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C21H27N303C12(M+H)+440.1502，實測值440.1500;'H麗R(300MHz，DMS0-《)5ppm1,02(s，6H，2xCH3)，1.07-1.67(m，6H，3xCH2)，1.90-2.04(m，1H，CH)，3.10-3.24(m，2H，OCH2)，3.71-3.94(m，5H，ArCH禾口NCH2禾POCH2)，4.62(s，1H，OH)，6.42(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.33(dd，J0=8.3Hz，4=1.9Hz，1H，Ar)，7.48(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.57(d，人二1.9Hz，1H，Ar)，7.57(d，/。=8.3Hz，1H，Ar)，10.70(s，1H，NH)。實施例89N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2(11)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺將(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例57中制備，1.50g，7.64mmol)放置于具有甲醇(15mL)和濃硫酸(9滴)的壓力瓶中，并且于70。C加熱16h，然后于25。C攪拌2天。然后，將反應物用氯仿稀釋，用硅膠(4g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40M柱，硅膠，20%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(1.34g，83%)，為琥珀色油狀物。在氬氣下，在圓底燒瓶中，放入四氫呋喃(30mL)和1,U,3，3,3陽六甲基二硅氮垸(1.50mL，7.13mmo1)，并且在干冰/丙酮浴中，將其冷卻至-78。C。然后向此冷卻溶液中，加入正-丁基鋰(2.5M己烷溶液，2.70mL，6.69mmol)，并且將其于-78。C攪拌15min。然后向此冷卻溶液中，滴加(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(1.34g，6.37mmol)在四氫呋喃(20mL)中的溶液。然后將其于-78。C攪拌10min，然后于0°C攪拌1h，這得到金色的溶液。此時間之后，將反應冷卻回到-78。C，并且于-78。C滴加4-碘甲基-四氫-吡喃(如PCTWO2003/095438Al，實施例20中制備，1.73g，7.64mmol)在1,3-二甲基-3，4,5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(1.17mL，9.56mmo1)中的溶液。然后將反應物慢慢地溫熱至0。C，并且將其攪拌16h。此時間之后，將反應物用乙酸乙酯(250mL)稀釋，并且用飽和氯化銨水溶液(lx50mL)洗滌，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌(lx50mL)。將有機物用硫酸鈉干燥，過濾，然后用硅膠(4g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40M柱，硅膠，10%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-3-(四氫-口比喃-4-基)-丙酸甲酯(1.49g，76%)，為白色油狀物。在燒瓶中，放入2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-3-(四氫-B比喃-4-基)-丙酸甲酯(1.49g，4.83mmol)和甲酸(10mL)，并且在冰浴中，將其冷卻至0。C。然后向此冷卻溶液中，慢慢地加入過氧化氫的30%水溶液(40mL)。將反應慢慢地溫熱至25。C且攪拌16h。然后在冰浴中，將反應物冷卻至0。C，并且向其中，慢慢地加入亞硝酸鈉飽和水溶液(20mL)。將溶液轉移至分液漏斗，用氯仿/甲醇(3/2)(2x40mL)萃取且真空中濃縮。將剩余物放入乙腈中，然后用硅膠(4g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酯/己垸)純化，提供2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(1.30g，79%)，為無色油狀物。將2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酸甲酯(1.30g，3.82mmol)溶解于四氫呋喃乙醇水(6:3:2)反應物(50mL)中，并且于25。C用一水合氫氧化鋰(800mg，19.1mmol)處理。將其于25。C攪拌2h。然后，將反應物用1M硫酸氫鉀水溶液(lOOmL)稀釋，然后用乙酸乙酯(lx200mL)萃取，然后將有機層用硫酸鈉干燥，過濾且用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜(40S柱，硅膠，10%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-(四氫-卩比喃-4-基)-丙酸(1.15§，92%)，為無色油狀物。由超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMultiGramIISupercriticalFluidChromatography(SFC)系統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱DaicelOJ-H，250mmx30mmi.d.，5)im-粒子大小，溫度35。C，流量為70mL/min，且100巴反壓力，10%甲醇為移動相改性劑和UV檢測220nm)上，將2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酸對映異構體的1:1反應物分離成單一化合物，提供兩種純的對映異構體。洗脫的第二峰是分離出的2(R)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酸對映異構體，為白色泡沫(496mg)。[a]26589=—42.3°(c=0.26，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C16H2205S(M+H)+327.1261，實測值327.1259;'HNMR(300MHz，DMSO-^)5ppm1.07-1.14(m,3H，CH2和CH2的CH)，L50-1.70(m，3H，012和012的CH)，1.87-2.00(m，1H，CH)，2.62(s，3H，ArCH3)，3.11-3.23(m，2H，OCH2)，3.20(s，3H，S02CH3)，3.72(t，J=7.8Hz，1H，ArCH)，3.72-3.82(m，2H，OCH2)，7.36-7.41(m，2H，Ar)，7.83(d，J"。=8.7Hz，1H，Ar)，12.56(s，1H，C02H)。于25。C，在氬氣下，將2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酸(75mg，0.23mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)禾卩N,N-二甲基甲酰胺(2滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，120L，0.24mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25°C攪拌30分鐘。此時間之后，將反應物真空中濃縮，然后將剩余物放入二氯甲烷(2mL)中。然后將此溶液滴加至冷卻至0。C的容納有l(wèi)-(3-氨基-卩比唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(實施例80中制備，36mg，0.23mmo1)，2,6-二甲基吡啶(54L，0.46mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中的燒瓶中。將反應物溫熱至25。C且攪拌2h的時間。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，然后真空中濃縮。然后將其溶解于乙酸乙酯(25mL)中，并且用1N鹽酸溶液(lxlOmL)和飽和氯化鈉水溶液(lxlOmL)洗滌。然后將有機層用硫酸鈉干燥，用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，10%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺(70mg，66%),為白色泡沫。[a]30589=—6,9°(c=0.16，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C23H33N305S(M+H)+464.2214，實測值464.2208;'HNMR(300MHz,DMSO-^)5ppm1.03，1.04(2xs，6H，2xCH3)，1.07-1.43(m，3H，2xCH2的3xCH)，1.49-1.70(m，3H，2xCH2的3xCH)，1.98-2.12(m，1H，CH)，2.62(s，3H，ArCH3)，3.14-3.25(m，2H，OCH2)，3.17(s，3H，S02CH3)，3.73-3.83(m，2H，OCH2)，3.84(s，2H，NCH2)，3.90-3.99(m，1H，ArCH)，4.64(s,1H，OH)，6.43(d，《/=2.3Hz，1H，Ar)，7.41-7.46(m，2H，Ar)，7.48(d，J二2.3Hz，1H，Ar),)，7.83(d，8.5Hz，1H，Ar)，10.72(s，H，NH)。2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-于25。C，將2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(四氫-批喃-4-萄-丙斷如PCTWO2003/095438Al，實施例20中制備，86mg，0.25mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，0.14mL，0.26mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將反應物真空中濃縮，然后將剩余物放入二氯甲烷(3mL)中。然后將此溶液滴加至冷卻至0。C的容納有l(wèi)-(3-氨基-吡唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(實施例80中制備，39mg，0.25mmol)，2,6-二甲基吡啶(58L，0.49mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液的燒瓶中。將反應物溫熱至25。C且攪拌2h的時間。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50。/。乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺(69mg，57%)，為白色泡沫。然后，使用超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMultiGramIISupercriticalFluidChromatography(SFC係統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱ChiralcelAD-H，250mmx30.0mmi.d.，5ium-粒子大小，溫度35°C，流量為70mL/min，且100巴反壓力，30%甲醇為移動相改性劑(如70。/。CO2/30。/。MeOH).UV檢測:220nm)上，分離外消旋材料2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙實施例90基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺，提供兩種純的對映異構體;分離的活性對映異構體2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基—丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-卩比喃-4-基)-丙酰胺(26mg)，為無色膠。ES-HRMSm/e計算值C22H3()N305SC1(M+H)+484.1668，實測值484.1665。2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-呋喃在圓底燒瓶中，放入三苯膦(3.3g，12.73mmol)，咪唑(1.73g，25.48mmol)和二氯甲烷(20ml)，并且在冰浴中，將其冷卻至0。C。向此冷卻溶液中，加入碘(3.2g，12.73mmol)。一旦碘溶解(30min)，滴加四氫_3-呋喃甲醇(1.0g，9.79mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。將反應物于0。C攪拌2h，然后于25。C攪拌lh。此時間之后，將反應物傾倒入冰冷卻的水中，并且用二氯甲烷(2x50ml摔取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(80g柱，30%乙酸乙酯/己垸)純化，提供3-碘甲基-四氫-呋喃(1.35g，67%)，為透明油狀物。'HNMR(300MHz,CDC13)5ppm1.56-1,71(m，1H，CH2的CH)，2.06-2.23(m，1H，CH2的CH)，2.56-2.74(m，1H，CH)，3.20(d，>/=7.3Hz，2H，ICH2)，3.50(dd，J二8.9，6.1Hz，1H，OCH2的OCH)，3.74-3.85(m，1H，OCH2的OCH)，3.85-4.00(m，2H，2xOCH2的OCH)。在圓底燒瓶中，放入四氫呋喃(20mL)和1，1,1，3,3,3-六甲基二硅氮垸(0.97mL，4.66mmo1)，并且在干冰/丙酮浴中，將其冷卻至-78。C。然后向此冷卻溶液中，加入正-丁基鋰(2.5M己烷溶液，1.75mL，4.37mmol)，并且將其于-78。C攪拌15min。然后向其中加入(3-氯-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(如PCTWO2003/095438Al，實施例4中制備，0.96g，4.16mmo1)實施例91-3-基)-丙酰胺在四氫呋喃(6mL)中的溶液。然后將反應物于-78。C攪拌15min，然后于0。C攪拌lh，這得到黃色溶液。此時間之后，將反應冷卻回到-78。C，并且于-78。C，滴加3-碘甲基-四氫-呋喃(1.32g，6.23mmol)在四氫呋喃(6ml)禾卩1，3-二甲基-3，4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(0.75mL，6.24mmol)中的溶液。將反應物于-78。C攪拌15min，于0。C攪拌2.5h，然后在冷凍機中貯存過夜。此時間之后，將反應物用乙酸乙酯稀釋，并且用飽和氯化銨水溶液洗滌，接著用飽和氯化鈉溶液洗滌。將有機物用硫酸鈉干燥，過濾，然后真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(120g柱，20%乙酸乙酯/己烷至30%乙酸乙酯/己垸)純化，提供2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(四氫-呋喃-3-基)-丙酸甲酯(1.0g，77%),為黃色油狀物。'HNMR(300MHz，CDCl3)5ppm1.42-1.62(m，1H，CH2的CH)，1.79-1.94(m，1H，CH2的CH)，1.94-2.21(m，3H，CH禾口CH2)，2.47(s，3H，SCH3)，3.26-3,38(m，1H，OCH2的OCH)，3.45-3.52(m，1H，ArCH)，3.65-3.75(m，1H，OCH2的OCH)，3.67(s，3H，OCH3)，3.76-3.94(m，2H，2xOCH2的OCH)，7.11(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，7.19(dd，J。8.2Hz，/m=1.7Hz，1H，Ar)，7.30(d，人二1.7Hz，1H，Ar)。向溶解于甲醇(10ml)中的2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(四氫-呋喃-3-基)-丙酸甲酯(0.96g，3.06mmo1)，然后加入二水合鎢酸鈉(50mg，0.15mmol)，并且將溶液冷卻至0。C。向此冷卻溶液中，加入過氧化氫的30%水溶液(5mL)，并且移走冰浴。將反應物溫熱至25。C且攪拌18h。此時間之后，將反應物在冰浴中冷卻至0。C，并且將其用亞硝酸鈉飽和水溶液(lOmL)極其緩慢地處理。然后將反應物轉移至分液漏斗，并且用氯仿/甲醇(3/2)的溶液(2x20mL)萃取。然后將萃取物真空中濃縮，然后溶解于二氯甲烷中且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(四氫-呋喃-3-基)-丙酸甲酯(0.85g，80%)，為透明無色油狀物。'HNMR(300MHz，DMSO-必)5ppm1.40-1.54(m，1H，CH2的CH)，1,78-1.99(m，3H，2xCH2的3xCH)，2.01-2.14(m，1H，CH)，3.17-3.29(m，1H，OCH2的OCH)，3.37(s，3H，S02CH3)，3.51-3.78(m，3H，ArCH禾口2xOCH2的2xOCH)，3.61(s，3H，OCH3)，3.84-3.94(m，1H，OCH2的OCH)，7.59(brd，/。=8.2Hz，1H，Ar)，7.74(brs，1H，Ar)，8.02(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)。將2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(四氫-呋喃-3-基)-丙酸甲酯(0.85g，2.45mmol)溶解于甲醇(10ml)中，并且于25。C，用一水合氫氧化鋰(0.51g，12.15mmol)在水(lml)中的溶液處理。將其于25。C攪拌2h，或直到TLC表明原料全部消耗。然后將反應物真空中濃縮，以除去甲醇。然后將余下的水層用水稀釋，并且用1N鹽酸水溶液酸化至pH-2。然后將其用二氯甲烷(2x50mL)萃取。將有機層合并，且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(四氫-呋喃-3-基)-丙酸(0.68g，84%)，為白色固體。'H薩R(300MHz，DMSO-必)5ppm1.41-1.56(m，1H，CH2的CH)，1.74-2,12(m，4H，CH禾B2xCH2的3xCH)，3.16-3.30(m，1H，OCH2的OCH)，3.37(s，3H，S02CH3)，3.51-3.79(m，4H，ArCH禾卩2xOCH2的3xOCH)，7.57(2xdd，/。=8.3Hz，人=1,7Hz，1H，Ar)，7.71(2xd，>4=1.7Hz，1H，Ar)，8.00(2xd，/。=8,3Hz，1H，Ar)，12.76(brs，1H，C02H)。將2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(四氫-呋喃-3-基)-丙酸(100mg，0.30mmol)在二氯甲垸(8mL)中的溶液冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，180L，0.36mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于0。C攪拌20分鐘，并且于25。C攪拌40min。此時間之后，將反應物真空中濃縮，并且與二氯甲垸(10ml)共沸蒸餾。在分開的燒瓶中，在冰浴中，將1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基胺(實施例67中制備，80mg，0.33mmol)，2,6-二甲基吡啶(52L，0.45mmol)在二氯甲垸(6mL)中的溶液冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴加用另一部分二氯甲烷(6mL)稀釋的所制備的酰氯的溶液。在加入完成后，將反應物于0。C攪拌15min，并且于25。C攪拌3小時。此時間之后，將其真空中濃縮，并且由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(40g柱，30%乙酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/己烷)純化，提供N-U-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-11^-吡唑-3-基}-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(四氫-呋喃-3-基)-丙酰胺(138mg，86%)，為透明無色油狀物NMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm-0.09,-0.06(2xs，6H，2xSiCH3)，0.77,0.82(2xs，9H，3xCH3)，1.44-1.57(m，1H，CH2的CH)，1.70-2.22(m，4H，CH和2xCH2的3xCH)，3.22-3.29(m，1H，OCH2的OCH)，3.33,3.34(2xs，3H，S02CH3)，3.51-3.63(m，1H，OCH2的OCH)，3.66-3.94(m，5H，ArCH，SiOCH2，且2xOCH2的2xOCH)，4.01-4.08(m，2H，NCH2)，6.41(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.53(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.60(2xdd，J。=8.2Hz，J,1.6Hz，1H，Ar)，7.71(2xd，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J,8.2Hz，1H，Ar)，10.82,10.83(2xs，1H，NH)。在容納有N-(l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基)-2-(3-氯—4-甲磺?；?苯基)-3-(四氫-呋喃-3-基)-丙酰胺(138mg，0.25mmol)的燒瓶中，加入乙醇(6ml)和濃鹽酸(5滴)，并且于25。C攪拌2h。然后將反應物真空中濃縮，以除去乙醇，用乙酸乙酯(50ml)稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。然后將有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，5%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-^[1-(2-羥基-乙基)-111-吡唑-3-基]-3-(四氫-呋喃-3-基)-丙酰胺(76mg，69%)，為灰白色固體。"HNMR(300MHz，DMSO-必)Sppm1.45-1.57(m，1H，CH2的CH)，1.68-1.84(m，1H，CH2的CH)，1.88-2.02(m，2H，2xCH2的2xCH)，2.06-2.22(m，1H，CH)，3.22-3.30(m，1H，OCH2的OCH)，3.31(s，3H，S02CH3)，3.53-3.77(m，5H，ArCH，SiOCH2，且2xOCH2的2xOCH)，3.83-3,93(m，1H，OCH2的OCH)，3.97-4.02(m，2H，NCH2)，4.82(t，J:5.4Hz，1H，OH)，6.42(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.54(d，《/=2.2Hz，1H，Ar)，7.60(2xdd，/。=8.3Hz，J,1.7Hz，1H，Ar)，7.71，7.72(2xd，Jm=1.7Hz，1H，Ar)，8.01(d，J。-8.3Hz，1H，Ar)，10.81,10.82(2xs，1H，NH)。2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-實施例92氧雜環(huán)丁烷-3-基-丙酰胺將2,2-雙(羥基甲基)丙二酸二乙酯(20g，90.82mmol)，丙酮(20ml)，2,2-二甲氧基丙烷(20ml)和濃硫酸(0.2ml)于25。C攪拌2天。將反應物慢慢傾倒入飽和碳酸鈉水溶液中。分離有機上清液且真空中濃縮。然后將剩余物溶解于乙醚中，用飽和碳酸鈉水溶液和鹽水漂洗，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供粗制的2，2-二甲基-[l，3]二噁烷-5,5-二羧酸二乙酯(21.4g，91%)，為淡黃色油狀物。'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm1.27(t，J二7.1Hz，6H，2xCH3)，1.42(s，6H，2xCH3)，4.24(q，/=7.1Hz，4H，2xOCH2)，4.29(s，4H，2xOCH2)。將2,2-二甲基-[l,3]二噁烷-5,5-二羧酸二乙酯(19.75g，75.96mmol)在二甲亞砜(80ml)中的溶液中，加入氯化鈉(4.4g，75.76mmol)和水(2ml)。將反應回流7h。此時間之后，將其傾倒入飽和氯化鈉溶液(500ml)，并且用乙醚(4x200ml)萃取。將合并的有機物用水洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。在減壓下蒸餾剩余的油狀物。將在100。C和120。C之間收集的三種餾分合并，提供2,2-二甲基-[l,3]二噁烷-5-羧酸乙酯(7.58g，53%)，為透明油狀物(J.Org.Chem.1986，51，2637)。'H麗R(300MHz，CDCl3)Sppm1.27(t，A7.1Hz，6H，2xCH3)，1.42(s，6H，2xCH3)，4.24(q，/=7,lHz，4H，2xOCH2)，4.29(s，4H，2xOCH2)。將2,2-二甲基-[l,3]二噁垸-5-羧酸乙酯(7.03g，37.35mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液滴加至冷卻至0。C的氫化鋁鋰(1.8g，48.55mmol)在四氫呋喃(20ml)中的懸浮液中。將反應于0。C攪拌20min，并且于25。C攪拌2h。此時間之后，小心地加入乙酸乙酯(1ml)和幾粒十水合硫酸鈉晶體。于25。C攪拌lh后，加入飽和氯化鈉溶液，并且將產(chǎn)物用乙酸乙酯(3xl00ml)萃取。將有機物用水洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供(2，2-二甲基-[l,3]二噁垸-5-基)-甲醇(4.09g，76%)，為透明油狀物。'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm1.39(s，3H，CH3)，1.44(s，3H，CH3)，1.79-1.90(m，1H，CH)，2.15-2,26(brs，1H，OH)，3.69-3.81(m，2H，2xOCH2的2xOCH)，3.74(d，6.8Hz，2H，OCH2)，3.96-4.05(m，2H，2xOCH2W2xOCH)。向氫化鈉(2.0g，42.02mmol，油中的59%分散液)在四氫呋喃(20.0ml)中的攪拌懸浮液中，于0°C滴加(2,2-二甲基-[l,3]二噁垸-5-基)-甲醇(4.09g，28.01mmol)在四氫呋喃(10ml)中的溶液，然后將其于0。C攪拌10min，并且于25。C攪拌20min。該時間之后，將反應冷卻回到0。C，并且加入芐基溴(4.7ml，39.22mmol)和碘化四丁基銨(0.1g，0.27mmo1)。將反應物于25。C攪拌過夜。此時間之后，將反應物用乙酸乙酯稀釋，并且用水洗滌。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(120g柱，15%乙酸乙酯/己烷至25%乙酸乙酯/氫化鈉)純化，提供5-芐氧基甲基-2,2-二甲基-[l,3]二噁烷(5.28g，80%)，為透明油狀物。'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm1.40(s，3H，CH3)，1.43(s，3H，CH3)，1.97-2.09(m，1H，CH)，3.53(d，/=6.8Hz，2H，OCH2)，3.79(dd，Jgem=11.9Hz，/=6.4Hz，2H，2xOCH2的2xOCH)，3.98(dd，Jgem=l1.9Hz，J=4.3Hz，2H，2xOCH2的2xOCH)，4.52(s，2H，OCH2Ar)，7.27-7.39(m，5H，Ar)。將芐氧基甲基-2,2-二甲基-[l,3]二噁烷(5.54g，23.44mmol)溶解于甲醇(20ml)中，然后加入3N鹽酸(3ml)。將反應物于25。C攪拌30min。此時間之后，用固體碳酸氫鈉將pH調(diào)節(jié)至8且蒸發(fā)。將剩余物溶解于乙酸乙酯，通過短硅膠墊過濾，用乙酸乙酯洗滌且真空中濃縮，提供2-節(jié)氧基甲基-丙烷-l,3-二醇(4.39g，95%)，為灰白色固體。！HNMR(300MHz，CDCl3)Sppm1.99-2.07(m，1H，CH)，2.74(s，2H，2xOH)，3.60(d，J:5.7Hz，2H，OCH2)，3.78(d，/=5.4Hz，4H，2xOCH2)，4.50(s，2H，OCH2Ar)，7.25-7.38(m，5H，Ar)。向于-5。C攪拌的2-芐氧基甲基-丙烷-l，3-二醇(4.39g，22.36mmol)在四氫呋喃(60ml)中的溶液中，加入正-丁基鋰的己烷溶液(2.5M，11.18ml，27.96mmol)，并且在20min后加入對甲苯磺酰氯(5.12g，26.85mmol)在四氫呋喃(20ml)中的溶液。將反應物溫熱至25。C，然后攪拌2h。向此溶液中，慢慢地加入水，然后用乙酸乙酯萃取。將有機物用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。然后將剩余物溶解于叔丁醇(90ml)中，并且加入叔丁醇鉀(7.5g，66.83mmol)，且將反應回流30min，然后于25。C攪拌30min。此時間之后，將其用水(500ml)稀釋，并且用乙醚(2x250ml)萃取。將萃取物合并，且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(120g柱，20%乙酸乙酉旨/己烷至30%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-芐氧基甲基-氧雜環(huán)丁垸(2.02g，51%)，為淡黃色油狀物。NMR(300MHz，CDC13)Sppm3.19-3.32(m，1H，CH)，3.71(d，■/=6.9Hz，2H，OCH2)，4.42-4.48(m，2H，2xOCH2的2xOCH)，4.55(s，2H，OCH2Ar)，4.77-4.83(m，2H，2xOCH2的2xOCH)，7.27-7.40(m，5H，Ar)。在帕爾搖動瓶中，放入3-芐氧基甲基-氧雜環(huán)丁烷(2.7g，15.17mmol)，在活性炭上的10%鈀(0.8g)和甲醇(50ml)。然后于45psi的氫壓力，將該瓶在帕爾搖動器上放置總共3天。然后將反應物通過硅藻土墊過濾，并且用甲醇/二氯甲烷(1/3)的溶液洗滌且真空中濃縮，提供氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲醇(1.27g，95%)，為淡黃色油狀物。'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm1.55(brs，1H，OH)，3.09-3,23(m，1H，CH)，3.90(d，J:6.7Hz，2H，OCH2)，4.44-4.50(m，2H，2xOCH2的2xOCH)，4.78-4.84(m，2H，2xOCH2的2xOCH)。在圓底燒瓶中，將三苯膦(4.3g，16.41mmol)和咪唑(2.2g，32.31mmol)放置在二氯甲烷(30ml)中，并且在冰浴中，將其冷卻至0°C。向此冷卻溶液中，加入碘(4.1g，16.15mmol)。一旦碘溶解(30min)，滴加氧雜環(huán)丁烷-3-基-甲醇(1.1g，12.50mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。將反應于0。C攪拌30min，然后于25。C攪拌1h。此時間之后，將反應物傾倒入冰冷卻的水中，并且用二氯甲烷(2x50ml)萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntdliflash系統(tǒng)(80g柱，30%乙酸乙酯/己垸)純化，提供3-碘甲基-氧雜環(huán)丁烷(0.88g，37%),為透明油狀物。'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm3.32-3.45(m，3H，CH和ICH2)，4.26-4.33(m，2H，2xOCH2的2xOCH)，4,67-4.74(m，2H，2x0CH2的2xOCH)。在氬氣下，在圓底燒瓶中，放入四氫呋喃(15mL)禾口1，1,1，3,3,3-六甲基二硅氮烷(0.57mL，2.72mmo1)，并且在干冰/丙酮浴中，將其冷卻至-78。C。然后向此冷卻溶液中，加入正-丁基鋰(2.5M己烷溶液，1.0mL，2.55mmol)，并且將其于-78。C攪拌15min。然后向其中滴加(3-氯-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(如PCTWO2003/095438Al，實施例4中制備，0.56g，2.44mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液。然后將反應物于-78。C攪拌15min，然后于0。C攪拌lh。此時間之后，將其冷卻回到-78。C，并且于-78。C，滴加3-碘甲基-氧雜環(huán)丁烷(0.58g，2.93mmol)在四氫呋喃(5ml)禾口1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(0.44mL，3.64mmol)中的溶液。將反應于0。C攪拌3h，然后將其用乙酸乙酯稀釋，并且用飽和氯化銨水溶液洗滌，接著用飽和氯化鈉水溶液洗滌。將有機物用硫酸鈉干燥，過濾，然后真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(40g柱，30%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-氧雜環(huán)丁烷-3-基-丙酸甲酯(0.51g，70%)，為透明油狀物。'H恵R(300MHz，DMSO-^)Sppm1.97-2.13(m，1H，CH2的CH)，2.22-2.34(m，1H，CH2的CH)，2.46(s，3H'SCH3)，2.71-2.87(m，1H，CH)，3.54-3.66(m，1H，ArCHCO)，3.57(s，3H，OCH3)，4.09(t，《/=6.2Hz，1H，OCH2的OCH)，4.23(t，J=6.2Hz，1H，OCH2的OCH)，4.40(dd，/=7.8，5.9Hz，1H，OCH2的OCH)，4.53(dd，J=7.8，5.9Hz，1H，OCH2的OCH)，7.23-7.26(m，2H，Ar)，7.36(brs，1H，Ar)。將2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-氧雜環(huán)丁烷-3-基-丙酸甲酯(1.28，4.27mmol)溶解于甲醇(10ml)中，然后加入二水合鎢酸鈉(70mg，0.21mmol)，并且將溶液冷卻至0。C。然后向此冷卻溶液中，加入過氧化氫的30%水溶液(5mL)，移走冰浴，將反應溫熱至25。C且攪拌24h。此時間之后，TLC顯示仍然有原料存在，所以加入另一部分的二水合鎢酸鈉(70mg，0.21mmol)，且將反應物攪拌另外24h。將反應物用水稀釋，并且用二氯甲垸(3x50ml)萃取。然后將合并的有機萃取物用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(80g柱，50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯)純化，提供2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-氧雜環(huán)丁院-3-基-丙酸甲酯(1.Og，71%)，為透明油狀物。'HNMR(300MHz，DMSO-^)5ppm2.04-2.19(m，1H，CH2的CH)，2.30-2.45(m，1H，CH2的CH)，2.73-2.87(m，1H，CH)，3.36(s，3H，S02CH3)，3.60(s，3H，OCH3)，3.82(t，J=7.8Hz，1H，ArCHCO)，4.12(t，《/=6.0Hz，1H，OCH2的OCH)，4.25(t，7=6.0Hz，1H，OCH2的OCH)，4.43(dd，/=7.8，5.9Hz，1H，OCH2的OCH)，4.55(dd，J=7.8，5.9Hz，1H，OCH2的OCH)，7.54(dd，8,6Hz，《/m=1.6Hz，1H，Ar)，7.70(d，J^1.6Hz，1H，Ar)，8.00(d，J。-8.6Hz，1H，Ar)。將2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-氧雜環(huán)丁烷-3-基-丙酸甲酯(l.Og，3.00mmol)溶解于甲醇(50ml)中，并且于25。C，用一水合氫氧化鋰(0.50g，11.92mmol)在水(lml)中的溶液處理。將其于25。C攪拌1.5h。然后將反應物真空中濃縮，以除去甲醇。然后將余下的水層用水稀釋，并且用1N鹽酸水溶液酸化至pH:3。然后將其用二氯甲烷(3x50mL)萃取，合并有機層，且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-氧雜環(huán)丁烷-3-基-丙酸(0.87g，91%),為白色固體。'H雨R(300MHz，DMSO-4)5ppm2.01-2.14(m，1H，CH2的CH)，2.25-2.41(m，1H，CH2的CH)，2.75-2.89(m，1H，CH)，3.36(s，3H，S02CH3)，3.68(t，/=7.8Hz，1H，ArCHCO)，4.13(t，6.3Hz，1H，OCH2的OCH)，4.27(t，J=6.3Hz，1H，OCH2的OCH)，4.44(dd，/=7.9，5.9Hz，1H，OCH2的OCH)，4.57(dd，J=7.9，5.9Hz，1H，OCH2的OCH)，7.54(dd，/。=8.1Hz，Jm=1.7Hz，1H，Ar)，7.68(d，^:1.7Hz，1H，Ar)，8.00(d，/。=8.1Hz，1H，Ar),12.77(brs，1H，C02H)。將2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-氧雜環(huán)丁烷-3-基-丙酸(0.18g，0.56mmol)，l-(3-氨基-吡唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(實施例80中制備，0.1g，0.64mmol)和三乙胺(0.17ml，1.24mmol)在二氯甲烷(15mL)中的反應物冷卻至0。C。向此溶液中，加入苯并三唑-l-基氧基三(二甲基氨基)鱗六氟磷酸鹽(0.25g，0.56mmo1)。將反應物溫熱至25。C且攪拌24h。此時間之后，將反應物真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(40g柱，3%甲醇/二氯甲垸至5。/。甲醇/二氯甲烷)純化，提供2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-氧雜環(huán)丁烷-3-基-丙酰胺(0.1g，40%)，為1:1對映異構體反應物，為白色膠狀固體。'HNMR(300MHz，DMSO-4)5ppml-02(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，2.01-2.15(m，1H，CH2的CH)，2.32-2.47(m，1H，CH2的CH)，2,75-2.91(m，1H，CH)，3.31(s，3H，S02CH3)，3.69-3.79(m，1H,ArCHCO)，3.85(s，2H，NCH2)，4.16-4.30(m，2H，2xOCH2的2xOCH)，4.47-4.57(m，2H，2xOCH2的2xOCH)，4.65(s，1H，OH)，6.44(d，2.4Hz，1H，Ar)，7.52(d，J=2.4Hz，1H，Ar)，7.57(dd，/。=8.3Hz，^=1.4Hz，1H，Ar)，7.70(d，J^1.4Hz，1H,Ar)，8.00(d，/。=8.3Hz，1H，Ar)，10.77(s，1H，NH)。由超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMultiGramIISupercriticalFluidChromatography(SFC)系統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱DaicelAD-H，250mmx30mmi.d.，5nm-粒子大小，溫度35°C，流量為70mL/min，且100巴反壓力，甲醇為移動相改性劑和UV檢測220nm)上，將2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-氧雜環(huán)丁烷-3-基-丙酰胺映異構體的l:l反應物分離成單--化合物，提供兩種純的對映異構體。洗脫的第一峰是分離出的活性2(RH3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1&吡唑-3-基]-3-氧雜環(huán)丁垸-3-基-丙酰胺對映異構體，為灰白色固體(29mg)。[a]30589=+4.70°(c=0.47，氯仿)；'HNMR(300MHz，DMSO-4)Sppm1.02(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，2.01-2.15(m，1H，CH2的CH)，2.32-2.47(m，1H，CH2的CH)，2.75-2.91(m，1H，CH)，3.33(s，3H，S02CH3)，3.69-3.79(m，1H，ArCHCO)，3.85(s，2H，NCH2)，4.16-4.30(m，2H，2xOCH2的2xOCH)，4.47-4.57(m，2H，2xOCH2W2xOCH)，4.65(s，1H，OH)，6.44(d，J:2,4Hz，1H，Ar)，7.52(d，J:2.4Hz，1H，Ar)，7.57(dd，J。二8.4Hz，^二1.6Hz，1H，Ar)，7.70(d，Ji^l.6Hz，1H，Ar)，8.00(d，J,8.4Hz，1H，Ar)，10.77(s，1H，NH)。2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)^-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-向丙酮(12.6ml)在甲醇(150ml)中的溶液中，在lh的時間內(nèi)滴加溴(20ml)。反應最初稍微放熱，所以采用冰浴。在加入完成后，移走冰浴，實施例93基]-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酰胺并且將得到的深紅色反應物于25°C攪拌24h。此時間之后，在冰/丙酮浴中將反應冷卻且攪拌lh。過濾沉淀物并且用冷甲醇洗滌，提供l,3-二溴-2,2-二甲氧基-丙垸(14.72g，32%),為白色固體。'HNMR(300MHz，CDCl3)5ppm3.30(s，6H，2xOCH3)，3.59(s，4H，2xBrCH2)。將丙二酸二乙酯(14.3ml，94.20mmol)加入到氫化鈉(4.75g，98.90mmol，50%在油中的分散液)在N,N-二甲基甲酰胺(40ml)中的攪拌懸浮液中，加入的速度使得溫度保持低于40。C。在氫氣逸出停止后，將1，3-二溴-2,2-二甲氧基-丙烷(12.34g，47.09mmol)以一份加入，并且將反應于135。C加熱48h。向冷卻的反應物中，加入氯化銨水溶液(在1.6L中100g)，并且用己烷(4x50ml)萃取。然后將合并的萃取物用水和飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鎂干燥且真空中濃縮。未反應的1,3-二溴-2,2-二甲氧基-丙烷(6.9g)通過從甲醇中重結晶而回收。將濾液蒸發(fā)，并且通過在減壓下蒸餾，除去更多的揮發(fā)性餾分，提供3,3-二甲氧基-環(huán)丁烷-l,l-二羧酸二乙酉旨(3.05g，25%)，為淡黃色油狀物。'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm1.26(t，J=6.9Hz，6H，2xCH3)，2.73(s，4H，2xCH2)，3.15(s，6H，2xOCH3)，4.22(q，《/=6.9Hz，4H，2xOCH2)。將3，3-二甲氧基-環(huán)丁烷-l,l-二羧酸二乙酯(4.72g，18.15mmol)與20%鹽酸(50ml)—起在回流下攪拌50h。在冷卻后，將溶液用乙醚連續(xù)萃取20h。減壓下除去乙醚，并且將剩余物用己烷處理，且冷卻。過濾并且用己垸洗滌，提供3-氧代-環(huán)丁烷羧酸(1.4g，70%)，為褐色固體。向3-氧代-環(huán)丁烷羧酸(1.0g，8.77mmol)在甲醇(12ml)中的溶液中，加入原甲酸三甲酯(6ml，58.29mmol)和催化量的一水合對甲苯磺酸。將反應攪拌回流2h。然后將其冷卻且真空中濃縮，以除去甲醇。將余下的剩余物溶解于乙醚中，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮，提供3,3-二甲氧基-環(huán)丁烷羧酸甲酯(1.48g，97%)，為黃色油狀物。'HNMR(300MHz,CDC13)5ppm2.33-2,51(m，4H，2xCH2)，2.82-2.97(m,1H,CH)，3.16(s，3H，OCH3)，3.18(s，3H，OCH3)，3.71(s，3H，C02CH3)。將3,3-二甲氧基-環(huán)丁垸羧酸甲酯(1.48g，8.49mmol)在四氫呋喃(5ml)中的溶液滴加至冷卻到0°C的氫化鋁鋰(0.39g，10.19mmol)在四氫呋喃(15ml)中的懸浮液中。將反應物溫熱至25。C且攪拌17h。此時間之后，小心地加入乙酸乙酯(lml)和幾粒十水合硫酸鈉晶體，并且攪拌，直到氣體逸出停止。將得到的剩余物通過硅藻土短墊過濾，并且用乙酸乙酯洗滌，然后真空中濃縮，提供(3，3-二甲氧基-環(huán)丁基)-甲醇(1.04g，84%)，為淡黃色油狀物。'HNMR(300MHz，CDC13)Sppm1.57(brs，1H，OH)，1.82-1.97(m，2H，CH2)，2.23-2.36(m，3H，CH2和CH)，3.14(s，3H，OCH3)，3.16(s，3H，OCH3)，3.64-3.68(m，2H，OCH2)。在圓底燒瓶中，在二氯甲垸(20mL)中放入三苯膦(2.42g，9.25mmol)和咪唑(1.26g，18.49mmol)，并且將其在冰浴中冷卻至0°C。向此冷卻溶液中，加入碘(2.35g，9.25mmo1)。一旦碘溶解，加入(3,3-二甲氧基-環(huán)丁基)-甲醇(1.04g，7.11mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液。將反應于0。C攪拌30min，然后于25。C攪拌2h。此時間之后，將反應物傾倒入冰冷卻的水(50ml)中，并且用二氯甲垸(2x30ml)萃取。將合并的有機層用1.0N硫代硫酸鈉(50ml)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮?？焖僦V(Merck硅膠60，230-400目，30%乙酸乙酉旨/己烷至40%乙酸乙酯/己烷)提供3-碘甲基-l，l-二甲氧基-環(huán)丁烷(1.34g，74%),為淡黃色油狀物。'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm1.72-1.81(m，2H，CH2)，2.28-2.53(m，3H，CH2和CH)，3.14(s，3H，OCH3)，3.16(s，3H，OCH3)，3.29(d，J=7.7Hz，2H，ICH2)。在圓底燒瓶中，放入四氫呋喃(20mL)和U,l,3，3,3-六甲基二硅氮烷(1.4mL，6.95mmo1)，并且在干冰/丙酮浴中，將其冷卻至-78。C。然后向此冷卻溶液中，加入正-丁基鋰(2.5M己烷溶液，2.7mL，6.65mmol)，并且將其于-78。C攪拌15min。然后向此冷卻溶液中，滴加入2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)->1-(2(11)-羥基-1(R)-甲基-2(11)-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺(如PCTWO2004/052869，實施例1中制備，1.1g，3.00mmol)在四氫呋喃(5mL)中的溶液。然后將其于-78。C攪拌15min，然后于0。C攪拌20min。此時間之后，將反應冷卻回到-78。C，并且同時于-78。C，滴加3-碘甲基-1,1-二甲氧基-環(huán)丁烷(1.0g，3.90mmol)在四氫呋喃(3ml)和1,3-二甲基-3,4，5,6-四氫-2(111)-嘧啶酮(0.80mL，6.65mmol)中的溶液。將反應于-78。C攪拌lh，于0。C攪拌2h，然后于25。C攪拌18h。此時間之后，將反應物用乙酸乙酯稀釋，并且用飽和氯化銨水溶液洗滌，接著用10%硫酸、水洗滌，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。將有機物用硫酸鈉干燥，過濾，然后真空中濃縮?？焖僦V(Merck硅膠60，230-400目，丙酮/乙酸乙酯/己烷2:3:7至丙酮/乙酸乙酯/己烷2:3:5)，提供2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(3,3-二甲氧基-環(huán)丁基)-N-(2(R)-羥基-l(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(1.04g，70%)，為白色固體。'HNMR(400MHz，DMSO-c4)5ppm0.56，0.90(2xd，J=6.8Hz，3H，CH3)，1.49-2.24(m，7H，3xCH2禾卩CH)，2.44，2.49(2xs，3H，SCH3)，2.75，2.75(2xs，3H，NCH3)，2.98,2.99(4xs，6H，2xOCH3)，3.77，3.89(2xt，J=7.0Hz，1H，ArCHCO)，4.01，4.68(2xbrm，1H，NCH)，4.47-4.53(m，1H，OCH)，5.23，5.57(2xd，《/=4.0Hz，1H，OH)，7.11-7.45(m，8H，Ar)。向2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(3，3-二甲氧基-環(huán)丁基)-N-(2(11)-羥基-1(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(0.67g，1.36mmol)在1，4二噁烷(5ml)中的溶液中，慢慢地加入9N硫酸(4ml)，將反應物回流30min，并且于25。C17h。此時間之后，HPLC表明仍然存在原料，所以將反應物回流另外2h。將反應物冷卻至0。C，并且小心地加入水(20ml)，然后將其攪拌lh。將得到的固體過濾出，并且用水洗滌。在加熱的情況下，將得到的固體溶解于冰醋酸(5ml)中。將少量水加入到熱溶液中，然后將其冷卻至25。C，接著加入更多的水(10ml)。攪拌lh之后，將固體過濾出，用水洗滌并且干燥，提供2(11)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酸(0.318g，79%)，為褐色固體。[a]27589=-67.2。(c=l.l，氯仿)；'HNMR(300MHz，CDC13)5ppm2.04-2.18(m，1H，CH2的CH)，2.22-2.24(m，2H，CH和CH2的CH)，2.47(s，3H，SCH3)，2.60-2.84(m，2H，2xCH或2xCH2)，3.03-3.23(m，2H，2xCH或2xCH2)，3,51(m，1H，ArCHC02)，7.13(d，J。=8.4Hz，1H，Ar)，7.21(d，J",8.4Hz，1H，Ar)，7.33(s，1H，Ar)。向溶解于丙酮(15ml)并且在冰浴中冷卻至0。C的2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酸(0.56g，1.88mmol)的溶液中，加入在水(6ml)中的過氧一硫酸鉀(過硫酸氫鉀制劑R，2.3g，.3.76mmol)。移走冰浴，并且將反應物于25。C攪拌20min。此時間之后，將其過濾并且用丙酮洗滌，然后真空中濃縮，以除去丙酮。將剩余物溶解于乙酸乙酯中，用水洗滌，然后用飽和氯化鈉水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。將得到的反應物溶解于甲醇中，并且在冰浴中冷卻至0。C。向其中，慢慢地加入溶解于水(8ml)中的高錳酸鉀(0.32g，2.02mmo1)。然后，將反應物溫熱至25。C且攪拌3h。此時間之后，將其通過硅藻土短墊過濾，用甲醇洗滌且真空中蒸發(fā)。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(40g柱，3%甲醇/二氯甲烷+1%乙酸)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酸(0.13g，21%),為白色泡沫。'HNMR(300MHz，CDC13)Sppm2.07-2.18(m,1H，CH2WCH)，2.26-2.50(m，2H，CH和CH2的CH)，2.64-2.85(m，2H，2xCH或2xCH2)，3.09-3.24(m，2H，2xCH或2xCH2)，3.28(s，3H,S02CH3)，3.65(t，J=7.4Hz，1H，ArCHC02)，7.44(dd，人=1.6Hz，/。=8.2Hz，1H，Ar)，7.55(d，人=1.6Hz，1H，Ar)，8.15(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)。將2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酸(0.12g，0.36mmol)在二氯甲烷(10ml)中的溶液冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，0.22ml，0.43mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于0。C攪拌20分鐘，并且于25。C攪拌40min。此時間之后，將反應物真空中濃縮，并且與二氯甲垸(10ml)共沸蒸餾。將反應再溶解于二氯甲垸(10ml)中，提供粗制的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酰氯，為0.012M溶液，將其在沒有進一步純化的情況下用于下一步驟。將2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酰氯在二氯甲烷(0.036M溶液，5mL，0.18mmol)中的溶液慢慢地加入到冷卻至O。C的1-(3-氨基-P比唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(實施例80中制備，31mg，0.20mmol)和2,6-二甲基吡啶(31^，0.27mmol)在二氯甲烷(6ml)中的溶液中。將反應物于0。C繼續(xù)攪拌15min，然后于25。C攪拌4h。在真空中濃縮后，將其由AnaLogixIntdliflash系統(tǒng)(40g柱，100%乙酸乙酯)純化，提供2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酰胺(54mg，63%)，為灰白色固體。[a]3Q589=-6.6°(c=5.9，CHC13);'HNMR(300MHz，DMSO-^)5ppm1.03，1.04(2xs，6H，2xCH3)，1.93-2.40(m，3H，CH禾nCH2)，2.66-2.85(m，2H，2xCH或2xCH2)，2.98-3.12(m，2H，2xCH或2xCH2)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.87(s，2H，NCH2)，3.85-3.91(m，1H，ArCHC02)，6.46(d，《/=2,3Hz，1H，Ar)，7.52(d，《/=2.3Hz，1H，Ar)，7.61(dd，人=1.6Hz，8.3Hz，1H，Ar)，7,73(d，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，8.02(d，《/。=8.3Hz，1H，Ar)，10.84(s，1H，NH)。2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-在圓頸燒瓶中，放入溶解于N,N-二甲基甲酰胺(25mL)中的2-甲基—l一(3-硝基-吡唑-l-基)-丙-2-醇(實施例74，1.39g，7.51mmo1)。向此溶液中，加入氫化鈉(667mg，9.01mmol，60%在油中的分散液)，并且將其攪拌15min，直到氣體逸出停止。然后向其中加入甲基碘(700L，11.26mmol)，并且將其于25。C攪拌2h。然后將反應物用水(250mL)猝滅。將反應物轉移至分液漏斗，并且用乙酸乙酯(250mL)萃取。將有機物用硫酸鈉干燥，然后用硅膠(3g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40M柱，硅膠，20%乙酸乙酯/己烷)純化，提供1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-3-硝基-lH-吡唑(1.33g，88%)，為無色油狀物。在帕爾搖動瓶中，放入l-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-3-硝基-lH-吡唑(1.33g，6.68mmo1)，在活性炭上的10%鈀(135mg)和乙醇(50mL)。然后于50psi的氫壓力，將該瓶在帕爾搖動器上放置2h。然后將反應物通過硅藻土墊過濾，用乙醇洗滌，且用硅膠(3g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，5%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供l-(2-甲氧基一2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基胺(802mg，71%)，為無色油狀物。ES-HRMS111/6計算值(:23}13^3058(^1+:)+464.2214，實測值464.2208;'HNMR(300實施例94基]-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酰胺MHz，DMSO-4)5ppm1.04(s，6H，2xCH3)，3.13(s，3H，OCH3)，3.80(s，2H，NCH2)，4.48(brs，2H，NH2)，5.38(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.21(d，7=2.3Hz，1H，Ar)。在圓底燒瓶中，將高碘酸鈉(0.29g，1.36mmol)放入水(l.Oml)中。向其中加入2(R)-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酸(如實施例93中制備，0.22g，0.74mmol)在甲醇(3ml)中的溶液，并且將反應于25。C攪拌6h。此時間之后，將固體過濾出，將濾液真空中濃縮，并且與乙腈(2xlOml)共沸蒸餾。然后，將得到的灰白色固體溶解于甲醇(4ml)中，并且向其中，加入在水(2ml)中的高錳酸鉀(0.17g，1.07mmo1)，并且于25。C攪拌5h。此時間之后，HPLC表明仍然存在原料，所以加入另一部分在水(lml)中的高錳酸鉀(80mg，0.51mmo1)，并且將其攪拌過夜。反應仍然表明原料沒有消耗，但是將其后處理。將反應物通過硅藻土過濾，并且用甲醇/二氯甲烷(l:l)的溶液洗滌。將有機物真空中濃縮，并且與乙腈(3x10ml)共沸蒸餾。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(40g柱，3%甲醇/二氯甲烷+1%乙酸)純化，提供2(尺)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酸(65mg，27%)，為白色膠狀固體。'HNMR(300MHz，DMS0-4)5ppm1.93-2.32(m，3H，CH和CH2)，2.63-2.80(m，2H，2xCH或2xCH2)，2.90-3.13(m，2H，2xCH或2xCH2)，3.35(s，3H，S02CH3)，3.72(t，J^7.6Hz，1H，ArCHC02)，7,58(dd，人-1.6Hz，8,2Hz，1H，Ar)，7.72(d，J爪-1.6Hz，1H，Ar)，8.02(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，12.81(brs，1H，C02H)。將2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酸(65mg，0.20mmol)在二氯甲烷(8mL)中的溶液冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，120pL，0.24mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)，然后將其于0。C攪拌20分鐘，并且于25。C攪拌40min。此時間之后，將反應物真空中濃縮，并且與二氯甲烷(10ml)共沸蒸餾。在分開的燒瓶中，在冰浴中，將l-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基胺(36mg，0.22mmol)，2，6-二甲基吡啶(34iiL，0.29mmol)在二氯甲垸(8mL)中的溶液冷卻至0。C。然后，向此溶液中滴加所制備的酰氯在二氯甲烷(5mL)中的溶液。在加入完成后，將反應物于0。C攪拌15min，并且于25。C攪拌18h。此時間之后，將反應物真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(40g柱，50%乙酸乙酯/己垸至100%乙酸乙酯)純化，提供2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[l-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酰胺(49mg，52%)，為灰白色固體。[a]29589=-14.0。(c=0.55，CHC13);NMR(300MHz，DMSO-^)5ppm1.04，1.05(2xs，6H，2xCH3)，1.93-2.40(m，3H，CH和CH2)，2.69-2.84(m，2H，2xCH或2xCH2)，2.99-3.12(m，2H，2xCH或2xCH2)，3.14(s，3H，OCH3)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.88(t，J:7.8Hz，1H，ArCHC02)，3.98(s，2H，NCH2)，6.47(d，A2.3Hz，1H，Ar)，7.49(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.61(dd，；=1,2Hz，J。8.3Hz，1H，Ar)，7.73(d，人二1.2Hz，1H，Ar)，8.02(d，J,8.3Hz，1H，Ar)，10.84(s，1H，麗)。3-環(huán)戊基-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(11)-(4-甲磺?；?苯將3-環(huán)戊基-2-(R)-(4-甲磺?；?苯基)-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例3中制備，60mg，0.20mmol)溶解于二氯甲垸(10mL)和N，N-二甲基甲酰胺(l滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲垸溶液(2M溶液，117L，0.23mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于0。C攪拌15分鐘，并且于25。C攪拌1h。此時間之后，將反應物真空中濃縮至原始體積的1/6。在分開的燒瓶中，在冰浴中，將l-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，34mg，0.22mmo1)，2,6-二甲基吡啶(35L，0.30mmol)和二氯甲垸(5mL)的溶液冷卻至0。C。向此溶液中，滴加用另一部分二氯甲烷(2mL)稀釋的所制備的酰氯的溶液。在加入完成后，將反應物溫熱至25。C且攪拌16小時。此時間之后，將反應物用二氯甲烷(10mL)稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(lxlOmL)和1N實施例95基)-丙酰胺鹽酸水溶液(lxlOmL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntemflash系統(tǒng)(4g柱，20%乙酸乙酯/己烷至80%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-環(huán)戊基-休[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-2-(R)-(4-甲磺酰基-苯基)-丙酰胺(65mg，75%)，為白色泡沫。[a]3G589=一20.0。(C3，二氯甲烷)；￡8-^1腹811^計算值(:22113^3048(1^+印+434.2108，實測值434.2108;H'-NMR(300MHz，DMSO-^)5ppm1.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.10(m，2H，CH2)，1.35-1.80(m，8H，4xCH2)，2.08(m，1H，CH)，3.18(s，3H，S02CH3)，3.86(s，2H，NCH2)，3.93(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6,45(d，2.1Hz，1H，Ar)，7.50(d，J^2.1Hz，1H，Ar)，7.64(d，J=8.2Hz，2H，Ar)，7.88(d，J-8.2Hz，2H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。(11)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-將(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸(如PCTWO2003/095438，實施例48中制備，280mg，0.81mmol)溶解于二氯甲烷(15mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，467L，0.93mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應物真空中濃縮至約3mL，然后加入另一部分二氯甲烷(5mL)，以制備使用的(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰氯的約0.10M溶液。在圓底燒瓶中，放入l-(3-氨基-卩比唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，35mg，0.22mmo1)，2,6-二甲基吡啶(35L，0.30mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴加實施例96基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液卜0.10M溶液，2mL，0.20mmo1)。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋，轉移至分液漏斗中，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，然后用1N鹽酸水溶液(lOmL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，50%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己垸)純化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(88mg，91%)，為白色泡沫。[oc]3Q589=—79.0。(c=0.10，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C22H28N305SC1(M+H)+482.1511，實測值482.1511;'H麗R(300MHz，DMSO陽^)5ppm1.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.50(m，1H，CH)，1.79-2.29(m，8H，4xCH2)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.87(s，2H，NCH2)，3.96(m，1H，ArCHCO)，4,65(s，1H，OH)，6.45(d，J:1.7Hz，1H，Ar)，7.51(d，^v^l.7Hz，1H，Ar)，7.62(d，J。二8.0Hz，1H，Ar)，7.73(s，1H，Ar)，8.02(d，J。二8.0Hz，1H，Ar)，10.85(s，1H，NH)。(11)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-^[1-(2-甲氧基-乙基)-111-吡唑-3-在圓底燒瓶中，放入l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基胺(實施例72中制備，32mg，0,22mmo1)，2,6-二甲基批啶(35L，0.30mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴力[](11)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(如實施例96中制備，0.10M溶液，2mL，0.20mmo1)。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應混合物用二氯甲垸(5mL)實施例97基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，然后用1N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，60%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(71mg，76%)，為白色泡沫。[a]30589=—90.0。(c=0.14，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C21H26N305SC1(M+H)+468.1355，實測值468.1354;'HNMR(300MHz，1.51(m，1H，CH)，1.79-2.29(m，8H，4xCH2)，3.19(s，3H，OCH3)，3,34(s，3H，S02CH3)，3.61(t，J=5.1Hz，2H，OCH2)，3,95(m，1H，ArCHCO)，4.12(t，J=5.1Hz，2H，NCH2)，6.42(d，J=2.0Hz，1H，Ar)，7.55(d，2.0Hz，1H，Ar)，7.62(d，J。=8.1Hz，1H，Ar)，7,73(s，1H，Ar)，8.02(d，/,8.1Hz，1H，Ar)，10.85(s，1H，NH)。實施例98(11)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-^[1-(3-羥基-丙基)-1&吡唑-3-基]-3-((11)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺在圓底燒瓶中，放入3-(3-氨基-吡唑-l-基)-丙-l-醇(實施例23中制備，32mg，0.22mmo1)，2,6-二甲基吡啶(35L，0.30mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴加(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(如實施例96中制備，0.10M溶液，2mL，0.20mmo1)。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應混合物用二氯甲垸(5mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，然后用1N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogix-Intelliflash系統(tǒng)(4g柱，70%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯/己烷)洗滌，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(3-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-((R"-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(S3mg,88%)，為白色泡沫。[cc]3Q589=—88.0°(c=0.10，二氯甲垸)；ES-H固Sm/e計算值C21H26N305SC1(M+H)+468.1355，實測值468.1354;'HNMR(300MHz，DMSO-^)51.51(m，1H，CH)，1.78-2.32(m，10H，5xCH2)，3.34(brs，5H，OCH2禾口S02CH3)，3.95(m，1H，ArCHCO)，4.02(t，6.5Hz，2H，NCH2)，4.56(t，J=4.7Hz，1H，OH)，6.41(s，1H，Ar)，7.56(s，1H，Ar)，7.61(d，/。=8.3Hz，1H，Ar)，7.73(s，1H，Ar)，8,02(d，/。=8.3Hz，1H，Ar)，10.84(s，1H，NH)。(11)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-^[1-(2-羥基-乙基)-1&吡唑-3-基]-3-((11)-3-在圓底燒瓶中，放入l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基胺(實施例67中制備，54mg，0.22mmo1)，2,6-二甲基吡啶(35L，0.30mmol)和二氯甲垸(5mL)，然后將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴加(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(如實施例96中制備，0.10M溶液，2mL，0.20mmo1)。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，然后用1N鹽酸水溶液(lOmL)洗漆，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，50%乙酸乙酯/己垸至70%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-N-U-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(88mg，77%),為黃色泡沫。[a]3Q589=-74,3°(c=0.14，二氯甲烷)；實施例99氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺ES-HRMSm/e計算值C26H3sN305SSiCl(M+H)+568.2063，實測值568.2063;'HNMR(300MHz,DMSO-c4)5-0.09(s，6H，2xSiCH3)，0.77(s，9H，3xCH3)，1.51(m，1H，CH)，1.79-2,29(m，8H，4xCH2)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.84(m，2H，OCH2)，3.96(m，1H，ArCHCO)，3.96(m，2H，NCH2)，6.41(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.53(d，/=2.2Hz，1H，Ar)，7.61(dd，J。=8.2Hz，人1.4Hz，1H，Ar)，7.73(d，/m=1.4Hz，1H，Ar)，8.01(d，/。-8.2Hz，1H，Ar)，10.83(s，1H，NH)。在圓底燒瓶中，放入(11)-1{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-111-吡唑-3-基}-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((11)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(85mg，0.15mmo1)，四氫呋喃(2mL)，水(0.5mL)和乙酸(2mL)。然后將此溶液于25。C攪拌，直到全部原料消耗(4hr)。然后，將反應物用水(10mL)稀釋，并且轉移至分液漏斗，在此將其用乙酸乙酯(3xl0mL)萃取。將有機層合并，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液(lOmL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，100%乙酸乙酯至5%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡哇-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(67mg，99%)，為白色泡沫。[a]29589=-11.5。(c=0.13，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C20H24N3O5SCl(M+H)+454.1198,實測值454.1193;'H畫R(300MHz，DMS0-^)51.51(m，1H，CH)，1.78-2,30(m，8H，4xCH2)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.67(q，J二5.4Hz，2H，OCH2)，3.96(m，1H，ArCHCO)，4.00(m，2H，NCH2)，4.84(t，/=5.4Hz，1H，OH)，6.41(d，J=2.1Hz，1H，Ar)，7.55(d，J=2.1Hz，1H，Ar)，7.62(d，J。=8.3Hz，1H，Ar)，7.73(s，1H，Ar)，8.02(d，J。=8.3Hz，1H，Ar)，10.85(s，1H，NH)。實施例100(11)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1&吡唑-3-基]-2-(4-甲磺?；?3-甲氧基-苯基)-丙酰胺在氬氣下，在圓底燒瓶中，放入甲醇(50mL)，并且向其中以小部分加入鈉金屬(U5g，45.35mmol)。于25。C攪拌1h。然后將其真空中濃縮，并且與乙腈共沸蒸餾。然后在氬氣下，向此固體剩余物中，加入在二甲亞砜(25mL)中的2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO200058293,實施例12中制備，3.00g，9.07mmol)。然后將其于75。C攪拌并且加熱lh。將溶液冷卻回到25。C，然后將其用水(120mL)稀釋。然后將溶液通過硅藻土過濾，并且用水洗滌。然后，使用1N鹽酸水溶液，將濾液的pH調(diào)節(jié)至pH:2。然后將其用乙酸乙酯(200mL)萃取，并且使用硫酸鈉干燥。將溶液過濾且真空中濃縮。然后由超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMultiGramIISupercriticalFluidChromatography(SFC)系統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱DaicelOJ-H，250mmx30mmi.d.，5pm-粒子大小，溫度35°C，流量為70mL/min，且100巴反壓力，12%的1:1乙醇/乙腈為移動相改性劑和UV檢湖lj:220nm)上，將粗制的外消旋材料分離成手性成分，提供(R)-3-環(huán)戊基-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酸(洗脫的第二化合物，1.31g，44%)，為白色泡沫。[a]31589=~47.4°(c=0.23，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值Cl6H2205S(M+H)+327.1261，實測值327.1262;'HNMR(300MHz,DMS0O5U0(m，2H，CH2)，1.36-1.81(m，8H，4xCH2)，2,00(m，1H，CH)，3.22(s，3H，S02CH3)，3.66(t，A7.7Hz，lH，ArCHCO)，3.95(s，3H，OCH3)，7.10(dd，人=1.4Hz，/。=8.1Hz，1H，Ar)，7.22(d，4=1.4Hz，1H，Ar)，7.74(d，《/。=8.1Hz，1H，Ar)，12.56(s，1H，C02H)。將(R)-3-環(huán)戊基-2-(4-甲磺?；?3-甲氧基-苯基)-丙酸(60mg，0.18mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(l滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，IIOL，0.21mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應物真空中濃縮至約2mL。在分開的圓底燒瓶中，放置1-(3-氨基-吡唑-1-基)_2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，31mg，0.20mmo1)，2,6-二甲基吡啶(32L，0.28mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴加上述溶液酰氯。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，然后用1N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixlntelliflash系統(tǒng)(4g柱，70。/。乙酸乙酯/己垸至85%乙酸乙酉旨/己垸)純化，提供(R)-3-環(huán)戊基-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-卩比唑-3-基]-2-(4-甲磺?；?3-甲氧基-苯基)-丙酰胺(61mg，73%)，為白色泡沫。[a]28589=-26.0°(c=0.10，甲醇)；￡8-1腿8111/6計算值(:23113^3058(]^+;)+464.2214，實測值464.2211;'HNMR(300MHz，DMSO-^)5ppm1.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.10(m，2H，CH2)，1.35-1.80(m，8H,4xCH2)，2.11(m，1H，CH)，3.20(s，3H，S02CH3)，3.86(s，2H，NCH2)，3.90(br，1H，ArCHCO)，3.95(s，3H，OCH3)，4.65(s，1H，OH)，6.46(s，1H，Ar)，7.15(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，7.27(s，1H，Ar)，7.50(s，1H，Ar)，7.74(d，J,8.2Hz，1H，Ar)，10.73(s，1H，NH)。(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-異丙氧基-乙基)-lH-吡挫在圓底燒瓶中，放入溶解于二氯甲烷(15mL)中的2-異丙氧基-乙醇(700mg，6.72mmol)并且在冰浴中冷卻至0。C。向此溶液中，加入三乙胺實施例101-3-基]-丙酰胺(1.2mL，8.7mmol)和對甲苯磺酰氯(1.54g，8.06mmo1)。然后將得到的溶液慢慢地溫熱至25。C并且攪拌16h。此時間之后，將反應物轉移至分液漏斗，并且用水(15mL)洗滌。然后將水層用二氯甲烷(2x20mL)萃取。將有機層合并，然后用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntdliflash系統(tǒng)(40g柱，25%乙酸乙酉旨/己垸)純化，提供甲苯-4-磺酸2-異丙氧基-乙酯(1.41g，81%)。在圓底燒瓶中，將甲苯-4-磺酸2-異丙氧基-乙酯(1.41g，5.45m腦l)和碘化鈉(1.06g，7.09mmol)在丙酮(15mL)中混合。然后將反應混合物于60。C加熱16h。此時間之后，將反應物冷卻至25。C，將固體過濾出，并且用丙酮洗滌。然后將濾液真空中濃縮。然后將此剩余物用二氯甲垸處理，并且將固體過濾出。然后將濾液真空中濃縮，提供2-(2-碘-乙氧基)-丙烷(896mg，77%)，為淡黃色油狀物。EI-HRMSm/e計算值C5HIO(M+)213.9855，實測值213.9860;'HNMR(300MHz，CDC13)S1.81(d,J=6.2Hz，6H，2xCH3)，3.23(t，J=7.0Hz，2H，ICH2)，3.66(m，1H，OCH)，3.69(t，J=7.0Hz，2H，OCH2)。在圓底燒瓶中，放入3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，315mg，2.79mmol)和無水N，N-二甲基甲酰胺(5mL)中。然后將此溶液用氫化鈉(95%,80mg，3.35mmol)處理，并且發(fā)生氣體逸出。然后將其于25°C攪拌另外15min。然后將2-(2-碘-乙氧基)-丙烷(896mg，4.18mmol)加入到反應混合物中，并且將反應物于25。C攪拌6h。然后，將反應物用乙酸乙酯(10mL)稀釋，并且用水(2xl0mL)洗滌。然后將水層合并，并且用乙酸乙酯(2xl0mL)萃取。將有機層合并，并且用飽和鹽水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，25%乙酸乙酯/己烷至35%乙酸乙酯/己垸)純化，提供l-(2-異丙氧基-乙基)-3-硝基-111-吡唑(428mg，77%)，為淡黃色油狀物。在帕爾搖動瓶中，放入l-(2-異丙氧基-乙基)-3-硝基-lH-吡唑(428mg，2.14mmo1)，在活性炭上的10%鈀(50mg)和乙醇(20mL)。然后于50psi的氫壓力，將該瓶在帕爾搖動器上放置2h。然后將反應物通過硅藻土墊過濾，并且用乙醇洗滌，真空中濃縮，提供l-(2-異丙氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基胺(360mg，99%)，為透明淡黃色油狀物。ES-HRMSm/e計算值C8H15N3(M+H)+170.1288，實測值170.1287;'HNMR(300MHz，CDC13)S1.10(d，J=6.0Hz，6H，2xCH3)，3.43(br，2H，NH2)，3.49(m，1H，OCH)，3.70(t，J=5.6Hz，2H，OCH2)，4.05(t，/=5.6Hz，2H，NCH2)，5.57(d，2.3Hz，1H，Ar)，7.22(d，J=2.3Hz，1H，Ar)。將2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al,實施例1中制備，120mg，0.36mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(l滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，210L，0.42mmol)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其溫熱至25。C并且于25。C攪拌lh。此時間之后，將反應物真空中濃縮至原始體積的1/3。在分開的燒瓶中，在冰浴中，將l-(2-異丙氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基胺(67mg，0.40mmo1)，2,6-二甲基吡啶(63L，0.54mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液冷卻至0。C。向此溶液中，滴加用另一部分的二氯甲垸(2mL)稀釋的制備的酰氯的溶液。在加入完成后，將反應物溫熱至25。C且攪拌16小時。此時間之后，將反應混合物用二氯甲烷(lOmL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，然后用1N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，40%乙酸乙酉旨/己烷至60%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-異丙氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(168mg，96°/。)，為白色泡沫。[a]28589=+10.0°(c=0,43，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C23H32N304SC1(M+H)+482.1875，實測值482.1874;'HNMR(300MHz，DMSO-(i6)51.01(d》6.1Hz，6H，2xCH3)，1.11(m，2H，CH2)，1.38-1.80(m，8H，4xCH2)，2.09(m，1H，CH)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.47(m，1H，OCH)，3,64(t，J=5.5Hz，2H，OCH2)，3.91(m，1H，ArCHCO)，4.08(t，J:5.5Hz，2H，NCH2)，6.41(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.54(d，7=2.2Hz，1H，Ar)，7.59(dd，J^^1.6Hz，/。=8,2Hz，1H，Ar)，7.70(d，Jm=l,6Hz，1H，Ar)，8.01(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。實施例102(11)-3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-舊-吡唑-3-基]-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage233</formula>將3-環(huán)戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基)-丙酸(如PCTWO2002/046173Al，實施例3中制備，375mg，1.31mmol)溶解于二氯甲烷(20mL)和N,N-二甲基甲酰胺(l滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，753L，1.76mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應物真空中濃縮至約5mL，然后加入另一部分的二氯甲烷(~3mL)，以制備使用的3-環(huán)戊基-2(11)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氯的約0.16M溶液。在圓底燒瓶中，放入l-(3-氨基-卩比唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，56mg，0.36mmo1)，2，6-二甲基吡啶(57L，0.49mmol)和二氯甲烷(5mL),然后將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴加3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(0.16M溶液，2mL，0.33mmo1)。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋，轉移至分液漏斗中，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，然后用1N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，20%乙酸乙酯/己烷至45%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基>111-吡唑-3-基]-丙酰胺(102mg，74%)，為白色泡沫。[a]3()589=-13.3°(c=0.12，二氯甲垸)；ES-HRMSm/e計算值C21H27N302C12(M+H)+424.1553，實測值454.1553;'HNMR(300MHz，DMSO-^)Sppm1.04(s，6H，2xCH3)，1.09(m，2H，CH2)，1.34-1.79(m，8H，4xCH2)，2.03(m，1H，CH)，3.80(m，1H，ArCHCO)，3.86(s，2H，NCH2)，4.65(s，1H，OH)，6.45(s，1H，Ar)，7.35(brd，1H，Ar)，7.51(s，1H，Ar)，7.58(m，2H，Ar)，10.73(s,1H，NH)。(R)-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰在圓底燒瓶中，放入l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基胺(實施例72中制備，51mg，0.36mmo1)，2,6-二甲基吡啶(57L，0.49mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴加3-環(huán)戊基-2(R)-(3，4-二氯-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(如實施例102中制備，0.16M溶液，2mL，0.33mmol)。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，然后用1N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，25。/。乙酸乙酯/己垸至45%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(10-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(85mg，63%)，為白色泡沫。[a]3()589=—24.0。(c=0.10，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C20H25N3O2Cl2(M+H)+410.1397，實測值410.1396;'HNMR(300MHz,DMSO-d6)51.09(m，2H，CH2)，1.38-1.79(m，8H，4xCH2)，2.05(m，1H，CH)，3.19(s，3H，OCH3)，3.61(t，J=5.4Hz，2H，OCH2)，3.79(m，1H，ArCHCO)，4.12(t，J:5.4Hz，2H，NCH2)，6.41(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.34(dd，人二2.1Hz，/。=8.4Hz，1H，Ar)，7.54(d，/=2.2Hz，1H，Ar)，7.59(d，/。=8.4Hz，1H，Ar)，7.59(d，J^2.1Hz，1H，Ar)，10.72(s，1H，NH)。實施例103實施例104(R)-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-N-[l-(3-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺在圓底燒瓶中，放入3-(3-氨基-吡唑-l-基)-丙-l-醇(實施例23中制備，51mg，0.36mmo1)，2,6-二甲基吡啶(57L，0,49mmol)和二氯甲烷(5mL)，然后將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴加3-環(huán)戊基-2(11)-(3,4-二氯-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(如實施例102中制備，0.16M溶液，2mL，0.33mmo1)。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，然后用1N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntdliflash系統(tǒng)(4g柱，40%乙酸乙酯/己垸至65%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-^[1-(3-羥基-丙基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺(99mg，74%)，為白色泡沫。[a]3()589=-27.3°(c=0.11，二氯甲垸)；ES-HRMSm/e計算值C2oH25N302Cl2(M+H)+410.1397，實測值410.1398;'HNMR(400MHz，DMSO-4)5UO(m，2H，CH2)，1.35-1.78(m，8H，4xCH2)，1.85(m，2H，CH2)，2.04(m，1H，CH)，3.34(t，J:6.4Hz，2H，OCH2)，3.79(m，1H，ArCHCO)，4.02(t，6.8Hz，2H，NCH2)，4.56(br，1H，OH)，6.41(d，A2.2Hz，1H，Ar)，7.35(dd，J^2.0Hz，《/。=8.4Hz，1H，Ar)，7.55(d，/=2.2Hz，1H，Ar)，7.59(d，J。-8.4Hz，1H，Ar)，7.59(s，1H，Ar)，10.71(s，1H，NH)。實施例105(R)-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-萄-丙酰胺在圓底燒瓶中，放入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1^吡唑-3-基胺(實施例67中制備，86mg，0.36mmo1)，2,6-二甲基吡啶(57L，0.49mmol)和二氯甲垸(5mL)，然后將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴加3-環(huán)戊基-2(R)-(3,4-二氯-苯基)-丙酰氯在二氯甲烷中的溶液(如實施例102中制備，0.16M溶液，2mL，0.33mmol)。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應混合物用二氯甲烷(5mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，然后用1N鹽酸水溶液(lOmL)洗漆，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelIiflash系統(tǒng)(4g柱，20%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-N-n-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基^3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-丙酰胺(128mg，77%)，為白色泡沫。[oc]3Q589=—74.3°(c=0.14，二氯甲垸)；ES-HRMSm/e計算值C25H37N302SiCl2(M+H)+510.2105，實測值510.2105;'H麗R(300MHz，DMSO-^)5-0.09(s，6H，2xSiCH3)，0.77(s，9H，3xCH3)，1,10(m，2H，CH2)，1.35-1.80(m，8H，4xCH2)，2.05(m，1H，CH)，3.81(m，1H，ArCHCO)，3.84(t，J:5.4Hz，2H，OCH2)，4.04(t，A5.4Hz，2H，NCH2)，6.40(d，《/=2.3Hz，1H，Ar)，7.34(dd，J^2.1Hz，8.3Hz，1H，Ar)，7.51(d，>/=2.3Hz，1H，Ar)，7.58(d，7。=8.3Hz，1H，Ar)，7.59(d，人=2.1他，1H，Ar)，10.68(s，1H，NH)。在圓底燒瓶中，放入(11)-^{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-11-吡唑-3-基}-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-丙酰胺(128mg，0.25mmol)，乙醇(10mL)和濃鹽酸(2滴)。然后將此溶液于25。C攪拌，直到全部原料消耗掉(lhr)。然后，將反應物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，并且轉移至分液漏斗中，在此將其用碳酸氫鈉飽和水溶液(10mL)洗滌。然后將水層用乙酸乙酯(3xl0mL)萃取。然后將有機層合并，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，20%乙酸乙酯/己烷至60%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(89mg，90%)，為白色泡沫。[oc]3Q589=—22.2°(c=0.18，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C19H23N302C12(M+H)+418.1059，實測值418.1061;'HNMR(300MHz，DMSO-^)51.10(m，2H，CH2)，1.35-1.79(m，8H，4xCH2)，2.05(m，1H，CH)，3.67(q，5.6Hz，2H，OCH2)，3.79(m，1H，ArCHCO)，4.00(t，J=5.6Hz，2H，NCH2)，4.83(t，7=5.4Hz，1H，OH)，6.40(d，/=2.2Hz，1H，Ar)，7.34(dd，Jm=2.0Hz，/。=8.2Hz，1H，Ar)，7.53(d，■/=2.2Hz，1H，Ar)，7.58(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，7.59(s，1H，Ar)，10.71(s，1H，NH)。實施例1062-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-環(huán)戊基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)—lH-吡唑-3-基]-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage237</formula>在圓底燒瓶中，放入(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸(如PCTWO2003/095438，實施例48中制備，500mg，1.45mmol)和二氯甲烷(5mL)。然后向此溶液中，加入(二乙基氨基)三氟化硫(957L，7.25mmo1)，然后將反應物在油浴中于60。C加熱8h，然后將其冷卻至25。C且攪拌40h。此時間之后，將反應用甲醇(2mL)和水(10mL)猝滅。將其轉移至分液漏斗，并且進行層分離。然后將水層用二氯甲烷(3x20mL)萃取。將有機物合并，且用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，15。/。乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3，3-二氟-環(huán)戊基)-丙酸甲酯(294mg，53%)，為黃色油狀物。[a]28589=—67.2°(c=0.18，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C,6H1904SClF2(M+Na)+403.0553，實測值403.0552;'HNMR(300MHz，DMSO-^)$0.78-1.21(m，6H，3xCH2)，1.52-1.99(m，7H，CH禾卩3xCH2)，3.65(s，3H，OCH3)，4.56，4.61(2xd，Jvis=17.9Hz，2H，NCH2)，4.79(dd，J:4.6Hz，J=11.3Hz，1H，NCH)，7.50(m，1H，Ar)，7,59(m，2H，Ar)。將(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-丙酸甲酯(294mg，0.77mmol)溶解于乙醇(8mL)中，并且于25。C用一水合氫氧化鋰(81mg，1.9mmol)在zR(2mL)中的溶液處理。將其于25。C攪拌，直到由TLC表明原料全部消耗(~lhr)。然后將反應物真空中濃縮，以除去乙醇。然后用IN鹽酸水溶液將余下的水層酸化至pH:2。然后將其用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有機層，且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-丙酸(242mg，86%)，為兩種非對映異構體的混合物，淡黃色泡沫。ES-HRMSm/e計算值C15HI704SC1F2(M+Na)+389.0396，實測值389.0394;'HNMR(300MHz，CDC13)51.06-2.38(m，9H，CH禾卩4xCH2)，3.28(s，3H，S02CH3)，3.65(m，1H，ArCH)，7.42(m，1H，Ar)，7.54(m，1H，Ar)，8.14(m，1H，Ar)。將2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-丙酸(240mg，0.65mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，376L，0.75mmol)，這產(chǎn)生氣體逸出，并且于0。C攪拌15min，然后溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應物真空中濃縮至約2mL，然后加另一部分的二氯甲垸(2mL)，以制備使用的2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-環(huán)戊基)-丙酰氯的約0.16M溶液。在圓底燒瓶中，放入l-(3-氨基-吡唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，56mg，0.36mmo1)，2，6-二甲基吡啶(54L,0.49mmol)和二氯甲烷(10mL)，然后將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴加2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-丙酰氯的溶液(~0.16M溶液，2mL，0.33mmol)。然后將反應物溫熱至25°C且攪拌16h。此時間之后，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)猝滅，然后用二氯甲烷(lOmL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且進行層分離。然后將水層用二氯甲烷(3xl0mL)萃取。將有機物合并，然后用1N鹽酸水溶液(lOmL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，55%乙酸乙酯/己垸)純化，提供2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(作為兩種非對映異構體的混合物，90mg，55%),為白色泡沫。ES-HRMSm/e計算值C22H28N304SClF2(M+H)十504.1530，實測值504.1526;!H麗R(300MHz，DMSO-^)S1.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.42(m，1H，CH)，1.68-2.33(m，8H，4xCH2)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.87(s，2H，NCH2)，3.90(m，1H，ArCHCO)，4.66(s，1H，OH)，6.45(d，2.2Hz，1H，Ar)，7.52(d，《/=2.2Hz，1H，Ar)，7.60(d，/。=8.3Hz，1H，Ar)，7.71(s，1H，Ar)，8.02(d，/。=8.3Hz，1H，Ar)，10.85(s，1H，NH)。實施例1072—(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((11)-3,3-二氟-環(huán)戊基)->^[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺在圓底燒瓶中，放入1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基胺(如實施例94中制備，61mg，0.36mmo1)，2,6-二甲基吡啶(54L，0.49mmol)和二氯甲烷(10mL)，然后將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向此溶液中，滴加2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-丙酰氯的溶液(如實施例106中制備，0.16M溶液，2mL，0.33mmol)。然后將反應物溫熱至25°C且攪拌16h。此時間之后，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)猝滅，然后用二氯甲垸(10mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且進行層分離。然后將水層用二氯甲垸(3xl0mL)萃取。將有機物合并，然后用1N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，35%乙酸乙酉旨/己烷至70%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-環(huán)戊基)-N-[l-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-蜀-丙酰胺(為兩種非對映異構體的混合物，130mg，77%)，為灰白色泡沬。ES-HRMSm/e計算值C23H30N3O4SClF2(M+H)+518.1687，實測值518.1684;'HNMR(300MHz,DMS0-A)51,04(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)，1.42(m，1H，CH)，1.64-2.31(m，8H，4xCH2)，3.14(s，3H，OCH3)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.91(m，1H，ArCHCO)，3.97(s，2H，NCH2)，6.45(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.48(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.60(d，《/。=8.2Hz，1H，Ar)，7,71(s，1H，Ar)，8.02(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，10.84(s，1H，NH)。實施例108N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-(R)-四氫-呋喃-2-基-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage240</formula>在氬氣下，在圓底燒瓶中，放入四氫呋喃(30mL)和二異丙胺(787L，5.62mmo1)，并且在干冰/丙酮浴中，將其冷卻至-78。C。然后向此冷卻溶液中，加入正-丁基鋰(2.5M己烷溶液，2.2mL，5.38mmo1)，并且將其于-78。C攪拌15min。然后向此冷卻溶液中，滴加(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酸甲酯(如實施例89中制備，1.(Bg，4.89mmol)在四氫呋喃(10mL)和1,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(3mL)中的溶液。然后將其于-78。C攪拌l小時。此時間之后，于-78。C滴加在1,3-二甲基-3,4，5,6-四氫-2(1H)-嘧啶酮(2mL)中的2(R)-碘甲基-四氫-呋喃(實施例87，1.55g，7.33mmol)。然后將反應物慢慢地溫熱至25。C，并且將其攪拌16h。此時間之后，將反應用飽和氯化銨水溶液(30mL)、然后用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將有機物用硫酸鎂干燥，過濾，然后真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(40g柱，2%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-3-(R)-四氫-呋喃-2-基-丙酸甲酯(952mg，79%)，為兩種非對映異構體的混合物，其是黃色油狀物。將2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-3-(R)-四氫-呋喃-2-基-丙酸甲酯(200mg，0.68mmol)的非對映異構體混合物溶解于甲醇(5mL)中，然后加入二水合鎢酸鈉(llmg，0.03mmo1)，并且將溶液冷卻至0。C。然后向此冷卻溶液中，加入過氧化氫的30%水溶液(5mL)，移走冰浴，并且將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應物在冰浴中冷卻至0。C，并且將其用亞硝酸鈉飽和水溶液(5mL)極其緩慢地處理。然后將反應物轉移至分液漏斗，并且用氯仿/甲醇(3/2)的溶液(3x20mL)萃取。然后將萃取物真空中濃縮，然后再溶解于二氯甲烷且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，350/。乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己垸)純化，提供2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-(R)-四氫-呋喃-2-基-丙酸甲酯(123mg，56%)，為兩種非對映異構體的混合物，其是粘性白色固體。將2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-(R)-四氫-呋喃-2-基-丙酸甲酯(123mg，0.38mmol)的非對映異構體混合物溶解于乙醇(4mL)中，并且于25。C，用一水合氫氧化鋰(23mg，0.94mmol)在水(1mL)中的溶液處理。將其于25。C攪拌，直到由TLC表明原料全部消耗。然后將反應物真空中濃縮，以除去乙醇。然后用1N鹽酸水溶液將余下的水層酸化至pf^2。然后將其用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有機層，且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-(11)-四氫-呋喃-2-基-丙酸(108mg，92%)，為兩種非對映異構體的混合物，為泡沫。將2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-(R)-四氫-呋喃-2-基-丙酸(108mg，0.35mmo1)的非對映異構體混合物溶解于二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(l滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，199L，0.4Ommo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于0°C攪拌15分鐘，并且于25。C攪拌30min。此時間之后，將反應物真空中濃縮至lmL。在分開的燒瓶中，在冰浴中，將1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙—2-醇(實施例80中制備，60mg，0.38mmo1)，2，6-二甲基吡啶(57L，0.52mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液冷卻至0。C。然后，向此溶液中，滴加用另一部分的二氯甲垸(2mL)稀釋的所制備的酰氯的溶液。在加入完成后，將反應物溫熱至25。C且攪拌16小時。此時間之后，將反應物用二氯甲垸(lOmL)稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(lx20mL)洗滌，然后將水層用二氯甲垸(2xl0mL)萃取。然后將合并的有機層用1N鹽酸水溶液(lxlOmL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，55%乙酸乙酉旨/己烷至95%乙酸乙酯/己垸)純化，提供N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺?；?-甲基-苯基)-3-(R)-四氫-呋喃-2-基-丙酰胺(99mg，64%)，為非對映異構體的約1:1混合物，為白色泡沫。ES-HRMSm/e計算值C22H31N305S(M+Na)+472.1876，實測值472.1879;NMR(300MHz，DMSO-《)51.03(s，6H，2xCH3)，1.43(m，1H，CH2的CH)，1.61-1.98(m，4H，2xCH2)，2.09-2.40(m，1H，CH2的CH)，2.61(s，3H，ArCH3)，3.17(s，3H，S02CH3)，3.43-3.78(m，3H，OCH禾卩OCH2)，3.85(s，2H，NCH2)，3.91-4.06(m，1H，ArCHCO)，4.64(s，1H，OH)，6.44(m，1H，Ar)，7.47(brs，1H，Ar)，7.45(brd，1H，Ar)，7.50(m，1H，Ar)，7,85(brd，1H，Ar)，10.70,10.76(2xs，1H，NH)。實施例109(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺由超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMultiGramIISupercriticalFluidChromatography(SFC)系統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱DaicelOD-H，250mmx30mmi.d.，5lam-粒子大小，溫度35。C，流量為70mL/min，和100巴反壓力，20%甲醇為移動相改性劑，UV檢測220nm)上，將2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3，3-二氟-環(huán)戊基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺的l:1非對映異構體混合物(實施例106中制備，90mg)分離成單一非對映異構體，提供兩種純的非對映異構體洗脫的第一峰是分離的(11)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((11)-3，3-二氟-環(huán)戊基)->^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺非對映異構體，為白色泡沫(29mg)。[a]25589=-14.0。(c=0.10，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C22H28N304SC1F2(M+Na)+526.1349，實測值526.1346;'HNMR(400MHz,CDC13)51.15(s，3H，CH3)，1.17(s，3H，CH3)，1.45(m，1H，CH)，1.55(brs，1H，OH)，1.66-2.39(m，8H，4xCH2)，3.28(s，3H，S02CH3)，3.53(m，1H，ArCHCO)，3.94(s，2H，NCH2)，6.72(brs，1H，Ar)，7.33(brs，1H，Ar)，7.48(d，8.2Hz，1H，Ar)，7.61(s，1H，Ar)，7.94(brs，1H，NH)，8.14(d，J,8.2Hz，1H，Ar)。實施例IIO(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3，3-二氟-環(huán)戊基)-N-[l-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺由超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMultiGramIISupercriticalFluidChromatography(SFC)系統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱DaicelOD-H，250mmx30mmi.d.，5pm-粒子大小，溫度35。C，流量為70mL/min，和100巴反壓力，20%甲醇為移動相改性劑，UV檢測220nm)上，將2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-N-[l-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺的1:1非對映異構體混合物(實施例107中制備，130mg)分離成單一非對映異構體，提供兩種純的非對映異構體洗脫的第一峰是分離的(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((R)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-N-[l-(2-甲氧基—2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺非對映異構體，為白色泡沫(49mg)。[a]31589=—21.7。(c=0.12，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C23H3oN304SClF2(M+Na)+540.1506，實測值540.1505;'HNMR(400MHz，DMSO-^)S1.04(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)，1.41(m，1H，CH)，1.68-2.25(m，8H，4xCH2)，3.14(s，3H，OCH3)，3.34(s,3H，S02CH3)，3.91(m，1H，ArCHCO)，3.97(s，2H，NCH2)，6.45(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.48(d，2.2Hz，1H，Ar)，7.60(dd，《/m=1.4Hz，J,8.2Hz，1H，Ar)，7.71(d，人二1.4Hz，1H，Ar)，8.01(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)，10.83(s，1H，NH)。(R)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯由超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMultiGramIISupercriticalFluidChromatography(SFC)系統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱(R,R)-WhelkO1，250mmx20mmi.d.，lOiam-粒子大小，溫度35°C，流量為70mL/min，和100巴反壓力，25%甲醇為移動相改性劑，UV檢湖lj:220nm)，將N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-(R)-四氫-呋喃-2-基-丙酰胺的h1非對映異構體混合物(實施例108中制備，90mg)分離成單一的非對映異構體，提供兩種純的非對映異構體洗脫的第一峰是分離的(尺)-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺?；?3-甲基-實施例111基)-3-(R)-四氫-呋喃-2-基-丙酰胺苯基)-3-(R)-四氫-呋喃-2-基-丙酰胺非對映異構體，為白色泡沫(39mg)。[a]31589=_41.3。(c=0.15，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C22H3,N305S(M+H)+450.2057，實測值450.2056;'HNMR(400MHz，DMSO-^)51.02(s，3H，CH3)，1.03(s，3H，CH3)，1.41(m，1H，CH2的CH)，1.68-1.93(m，4H，2xCH2)，2.17(m，1H，CH2的CH)，2.62(s，3H，ArCH3)，3.18(s，3H，S02CH3)，3.45-3.57(m，2H，OCH和OCH2的OCH)，3.72(m，1H，OCH2WOCH)，3.86(s，2H，NCH2)，3.95(t，7.5Hz，1H，ArCHCO)，4.64(s，1H，OH)，6.44(d，A2.3Hz，1H，Ar)，7.44(brs，1H，Ar)，7.45(brd，1H，Ar，)7.49(d，■/=2.3Hz，1H，Ar)，7.85(d，J。=8.0Hz，1H，Ar)，10.70(s，1H，NH)。實施例1122-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((S)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺在圓底燒瓶中，放入(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸(如PCTWO2003/095438，實施例47中制備，520mg，1.51mmol)和二氯甲烷(15mL)。然后向此溶液中，加入(二乙基氨基)三氟化硫(952L，7.5mmo1)，然后將反應物在油浴中于60。C加熱16h。此時間之后，將反應用甲醇(2mL)和水(10mL)猝滅。將其轉移至分液漏斗，并且進行層分離。然后將水層用二氯甲烷(3xl5mL)萃取。將有機物合并，且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，25%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((S)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-丙酸甲酯(224mg，39%)，為黃色油狀物。[a]3Q589=~44.1°(c=0.22，二氯甲烷)；EI-HRMSm/e計算值C16H1904SC1F2(M+)380.0661，實測值380.0660;'HNMR(300MHz，CDC13)51.38-2.35(m，9H，CH禾口4xCH2)，3.28(s，3H，S02CH3)，3.63(m，1H，ArCH)，3.71(s，3H，OCH3)，7.41(m，1H，Ar)，7.53(brs，1H，Ar)，8.12(m，1H，Ar)。將(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((S)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-丙酸甲酯(224mg，0.59mmol)溶解于乙醇(8mL)中，并且于25。C用一水合氫氧化鋰(62mg，1.47mmol)在水(2mL)中的溶液處理。將其于25。C攪拌，直到由TLC表明原料全部消耗(1hr)。然后將反應物真空中濃縮，以除去乙醇。用IN鹽酸水溶液將余下的水層然后酸化至pH二2。然后將其用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有機層，且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((S)-3，3-二氟-環(huán)戊基)-丙酸(210mg，97%)，為兩種非對映異構體的混合物，為透明無色油狀物。將2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((S)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-丙酸(210mg，0.57mmol)溶解于二氯甲烷(10mL)和N,N-二甲基甲酰胺(l滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，329L，0.66mmol)，這產(chǎn)生氣體逸出，并且于0。C攪拌15min，然后溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應物真空中濃縮至約2mL。在另一個圓底燒瓶中，放入l-(3-氨基-卩比唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，97mg，0.63mmol)，2,6-二甲基吡啶(95L，0.86mmol)和二氯甲烷(10mL)，然后將其在冰浴中冷卻至0。C，然后向此溶液中，滴加用另一部分的二氯甲烷(2mL)稀釋的所制備的酰氯的溶液。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌16h。此時間之后，將反應混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋。然后將有機層用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌。然后將水層用二氯甲烷(2x10mL)萃取。將有機物合并，然后用1N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由Iscoflash系統(tǒng)(12g柱，40%乙酸乙酯/己烷至65%乙酸乙酯/己烷)純化，提供2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((S)-3，3-二氟-環(huán)戊基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(為兩種非對映異構體的混合物，207mg，72%)，為淡黃色泡沫。ES-HRMSm/e計算值C22H28N304SClF2(M+H)+504.1530，實測值504.1526;'HNMR(300MHz，DMSO-^)51.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.42(m，1H，CH),1.64-2.29(m，8H，4xCH2)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.87(s，2H，NCH2)，3.90(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，J=2.0Hz，1H，Ar)，7.52(d，/=2.0Hz，1H，Ar)，7.60(d，/。=8.3Hz，1H，Ar)，7.71(s，1H'Ar)，8.01(d，/。=8.3Hz，1H，Ar)，10.85(s，1H，NH)。實施例113(11)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-羥基-乙基)-111-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺在氬氣下，在圓底燒瓶中，放入(R)-3-環(huán)戊基-2-(4-甲磺?；?3-甲氧基-苯基)-丙酸(實施例100中制備，61mg，0.19mmo1)，將其溶解于二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)中。然后，向此溶液中，加入草酰氯的二氯甲垸溶液(2.0M溶液，100L，0.20mmo1)。加入后，有氣體逸出。將反應物于25。C攪拌30min。此時間之后，將反應物在冰浴中冷卻至0。C，加入2,6-二甲基吡啶(47L，0.38mmo1)，并且將反應物于0。C攪拌30min。然后，向此溶液中，加入1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-11^吡唑-3-基胺(實施例67中制備，45mg，0.19mmo1)。然后將反應物溫熱至25。C且攪拌2h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-N-(l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-卩比唑-3-基}-3-環(huán)戊基-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺(15mg，15%)。在圓底燒瓶中，放入(R)-N-{l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-3-環(huán)戊基-2-(4-甲磺酰基-3-甲氧基-苯基)-丙酰胺(14mg，0.03mmol)，四氫呋喃(2mL)，水(0.5mL)和乙酸(2mL)。將其于25。C攪拌2h，并且在此時間之后，加入濃鹽酸(2滴)，并且反應在20min完成。將反應物后處理，然后由Biotage快速色譜系統(tǒng)(12M柱，硅膠，10%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供(11)-3-環(huán)戊基^-[1-(2-羥基-乙基)-111-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺?；?3-甲氧基-苯基)-丙酰胺(4mg，31%)。[a]3G589=-40.0。(c=0.10，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值(:2^29^058(\1+印+436.1901，實測值436.1902;'HNMR(300MHz，DMSO-d6)51.13(m，2H，CH2)，1.36-1.83(m，8H，4xCH2)，2.13(m，1H，CH)，3.20(s，3H，S02CH3)，3.66(m，2H，OCH2)，3.86(m，1H，ArCHCO)，3.95(s，3H，OCH3)，3.99(t，J二5.7Hz，2H，NCH2)，4,83(t，J=5.3Hz，1H，OH)，6.41(d，7=2.2Hz，1H，Ar)，7.14(dd，J"尸1.2Hz，《/。=8.2Hz，1H，Ar)，7.27(d，義尸1.2Hz，1H，Ar)，7.53(d，J:2.2Hz，1H，Ar)，7.73(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)，10.72(s，1H，NH)。實施例114(11)-2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-羥基-乙基)-舊-吡唑-3-基]-丙酰胺由超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMultiGramIISupercriticalFluidChromatography(SFC)系統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱DaicelOJ-H，250mmx30mmi.d.，5nm-粒子大小，溫度35。C，流量為70mL/min，和100巴反壓力，15%甲醇為移動相改性劑和UV檢測220nm))，將2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸的外消旋混合物(PCTWO2002046173實施例26中制備，1.45g)分離成單一的手性化合物，提供兩種純的對映異構體洗脫的第二峰是分離的(R)-2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸，為白色固體(615mg)。[a]29589=—39.5。(c=0.21，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C，6H,9N04S(M+Nay"344.0927，實測值344.0927;'H雇R(400MHz,CDC13)51.12(m，2H，CH2)，1.44-1.92(m，8H，4xCH2)，2.16(m，1H，CH)，3.28(s，3H，S02CH3)，3.77(t，>7.7Hz，1H，ArCH)，7.77(dd，/m=1.8Hz，J。=8.2Hz，1H，Ar)，7.89(d，；=1.8Hz，1H，Ar)，8.16(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)。在圓底燒瓶中，放入(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(75mg，0.23mmo1)，二氯甲院(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)。然后向此溶液中，加入草酰氯的二氯甲垸溶液(2.0M溶液，130L，0.26mmol)。在加入后，有氣體逸出。將其于25。C攪拌30min。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲垸(2mL)中，并且于0。C滴加入l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基胺(實施例67中制備，56mg，0.23mmo1)，2,6-二甲基吡啶(55L，0.46mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌2h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，40%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供(R)-N-(l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基)-2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(105mg，84%)，為白色泡沫。[oc]24589=—11.0°(c=0.20，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C27H4QN404SSi(M+H)+545.2613，實測值545.2603;'H固R(400MHz，CDCl3)5-0.05(s，6H，2xSiCH3)，0.84(s，9H，3xCH3)，1,14(m，2H，CH2)，1.46-1.94(m，8H，4xCH2)，2.24(m，1H，CH)，3.27(s，3H，S02CH3)，3.59(t，7.6Hz，1H，ArCH)，3.87(t，/=5.3Hz，2H，OCH2)，4.08(t，/=5.3Hz，2H，NCH2)，6.62(d，/=2.2Hz，1H，Ar)，7.35(d，《/=2.2Hz，1H，Ar)，7.84(dd，人=1.8他，/。=8.3Hz，1H，Ar)，7.91(brs，1H，NH)，7.97(d，[1.8Hz，1H，Ar)，8.15(d，《/。=8.3Hz，1H，Ar)。在圓底燒瓶中，放入(R)-N-{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1H-吡唑-3-基}-2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺(102mg，0.19mmol)，乙醇(2mL)和濃鹽酸(3滴)。將其于25。C攪拌1h。然后，將反應物用一些乙腈稀釋，并且用硅膠(2g)真空中濃縮，且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，100%乙酸乙酯至10%甲醇/乙酸乙酉旨)純化，提供(R)-2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(63mg，77%)，為淡黃色固體。[a]3G589=~40,0°(c=0.10，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C2,H26N404S(M+H)+431.1748，實測值43U749;'HNMR(400MHz，DMSO-^)51.12(m，2H，CH2)，1.38-1.78(m，8H，4xCH2)，2.12(m，1H，CH)，3,36(s，3H，S02CH3)，3.67(m，2H，OCH2)，3.86(m，3H，ArCHCO和NCH2)，4.83(t，J=5,3Hz，1H，OH)，6.41(d，/=2.2Hz，1H，Ar)，7.54(d，/=2.2Hz，1H，Ar)，7.95(dd，J',尸1.6Hz，J。=8.2Hz，1H，Ar)，8.11(d，/m=1.6Hz，1H，Ar)，8.11(d，J,8.2Hz，1H，Ar)，10.83(s，1H，NH)。(11)-2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1&在圓底燒瓶中，放入(11)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(實施例114中制備，65mg，0.20mmo1)，二氯甲烷(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)。然后，向此溶液中，加入草酰氯的二氯甲烷溶液(2.0M溶液，IIOL，0.22mmo1)。加入后，有氣體逸出。將其于25。C攪拌30min。此時間之后，將其于真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且于0。C滴加入l-(3-氨基-吡唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，29mg，0.19mmo1)，2,6-二甲基吡啶(46L，0.40mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，用二氯甲垸稀釋，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50。/c)乙酸乙酯/己烷至80%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(11)-2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(57mg，62%)，為白色泡沫。[a]25589=—5.3°(c=0.17，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C23H30N4O4S(M+H)+459.2061，實測值459.2060;'HNMR(300MHz，DMSO-^)51.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.11(m，2H，CH2)，1.38-1.80(m，8H，4xCH2)，2.11(m，1H，CH)，3.36(s，3H，S02CH3)，3.87(s，2H，NCH2)，3.99實施例115吡唑-3-基]-丙酰胺(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.44(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.51(d，J二2.2Hz，1H，Ar)，7.95(dd，/m=1.6Hz，^=8.2Hz，1H，Ar)，8.10(d，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，8.10(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)，10.84(s，1H，NH)。實施例116(11)-2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(3-羥基-丙基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺在圓底燒瓶中，放入(R)-2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(實施例114中制備，65mg，0.20mmo1)，二氯甲烷(2mL)禾卩N,N-二甲基甲酰胺(2滴)。然后，向此溶液中，加入草酰氯的二氯甲烷溶液(2.0M溶液，IIOL，0.22mmo1)。加入后，有氣體逸出。將其于25。C攪拌30min。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且于0。C滴加入3-(3-氨基-卩比唑-l-基)-丙-l-醇(實施例23中制備，29mg，0.20mmo1)，2,6-二甲基吡啶(46L，0.40mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，用二氯甲烷稀釋，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酉旨/己烷至10%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(3-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(60mg，68%),為白色泡沫。[a]25589=—6.2°(c=0.21，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C22H28N404S(M+H)+445.1904，實測值445.1903;'HNMR(300MHz，DMSO-^)51,11(m，2H，CH2)，1.38-1.90(m，10H，5xCH2)，2.12(m，1H，CH)，3.33(brm，2H，OCH2)，3.36(s，3H，S02CH3)，3,98(m，1H，ArCHCO)，4.02(t，J:7.1Hz，2H，NCH2)，4.56(t，J:5.0Hz，1H，OH)，6.40(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.55(d，>2.2Hz，1H，Ar)，7.94(dd，人-1.6Hz，/。=8.2Hz，1H，Ar)，8.10(d，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，8.10(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)，10.83(s，1H，NH)。(R)-2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑在圓底燒瓶中，放入(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(實施例114中制備，65mg，0.20mmo1)，二氯甲垸(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)。然后，向此溶液中，加入草酰氯的二氯甲垸溶液(2.0M溶液，IIOL，0.22mmo1)。加入后，有氣體逸出。將其于25°C攪拌30min。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且于0。C滴加入l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基胺(實施例72中制備，29mg，0.20mmol)，2,6-二甲基吡啶(46L，0.40mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌1h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，用二氯甲烷稀釋，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酯/己烷至80%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(11)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[1-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(67mg，75%)，為無色膠。[a]25589=-9.4°(c=0.16，甲醇)；￡8-:函8111/6計算值(:221128!^4048(1^+1"1)+445.1904，實測值445.1904;'HNMR(300MHz，DMSO-cf6)51,12(m，2H，CH2)，1.38-1.80(m，8H，4xCH2)，2.12(m，1H，CH)，3,19(s，3H，OCH3)，3.36(s，3H，S02CH3)，3.61(t，J=5.3Hz，2H，OCH2)，3.89(m，1H，ArCHCO)，4.12(t，■/=5.3Hz，2H，NCH2)，6.41(d，/=2.2Hz，1H，Ar)，7.55(d，>2.2Hz，1H，Ar)，7.95(dd，/m=1.6Hz，/。=8.2Hz，1H，Ar)，8.11(d，/m=1.6Hz，1H，Ar)，8,11(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)，10.84(s，1H，NH)。實施例117-3-基]-丙酰胺實施例118(R)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲在氬氣下，在圓底燒瓶中，放入無水四氫呋喃(40mL)和1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮垸(4.15mL，19.64mmol)。然后將此溶液冷卻至-78。C，并且用正-丁基鋰溶液(2.5M己垸溶液，7.53mL，18.79mmol)滴加處理。然后將其于-78。C攪拌15min。然后向其中，慢慢地加入N-(2(R)-羥基-l(R)-甲基-2(R)-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-乙酰胺(如實施例79中制備，3.00g，8.54mmol)在無水四氫呋喃(30mL)中的溶液，這得到深琥珀色溶液。然后將溶液溫熱至0。C且攪拌30min。此時間之后，將反應物冷卻回到-78。C，并且用(S)-2-碘甲基-8,8-二甲基-6,10-二氧雜-螺[4.5]癸烷(J.Org.Chem.1983，22，4152-4.，3.70g，11.96mmol)在2，3-二甲基-3,4,5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(2.26mL，18.79mmol)中的溶液滴加處理。然后將反應物于0。C攪拌16h。然后，將反應物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和氯化銨水溶液(lOOmL)洗滌，然后用飽和鹽水溶液(100mL)洗滌。將有機層合并，然后用硫酸鈉干燥且真空中濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50%乙酸乙酯/己烷)，提供(11)-3-((11)-8,8-二甲基-6，10-二氧雜-螺[4.5]癸-2-基)-^((111,211)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(2.77g，60%),為淡金色泡沫。[a]26589=-64.0°(c=0.20，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C30H38NO4F3(M+H)+534.2826，實測值534.2824;H畫R(300MHz，CDC13)50.54,1.14(2xd，/=6.7Hz，3H，CH3)，0.96(m，6H，2xCH3)，1.18-2.32(m，10H，OH禾口CH禾口4xCH2)，2.73,2.91(2xs，3H，NCH3)，3,46(s，4H，2xOCH2)，3.69,4.09(2xbrm，1H，ArCHCO)，4.39(br，1H，NCH)，基-苯基>丙酰胺4.52(brm，1H，OCH)，7.23-7.55(m，9H，Ar)。將(R)-3-((R)-8,8-二甲基-6,10-二氧雜-螺[4.5]癸-2-基)-N-((lR,2R)-2-羥基-L甲基—2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(250mg，0.47mmol)在二噁烷(2.5mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(1.5mL)處理。然后將得到的溶液于110。C加熱16h。然后將反應物冷卻，用水(50mL)稀釋，并且用氯仿/甲醇溶液(3:2，2x25mL)萃取，然后濃縮。然后將得到的剩余物溶解于乙腈，用硅膠(2g)濃縮，且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，60%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(l(^mg，73%)，為淺黃色油狀物。[a]22589=-86.1。(c=0.18，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C15H1503F3(M+Na)+323.0865，實測值323.0865;'HNMR(400MHz，CDC13)51.55(m，1H，CH)，1.82-2.47(m，8H，4xCH2)，3.73(t，7.8Hz，1H，ArCHCO)，7.47-7.61(m，4H，Ar)。于25。C，在氬氣下，將(R)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(85mg，0.28mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲垸溶液PM溶液，150L，029mmol)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)，并且于0。C，滴加入l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基胺(實施例67中制備，68mg，0.28mmo1)，2，6-二甲基吡啶(66L，0.56mmol)和二氯甲垸(2mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌1.5h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供(R)-N-(l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基H-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(85mg，57%)，為黃色油狀物。[a]25589=-9.4°(c=0.16，甲醇)；ES-HRMSm^計算值C26H36N303SiF3(M+Na)+546.2370，實測值546.2367;'HNMR(300MHz，CDC13)5-0.06(s，6H，2xSiCH3)，0.83(s，9H，3xCH3)，1.57(m，1H，CH)，1.82-2.47(m，8H，4xCH2)，3.57(m，1H，ArCHCO)，3,85(t，J=5.3Hz，2H，OCH2)，4.05(t，/=5.3Hz，2H，NCH2)，6.64(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.32(d，■/=2.2Hz，1H，Ar)，7.46-7.62(m，4H，Ar)，7.67(brs，1H，NH)。在容納有(11)-^{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-111-吡唑-3-基H-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(70mg，0.13mmo1)的燒瓶中，加入乙醇(2mL)和濃鹽酸(3滴)，并且將其于25。C攪拌lh。然后將其用乙腈稀釋，真空中吸收到硅膠(2g)上，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，80%乙酸乙酯/己院至10%甲醇/乙酸乙酉旨)純化，提供(R)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(49mg，89%),為黃色泡沫。[(1]25589=-79.3°(0=0.14，甲醇)；￡3-1^腿811^計算值(:2(^22&0^3(^[+0+410.1686,實測值410.1687;'H麗R(300MHz，DMSO-^4)S1.51(m，1H，CH)，1.73-2.30(m，8H，4xCH2)，3.66(m，2H，OCH2)，3.95(m，1H，ArCHCO)，3.99(m，2H，NCH2)，4.83(t，J^5.4Hz，1H，OH)'6.41(d，J=2.0Hz，1H，Ar)，7.54(d，J^2.0Hz，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，7.69(brd，1H，Ar)，7.73(brs，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。(11)-!^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-舊-吡唑-3-基]-3-((11)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-于25°C，在氬氣下，將(11)-3-((11)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(實施例118中制備，90mg，0.30mmol)溶解于二氯甲垸(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，160L，0.32mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25°C攪拌30分鐘。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲垸(3mL)，并且于0。C，滴加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2_醇(如實施例80中制備，47mg，0.30mmo1)，2,6-二甲基吡啶(70L，0.60mmol)和二實施例119三氟甲基-苯基)-丙酰胺氯甲垸(3mL)的溶液中。然后將其溫熱至25°C且攪拌1h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，用二氯甲烷稀釋，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50。/c)乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯)純化，提供(11)-1^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(84mg)，其仍然含'有雜質。然后使用反相HPLC，將此材料純化。將純化的材料真空中濃縮，然后溶解于乙酸乙酯，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，然后用鹽水洗滌，用硫酸鈉干燥且真空中濃縮，提供純的(R)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡哇—3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(53mg，40%)，為白色泡沫。[a]29589=—67.5°(c=0.12，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C22H26N303F3(M+H)+438.1999，實測值438.1999;'HNMR(300MHz，DMSO-《)51.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.50(m，1H，CH)，1.73-2.30(m，8H，4xCH2)，3.87(s，2H，NCH2)，3.95(m，1H，ArCHCO)，4.64(s，1H，OH)，6.46(d，/=2.2Hz，1H，Ar)，7.50(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，7.69(brd，1H，Ar)，7.73(brs，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)0(R)-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟于25。C，在氬氣下，將(R)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(實施例118中制備，90mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，160L，0.32mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(3實施例120甲基-苯基)-丙酰胺mL)，并且于0。C，滴加入l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基胺(實施例72中制備，42mg，0.20mmo1)，2,6-二甲基吡啶(70L，0.60mmol)和二氯甲烷(3mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌1h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，并且用二氯甲垸稀釋，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50。/。乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯)純化，提供(R)-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(79mg，62%)，為淺黃色膠。[a]29589=—79.3°(c=0.14，甲醇)；ES-H固Sm/e計算值C21H24N303F3(M+H)+424.1843，實測值424.1841;'HNMR(300MHz，DMSO-《)51.51(m，1H，CH)，1.74-2.29(m，8H，4xCH2)，3.19(s，3H，OCH3)，3.61(t，J=5.3Hz，2H，OCH2)，3.94(m，1H，ArCHCO)，4.12(t，5.3Hz，2H，NCH2)，6.42(d，《/=2.2Hz，1H，Ar)，7.54(d，/=2.2Hz，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，7.69(brd，1H，Ar)，7.73(brs，1H，Ar)，10.80(s，1H，NH)。(R)-N-[l-(3-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲于25。C，在氬氣下，將(R)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酸(實施例118中制備，90mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，160L，0.32mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(3mL)，并且于0。C，滴加入3-(3-氨基-卩比唑-l-基)-丙-l-醇(實施例23中制備，43mg，0.3Ommo1)，2,6-二甲基吡啶(70L，0.60mmol)和二氯甲烷(3mL)的溶液實施例121基-苯基)-丙酰胺中。然后將其溫熱至25°C且攪拌1h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，并且用二氯甲烷稀釋，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酯/己烷至5%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供(R)-N-[l-(3-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-2-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺(63mg，50%)，為灰白色泡沫。[a]29589=-60.6。(c=0.16，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C21H24N303F3(M+H)+424.1843，實測值424.1842;'HNMR(300MHz，DMSO-^)51.51(m，1H，CH)，1.74-2.29(m，10H，5xCH2)，3.33(m，2H，OCH2)，3.94(m，1H，ArCHCO)，4.02(t，J:6.8Hz，2H，NCH2)，4.55(t，/=5.4Hz，1H，OH)，6.41(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.55(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.60(m，2H，Ar)，7.69(brd，1H，Ar)，7.73(brs，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。實施例122(R)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺在氬氣下，在圓底燒瓶中，放入無水四氫呋喃(30mL)禾卩1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮垸(4.25mL，20.08mmol)。然后將此溶液冷卻至-78。C，并且用正-丁基鋰(2.5M己烷溶液，7.70mL，19.21mmol)的溶液滴加處理。然后將其于-78。C攪拌15min。然后，向其中，慢慢地加入N-((lR，2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酰胺(如PCTWO2004/052869Al，實施例57中制備，3.00g，8.73mmol)在無水四氫呋喃(30mL)中的溶液。然后將溶液溫熱至0。C，并且攪拌60min，這得到橙色溶液。此時間之后，將反應物冷卻回到-78。C，并且用(S)-2-碘甲基_8,8-二甲基-6，10-二氧雜-螺[4，5]癸烷(J.Org.Chem.1983，22，4152-4.，3.78g，12.22mmol)在2，3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(2.31mL，19.21mmol)中的溶液滴加處理。然后將反應物于0°C攪拌16h。然后，將反應物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和氯化銨水溶液(100mL)洗滌，然后用飽和鹽水溶液(100mL)洗滌。將有機層合并，然后用硫酸鈉干燥且真空中濃縮?？焖偕V(Merck硅膠60，230-400目，50%乙酸乙酉旨/己烷)提供(R)-3-((R)-8,8-二甲基-6,10-二氧雜-螺[4.5]癸-2-基)-N-((lR,2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(4.18g，91%)，為白色泡沫。[a]28589=-59.2°(c=0.26，甲醇)；￡8-11腹811^計算值(:3^43>^048(^1+印+526.2986，實測值526.2976.將(R)-3-((R)-8,8-二甲基-6，10-二氧雜-螺[4.5〗癸-2-基)-N-((lR,2R)-2-羥基小甲基—2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(1.35g，2.57mmol)在二噁烷(14mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(8mL)處理。然后將得到的溶液于110。C加熱16h。然后將反應物冷卻，用水(150mL)稀釋，并且用氯仿/甲醇溶液(3:2，2x50mL)萃取，然后合并有機萃取物，并且濃縮。然后將得到的剩余物溶解于乙腈，用硅膠(3g)濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40L柱，硅膠，60%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸(674mg，90%),為淺黃色膠。[a〗28589=-115.4°(c=0.35，甲醇)；ES-HRMSm/e計算HC16H20O3S(M+Na)+315.1025，實測值315.1025;'H麗R(300MHz，DMSO-^)S1.46(m，1H，CH)，1.76-2.32(m，8H，4xCH2)，2.22(s，3H，ArCH3)，2.44(s，3H，SCH3)，3.48(m，1H，ArCHCO)，7.14(m，3H，Ar)，12.31(s，1H，C02H)。在燒瓶中，放入高碘酸鈉(725mg，3.38mmol)和水(6mL)。然后向此溶液中，加入在甲醇(1111^)中的(11)-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-3-((11)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸(525mg，1.8Ommo1)。然后將反應物于25。C攪拌1h。此時間之后，有白色沉淀物。然后將反應物通過硅藻土塞過濾，并且用氯仿洗滌硅藻土墊。將濾液真空中濃縮，然后與乙腈共沸蒸餾。然后將剩余物溶解于甲醇(20mL)中，并且慢慢地加入到高錳酸鉀(425mg，2.70mmol)在水(5mL)中的溶液中，并且于25。C攪拌lh。此時間之后，反應物變?yōu)榘岛稚?，將固體過濾出，并且用甲醇洗滌。將濾液真空中濃縮，并且用少量甲醇將剩余物溶解于乙腈中，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40M柱，硅膠，20%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供(R)-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸(523mg，90%)，為白色固體。[a]31589=-90.0°(c=0,15，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C16H2Q05S(M+H)+325.1104，實測值325.1104;'HNMR(300MHz,DMSO-4)5ppm1.48(m，1H，CH)，1.78-2.35(m，8H，4xCH2)，2.63(s，3H，ArCH3)，3.20(s，3H，S02CH3)，3.67(t，J=7.6Hz，1H，ArCHCO)，7.42(m，2H，Ar)，7.85(d，■/。=8.6Hz，1H，Ar)，12.64(s，1H，C02H)。于25。C，在氬氣下，將(R)-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸(85mg，0.26mmol)溶解于二氯甲垸(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，140L，0.27mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25°C攪拌30分鐘。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)，并且于0。C，滴加入l-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-lH-吡唑-3-基胺(實施例67中制備，63mg，0.26mmo1)，2，6-二甲基吡啶(62L，0.52mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酯/己烷至80%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供(11)-]^{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-1&吡唑-3-基}-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(109mg，77%)，為黃色油狀物。[a]25589=-50.0°(c=0.21，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C27H41N305SSi(M+H)+548.2609，實測值548.2609;"H麗R(300MHz，CDCl3)5-0.06(s，6H，2xSiCH3)，0,84(s，9H，3xCH3)，1.57(m，1H，CH)，1.82-2.47(m，8H，4xCH2)，2.72(s，3H，ArCH3)，3,09(s，3H，S02CH3),3.55(t，7.3Hz，1H，ArCHCO)，3.85(t，>5.3Hz，2H，OCH2)，4.06(t，J二5.3Hz，2H，NCH2)，6.64(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.35(m，3H，Ar)，7.75(brs，1H，NH)，8.03(d，/。=8.2Hz，1H，Ar)。在容納有(11)->^{1-[2-(叔丁基-二甲基-硅氧基)-乙基]-111-吡唑-3-基〉-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(100mg，0.18mmol)的燒瓶中，加入乙醇(3mL)和濃鹽酸(3滴)并且將其于25。C攪拌45min。然后將其用乙腈稀釋，真空中吸收到硅膠(2g)上，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，80%乙酸乙酯/己垸至10%甲醇/乙酸乙酉旨)純化，提供(R)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基—3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(55mg，69%)，為黃色泡沫。[a]32589=-73.6。(c=0.14，甲醇)；ES陽HRMSm/e計算值C21H27N305S(M+H)+434.1745，實測值434.1745;'HNMR(400MHz，DMSO-^)51.51(m，1H，CH)，1.77-2.28(m，8H，4xCH2)，2.63(s，3H，ArCH3)，3.18(s，3H，S02CH3)，3.67(q，7=5.5Hz，2H，OCH2)，3.91(m，1H，ArCHCO)，3.99(t，J=5.5Hz，2H，NCH2)，4.82(t，J=5.5Hz，1H，OH)，6.41(d，J^2.2Hz，1H，Ar)，7.46(brs，1H，Ar)，7.47(brd，1H，Ar)，7.53(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.86(d，■/。=8.5Hz，1H，Ar)，10.77(s，1H，NH)。(R)-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯于25。C，在氬氣下，將(R)-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸(實施例122中制備，65mg，0.20mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，IIOL，0.21mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將其于真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲垸(2mL)，并且于0。C，滴加入1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，31mg，0.20mmo1)，2,6-二甲基吡啶(46L，0.40mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌1h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，并且用二氯甲垸稀釋，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙實施例123基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺酯/己烷至100%乙酸乙酯)純化，提供(R)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(71mg，77%)，為白色泡沫。[a]32589=—63.3。(c=0.15，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C23H3lN305S(M+H)+462.2057，實測值462.2058;'HNMR(300MHz，DMSO-d6)51.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.50(m，1H，CH)，1.76-2.30(m，8H，4xCH2)，2.62(s，3H，ArCH3)，3.18(s，3H，S02CH3)，3.86(s，2H，NCH2)，3.91(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.46(brs，1H，Ar)，7.47(brd，1H，Ar)，7.50(d，A2.2Hz，1H，Ar)，7.85(d，J0=8.5Hz，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。實施例124(R)-N-[l-(3-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺于25。C，在氬氣下，將(R)-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸(實施例122中制備，65mg，0.20mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N，N-二甲基甲酰胺(2滴)。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，IIOL，0.21mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)，并且于0。C，滴加入3-(3-氨基-卩比唑-l-基)-丙-l-醇(實施例23中制備，29mg，0.2Ommo1)，2,6-二甲基吡啶(46L，0.40mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，并且用二氯甲烷稀釋，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，80%乙酸乙酯/己烷至10%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供(11)-^[1-(3-羥基-丙基)-111-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(74mg，83%)，為無色膠。[oc]32589=—23.3°(c=0.15，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C22H29N305S(M+H)+448.1901，實測值448.1901;'HNMR(300MHz,DMSO-4)51.50(m，1H，CH)，1.76-2.29(m，10H，5xCH2)，2.62(s，3H，ArCH3)，3.18(s，3H，S02CH3)，3.33(m，2H，OCH2)，3.90(m，1H，ArCHCO)，4.01(t，《/=6.9Hz，2H，NCH2)，4.56(t，/=5.1Hz，1H，OH)，6.41(d，J=2.2Hz,1H，Ar)，7.45(brs，1H，Ar)，7.46(brd，1H，Ar)，7.54(d，>/=2.2Hz，1H，Ar)，7.85(d，J。-8.6Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。實施例125(11)-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)^-[1-(2-甲氧基-乙基)-出-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺于25。C，在氬氣下，將(R)-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酸(實施例122中制備，97mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，160L，0.32mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(3mL)，并且于0。C，滴加入l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基胺(實施例72中制備，42mg，0.20mmo1)，2,6-二甲基吡啶(70L，0.60mmol)和二氯甲烷(3mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，并且用二氯甲烷稀釋，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酯/己烷至5%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供(R)-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺(121mg，90%),為無色膠。[oc]3()589=—53.5。(c=0.17，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值<:221129^058(1^+印+448.1901，實測值448.1900;'HNMR(300MHz，DMSO-4)51.50(m，1H，CH)，1.75-2.30(m，8H，4xCH2)，2.62(s，3H，ArCH3)，3.17(s，3H，OCH3)，3.19(s，3H，S02CH3)，3.61(t，/=5.3Hz，2H，OCH2),3.90(m，1H，ArCHCO)，4.11(t，■/=5.3Hz，2H，NCH2)，6.41(d，A2.2Hz，1H，Ar)，7.45(brs，1H，Ar)，7.47(brd，1H，Ar)，7.54(d，2.2Hz，1H，Ar)，7.85(d，J。8.6Hz，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。(11)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-舊-于25。C，在氬氣下，在圓底燒瓶中，將2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，165mg，0.50mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，270L，0.53mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(5mL)，并且于0。C，滴加入1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基胺(實施例94中制備，85mg，0.50mmol),2,6-二甲基吡啶(130L，1.00mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌1.5h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅。然后將其用含很少量甲醇(<10%)的乙酸乙酯稀釋，并且將有機物用飽和1N鹽酸水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，將其用硫酸鈉干燥，過濾，并且用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(11)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-:^-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(211mg，90%)，為白色泡沫。實施例126吡唑-3-基]-丙酰胺[a]31589=—3.04。(c=0.23，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C23H32N304SC1(M+H)+482.1875，實測值482.1873;'HNMR(300MHz，DMSO-^)S1.04(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)，1.11(m，2H，CH2)，1.36-1.80(m，8H，4xCH2)，2.09(m，1H，CH)，3.13(s,3H，OCH3)，3.33(s，3H，S02CH3)，3.92(m，1H，ArCHCO)，3.97(s，2H，NCH2)，6.45(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.74(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.59(dd，/"尸1.5Hz，8.2Hz，1H，Ar)，7.70(d，Jm=1.5Hz，1H，Ar)，8.00(d，J。=8.2Hz，1H，Ar)，10.80(s，1H，NH)。(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)丁基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡在氬氣下，在兩頸圓底燒瓶中，放入無水四氫呋喃(20mL)和1,1,1,3,3，3-六甲基二硅氮烷(1.42mL，6.72mmol)。然后將此溶液冷卻至-78。C，并且用正-丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，2.60mL，6.42mmol)滴加處理。然后將其于-78。C攪拌15min。然后，向其中慢慢地加入2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-N-((111，211)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，1.06g，2.92mmoI)在無7K四氫呋喃(20mL)中的溶液。然后將溶液溫熱至0。C且攪拌1h。此時間之后，將該黃色溶液冷卻回到-78。C，并且用溴甲基-環(huán)丁烷(610mg，4.09mmol)在2，3-二甲基-3，4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(0.80mL，6.42mmol)中的溶液滴加處理。然后將反應物溫熱，并且于0。C攪拌16h。然后，將反應物用乙酸乙酯(120mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和氯化銨水溶液(40mL)洗滌，然后用飽和鹽水溶液(40mL)洗滌。將有機層合并，然后用硫酸鈉千燥，用硅膠(4g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40M柱，硅膠，50%乙酸乙酉旨/己垸至80%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(1^-2-(3-實施例127唑-3-蜀-丙酰胺氯-4-甲硫基-苯基)-3-環(huán)丁基-N-((lR，2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(361mg，29%)。將(11)-2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-環(huán)丁基-^((111，211)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(330mg，0.76mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(2mL)處理。然后將得到的溶液于110。C加熱16h。然后將反應物冷卻，用水(75mL)稀釋，并且用氯仿/甲醇溶液(3:2，2x50mL)萃取，然后濃縮。然后將得到的剩余物溶解于乙腈中，用硅膠(3g)濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，80%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-環(huán)丁基-丙酸(154mg，71%)，為黃色粘性油狀物。[a]3Q589=-48.3°(c=0.18，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C14H1702SC1(M+Na)十307.0530，實測值307.0530;'HNMR(300MHz，DMSO國^)51.47-2.16(m，9H，CH禾卩4xCH2)，2,47(s，3H，SCH3)，3.40(t，《/=7.3Hz，1H，ArCHCO)，7.25(s，2H，Ar)，7.34(s，1H，Ar)，12.41(s，1H，C02H)。在燒瓶中，放入高碘酸鈉(187mg，0.86mmol)和水(1.5mL)。然后，向此溶液中，滴加在甲醇(3.5mL)中的(R)-2-(3-氯-4-甲硫基-苯基)-3-環(huán)丁基-丙酸(132mg，0.46mmo1)。然后將反應物于25。C攪拌1h。此時間之后，形成白色沉淀物。薄層色譜指示反應未完成，所以加入在水(lmL)中的另一部分高碘酸鈉(120mg，0.5mmo1)，并且攪拌另外1h，然后將反應物于4。C貯存16h。然后將反應物通過硅藻土塞過濾，并且真空中濃縮，然后與乙腈共沸蒸餾。然后將剩余物溶解于甲醇(6mL)中，并且慢慢地加入到高錳酸鉀(85mg,0.51mmol)在水(1.5mL)中的溶液中，并且于25。C攪拌lh。此時間之后，將反應物真空中濃縮，并且將剩余物溶解于乙腈，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，80%乙酸乙酯/己垸至10%甲醇/乙酸乙酉旨)純化，提供(11)-2-(3-氯陽4隱甲磺?；?苯基)-3醫(yī)環(huán)丁基陽丙酸(95mg，65%),為無色膠。[a]3G589=-42.0。(c=0.20，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C14H1704SC1(M+Na)+339.0428，實測值339.0427;'HNMR(300MHz，DMSO-^)51.49-2.16(m，9H，CH和4xCH2)，3.36(s，3H，S02CH3)，3.60(t，J=7.3Hz，1H，ArCHCO)，7.54(dd，^1.5Hz，J0=8,2Hz,1H，Ar)，7.67(d，;=1.5Hz，1H，Ar)，7.99(d，8.2Hz，1H，Ar)，12.71(s，1H，C02H)。于25。C，在氬氣下，在燒瓶中，將(11)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)丁基-丙酸(85mg，0.27mmol)溶解于二氯甲垸(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，140L，0.28mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)中，并且于0。C，滴加入l-(3-氨基-B比唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，42mg，0.27mmo1)，2,6-二甲基卩比啶(63L，0.54mmol)禾卩二氯甲烷(2mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌1.5h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，并且用乙酸乙酯(20mL)稀釋。然后將其用1N鹽酸水溶液(10mL)和飽和鹽水溶液(10mL)洗滌。然后將其用硫酸鈉干燥，過濾，并且用硅膠(2g)真空中濃縮，然后由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，100%乙酸乙酯/己垸至10%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)丁基-N-[l-(2-羥基-t甲基-丙基)-lH-吡唑-3-萄-丙酰胺(80mg，66%)，為白色泡沫。ES-HRMSm/e計算值C21H28N304SC1(M+H)+454.1562，實測值454.1557;'H麗R(300MHz，DMSO-^)51.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.49-2.21(m，9H，CH禾B4xCH2)，3.33(s，3H，S02CH3)，3.79(m，1H，ArCHCO)，3.87(s，2H，NCH2)，4.65(s，1H，OH)，6.44(d，^2.2Hz，1H，Ar)，7.51(d，《/=2.2Hz，1H，Ar)，7.57(dd，^=1.5Hz，J。^8.2Hz，1H，Ar)，7.67(d，人=1.51^，1H，Ar)，8.00(d，J,8.2Hz，1H，Ar)，10.76(s，1H，NH)。實施例128(R)-3-環(huán)丁基-N-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1&吡唑-3-基]-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰胺在氬氣下，在兩頸圓底燒瓶中，放入無水四氫呋喃(20mL)和1，1，1,3,3,3-六甲基二硅氮垸(1.42mL，6.72mmol)。然后將此溶液冷卻至-78。C，并且用正-丁基鋰溶液(2.5M己垸溶液，2.60mL，6.42mmol)滴加處理。然后將其于-78。C攪拌15min。然后向其中，慢慢地加入N-((lR，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-乙酰胺(如PCTWO2004/052869Al,實施例57中制備，1.00g，2.92mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的溶液。然后將溶液溫熱至0。C且攪拌lh。此時間之后，將該黃色溶液冷卻回到-78。C，并且用溴甲基-環(huán)丁垸(610mg，4.09mmoi)在2,3-二甲基-3,4，5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(0.80mL，6.42mmol)中的溶液滴加處理。然后將反應物溫熱，并且于0。C攪拌20h。然后，將反應物用乙酸乙酯(200mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和氯化銨水溶液(50mL)洗滌，然后用飽和鹽水溶液(50mL)洗滌。將有機層合并，然后用硫酸鈉干燥，用硅膠(4g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40M柱，硅膠，40%乙酸乙酯/己垸)純化，提供(R)-3-環(huán)丁基-N-((lR,2R)-2-羥基小甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)—丙酰胺(302mg，25%)，為白色固體。ES-HRMSm/e計算值C25H33N02S(M+H)+412.2305，實測值412.2303;'HNMR(300MHz，DMSO-^，旋轉異構體)50.49,0.88(2xd，6.9Hz，3H，CH3)，1.37-2.09(m，9H，CH和4xCH2)，2.16,2.20(2xs，3H，ArCH3)，2.39,2.44(2xs，3H，NCH3)，2.68,2.72(2xs，3H，SCH3)，3.60,3.74(2xt，J二7.1Hz，1H，ArCHCO)，4.00,4.65(2xm，1H，NCH)，4.48(m，1H，OCH)，5.22,5.52(2xd，3.9Hz，1H，OH)，6.95-7.18(m，5H，Ar)，7.24-7.40(m，3H，Ar)。將(11)-3-環(huán)丁基-^((111,211)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-^甲基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酰胺(300mg，0.73mmol)在二噁烷(4mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(2mL)處理。然后將得到的溶液于110。C加熱16h。然后將反應物冷卻，用水(75mL)稀釋，并且用氯仿/甲醇溶液(3:2，2x50mL)萃取，然后濃縮。然后，將得到的剩余物溶解于二氯甲烷中，用硅膠(2g)濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，80%乙酸乙酯/己垸)純化，提供(R)-3-環(huán)丁基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酸(148mg，77%)。[a]30589=-48.3°(c=0.18,二氯甲烷)；EI-HRMSm/e計算值C15H20O2S(M+)264.1184，實測值264,1183;H麗R(300畫z，DMS0陽4)51.47-2.14(m，9H，CH禾卩4xCH2)，2.21(s，3H，ArCH3)，2.43(s，3H，SCH3)，3.30(t，A7.4Hz，1H，ArCHCO)，7.05-7.15(m，3H，Ar)，12.28(s，1H，C02H)。在燒瓶中，放入高碘酸鈉(203mg，0.94mmol)和水(1.5mL)。然后，向此溶液中，滴加在甲醇(3.5!1^)中的(11)-3-環(huán)丁基-2-(3-甲基-4-甲硫基-苯基)-丙酸(132mg，0.50mmol)。然后將反應物于25。C攪拌1h。此時間之后，有白色沉淀物。然后將反應物通過硅藻土塞過濾，用甲醇洗滌，作、f、A、+^jl^、，A、,J~cmm丄-,ii---Hbr^4~.V/~Aj^2AJXr""""-、Ih八eLArtA^it"刀、浴彼仕f々、你益Tf二仔ion，烈厄具土t^c湘。欲厄4兮判示"切7倉脾丁^h手(6mL)中，并且慢慢地加入到高錳酸鉀(92mg，0.55mmol)在水(1.5mL)中的溶液中，并且于25。C攪拌45min。此時間之后，將反應通過硅藻土過濾，并且用甲醇洗滌。然后將其真空中濃縮，并且將剩余物溶解于乙腈中，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，80%乙酸乙酯/己烷至10%甲醇/乙酸乙酯)純化，提供(R)-3-環(huán)丁基-2-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酸(10311^，70%)，為無色油狀物。[a]3Q589=-42.0°(c=0.20，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C15H20O4S(M+H)+297.1155，實測值297.1155;'HNMR(300MHz,DMSO-c/6)51.47-2.14(m，9H，CH和4xCH2)，2.62(s，3H，ArCH3)，3.20(s，3H，S02CH3)，3.48(t，《/=7.4Hz，1H，ArCHCO)，7.36(m，2H，Ar)，7.84(d，/。=8.3Hz，1H，Ar)，12.55(s，1H，C02H)。于25。C，在氬氣下，在燒瓶中，將(R)-3-環(huán)丁基-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酸(88mg，0.30mmol)溶解于二氯甲烷(2mL)和N,N-二甲基甲酰胺(2滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，160L，0.32mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(2mL)，并且于0。C，滴加l-(3-氨基-吡唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，47mg，0.30mmo1)，2,6-二甲基吡啶(70L，0.60mmol)和二氯甲烷(2mL)的溶液。然后將其溫熱至25。C且攪拌1h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，并且用乙酸乙酯(20mL)稀釋。然后將其用1N鹽酸水溶液(10mL)和飽和鹽水溶液(10mL)洗滌。然后將其用硫酸鈉干燥，過濾，且真空中用硅膠(2g)濃縮，然后由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，50%乙酸乙酯/己烷至80%乙酸乙酯)純化，提供(11)-3-環(huán)丁基-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(93mg，72%)，為白色泡沫。[a]29589=-14.7°(c=0.19，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C22H3,N304S(M+H)十434.2108，實測值434.2108;HNMR(300MHz,DMSO-d6)51.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.49-2.21(m，9H，CH和4xCH2)，2.62(s，3H，ArCH3)，3.17(s，3H，S02CH3)，3.73(m，1H，ArCHCO)，3.86(s，2H，NCH2)，4.64(s，1H，OH)，6.44(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.42(m，2H，Ar)，7.50(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.84(d，/。=8.6Hz，1H，Ar)，10.70(s，1H，NH)。實施例129(R)-3-環(huán)戊基-2-(4-環(huán)丙磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺在圓底燒瓶中，放入二氯甲烷(100mL)和三氯化鋁(9.87g，74.01mmol)，并且將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向其中，滴加氯-氧代-乙酸乙酯(6.46mL，58.03mmol)，保持溶液的溫度低于5。C，然后將其于0。C攪拌30min。此時間之后，滴加環(huán)丙硫基-苯(8.00g，53.24mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液的同時，保持溶液的溫底低于5。C。然后，移走冰浴，將反應物溫熱至25。C且攪拌3h。然后將反應物在冰浴中冷卻回到O。C，并且滴加冰水(20mL)，保持溶液的溫度低于20。C。然后將其攪拌15min，然后轉移至分液漏斗，并且分離。然后將有機相用水(2x25mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x25mL)和水(25mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供(4-環(huán)丙硫基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(12.19g，91%)，為黃色油狀物并且在沒有進一步純化的情況下使用。在燒瓶中，將(4-環(huán)丙硫基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(9.19g，36.71mmol)溶解于甲苯(20mL)中，并且在油浴中加熱至50。。然后向此加熱溶液中，滴加氫氧化鈉水溶液(3M溶液，15.17mL，45.52mmol)，保持反應物的溫度低于60。C。然后將反應物于50。C攪拌1.5h。此時間之后，將反應物從油浴中移走，并且滴加濃鹽酸(3.5mL，42.2mmo1)，同時反應物仍然在50。C。然后將其冷卻至25。C且攪拌16h。將固體過濾出，并且用水(lOmL)和甲苯(10mL欣滌，提供(4-環(huán)丙硫基-苯基)-氧代-乙酸(3.41g，42%)，為白色固體并且在沒有純化的情況下使用。將水合肼(4.77mL，153.4mmol)放入配置有頭部攪拌棒和回流冷凝器的三頸燒瓶中，并且于-78。C的干冰丙酮浴中冷卻。在溶液達到-50。C后，移走該浴，并且以一份加入(4-環(huán)丙硫基-苯基)-氧代-乙酸(3.41g，15,34mmol)。溫度由于放熱而升高，然后將其在油浴中加熱至80。C。在反應物達到80。C后，將其用氫氧化鉀(593mg，9.20mmol)處理，并且強力攪拌。在反應物回到80。C時，加入第二部分的氫氧化鉀(593mg，9.20mmol)，并且將其冷卻回到80°C。通過每次加入氫氧化鉀(593mg，9.20mmo1)，將此循環(huán)再重復兩次。然后將反應物于100。C加熱16h，在此時間，反應物變?yōu)榫鶆蛲该鞯狞S色溶液。然后將其冷卻至25。C，并且將水(3mL)加入到反應物中。然后將其轉移至分液漏斗，并且加入另一部分的水(3mL)和二乙醚(10mL)。進行層分離，并且將水層分離入燒瓶中。然后將有機層用水(5mL)萃取，并且將此水層與第一水層合并。然后向水層中，加入庚垸(5mL)，并且強力攪拌。將此溶液在冰浴中冷卻至0。C，并且用濃鹽酸(7mL)在30min內(nèi)滴加處理，直到水層在pH4，在加入過程中，保持溶液的溫度低于50。C，并且其變?yōu)闇啙?。然后將其冷卻至25。C且攪拌3h。然后將其過濾，以除去固體，將固體用1N鹽酸水溶液(1.5mL)，水(2xl.5mL)，庚垸(5mL)和l:1庚烷二乙醚(5mL)洗滌，然后將固體在真空烘箱中干燥，提供(4-環(huán)丙硫基-苯基)-乙酸(2.70g，85%)，為黃色固體。向三頸圓底燒瓶，添加攪拌棒，滴液漏斗，氬氣進口和溫度計。然后加入(4-環(huán)丙硫基-苯基)-乙酸(1.20g，5.76mmo1)，丙酮(15mL)和碳酸鉀(2.39g，17.28mmol)，并且冷卻至-10。C。然后，向此冷卻的非均相溶液中，慢慢地滴加三甲基乙酰氯(745L，6.05mmo1)，從而在加入的整個過程中保持溫度低于-10。C。然后將其于-10。C攪拌15min，然后溫熱至0。C且攪拌另外10min，然后再冷卻至-10。C。然后向反應物中，以一份加入(1R，2R)-(+假麻黃堿(l.43g，8.64mmo1)，這導致放熱，然后將其冷卻回。然后將其于-10。C攪拌10min，然后溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應用水(lOmL)猝滅，傾倒入分液漏斗中，并且加入乙酸乙酯(25mL)。進行層分離，并且將有機層用水(2xl0mL)洗滌，然后將有機層用乙酸乙酯(3x25mL)反萃取，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(120g柱，40%乙酸乙酯/己烷至65%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供2-(4-環(huán)丙硫基-苯基)-N-((lR,2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺(1.75g，85。/。)，為白色固體。[a]2558「-52.6°(c=0.19，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C21H25N02S(M+Na)+378.1498，實測值378.1498;'HNMR(300MHz，DMSO-^，旋轉異構體)50.56(m，2H，2CH2白勺2xCH)，0.80,0.85(2xd，《/=6.9Hz，3H，CH3)，1.06(m，2H，2CH2的2xCH)，2.26(m，1H，SCH)，2,78,2.85(2xs，3H，NCH3)，3.51,3.77(AB，Jgem=15.6Hz，1H，ArCH2)，3.59(s，1H，ArCH2)，3.98,4.66(2xm，1H，NCH)，4.53(m，1H，OCH)，5.32,5.54(2xd，《/=4.2Hz，1H，OH)，7.07,7.08(2xd，J:8.4Hz，2H，Ar)，7.22-7.41(m，7H，Ar)。具有攪拌棒和氬氣進口的圓底燒瓶中，加入四氫呋喃(10mL)并且冷卻至-78。C。然后加入1,1,1,3，3,3-六甲基二硅氮烷(1.2mL，5,69mmo1)，接著滴加正-丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，2.12mL，5.32mmol)并且將其于-78。C攪拌15min。此時間之后，在10min內(nèi)，滴加2-(4-環(huán)丙硫基-苯基)-N-((lR，2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺(900mg，2.53mmol)在四氫呋喃(6mL)中的溶液，保持反應物低于-60。C。然后將其攪拌15min，溫熱至0。C且攪拌20min，然后再冷卻至-78。C。然后將其用碘甲基環(huán)戊烷(PCTWO2004/052869Al實施例1中制備，798mg，3.79mmol)在2,3-二甲基-3，4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(643L，5.32mmol)中的溶液滴加處理。然后將反應物于-78°C攪拌30min，然后溫熱至0。C且攪拌3h。然后，將反應物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，并且用飽和氯化銨水溶液(3xl0mL)洗滌。然后將水層合并，并且用乙酸乙酯(2xl0mL)萃取。然后將有機物用飽和鹽水溶液(15mL)洗滌且用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，25。/。乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(11)-3-環(huán)戊基-2-(4-環(huán)丙硫基-苯基)-^((111，211)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(719mg，65%)，為透明無色油狀物。[a]25589=-52.6。(c=0.19，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C27H35N02S(M+H)+438.2462，實測值438.2461.將(R)陽3-環(huán)戊基-2陽(4-環(huán)丙硫基-苯基)-N-((lR，2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺(715mg，1.63mmol)在二噁垸(5mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(1.3mL)處理。然后將得到的溶液于105。C加熱16h。然后將反應物冷卻，用水(13mL)稀釋，并且用氯仿/甲醇溶液(3:2，3x20mL)萃取，然后合并有機萃取物，用硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，10。/。乙酸乙酯/己烷至80%乙酸乙酯/己烷)純化，提供(R)-3-環(huán)戊基-2-(4-環(huán)丙硫基-苯基)-丙酸(278mg，59%)，為白色固體。[a]25589=—52.6°(c=0.19，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值Cl7H2202S(M-H)-289.1268，實測值289.1268;'HNMR(300MHz，CDC13)S1.61-2.05(m，4H，2xCH2)，2.45(s，3H，ArCH3)，3.76(m，2H，OCH2)，楊(m,2H，S03CH2)，4.08(m，1H，OCH)，7.35(brd，2H，Ar)，7.81(brd，2H，Ar)。在燒瓶中，放入(R)-3-環(huán)戊基-2-(4-環(huán)丙硫基-苯基)-丙酸(120mg，0.41mmol)和四氫呋喃(500L)和甲酸(780L，2.06mmol)。將其于冰浴中冷卻至0。C，然后用30。/。的過氧化氫溶液(234L，2.06mmol)處理。然后將其慢慢地溫熱至25。C且攪拌16h。然后將其冷卻至0。C，并且通過慢慢地加入飽和亞硫酸鈉水溶液(3mL)而猝滅，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，20。/。乙酸乙酯/己烷至100°/。乙酸乙酯)純化，提供(11)-3-環(huán)戊基-2-(4-環(huán)丙磺?；?苯基)-丙酸(123mg，92%)，為白色固體。將(R)-3-環(huán)戊基-2-(4-環(huán)丙磺?；?苯基)-丙酸(50mg，0.16mmol)溶解于二氯甲烷(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，93L，0.19mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出并且將其于0。C攪拌10min，然后將其溫熱至25。C，并且于25。C攪拌25min。此時間之后，將反應物真空中濃縮至1mL。在分開的燒瓶中，將1-(3-氨基-卩比唑-1-基)-2-甲基-丙_2-醇(如實施例80中制備，36mg，0.23mmol)，2,6-二甲基吡啶(34L，0.31mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液在冰浴中冷卻至0。C。向此溶液中，滴加用另一部分二氯甲烷(lmL)稀釋的所制備的酰氯的溶液。在加入完成后，將反應物溫熱至25。C且攪拌16小時。此時間之后，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)猝滅，并將其轉移至分液漏斗中，在此將其用二氯甲烷(3xlOmL)萃取。然后將有機層用1N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，55。/。乙酸乙酯/己垸至70%乙酸乙酯/己垸)純化，提供(R)-3-環(huán)戊基-2-(4-環(huán)丙磺?；?苯萄-N-[l-(2-羥基-2-甲基—丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(42mg，59%)，為白色泡沫。[af^9=-12.0。(c=0.10，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C24H33N304S(M+H)+460.2265，實測值460.2264;'HNMR(300MHz，DMSO-^)5ppm0.96-1.21(m，6H，3xCH2)，1.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.35-1.81(m，8H，4xCH2)，2.10(m，1H，CH)，2.81(m，1H，SCH)，3.86(s，2H，NCH2)，3.93(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，《/=2.1Hz，1H，Ar)，7.50(d，A2.1Hz，1H，Ar)，7.63(d，/=8.2Hz，2H，Ar)，7.84(d，J=8.2Hz，2H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。實施例130(R)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-[4-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-丙酰胺在圓底燒瓶中，放入二氯甲烷(70mL)和三氯化鋁(6.09g，45.65mmol)，并且將其在冰浴中冷卻至0。C。然后向其中，滴加氯-氧代-乙酸乙酯(3.98mL，35.79mmol)，保持溶液的溫度低于5。C，然后將其于0。C攪拌30min。此時間之后，滴加異丙硫基-苯(5.00g，32.84mmol)在二氯甲垸(5mL)中的溶液，同時保持溶液的溫度低于5。C。然后移走冰浴，將反應物溫熱至25°C且攪拌3h。然后將反應物在冰浴中冷卻回到0°C，并且滴加冰水(20mL)，保持溶液的溫度低于20。C。然后將其攪拌15min，然后轉移至分液漏斗，并且分離。然后將有機相用水(2x25mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x25mL)和水(25mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供(4-異丙硫基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(5.85g，71%)，為黃色油狀物并且在沒有進一步純化的情況下使用。在燒瓶中，將(4-異丙硫基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(4.00g，15.85mmol)溶解于甲苯(10mL)中，并且在油浴中加熱至50。C。向此加熱溶液中，滴加氫氧化鈉水溶液(3M溶液，6.55mL，19.66mmol)，保持反應物的溫度低于60。C。然后將反應物于50。C攪拌1.5h。此時間之后，將反應物從油浴中移走，并且滴加濃鹽酸(1.52mL，18.23mmol)，同時將反應物仍然保持在50。C。然后將其冷卻至25。C且攪拌16h。濾出固體，其是吸濕性的，所以用二氯甲烷洗滌濾紙，并且將濾液轉移至分液漏斗。將水層用二氯甲垸(3x20mL)萃取，然后將有機物用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供(4-異丙硫基-苯基)-氧代-乙酸(3.35g，94%),為黃色油性固體(有少量雜質，但是該材料在沒有純化的情況下進行)。將水合肼(8.0mL)放入配置有機械攪拌器和回流冷凝器的三頸燒瓶中，并且在-78。C的干冰丙酮浴中冷卻。在溶液達到-50。C之后，以一份加入(4-異丙硫基-苯基)-氧代-乙酸(4.50g，20.00mmol)，使用另外量的水合肼(2mL)以幫助將此材料轉移至反應燒瓶中。溫度由于放熱而升高，然后將其在油浴中加熱至80。C。在反應物于80。C之后，將其用氫氧化鉀(700mg，12.48mmol)處理，并且強力攪拌。以5分鐘的間隔，將氫氧化鉀(700mg，12.48mmol)的加入再重復三次。然后將反應物于95。C加熱16h。然后將其冷卻至25。C，并且將水(7mL)加入到反應物中。然后將其轉移至分液漏斗，并且加入另一部分的水(7mL)和二乙醚(15mL)。進行層分離，并且將水層分離入燒瓶中。然后將有機層用水(7mL)萃取，并且將此水層與第一水層合并。然后，向水層中，加入庚烷(10mL)，并且強力攪拌。將此溶液在冰浴中冷卻至0。C，并且在30min內(nèi)，用濃鹽酸(20mL)滴加處理，直到水層為pl^2，在加入過程中保持溶液的溫度低于30。C。然后將其冷卻至25。C且攪拌lh，這導致黃色膠分離出。將溶液用氯仿/甲醇(3:2，2x50mL)萃取，并且濃縮，然后將剩余物用乙腈處理，并且濃縮，然后氯仿，然后濃縮，這提供(4-異丙硫基-苯基)-乙酸(2.16g，51%)，為黃色半固體。ES-HRMSm/e計算值C,,H1402S(M+H)+211.0788，實測值211.0786;'HNMR(300MHz，DMSO-^)51.22(d，6.6Hz，6H，2xCH3)，3.44(m，1H，SCH)，3.55(s，2H，ArCH2)，7.21(d，J=8.4Hz，2H，Ar)，7.31(d，J=8.4Hz，2H，Ar)。在兩頸圓底燒瓶中，加入(4-異丙硫基-苯基)-乙酸(1.05g，5.0Ommo1)，丙酮(15mL)和碳酸鉀(2.07g，15.00mmol)并且冷卻至-10。C。然后向此冷卻的非均相溶液中，慢慢地滴加三甲基乙酰氯(650L，5.25mmo1)，以在整個加入過程中保持溫度低于-10。C。然后將其于-10。C攪拌15min，然后溫熱至0。C且攪拌另外10min，然后再冷卻至-10。C。然后，向反應物中，以一份加入(1R，2R)-(-)-假麻黃堿(1.24g，7.50mmo1)。然后將其于-10。C攪拌10min，然后溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應物用水(25mL)猝滅，傾倒入分液漏斗，并且用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。然后將有機層用飽和鹽水溶液(25mL)洗滌，用硫酸鈉干燥，過濾且用硅膠(4g)真空中濃縮，然后由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40M柱，硅膠，60%乙酸乙酯/己垸)純化，提供N-((lR,2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-2-(4-異丙硫基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(1.08g，60%)，為黃色油狀物。ES-HRMSm/e計算值C21H27N02S(M+Na)+380.1654，實測值380.1653;!HNMR(300MHz，CDC13，旋轉異構體)50.25,1.24(2xd，A6.7Hz，3H，CH3)，1.08(m，2H，CH2)，1.15,1.30(2xd，/=7.0Hz，6H，2xCH3)，1.42-1.90(m，8H，4xCH2)，2.10(m，1H，CH)，2.72,2.91(2xs，3H，NCH3)，3.35(m，1H，SCH)，3.60，3.98(m，1H，ArCHCO)，4.13,4.34(2xbrm，1H，NCH)，4.54(d，/=8.9Hz，0.3H，OCH)，4.60(d，J=7.2Hz，0.7H，OCH)，7.18(m，2H，Ar)，7.24-7.47(m，7H，Ar)。在氬氣下，在圓底燒瓶中，放入無水四氫呋喃(10mL)禾口1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(1.47mL，6.95mmo1)。然后將此溶液冷卻至-78°C，并且用正-丁基鋰溶液(2.5M己垸溶液，2.66mL，6.64mmol)滴加處理。然后將其于-78。C攪拌15min。然后向其中，慢慢地加入N-((lR,2R)-2-羥基小甲基-2-苯基-乙基)-2-(4-異丙硫基-苯基)-N-甲基-乙酰胺(1.08g，3.02mmol)在無水四氫呋喃(10mL)中的溶液。然后將溶液溫熱至0°C且攪拌lh。此時間之后，將反應物冷卻回到-78。C，并且用碘甲基環(huán)戊烷(PCTWO2004/052869Al實施例1中制備，888mg，4.23mmol)在2，3-二甲基-3，4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(800L，6.64mmol)中的溶液滴加處理。然后將反應物溫熱至0。C且攪拌16h。然后，將反應物用乙酸乙酯(100mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和氯化銨水溶液(50mL)洗滌，然后用飽和鹽水溶液(50mL)洗滌。將有機層合并，然后用硫酸鈉干燥且用硅膠(4g)真空中濃縮，然后由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，20%乙酸乙酯/己烷至40%乙酸乙酯/己垸)純化，提供(R)-3-環(huán)戊基-N-((lR,2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-2-(4-異丙硫基-苯基)-^甲基-丙酰胺(839mg，63%)，為黃色粘性油狀物。ES-HRMSm/e計算值C27H37N02S(M+H)+440.2618，實測值440.2167.將(R)-3-環(huán)戊基-N-((lR，2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-2-(4-異丙硫基-苯基)-N-甲基-丙酰胺(830mg，1.89mmol)在二噁垸(10mL)中的溶液用9N硫酸水溶液(6.0mL)處理。然后將得到的溶液于110。C加熱16h。然后將反應物冷卻，用水(100mL)稀釋，并且用氯仿/甲醇溶液(3:2，2x50mL)萃取。將有機物濃縮，然后剩余物溶解于乙腈中，加入硅膠(4g)，并且將其真空中濃縮，然后由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，60%乙酸乙酯/己烷)，提供(R)-3-環(huán)戊基-2-(4-異丙硫基-苯基)-丙酸(479mg，87%)純化，為黃色粘性油狀物。[a]28589=-52.3°(c=0,22，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C17H2402S(M+Na)+315.1389，實測值315.1388;'HNMRJT(300MHz,DMSO-d6)51.07(m，2H，CH2)，1.22(d，J二6.6Hz，6H，2xCH3)，1.37-1.78(m，8H，4xCH2)，1.94(m，1H，CH)，3.45(m，1H，SCH)，3.49(d，J^7.5Hz，1H，ArCHCO)，7.25(d，J^8.4Hz，2H，Ar)，7.32(d，J=8.4Hz，2H，Ar)，12.35(br，1H，C02H)。在燒瓶中，放入(R)-3-環(huán)戊基-2-(4-異丙硫基-苯基)-丙酸(250mg，0.86mmol)與四氫呋喃(lmL)和甲酸(1.6mL，4.30mmo1)。將其在冰浴中冷卻至0。C，然后用30。/。的過氧化氫溶液(500L，4.30mmol)處理。然后將其慢慢地溫熱至25。C且攪拌16h。然后將其冷卻至0。C，并且通過慢慢地加入飽和亞硫酸鈉水溶液(6mL)而猝滅，然后用水(20mL)稀釋，用277氯仿/甲醇(3:2，2x20mL)萃取且真空中濃縮。然后將剩余物溶解于乙腈中，加入硅膠(3g)，并且將其濃縮，然后由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，60%乙酸乙酯)純化，這提供(11)-3-環(huán)戊基-2-[4-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-丙酸(235mg，85%)，為白色固體。[oc]30589=~43.0。(c=0.20，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值Cl7H2404S(M+H)+325.1468，實測值325.1467;、HNMR(300MHz，DMSO-^)S1.08(m，2H，CH2)，1.14(d，6.6Hz，6H，2xCH3)，1,33-1.81(m，8H，4xCH2)，2.01(m，1H，CH)，3,40(m，1H，SCH)，3.69(d，J=7.6Hz，1H，ArCHCO)，7.60(d，/=8.4Hz，2H，Ar)，7.81(d，J=8.4Hz，2H，Ar)，12.59(br，1H，C02H)。于25。C，在氬氣下，將(R)-3-環(huán)戊基-2-[4-(丙烷-2-磺?；?-苯基]-丙酸(100mg，0.31mmol)溶解于二氯甲烷(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(3滴)中。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，180L，0.33mmol)，這產(chǎn)生氣體逸出，然后將其于25。C攪拌15分鐘。此時間之后，將其真空中濃縮。然后將剩余物溶解于二氯甲烷(3mL)，并且于0。C，滴加入l-(3-氨基-卩比唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，50mg，0.31mmo1)，2,6-二甲基吡啶(IOOL，0.62mmol)和二氯甲烷(3mL)的溶液中。然后將其溫熱至25。C且攪拌3h。此時間之后，將反應用少量甲醇猝滅，并且用二氯甲垸稀釋。然后將其用1N鹽酸水溶液和飽和鹽水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥，然后用硅膠(2g)真空中濃縮，并且由Biotage快速色譜系統(tǒng)(40S柱，硅膠，60%乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯)純化，提供(R)-L環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-:3-蜀-l[4-(丙烷-^磺?；?-苯基]-丙酰胺(83mg，58%)，為白色泡沫。[oc]3Q589=-8.3。(c=0.18，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C24H35N304S(M+H)+462.2421，實測值462.2421;、HNMR(300MHz，DMSO畫^)5ppm1.03(s，3H,CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.11(m，2H，CH2)，1.13(d，/=6.9Hz，6H，2xCH3)，1.35-1.80(m，8H，4xCH2)，2.10(m，1H，CH)，3.36(m，1H，S02CH)，3.86(s，2H，NCH2)，3.93(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.46(d，J=2.4Hz，1H，Ar)，7.50(d，2.4Hz，1H，Ar)，7.64(d，/=8.4Hz，2H，Ar)，7.80(d，J=8.4Hz，2H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。實施例131(11)-3-環(huán)戊基->^[1-((11)-2,3-二羥基-丙基)-11^吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺將3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例57中制備，360mg，1.16mmol)溶解于二氯甲垸(8mL)并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，640L，1.27mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)，然后將其于0。C攪拌20分鐘，并且于25。C攪拌30分鐘。此時間之后，將反應物真空中濃縮。在分開的燒瓶中，將3-(3-氨基-吡唑-l-基)-丙烷-(R)-l,2-二醇(如實施例35中制備，200mg，1.27mmo1)，2,6-二甲基吡啶(200L，1.74mmo1)和二氯甲烷(6mL)的溶液在冰浴中冷卻至0。C。向此溶液中，滴加用另一部分的二氯甲烷(8mL)稀釋的所制備的酰氯的溶液。在加入完成后，將反應于0。C攪拌30分鐘，然后溫熱至25。C且攪拌18h。此時間之后，將反應物用二氯甲烷(20mL)稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)和1N鹽酸水溶液(20mL)洗滌。將每一水相用乙酸乙酯(30mL)反萃取。將合并的有機層用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(80g柱，100%乙酸乙酯)純化，提供(R)-3-環(huán)戊基-N-[l-((R)-2,3-二羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺(220mg，42%),為灰白色固體。[a]3()589=+5.8°(c=0.65，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C22H3,N30sS(M+H)+450.2057，實測值450.2057;1HNMR(300MHz，DMSO-d6)5ppm1.09(m，2H，CH2)，1.33-1.81(m，8H，4xCH2)，2.10(m，1H，CH)，2.61(s，3H，ArCH3)，3.17(s，3H，S02CH3)，3.26(s，2H，OCH2)，3.72(brm，1H，OCH)，3.82(dd，J:7.6Hz，13.5Hz，1H，NCH2的NCH)，3.83(m，1H，ArCHCO)，4.05(dd，/=4.0Hz，13.5Hz，1H，NCH2的NCH)，4.70(t，J:5.6Hz，1H，OH)，4.92(d，/=5.3Hz，1H，OH)，6.41(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.44(m，2H，Ar)，7.50(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.84(d,J。=8.7Hz，1H，Ar)，10.74(s，1H，NH)。實施例132(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2,3-二羥基-3-甲基-丁基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺將鐵氰化鉀(21mg，0.06mmo1)，碳酸鉀(8.9mg，0.06mmol)禾口(DHQ)2PHAL(0.3mg，3%)的混合物用水/叔丁醇的溶液(5mL，1:l)處理，并且于25。C攪拌5min(直到獲得透明溶液)。將反應混合物用四氧化鋨在甲苯中的0.2M溶液(l)iL，1%)處理，并且冷卻至0。C。向其中加入2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(3-甲基-丁-2-烯基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(如實施例51中制備，10mg，0.022mmol)和甲磺酰胺(2mg，0.02mmo1)。將非均相混合物于0。C攪拌20h。此時間之后，移走冷卻浴，并且在攪拌的同時，將混合物用乙酸乙酯(15mL)和亞硫酸鈉(50mg，0.39mmol)處理。向此溶液中，加入水(20mL)，并且進行相分離。將水相用乙酸乙酯反萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，70。/。乙酸乙酯/己烷至100%乙酸乙酯)純化，提供(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2,3-二羥基-3-甲基-丁基)-lH-吡唑-3-其]丙酰胺(6.7mg，63%)，為未知立體化學在羥基碳中心的單一非對映異構體。[a]29589=-10.2。(c=0.48，甲醇)；ES-HRMSm/e計算值C23H32C1N305S(M+H)+498,1824，實測值498.1824;lHNMR(400MHz，DMS0-d6)Sppm1.05(s，3H，CH3)，1.09(s，3H，CH3)，Ul(m，2H，CH2)，1.39-1.79(m，8H，4xCH2)，2.10(m，1H，CH)，3.34(s，3H，S02CH3)，3.46(m，1H，OCH)，3.75(dd，/=9.6Hz，13.5Hz,lH，NCH2的NCH)，3.90(m，1H，ArCHCO),4.21(d，/=13.5280Hz，1H，NCH2的NCH)，4.42(s，1H，OH)，4.82(d，6.3Hz,1H，OH)，6.39(d，/=2.3Hz，1H，Ar),7.51(d，J=2.3Hz，1H，Ar)，7.59(dd'J。=8.3，^1.6Hz，1H，Ar)，7.70(d，Jm=1.6Hz，1H，Ar)，8.01(d，J0=8.3Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。實施例133(11)^-[1-(2-氨基-乙基)-111-吡唑-3-基]-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺向3-硝基-lH-吡唑(實施例3中制備，1.56g，13.79mmol)在無水N，N-二甲基甲酰胺(20mL)中的溶液中，在氮氣下攪拌的同時，加入氫化鈉在礦物油中的60。/。分散液(592mg，25.72mmol)。在冒泡停止且將混合物攪拌另外15min之后，加入(2-溴乙基)-氨基甲酸叔丁酯(3.94g，17.58mmol)。將混合物繼續(xù)在氮氣下攪拌另外12h。真空中除去溶劑，用二氯甲垸稀釋，并且用1N鹽酸和鹽水洗滌。由此得到的粗制的產(chǎn)物由ISCO快速柱色譜(TeledynelscoRediSepFlashColumn40g;0%乙酸乙酉旨/己烷至50%乙酸乙酯/己烷)純化，提供1-(2-乙基-氨基甲酸叔丁酯)-3-硝基-1&吡唑(1.07g，30%),為白色固體。向在乙醇(10mL)中含有l(wèi)-(2-乙基-氨基甲酸叔丁酯)-3-硝基-lH-吡唑(205mg，0.80mmol)的溶液中，將濕潤的、10wt.。/。的在活性炭上的鈀(50mg)加入到溶液中。將小瓶充入氫氣(經(jīng)由氣球)，并且將混合物于25。C攪拌3h。將混合物通過硅藻土塞且真空中濃縮，提供所需要的1-(2-乙基-氨基甲酸叔丁酯)-3-氨基-lH-吡唑(177mg，86%)，為固體。向在二氯甲垸(10mL)中含有2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(如PCTWO2004/052869Al，實施例1中制備，216mg，0.30mmol)的溶液中，然后加入25。C的草酰氯在二氯甲垸中的2.0M溶液(343L，0.68mmol)和N,N'-二甲基甲酰胺(3滴)。觀察到冒泡。在氮氣下，將混合物攪拌30min。將混合物濃縮至干燥。將剩余物再溶解于二氯甲垸(5mL)中。將此溶液加入到l-(2-乙基-氨基甲酸叔丁酯)-3-氨基-lH-吡唑(169mg，0.65mmol)和2,6-二甲基吡啶(152L，1.31mmol)的溶液中。使反應進行2h。將反應溶液用2M鹽酸水溶液、鹽水洗滌，且用硫酸鎂干燥，真空中濃縮且由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;0%甲醇/二氯甲烷至10%甲醇仁氯甲垸)純化，提供(211-{3-[2-(3-氯-4-甲磺?；交?-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(312mg，89%)，為白色固體。將(211-{3-[2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙基)-氨基甲酸叔丁酯(107mg，0.20mmol)在二氯甲垸(3mL)和三氟乙酸(2mL)中的溶液于25。C攪拌2h。將反應混合物濃縮，用二氯甲烷稀釋，并且用碳酸氫鈉和鹽水洗滌。有機層通過濃縮提供(2R-(3-[2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-1-基}-乙基)-胺(63mg，72%)，為無定形灰白色固體。ES-HRMSm/e計算值C20H27N4O3SCl(M+H)+439.1565，實測值439.1565;'HNMR(400MHz，DMSO-^)5ppm1.11(m，2H，CH2)，1.37-1.80(m，8H，4xCH2)，2.07(m，1H，CH)，2.89(t，A6.1Hz，2H，CH2N)，3.12(br，2H，NH2)，3.34(s，3H，S02CH3)，3,92(dd，J=6.4Hz，8.5Hz，1H，ArCHCO)，3.95(t，《/=6,lHz，2H，ArNCH2)，6.42(d，《/=2.2Hz，1H，Ar)，7.56(d，A2.2Hz，1H，Ar)，7.60(dd，乂,1.5Hz，J。=8.3Hz，1H，Ar)，7.70(d，《/m=1.5Hz，1H，Ar)，8.01(d，J,8.7Hz，1H，Ar)，10.80(s，1H，NH)。實施例134(R)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(3-甲磺?；?苯基)-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage282</formula>向3-(甲硫基)苯基乙酸(3.0g，16.46mmol)在無水四氫呋喃(20mL)中的攪拌溶液中，加入碳酸鉀(5.68g，41.15mmol)，并且于25°C繼續(xù)攪拌30min。將反應物在冰水浴中冷卻，通過注射器慢慢地加入三甲基乙酰氯(2.08g，17.28mmol)，并且于0°C繼續(xù)攪拌30min。于0。C，慢慢地加入1R,2R-(-)-假麻黃堿(3.54g，21.40mmol)，并且繼續(xù)攪拌30min。加入水(20mL)，并且將反應物溫熱至25。C。將反應物傾倒入水(20mL)中，并且用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯餾分用水、2N鹽酸水溶液，、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾且濃縮提供N-((lR,2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲硫基-苯基)-乙酰胺(1.60g，30%),為黃色油狀物。將產(chǎn)物在沒有進一步純化的情況下使用。在氮氣下，向冷卻至-20。C的1,1,1,3,3,3-六甲基二硅氮烷(1.81g，11.19mmol)在四氫呋喃(15mL)中的溶液中，慢慢地加入正-丁基鋰(6.4mL的1.6M溶液，10.21mmol)，將溫度于-20。C保持30min。將在四氫呋喃(15mL)中的N-((lR，2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲硫基-苯基)-乙酰胺(1.60g，4.86mmol)慢慢地加入到反應物中，保持溫度于-20。C。在加入完成后，將反應物溫熱至0。C且攪拌30min。于0。C，將2,3-二甲基-3，4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(1.31g，10.21mmol)和碘甲基環(huán)戊烷(PCTWO2004/052869Al實施例1中制備，1.23g，5.84mmol)的溶液加入到反應物中，并且繼續(xù)攪拌3h。將反應物傾倒入水(60mL)中，并且用乙酸乙酯萃取。將乙酸乙酯餾分用水、2N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾且濃縮提供粗制的產(chǎn)物，其由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;0%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己垸)純化，得到(R)-3-環(huán)戊基-N-((111,211)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲硫基-苯基)-丙酰胺(1.16g，58%),為透明粘性固體。向(R)-3-環(huán)戊基-N-((111,211)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-2-(3-甲硫基-苯基)-丙酰胺(1.16g，2.82mmol)在1,4-二噁烷(10mL)中的攪拌溶液中，加入9N硫酸水溶液(10mL)，并且將反應物于110。C攪拌18h。將反應物冷卻至25。C，用水p5mL)稀釋，并且傾倒入二氯甲烷(30mL)中。進行層分離，并且將水層用二氯甲烷(2x30mL)萃取。將合并的二氯283甲烷層用水和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾且濃縮提供粗制的產(chǎn)物，其由ISCO快速柱色譜(TeledyneIscoRediSepFlashColumn40g;0%乙酸乙酯/己烷至50%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(R)-3-環(huán)戊基-2-(3-甲硫基-苯基)-丙酸(71211^，％%)，為白色固體。向高碘酸鈉(1.07g，4.98mmol)在水(10mL)中的攪拌溶液中，加入(R)-3-環(huán)戊基-2-(3-甲硫基-苯基)-丙酸(700mg，2.65mmol)在甲醇(15mL)中的溶液，并且將反應物于25。C攪拌1h。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，并且將固體用甲醇和氯仿洗滌。將濾液濃縮，并且與苯共沸蒸餾，以除去任何痕量的水，得到(R)-3-環(huán)戊基-2-(3-甲基亞磺酰基-苯基)-丙酸，為白色固體，然后將其溶解入甲醇(20mL)中。向此攪拌溶液中，慢慢地加入在水(6mL)中的高錳酸鉀(630mg，3.98mmo1)，并且將反應物于25。C攪拌lh。將反應混合物通過硅藻土墊過濾，并且將固體用甲醇洗滌。濃縮濾液得到(R)-3-環(huán)戊基-2-(3-甲基磺酰基-苯基)-丙酸(705mg，90%)，為白色固體。向(R)-3-環(huán)戊基-2-(3-甲基磺?；?苯基)-丙酸(200mg，0.65mmol)在苯(10mL)中的攪拌溶液中，加入草酰氯(123mg，0.97mmol)和DMF(1滴)，并且將反應物于25。C攪拌1h。將反應在減壓下濃縮，并且在氮氣氣氛下，將剩余物溶解入二氯甲垸(10mL)中。向此攪拌溶液中，加入N，N'-二異丙基乙胺(125mg，0.97mmol)和l-(3-氨基-吡唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，130mg，0.84mmo1)。將反應物于25。C攪拌18h，然后用二氯甲烷(30mL)稀釋。將該二氯甲烷用水、2N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾且濃縮提供粗制的產(chǎn)物，其由快速柱色譜(Biotage40SFlashColumn;80%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(R)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(3-甲磺?；?苯基)-丙酰胺(92mg，32%),為白色固體。[a]28589=-8.9°(c=0.1，甲醇)；￡8-!^腹811^計算值(:22^1>^048(^1+^+434.2108，實測值434.2108;'HNMR(400MHz，DMSO-d6)5ppm1.03(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)，1.12(m，2H，CH2)，1.37-1.79(m，8H，4xCH2)，2.13(m，1H，CH)，3.21(s，3H，S02CH3)，3.86(s，2H，NCH2)，3.93(m，1H，ArCHCO)，4.64(s，1H，OH)，6.46(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.50(d，J=2.2Hz,1H，Ar)，7.61(t，7.7Hz，1H，Ar)，7.73(d，《/=7.7Hz，1H，Ar)，7.82(d，J=7.7Hz，1H，Ar)，7.93(s，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。實施例135(R)-3-環(huán)戊基-2-(3-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺向(R)-3-環(huán)戊基-2-(3-甲基磺酰基-苯基)-丙酸(實施例134中制備，200mg，0.65mmol)在苯(10mL)中的攪拌溶液中，加入草酰氯(123mg，0.97mmol)和DMF(1滴)，并且將反應物于25。C攪拌3h。將反應物在減壓下濃縮，并且在氮氣氣氛下，將剩余物溶解入二氯甲垸(10mL)中。向此攪拌溶液中，加入N,N'-二異丙基乙胺(125mg，0.97mmol)和1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基胺(實施例94中制備，130mg，0.84mmo1)。將反應于25。C攪拌18h，然后用二氯甲烷(30mL)稀釋。將該二氯甲烷用水、2N鹽酸水溶液、飽和碳酸氫鈉和飽和氯化鈉溶液洗滌，然后用硫酸鎂干燥。過濾且濃縮提供粗制的產(chǎn)物，其由快速柱色譜(Biotage40SFlashColumn;70%乙酸乙酯/己烷)純化，得到(R)-3-環(huán)戊基-2-(3-甲磺?；?苯基)-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(157mg，55%)，為白色固體。￡8-1^1^8111^計算值(:23}^3]^3048(^4+;)+448.2265，實測值448.2265;'HNMR(300MHz，DMSO-^)5ppm1.04(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)，1.10(m，2H，CH2)，1.35-1.80(m，8H，4xCH2)，2.13(m，1H，CH)，3.13(s，3H，OCH3)，3.21(s，3H，S02CH3)，3.94(m，1H，ArCHCO)，3.96(s，2H，NCH2)，6.46(d，J=2.1Hz，1H，Ar)，7.47(d，/=2,lHz，1H，Ar)，7.61(t，J=7,7Hz，1H，Ar)，7.73(d，/=7.7Hz，1H，Ar)，7.82(d，>7.7Hz，1H，Ar)，7.94(s，1H，Ar)，10.79(s，1H，NH)。實施例1363-環(huán)戊基-2-(1,1-二氧代-苯并問噻吩-5-基)-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-舊-吡唑-3-基]-丙酰胺在燒瓶中，放入5-甲基-苯并[b]噻吩(3.64g，24.56mmol)和四氯化碳(75mL)。然后，向反應混合物中，加入N-溴琥珀酰亞胺(5.68g,31.92mmo1)和過氧化苯甲酰(892mg，3.68mmo1)，然后將其作為最后溶液于76。C加熱6h。此時間之后，將反應混合物在冰浴中冷卻至0。C，將固體過濾出，并且將濾液真空中濃縮，且由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(120g柱，3%乙酸乙酯/己烷)純化，提供5-溴甲基-苯并[b]噻吩(5.27g，94%)，為黃色固體。在圓底燒瓶中，放入5-溴甲基-苯并[b]噻吩(5.27g，23.20mmo1)，氰化鈉(1.59g，32.49mmol)和N，N-二甲基甲酰胺(50mL)，并且將其于25。C攪拌24h。此時間之后，將反應混合物溶解于水(30mL)中，并且用乙酸乙酉旨(3x30mL)萃取，用硫酸鈉干燥，并且由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(120g柱，3%乙酸乙酯/己烷至20%乙酸乙酯/己烷)純化，提供苯并[b]噻吩-5-基-乙腈(2.23g，55%)，為黃色固體。在圓底燒瓶中，放入苯并[b]噻吩-5-基-乙腈(700mg，4.04mmo1)，四丁基硫酸氫銨(1.37g，4.04mmol)和47重量％的氫氧化鈉水溶液(6461，8.08mmo1)。向此良好攪拌的混合物中，加入碘甲基環(huán)戊烷(PCTWO2004/052869Al實施例1中制備，1.69g，8.08mmol)，并且將強力攪拌的混合物加熱至回流6h。然后，將反應物用水(5mL)和二氯甲烷(10mL)稀釋，并且用二氯甲烷(3x20mL)萃取。將有機物合并，且用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntdliflash系統(tǒng)(40g柱，3%乙酸乙酯/己垸至5%乙酸乙酯/己垸)純化，提供2-苯并[b]噻吩-5-基-3-環(huán)戊基-丙腈(416mg，40%)，為黃色油狀物。ES-HRMSm/e計算值C16H17NS(M+H)+256.115，實測值256.115。在圓底燒瓶中，放入2-苯并[b]噻吩-5-基-3-環(huán)戊基-丙腈(50mg，0.19mmol)和45。/。氫氧化鉀水溶液乙醇(2mL)的h1混合物，并且將其加熱回流，直到反應完成(6h)。此時間之后，真空中除去乙醇，并且將得到的溶液用1N鹽酸水溶液處理，直到pH-2。然后將其用乙酸乙酯(3x10mL)萃取，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。這提供2-苯并[b]噻吩-5-基-3-環(huán)戊基-丙酸(45mg，84%)，為褐色固體，其為75%純，此材料在沒有純化下用于下一步驟。在燒瓶中，放入2-苯并[b]噻吩-5-基-3-環(huán)戊基-丙酸(45mg，0.16mmo1)與甲酸(1.5mL)。將其在冰浴中冷卻至0。C，然后用30%的過氧化氫溶液(1.5mL)處理。然后將其慢慢地溫熱至25。C且攪拌6h。然后將其冷卻至0。C，通過慢慢地加入飽和亞硫酸鈉水溶液而猝滅，用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，并且與甲苯共沸蒸餾，提供3-環(huán)戊基-2-(U-二氧代-苯并[b]噻吩-5-基)-丙斷36mg，73%)，為淡褐色固體，其在沒有純化下用于下一反應。將3-環(huán)戊基-2-(l,l-二氧代-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸(36mg，0.12mmol)溶解于二氯甲垸(5mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲垸溶液(2M溶液，67L，0.14mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出并且將其于0。C攪拌10min，然后將其溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應物真空中濃縮至1.5mL。在分開的燒瓶中，在冰浴中，將l-(3-氨基-吡唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，20mg，0.13mmo1)，2,6-二甲基吡啶(20L，0.18mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液冷卻至0。C。向此溶液中，滴加用另一部分的二氯甲烷(lmL)稀釋的所制備的酰氯的溶液。在完成加入后，將反應物溫熱至25。C且攪拌16小時。此時間之后，將反應混合物用飽和碳酸氫鈉水溶液(lOmL)猝滅，并且轉移至分液漏斗，在此將其用二氯甲烷(3x10mL庫取。然后將有機層用1N鹽酸水溶液(20mL)洗滌，然后用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(4g柱，50%乙酸乙酯/己烷至75%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-環(huán)戊基-2-(1，1-二氧代-苯并[，塞吩-5-287基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(23mg，43%)，為灰白色泡沫(為外消旋混合物)。ES-HRMSm/e計算值C23H29N304S(M+H)+444.1952，實測值444.1949;'H雨R(400MHz，DMSO-必)5ppm1.03(s，3H，CH3)，1.05(s，3H，CH3)，1.11(m，2H，CH2)，1.37-1.78(m，8H，4xCH2)，2.06(m，1H，CH)，3.87(s，2H，NCH2)，3,93(t，7=7.5Hz，1H，ArCHCO)，4.64(s，1H，OH)，6.45(d，Hz，1H，Ar)，7.35(d，J=6.9Hz，1H，Ar)，7.51(d，/=2.1Hz，1H，Ar)，7.58(dd，J。二7.8Hz，人產(chǎn)1.3Hz，1H，Ar)，7.61(d，Jm=1.3Hz，1H，Ar)，7.67(d，/=6.9Hz，1H，Ar),7.79(d，J。=7.8Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。實施例137(R)-3-環(huán)戊基-2-(l,l-二氧代-苯并[b]噻吩-5-基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺由超臨界流體色譜(SFC)，在BergerMultiGramIISupercriticalFluidChromatography(SFC)系統(tǒng)(Mettler-ToledoAutoChemBergerInstruments,Newark,DE)(手性柱(R,R)-Whelk01，250mmx20讓i.d.，lOiim-粒子大小，溫度35。C，流量為50mL/min，和100巴反壓力，40%甲醇為移動相改性劑，UV檢測22011111)上，將3-環(huán)戊基-2-(1,1-二氧代-苯并[b]噻吩-5-基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺的外消旋混合物(實施例136中制備，20mg)分離成單一的對映異構體，提供純的對映異構體洗脫的第一峰是分離的(R)-3-環(huán)戊基-2-(l,l-二氧代-苯并[1)]噻吩-5-基)-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺對映異構體，為白色固體(7mg)。[a]31589=-5.0°(c=0.18，二氯甲烷)；ES-HRMSm/e計算值C23H29N304S(M+H)+444.1952，實測值444.1950;'HNMR(400MHz,DMSO-d6)5ppm1.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.11(m，2H，CH2)，1.37-1.78(m，8H，4xCH2)，2.06(m，1)，3.87(s，2H，NCH2)，3.93(dd，J=6.9Hz，8.1Hz，1H，ArCHCO)，4.64(s，1H，OH)，6.45(d，J=2.2Hz，1H，Ar)，7.35(d，J=6.9Hz，1H，Ar)，7.51(d，mHz，1H，Ar)，7.58(dd，J。=7.8Hz，4=1.3Hz，1H，Ar)，7.61(d，Jw=1.3Hz，1H，Ar)，7.67(d，J=6.9Hz，1H，Ar)，7.79(d，J0=7.8Hz，1H，Ar)，10.78(s，1H，NH)。實施例1383-環(huán)戊基-2-(1,1-二氧代-2,3-二氫-苯并[13]噻吩-5-基)-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺在帕爾搖動瓶中，放入苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(5.0g，30.08mmol)，活性炭上的鈀(500mg)和乙醇(100mL)。將該瓶放置在帕爾搖動器上，并且充入50psi的氫1h。將反應混合物從帕爾搖動器上移走，并且通過硅藻土塞過濾且真空中濃縮，提供2，3-二氫-苯并[b]噻吩1,1-二氧化物(5.06g，100%)，為白色固體。于25。C，將2,3-二氫-苯并[b]噻吩l，l-二氧化物(5.06g，30.08mmol)在二乙醚(150mL)中的懸浮液加入到氫化鋁鋰(10.27g，270.27mmol)在二乙醚(150mL)中的懸浮液中。此時間之后，將其加熱回流4h(小心如果加熱太快，將可以迅速放熱并且導致材料通過回流冷凝器的損失)。然后將其在冰浴中冷卻至0。C，并且極其緩慢地加入水(50mL)。將得到的材料溶解于4M鹽酸水溶液中(1L)。然后將水層用二乙醚(3x200mL)萃取。合并有機層，且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。該材料通過使該材料通過使用戊垸作為溶劑的硅膠塞而純化，提供2,3-二氫-苯并[b]噻吩(1.88g，46%)，為透明無色油狀物。于-10。C，向2，3-二氫-苯并[b]噻吩(1.88g，13.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中，滴加乙酰氯(1.85mL，25.9mmol)和氯化鋁(1.84g，13.8mmol)在二氯甲烷(20mL)中的溶液，在加入過程中保持溫度低于-6。C。在加入完成后，將反應混合物于-10。C攪拌另外30min，然后加入冰(40mL)和濃鹽酸(6mL)，并且用二氯甲烷(3x20mL)萃取，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(80g柱，10%二乙醚/己垸)純化，提供l-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-乙酮(1.93g，78%)，為透明無色油狀物。在燒瓶中，放入l-(2，3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-乙酮，嗎啉(1.41mL，16.19mmol)，硫(345mg，10.79mmol)和一水合對甲苯磺酸(41mg，0.22mmol)，并且將其于129。C加熱5h。此時間之后，將反應物冷卻至25。C，并且加入甲醇(6mL)。將反應混合物真空中濃縮，然后由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(80g柱，15%二乙醚/己烷至30%乙酸乙酉旨/己烷)純化，提供2-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-l-嗎啉-4-基-乙垸硫酮(1.85g，61%),為褐色固體。在具有回流冷凝器的圓底燒瓶中，放入2-(2，3-二氫-苯并[13]噻吩-5-基)_1—嗎啉_4_基-乙烷硫酮(1.85g，6.62mmo1)，并且向其中加入乙酸(7.7mL)，濃硫酸(l.lmL)和水(2mL)。然后將反應混合物于100。C加熱4h。此時間之后，將溶液加入到水(40mL)中，并且用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。將有機物用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。使用反相HPLC純化提供(2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-乙酸(525mg，41%)，為白色固體。在圓底燒瓶中，放入(2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-乙酸(525mg，2.70mmol)，甲醇(15mL)和鹽酸(2滴)。將反應混合物加熱至65。C16h。然后將其于真空中濃縮，以除去甲醇，用水(20mL)稀釋，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將有機層合并，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供(2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-乙酸甲酯(528mg，94%)，為黃色油狀物ES-HRMSm/e計算值Cl1H1202S(M+H)+209.0631，實測值209.0631。在具有攪拌棒和氬氣進口的圓底燒瓶中，加入四氫呋喃(10mL)并且冷卻至-78。C。然后加入二異丙胺(155L，l.lOmmol)，接著滴加正-丁基鋰溶液(2.5M己垸溶液，422L，1.06mmol)，并且將其于-78。C攪袢15min。此時間之后，滴加(2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-乙酸甲酯(200mg，0.96290mmol)在四氫呋喃(3mL)和2,3-二甲基-3，4,5,6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(0.5mL)中的溶液。然后將其于-78。C攪拌1h。然后將其用碘甲基環(huán)戊烷(PCTWO2004/052869Al實施例1中制備，302mg，1.44mmol)在2,3-二甲基-3,4,5,6-四氫-2(1}1)-嘧啶酮(0.5mL)中的溶液滴加處理。然后將反應物于-78。C攪拌，并且逐漸地溫熱至25。C，于25。C攪拌16h。然后，將反應物用飽和氯化銨水溶液(30mL)稀釋。將水層用乙酸乙酯(3x20mL)萃取。然后將有機物用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogbcIntelliflash系統(tǒng)(12g柱，2%乙酸乙酯/己烷)純化，提供3-環(huán)戊基-2-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸甲酯(193mg，69)。在燒瓶中，放入3-環(huán)戊基-2-(2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸甲酯(192mg，0.66mmol)與甲酸(2.0mL)和四氫呋喃(2mL)。將其在冰浴中冷卻至0。C，然后用30。/。的過氧化氫溶液(1.5mL)處理。然后將其慢慢地溫熱至25。C且攪拌16h。然后將其冷卻至0。C，并且通過慢慢地加入飽和亞硫酸鈉水溶液而猝滅，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供3-環(huán)戊基-2-(l,l-二氧代-2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸甲酯(184mg，87%)，為白色固體。將3-環(huán)戊基-2-(1,1-二氧代-2,3-二氫-苯并問噻吩-5-基)-丙酸甲酯(184mg，0.57mmol)溶解于乙醇(4mL)中，并且于25。C，用一水合氫氧化鋰(34mg，1.43mmol)在水(1.5mL)中的溶液處理。將其于25。C攪拌，直到由TLC表明原料全部消耗(1hr)。然后將反應物真空中濃縮，以除去乙醇。然后用1N鹽酸水溶液，將余下的水層酸化至pH:2。然后將其用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，合并有機層，且用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供3-環(huán)戊基-2-(l，l-二氧代-2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸(114mg，65%)，為白色固體EI-HRMSm/e計算值C,6H2o04S(M+)308.1082，實測值308.1075。將3-環(huán)戊基-2-(l,l-二氧代-2,3-二氫-苯并[b]噻吩-5-基)-丙酸(114mg，0.37mmol)溶解于二氯甲垸(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(l滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，212L，0.43mmo1)，這產(chǎn)生氣體逸出并且將其于0°C攪拌15min，然后將其溫熱至25。C且攪拌lh。此時間之后，將反應物真空中濃縮至1.5mL。在分開的燒瓶中，在冰浴中，將l-(3-氨基-吡唑-l-基)-2-甲基-丙-2-醇(如實施例80中制備，63mg，0.41mmo1)，2，6-二甲基吡啶(61L，0.55mmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液冷卻至0。C。向此溶液中，滴加用另一部分二氯甲烷(1mL)稀釋的所制備的酰氯的溶液。在加入完成后，將反應物溫熱至25。C且攪拌16小時。此時間之后，將反應混合物用二氯甲垸(10mL)稀釋，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(15mL)洗滌。然后將水層用二氯甲烷(2xl0mL)萃取。然后將有機層用1N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。使用反相HPLC純化，提供3-環(huán)戊基-2-(1，1-二氧代-2,3-二氫-苯并[13]噻吩-5-基)->^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺(103mg，63%)，為白色泡沫(為外消旋混合物)。￡8^腹8111/6計算值(:23&11^048(]^+印+446.2108，實測值446.2109;'HNMR(300MHz，DMS0-^5)5ppm1.03(s，3H，CH3)，1.04(s，3H，CH3)，1.10(m，2H，CH2)，1.38-1.79(m，8H，4xCH2)，2.07(m，1H，CH)，3.33(t，J:6.8Hz，2H，ArCH2)，3.56(t，聲6.8Hz，2H，S02CH2)，3.86(s，2H，NCH2)，3.91(m，1H，ArCHCO)，4.65(s，1H，OH)，6.45(d，7=2.2Hz，1H，Ar)，7.51(m，3H，Ar)，7.69(d，/。=8.5Hz，1H，Ar)，10.75(s，1H，NH)。實施例139(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2,3-二羥基-3-甲基-丁基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺<formula>formulaseeoriginaldocumentpage292</formula>將鐵氰化鉀(0.06mmol，3,0equiv.)，碳酸鉀(0.06mmol，3.0equiv.)和(DHQD》PHAL(0.0006mmol，0.03equiv.)的混合物用水/叔丁醇的溶液(5mL，1:l)處理，并且于25。C攪拌5min。將反應混合物用四氧化鋨在甲苯中的0.2M溶液(0.0002mmol，0.01equiv.)處理，并且冷卻至0。C。向其中加入2-(R)—(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[1-(3-甲基-丁-2-烯基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺(如實施例51中制備，0.02mmol，1equiv.)和甲磺酰胺(0.02叫uiv.)。將非均相混合物于0。C攪拌20h。此時間之后，移走冷卻浴，并且在攪拌的同時，將混合物用乙酸乙酯(15mL)和亞硫酸鈉(0.36mmo1，18equiv.)處理。向此溶液中，加入水(20mL)，并且進行相分離。將水相用乙酸乙酯反萃取。將合并的有機層用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)純化制備(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2,3-二羥基-3-甲基-丁基)-lH-吡唑-3-萄丙酰胺，為未知立體化學在羥基碳中心的單一非對映異構體，但是實施例132的羥基立構中心的相反構型。實施例140(R)-2-(3-氯-4-環(huán)戊烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺在氬氣氣氛下，在配備有允許內(nèi)容物被置換的隔膜的密封管中，放入2-氯-苯硫醇(20mmol)和N,N-二甲基甲酰胺(15mL)。然后，在氬氣下，向此溶液中，以小部分加入氫化鈉(l.l叫uiv.)。在加入完成后，將反應混合物于25。C攪拌另外20min。然后，向此溶液中，加入環(huán)戊基溴(l.l叫uiv)，并且密封反應物，并且將該管放置于油浴中，加熱至100。C20h。此時間之后，將反應混合物冷卻至25。C，然后傾倒到碎冰上，并且用二乙醚萃取。然后將合并的有機層用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，用硫酸鈉干燥且真空中濃縮。然后蒸餾得到的液體，以得到l-氯-2-環(huán)戊硫基-苯。在圓底燒瓶中，放入二氯甲垸(100mL)和三氯化鋁(1.39叫uiv)，并且將其在冰浴中冷卻至0。C。然后，向此溶液中，滴加氯-氧代-乙酸乙酯(1.09equiv.)，保持溶液的溫度低于5。C，然后將其于0。C攪拌30min。此時間之后，滴加l-氯-2-環(huán)戊硫基-苯(50.0mmol)在二氯甲烷(5mL)中的溶液，同時保持溶液的溫度低于5。C。然后，移走冰浴，并且將反應物溫熱至25。C，攪拌3h。然后將反應物在冰浴中冷卻回到0。C，然后滴加冰水(20mL)，保持溶液的溫度低于20。C。然后將其攪拌15min，然后轉移至分液漏斗，并且分離。然后將有機相用水(2x25mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(2x25mL)和水(25mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮，提供(3-氯-4-環(huán)戊硫基-苯基)-氧代-乙酸乙酯。在燒瓶中，將(3-氯-4-環(huán)戊硫基-苯基)-氧代-乙酸乙酯(35.00mmol)溶解于甲苯(20mL)中，并且在油浴中加熱至50°C。然后，向此加熱溶液中，滴加氫氧化鈉水溶液(3M溶液，1.24equiv.)，保持反應物的溫度低于60。C。然后將反應物于50。C攪拌1.5h。此時間之后，將反應物從油浴中移走，并且滴加濃鹽酸(1.52equiv.)，同時反應物仍然保持在50°C。然后，將其冷卻至25。C且攪拌16h。將固體過濾出，并且用水(10mL)和甲苯(10mL)洗滌，提供(3-氯-4-環(huán)戊硫基-苯基)-氧代-乙酸。將水合肼(10equiv.)放入配置有頭部機械攪拌器和回流冷凝器的三頸燒瓶中，并且于-78。C的干冰丙酮浴中冷卻。在溶液達到-50。C后，移走該浴，并且以一份加入(3-氯-4-環(huán)戊硫基-苯基)-氧代-乙酸(15.00mmo1)。然后將其在油浴中加熱至80。C。在反應物于80。C后，將其用氫氧化鉀(0.60equiv.)處理，并且強力攪拌。在反應物回到80。C時，加入第二部分的氫氧化鉀(0.60叫uiv.)，并且將其冷卻回到80。C。通過每次加入氫氧化鉀(0.60叫uiv.)，將此循環(huán)再重復兩次。然后將反應物于100。C加熱16h，然后將其冷卻至25。C，并且將水(3mL)加入到反應物中。然后將其轉移至分液漏斗，并且加入另--部分的水(3mL)和二乙醚(10mL)。進行層分離，并且將水層分離入燒瓶中。然后將有機層用水(5mL)萃取，并且將此水層與第一水層合并。然后向水層中，加入庚烷(5mL)，并且強力攪拌。將此溶液在冰浴中冷卻至0。C，并且用濃鹽酸(7mL)在30min內(nèi)滴加處理，直到水層在pP^2，在加入過程中，保持溶液的溫度低于50。C。然后將其冷卻至25。C且攪拌3h。然后將其過濾，以除去固體，將固體用1N鹽酸水溶液(1.5mL)、水(2x1.5mL)、庚烷(5mL)和1:1庚烷:二乙醚(5mL)洗滌，然后將固體在真空烘箱中干燥，提供(3-氯-4-環(huán)戊硫基-苯基)-乙酸。向三頸圓底燒瓶，添加攪拌棒，滴液漏斗，氬氣進口和溫度計。然后將其加入(3-氯—4-環(huán)戊硫基-苯基)-乙酸(5.00mmo1)，丙酮(15mL)和碳酸鉀(3.0叫uiv.)，并且冷卻至-10。C。然后，向此冷卻溶液中，慢慢地滴加三甲基乙酰氯(1.05equiv.)，從而在加入的整個過程中保持溫度低于-10°C。然后將其于-10。C攪拌15min，然后溫熱至0°C且攪拌另外10min，然后再冷卻至-10。C。然后向反應物中，以一份加入(1R，2R)-(-)-假麻黃堿(1.5叫uiv.)。然后將其于-10。C攪拌10min，然后溫熱至25。C且攪拌1h。此時間之后，將反應用水(10mL)猝滅，傾倒入分液漏斗中，并且加入乙酸乙酯(25mL)。進行層分離，并且將有機層用水(2xl0mL)洗滌，然后將有機層用乙酸乙酯(3x25mL)反萃取，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(硅膠筒)純化，將提供2-(3-氯-4-環(huán)戊硫基-苯基)-N-((1R，2R)-2-羥基-1-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺。具有攪拌棒和氬氣進口的圓底燒瓶中，加入四氫呋喃(10mL)并且冷卻至-78。C。然后加入1，1,1，3,3,3-六甲基二硅氮烷(2.25叫uiv.)，接著滴加正-丁基鋰溶液(2.5M己烷溶液，2.10equiv.)并且將其于-78。C攪拌15min。此時間之后，在10min內(nèi)，滴加2-(4-環(huán)丙硫基-苯基)-N-((lR,2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-乙酰胺(2.5mmol)在四氫呋喃(6mL)中的溶液，保持反應物低于-60。C。然后將其攪拌15min，溫熱至0°C且攪拌20min，然后再冷卻至-78。C。然后將其用碘甲基環(huán)戊垸(PCTWO2004/052869Al實施例1中制備，1.50叫uiv.)在2,3-二甲基-3，4,5，6-四氫-2(lH)-嘧啶酮(2.10equiv.)中的溶液滴加處理。然后將反應物于-78。C攪拌30min，然后溫熱至0。C且攪拌3h。然后，將反應物用乙酸乙酯(30mL)稀釋，并且用飽和氯化銨水溶液(3xlOmL)洗滌。然后將水層合并，并且用乙酸乙酯(2xl0mL)萃取。然后將有機物用飽和鹽水溶液(15mL)洗滌且用硫酸鈉干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(硅膠柱)純化，將提供(R)-3-環(huán)戊基-2-(3-氯-4-環(huán)戊硫基-苯基)-N-((lR,2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-N-甲基-丙酰胺。將(R)-3-環(huán)戊基-2-(3-氯-4-環(huán)戊硫基-苯基)-N-((lR,2R)-2-羥基-l-甲基-2-苯基-乙基)-^甲基-丙酰胺(1.5mmol)在二噁烷(5mL)中的溶液用9N295硫酸水溶液(1.5mL)處理。然后將得到的溶液于105。C加熱16h。然后將反應物冷卻，用水(13mL)稀釋，并且用氯仿/甲醇溶液(3:2，3x20mL)萃取，然后合并有機萃取物，并且用硫酸鎂干燥，過濾且濃縮。由AnaLogixIntdliflash系統(tǒng)(硅膠柱)純化，將提供(R)-2-(3-氯-4-環(huán)戊硫基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸。在燒瓶中，放入(R)-2-(3-氯-4-環(huán)戊硫基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙斷0.50mmol)與四氫呋喃(500L)和甲酸(5.0叫uiv.)。將其于冰浴中冷卻至0。C，然后用30%的過氧化氫溶液(5.0叫uiv.)處理。然后將其慢慢地溫熱至25。C且攪拌16h。然后將其冷卻至0。C，通過慢慢地加入飽和亞硫酸鈉水溶液(3mL)而猝滅，并且用乙酸乙酯(3x20mL)萃取，用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(硅膠柱)純化，將提供(R)-2-(3-氯-4-環(huán)戊垸磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸。將(R)-2-(3-氯-4-環(huán)戊垸磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酸(0.15mmol)溶解于二氯甲垸(5mL)和N，N-二甲基甲酰胺(1滴)中，并且冷卻至0。C。向此溶液中，滴加草酰氯的二氯甲烷溶液(2M溶液，1.2叫uiv.)，然后將其溫熱至25。C，并且于25。C攪拌lh。此時間之后，將反應物真空中濃縮至原始體積的1/3。在分開的燒瓶中，在冰浴中，將1-(3-氨基-吡唑-1-基)-2-甲基_丙-2-醇(如實施例80中制備，1.5叫uiv,)，2,6-二甲基吡啶(2.0equiv.)和二氯甲烷(5mL)的溶液冷卻至0。C。向此溶液中，滴加用另一部分的二氯甲垸(2mL)稀釋的所制備的酰氯的溶液。在加入完成后，將反應物溫熱至25。C且攪拌16小時。此時間之后，將反應混合物用二氯甲烷(10mL)稀釋，轉移至分液漏斗，并且用飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)洗滌，然后用1N鹽酸水溶液(10mL)洗滌，然后用硫酸鎂干燥，過濾且真空中濃縮。由AnaLogixIntelliflash系統(tǒng)(硅膠柱)純化，將提供(R)-2-(3-氯-4-環(huán)戊烷磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺。實施例141體外葡糖激酶活性包括在實施例中列出的化合物的式I化合物由此實施例的程序在體外活化葡糖激酶。以此方式，它們提高葡萄糖代謝的流量，所述葡萄糖代謝引起胰島素分泌的增加。因此，式I化合物是可以用于提高胰島素分泌的葡糖激酶活化劑。葡糖激酶體外分析方案采用來自腸系膜明串珠菌("MCOWWtoC的葡萄糖-6-磷酸脫氫酶(G6PDH，0.75-1k單位/mg;BoehringerMannheim,Indianapolis,IN)作為偶聯(lián)酶，通過將葡萄糖-6-磷酸的產(chǎn)生與NADH的產(chǎn)生相偶聯(lián)，來分析葡糖激酶(GK)(方案2)。GKG6PDHD-葡萄糖+ATP_^葡萄糖-6-磷酸一6-磷酸葡糖酸內(nèi)酯NAD,、NADH方案2重組人肝GK1在大腸桿菌中作為谷胱甘肽S-轉移酶融合蛋白(GST-GK)被表達[Liang等，1995]，并在谷胱甘肽瓊脂糖凝膠4B親和柱上用生產(chǎn)商(AmershamPharmaciaBiotech,Piscataway，NJ)提供的方法進行色譜純化。以前的研究已經(jīng)證明天然GK和GST-GK的酶的性質基本上相同(Liang等，1995;Neet等，1990)。在25匸下，在來自Costar(Cambridge,MA)的96孔平底組織培養(yǎng)板中進行分析，終培養(yǎng)體積為120^1。培養(yǎng)混合物含有25mMHepes緩沖液(pH，7.1)，25mMKCl，5mMD-葡萄糖，lmMATP，1.8mMNAD，2mMMgCl2，lpM山梨糖醇-6-磷酸，lmM二硫蘇糖醇，試驗藥物或10%DMSO，1.8單位/mlG6PDH,和GK(見下)。所有有機試劑純度>98%，除了D-葡萄糖禾口Hepes來自SigmaChemicalCo,StLouis，MO，其它來自BoehringerMannheim。將測試化合物溶解于DMSO，然后加入體積為12^1的不含GST-GK的培養(yǎng)混合物，至DMSO的終濃度為10%。將該混合物置于SPECTRAmax250微平板分光光度計(MolecularDevicesCorporation,Sunnyvale,CA)的控溫槽中預保溫10分鐘，使溫度平衡，然后加入20(ilGST-GK開始反應。加入酶后，監(jiān)測10分鐘的保溫期中，340nm處的光密度(OD)的增加，作為GK活性的測量。加入足夠的GST-GK，以使含10。/。DMSO、而無測試化合物的孔在10分鐘的保溫期中，OD34。從0.08增加到0.1單位。初步實驗表明，GK反應在這個時間段中呈線性，甚至在產(chǎn)生GK活性增加了5倍的激活劑存在時也如此。比較了對照孔與含測試GK激活劑的孔中的GK活性。計算使GK活性增加50e/。的激活劑的濃度，即sds在實施例中描述的所有式I化合物具有小于或等于100)iM的SC,.5，并且下表提供代表性的值<table>tableseeoriginaldocumentpage298</column></row><table>參考文獻Liang，Y.，Kesavan，P.，Wang，L.，Niswender，K.，Tanizawa，Y.，Permut，M.A.，Magnuson，M,禾卩Matschinsky，F(xiàn).M.Variableeffectsofmaturity-onset-diabetes-of-youth(MODY)-associatedglucokinasemutationsonthesubstrateinteractions禾口stabilityoftheenzyme.Biochem.J.309:167-173，1995。Neet，K.，Keenan，R.P.禾卩Tippett，P.S.Observationofakineticslowtransitioninmonomericglucokinase.Biochemistry29;770-777，1990。實施例142體內(nèi)葡糖激酶活性在瘦并且飲食導致肥胖的小鼠中的葡糖激酶激活劑體內(nèi)篩選方案將在痩或飲食導致肥胖(DIO)的C57BL/6J小鼠通過管飼法口服劑量給藥葡糖激酶(GK)活化齊U(對于瘦小鼠，50mg/kg體重；對于DIO小鼠，25mg/kg體重)，接著兩小時禁食時間。在六小時劑量給藥后研究期間，進行4次血糖測定。C57B1/6J小鼠獲自JacksonLaboratory(BarHarbor，Me)，并且用光照0600-1800hr，保持在明-暗循環(huán)中。對于瘦小鼠中的研究，接收6周齡的小鼠，并且給予隨意控制飲食(LabDiet5001食物，PMINutrition，Brentwood,MO)的路徑，并且在研究時，至少是ll周齡。對于DIO模型中的研究，接收5周齡的小鼠，并且給予隨意到Bio-ServF3282HighFatDiet(Frenchtown，NJ)的路徑，且在研究時，至少是16周齡。在明-暗循環(huán)的明亮階段期間，進行實驗。將小鼠(『6)稱重，并且在口服治療之前，禁食2小時的時間。將GK活化劑配制在Gelucire載體(乙醇Gelucire44/14:PEG400q.s.4:66:30v/w/v)中。對于瘦小鼠中的研究，小鼠以5.0pL/g體重用50mg/kgx10.0mg/mj制劑口服給藥，等于50mg/kg劑量。對于DIO小鼠中的研究，小鼠以5.0pL/g體重用50mg/kgx5.0mg/ml制劑口服給藥，等于25mg/kg劑量。在劑量給藥即刻前，通過剪下小部分動物尾巴(~lmm)和收集15pL血到肝素化的毛細管中用于分析，獲得劑量給藥前(零時間)的血糖讀數(shù)。在GK活化劑給藥后，在劑量給藥后2，4和6小時從相同尾部傷口獲得另外的血糖讀數(shù)。通過比較六只載體處理的小鼠和六只GK激活劑處理的小鼠在六小時研究期間內(nèi)的平均血糖值來分析結果。優(yōu)選的化合物被認為是與載體相比在兩個連續(xù)測定時刻的血糖顯示統(tǒng)計學顯著(p<0.05)降低的那些化合物。下表提供代表數(shù)量的本發(fā)明化合物相對于對照在DIO小鼠中25mg/kg劑量后2小時的％葡糖降低的數(shù)據(jù)。<table>tableseeoriginaldocumentpage300</column></row><table>蓋侖實施例A可以按照常規(guī)方法制備含有下列成份的片劑:成份式I化合物10.0-100.0，125.0玉米淀粉75.0滑石4.0硬脂酸鎂1.0蓋侖實施例B可以按照常規(guī)方法制備含有下列成份的膠囊劑:成份mg/膠囊式I化合物25.0乳糖150.0玉米淀粉20.0滑石5.0權利要求1.式(I)化合物其中R1和R2獨立地選自氫，鹵素，氨基，羥基氨基，氰基，硝基，低級烷基，-OR5，-C(O)OR6，全氟-低級烷基，低級烷硫基，全氟-低級烷硫基，低級烷基亞磺?；?，低級烷基磺?；?，環(huán)低級烷基磺?；图壨檠趸图壨榛酋；?，全氟-低級烷基磺?；蛠喕酋０被换騌1和R2與它們連接的苯環(huán)一起組合形成選自下列基團中的基團2，3-二氫-苯并[b]噻吩，2，3-二氫-苯并[b]噻吩1-氧化物，2，3-二氫-苯并[b]噻吩1，1-二氧化物，苯并[b]噻吩，苯并[b]噻吩1-氧化物，苯并[b]噻吩1，1-二氧化物，二氫苯并噻喃，二氫苯并噻喃1-氧化物和二氫苯并噻喃1，1-二氧化物；R3是環(huán)烷基，雙環(huán)烷基或具有1-3個選自N、O和S中的雜原子的單或雙環(huán)雜環(huán)，所述的環(huán)烷基或雜環(huán)是未取代的或被選自下列基團中的基團單、雙或三取代的鹵素，低級烷基，低級烷氧基，羰基和低級烷基磺酰基；R4選自氫，具有1至10個碳原子的烷基和具有2至10個碳原子的鏈烯基；R5選自氫，具有1至6個碳原子的烷基，苯基，芐基，取代的苯基和取代的芐基；R6選自氫，具有1至6個碳原子的烷基，芐基和取代的芐基；R7選自氫，羥基，烷氧基，全氟烷氧基，氨基，烷基氨基，二烷基氨基，羥基甲基，C(O)OY′，其中Y′是H或低級烷基，和-O-C(O)-CH3；R8是氫或低級烷基；R9選自氫，環(huán)烷基和低級烷基；R10選自羥基，低級烷氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或-NH-CH2-環(huán)烷基；R11選自羥基，氨基，低級烷基氨基，環(huán)丙基甲基氨基，甲氧基，和NHCH2CH2CH2L，其中L是甲氧基，羥基或二甲基氨基；R12是氫或低級烷基；R13是氫或低級烷基；R14選自氫，低級烷基，SO2X′，其中X′是低級烷基，和C(O)Y″，其中Y″是低級烷基或O-烷基；R15選自羥基，甲氧基，叔丁氧基，低級烷基，2-羥基-2-甲基-丙基，氨基，甲基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，嗎啉代，苯基氨基，芐基氨基，烯丙基氨基甲?；?低級烷基，烯丙基氨基，吡嗪-2-基氨基，和NH-(CH2)vZ，其中Z是甲氧基或嗎啉代；R16是低級烷基；R17是甲氧基；R18選自氫，低級烷基，和C(O)R’，其中R’是低級烷基；X和Y獨立地選自氫，鹵素，氰基，低級烷基，甲氧基，其中X″是烷基的SO2X″，和環(huán)烷基；m是0，1，2，3或4；其中，如果m是0，R7不能是羥基，烷氧基，全氟烷氧基，氨基，烷基氨基，或二烷基氨基；n是0，1，2；p是0，1；q是0，1，2；和v是2，3；或其藥用鹽。2.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中R'選自氫，鹵素，低級烷基磺?；铜h(huán)低級烷基磺?；?.根據(jù)權利要求1或2所述的式(I)化合物，其中R'是甲磺?；?，氯或氫。4.根據(jù)權利要求1至3中任何一項所述的式(I)化合物，其中W選自氫，鹵素，氰基，低級烷基，其中RS是具有l(wèi)至6個碳原子的烷基的-OR5，全氟-低級烷基和低級烷基磺?；?。5.根據(jù)權利要求1至4中任何一項所述的式(I)化合物，其中112選自氫，氯，甲基，三氟甲基，和氰基。6.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中R'和W與它們連接的苯環(huán)一起組合形成選自2,3-二氫-苯并[b]噻吩l,l-二氧化物和苯并[b]噻吩1,1-二氧化物中的基團。7.根據(jù)權利要求1至6中任何一項所述的式(I)化合物，其中113選自:其中R是氫或低級烷基。8.根據(jù)權利要求1至6中任何一項所述的式(I)化合物，其中113選自環(huán)丁基，環(huán)戊基，氧雜環(huán)丁垸基，四氫呋喃基和四氫吡喃基，所述的環(huán)烷基或雜環(huán)是未取代的或被下列基團單或雙取代的鹵素，低級垸基，低級烷氧基，羰基或低級烷基磺?；?。9.根據(jù)權利要求1至6中任何一項所述的式(I)化合物，其中R選自環(huán)丁基，環(huán)戊基，氧雜環(huán)丁垸基，四氫呋喃基，四氫吡喃基，3-氧代環(huán)丁基，3-氧代環(huán)戊基和3,3-二氟環(huán)戊基。10.根據(jù)權利要求1至6中任何一項所述的式(I)化合物，其中R是(C3-C7)-環(huán)烷基。11.根據(jù)權利要求1至6中任何一項所述的式(I)化合物，其中RS是環(huán)戊基或四氫-吡喃-4-基。12.根據(jù)權利要求1至11中任何一項所述的式(I)化合物，其中114選自氫，<formula>formulaseeoriginaldocumentpage6</formula>具有1至10個碳原子的垸基和具有2至10個碳原子的鏈烯基；和R7選自:羥基，烷氧基，氨基，和-0-C(0)-CH3;RS是氫或低級烷基；W選自氫，環(huán)烷基和低級垸基；R"選自羥基，低級烷氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或-麗-02-環(huán)烷基；R"選自羥基，氨基，甲氧基，和NHCH2CH2CH2L，其中L是甲氧基，羥基或二甲基氨基；R。是氫或低級烷基；R。是氫或低級烷基；R"選自氫，低級垸基，S02X'，其中X'是低級烷基，和C(O)Y"，其中Y"是低級烷基或O-烷基；R's選自羥基，甲氧基，叔丁氧基，低級烷基，2-羥基-2-甲基-丙基，氨基，甲基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，嗎啉代，苯基氨基，芐基氨基，烯丙基氨基，和NH-(CH2)vZ，其中Z是甲氧基或嗎啉代;R"是低級烷基；R'7是甲氧基；R'8是氫或低級烷基；X和Y獨立地選自氫，鹵素，氰基，低級烷基，和甲氧基；m是0，1，2，3或4;其中，如果m是0，W不能是羥基，烷氧基，或氨基；n是0，1，2;p是0，1;q是0，1，2;禾口v是2，3。13.根據(jù)權利要求1至12中任何一項所述的式(I)化合物，其中W選自氫，具有1至10個碳原子的烷基和具有2至10個碳原子的鏈烯基。14.根據(jù)權利要求1至12中任何一項所述的式(I)化合物，其中W是其中R7選自羥基，垸氧基，氨基，禾口-0-C(0)-CH3;R8是氫或低級烷基；119選自氫，環(huán)垸基和低級烷基；和m是0，1，2，3或4;其中，如果m是0，R7不能是羥基，垸氧基，或氨基。15.根據(jù)權利要求14所述的式(I)化合物，其中W是羥基或烷氧基。16.根據(jù)權利要求1至12中任何一項所述的式(I)化合物，其中W選自射R8是氫或低級烷基；和119選自氫，環(huán)烷基和低級烷基。17.根據(jù)權利要求1至11中任何一項所述的式(I)化合物，其中114選自射R'g逸自羥基，低級垸氧基，氨基，甲基氨基，二甲基氨基或-NH-CH2-環(huán)烷基；R"選自羥基，氨基，甲氧基，和NHCH2CH2CH2L，其中L是甲氧基，羥基或二甲基氨基；R。是氫或低級烷基；1113是氫或低級烷基；和R"選自氫，低級垸基，S02X'，其中X'是低級烷基，和C(O)Y"，其中Y"是低級烷基或O-烷基。18.根據(jù)權利要求1至12中任何一項所述的式(I)化合物，其中R"選自oII丫禾Q-(CH2)P、(5)R16O'射R。選自羥基，甲氧基，叔丁氧基，低級烷基，2-羥基-2-甲基-丙基，氨基，甲基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，嗎啉代，苯基氨基，芐基氨基，烯丙基氨基，和NH-(CH2)vZ，其中Z是甲氧基或嗎啉代；R"是低級垸基；n是0，1，2;禾口p是0，1。19.根據(jù)權利要求1至12中任何一項所述的式(I)化合物，其中W選自甲基，己基，羧基甲基，甲基氨基甲?；谆谆被柞；谆?，二乙基氨基甲酰基甲基，2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基，2-叔丁氧羰基-乙基，2-羧基-乙基，2-甲基氨基甲?；?乙基，2-丙基氨基甲?；?乙基，2-二甲基氨基甲?；?乙基，3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基，2-(3-甲氧基-丙基氨基甲?；?-乙基，2-烯丙基氨基甲?；?乙基，2-甲氧羰基-乙基，氨基甲?；谆?，甲磺?；谆?-羥基-丙基，芐基，4-氯-節(jié)基，4-氰基-芐基，4-甲基-芐基，4-甲氧基-芐基，3，4-二氯-芐基，苯乙基，丙?；?，丙基，乙磺?；?，甲基氨基甲?；?-羥基-3-甲基-丁?；?，乙基，丁基，辛基，異丁基，3-甲基-丁基，4-羧基-芐基，4-氨基甲?；?芐基，3-羥基-3-甲基-丁基，3-甲基-丁-2-烯基，4-羥基-丁-2-炔基，4-羥基-丁基，異丙基，3-氨基-芐基，3-氨基甲酰基-芐基，2-羥基-乙基，環(huán)丙基甲基，2-乙酰氧基-乙基，2-甲氧基-乙基，1-羥基-環(huán)丙基甲基，2-羥基-2-甲基-丙基，2-羥基-丙基，2-甲氧基-乙基和3-羥基-丙基。20.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中R'是甲磺酰基，氯或氫；和W是環(huán)戊基或四氫-吡P南-4-基。21.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中R"是甲磺?；然驓?；和114選自甲基，己基，羧基甲基，甲基氨基甲?；谆谆被柞；谆?，二乙基氨基甲?；谆?，2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基，2-叔丁氧羰基-乙基，2-羧基-乙基，2-甲基氨基甲酰基-乙基，2-丙基氨基甲?；?乙基，2-二甲基氨基甲酰基-乙基，3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基，2-(3-甲氧基-丙基氨基甲?；?-乙基，2-烯丙基氨基甲?；?乙基，2-甲氧羰基-乙基，氨基甲?；谆?，甲磺酰基甲基，3-羥基-丙基，芐基，4-氯-芐基，4-氰基-芐基，4-甲基-芐基，4-甲氧基-芐基，3,4-二氯-芐基，苯乙基，丙?；?，乙磺?；谆被柞；?-羥基-3-甲基-丁?；?，乙基，丁基，辛基，異丁基，3-甲基-丁基，4-羧基-芐基，4-氨基甲?；?芐基，3-羥基-3-甲基-丁基，3-甲基-丁-2-烯基，4-羥基-丁-2-炔基，4-羥基-丁基，異丙基，3-氨基-芐基，3-氨基甲?；?芐基，2-羥基-乙基，環(huán)丙基甲基，2-乙酰氧基-乙基，2-甲氧基-乙基，1-羥基-環(huán)丙基甲基，2-羥基-2-甲基_丙基，2-羥基-丙基，2-甲氧基-乙基和3-羥基-丙基。22.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中R"是氯，甲基，三氟甲基或氰基；和R3是環(huán)戊基或四氫-吡喃-4-基。23.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中Fe是氯，甲基，三氟甲基或氰基；和R"選自甲基，己基，羧基甲基，甲基氨基甲?；谆?，二甲基氨基甲酰基甲基，二乙基氨基甲酰基甲基，2-嗎啉-4-基-2-氧代-乙基，2-叔丁氧羰基-乙基，2-羧基-乙基，2-甲基氨基甲?；?乙基，2-丙基氨基甲?；?乙基，2-二甲基氨基甲酰基-乙基，3-嗎啉-4-基-3-氧代-丙基，2-(3-甲氧基-丙基氨基甲?；?-乙基，2-烯丙基氨基甲?；?乙基，2-甲氧羰基-乙基，氨基甲酰基甲基，甲磺?；谆?，3-羥基-丙基，芐基，4-氯-芐基，4-氰基-芐基，4-甲基-芐基，4-甲氧基-節(jié)基，3,4-二氯-芐基，苯乙基，丙?；?，乙磺?；?，甲基氨基甲?；?-羥基-3-甲基-丁?；?，乙基，丁基，辛基，異丁基，3-甲基-丁基，4-羧基-芐基，4-氨基甲?；?芐基，3-羥基-3-甲基-丁基，3-甲基-丁-2-烯基，4-羥基-丁-2-炔基，4-羥基-丁基，異丙基，3-氨基-芐基，3-氨基甲?；?芐基，2-羥基-乙基，環(huán)丙基甲基，2-乙酰氧基-乙基，2-甲氧基-乙基，1-羥基-環(huán)丙基甲基，2-羥基-2-甲基-丙基，2-羥基-丙基，2-甲氧基-乙基和3-羥基-丙基。24.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中R'是甲磺?；?；和W是氯或甲基。25.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中R"是甲磺?；?；和R3是環(huán)戊基。26.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物選自2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-((S)-2,3-二羥基-丙基)-lH-吡唑-3-萄-丙酰胺，2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-((R)-2,3-二羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺乙酸-{3-[2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰基氨基]-吡唑-1-基}-乙酯，2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1&吡唑-3-基]-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-2(RH4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰胺，2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基^-[1-(1-羥基-環(huán)丙基甲基)-111-吡唑-3-基]-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-2(R)-(4-甲磺酰基-3-甲基-苯基)-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，或3-環(huán)戊基-1^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-2(11)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺。27.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物選自3-環(huán)戊基-N-[l-(3-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，(R)-2-(3-氰基-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(尺)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[1-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]—丙酰胺，N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-3-(四氫-吡喃-4-基)-丙酰胺，、2(11)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)->^-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-3-(四氫-呋喃-2(R)-基)-丙酰胺，、2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)^-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-基]-3-(3-氧代-環(huán)丁基)-丙酰胺，(R)-3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，或(R)-3-環(huán)戊基-2-(3，4-二氯-苯基)-N-[l-(3-羥基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺。28.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物是(11)-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-1^[1-(2-甲氧基-乙基)-1&吡唑-3-基]-丙酰胺，(R)-3-環(huán)戊基-2-(3,4-二氯-苯基)-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(11)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-]^[1-(2-異丙氧基-乙基)-1&吡唑-3-基]-丙酰胺，(11)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-^[1-(2-羥基-乙基)-111-吡唑-3-基]-3-((R)-3-氧代-環(huán)戊基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-2-(R)-(4-甲磺?；?苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-2(R)-(3-三氟甲基-苯基)-丙酰胺，3-環(huán)戊基-^[1-(3-羥基-丙基)-舊-吡唑-3-基]-2(11)-(4-甲磺?；?3-甲基-苯基)-丙酰胺，2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-N-[l-(2-羥基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-3-(四氫-P比喃-4-基)-丙酰胺，或2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-甲氧基-乙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺。29.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中R'是甲磺?；?，環(huán)丙磺?；?，或異丙磺?；?；W是氯或氫；和R3是環(huán)戊基或環(huán)丁基。30.根據(jù)權利要求1所述的式(I)化合物，其中所述化合物選自2(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(4-甲磺?；?芐基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[1-(3-羥基-丙基)-11^-吡唑-3-基J-丙酰胺，N-(l-芐基-lH-吡唑-3-基)-2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙酰胺，2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-乙基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺，2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-^[-(1-環(huán)丙基甲基-111-吡唑-3-基)-丙酰胺，2(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(4-甲氧基-芐基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-(l-丁基-lH-吡唑-3-基)-丙酰胺，2-(11)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基->^-(1-異-戊基-舊-吡唑-3-基)-丙酰胺，4-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基}-N_(3-甲氧基-丙基)-苯甲酰胺，3-P-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基)-N-甲基-苯甲酰胺，2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-N-[1-(2-羥基-乙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，4-(3-[2-(R)-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)戊基-丙?；被鵠-吡唑-l-基甲基}-環(huán)己垸羧酸甲酯，(11)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-((11)-3,3-二氟-環(huán)戊基)-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-1H-吡唑-3-基]-丙酰胺，(R)-2-(3-氯-4-甲磺?；?苯基)-3-((R)-3，3-二氟-環(huán)戊基)-N-[l-(2-甲氧基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-萄-丙酰胺，(R)-2-(3-氰基-4-甲磺?；?苯基)-3-環(huán)戊基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(R)-2-(3-氯-4-甲磺酰基-苯基)-3-環(huán)丁基-N-[l-(2-羥基-2-甲基-丙基)-lH-吡唑-3-基]-丙酰胺，(11)-3-環(huán)戊基-2-(4-環(huán)丙磺?；?苯基)-^[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-冚-吡唑-3-基]-丙酰胺，或(尺)-3-環(huán)戊基->^-[1-(2-羥基-2-甲基-丙基)-111-吡唑-3-萄-2-[4-(丙烷-2-磺酰基)-苯基]-丙酰胺。31.—種藥物組合物，其包含治療有效量的根據(jù)權利要求1的化合物和藥用載體。32.—種治療代謝疾病和/或紊亂的方法，該方法包括向需要該治療的患者給藥治療有效量的根據(jù)權利要求1的化合物的步驟。33.根據(jù)權利要求32的方法，其中所述的疾病是糖尿病。34.—種用于制備根據(jù)權利要求1至30中任何一項的化合物的方法，該方法包括a)將式(X)化合物并且如果需要，將式I化合物轉化成藥用鹽。35.根據(jù)權利要求1至30中任何一項的化合物，用作治療活性物質。36.根據(jù)權利要求1至30中任何一項的化合物，用作用于治療代謝疾病和/或紊亂的治療活性物質。37.根據(jù)權利要求1至30中任何一項的化合物在制備用于治療代謝疾其中R1，112和113如權利要求1中定義，與式(IX)化合物反應，vN其中W如權利要求1中定義，得到式I化合物，病和/或紊亂的藥物中的應用。38.根據(jù)權利要求37的應用，用于治療糖尿病。39.如上所述的新型化合物、工藝和方法以及這些化合物的應用。全文摘要本文公開式(I)的吡唑葡糖激酶激活劑，其中R¹至R⁴如說明書和權利要求中定義，該激活劑可以用于治療代謝疾病和紊亂，優(yōu)選糖尿病。文檔編號C07D231/00GK101541756SQ200780027613公開日2009年9月23日申請日期2007年7月16日優(yōu)先權日2006年7月24日發(fā)明者史蒂文·約瑟夫·貝特爾,弗蘭克·呂布扎姆,托馬斯·杰伊·普林斯,拉馬凱斯·薩拉布,羅伯特·弗朗西斯·凱斯特,迪奧尼奧斯·武盧密斯,道格拉斯·埃里克·墨菲,金·菲特·德蘭申請人:霍夫曼-拉羅奇有限公司