可口腔轉化的片劑的制作方法
【專利說明】可口腔轉化的片劑
[0001] 本發(fā)明專利申請是國際申請?zhí)枮镻CT/US2010/049931，國際申請日為2010年9月 23日，進入中國國家階段的申請?zhí)枮?01080053917. 8,名稱為"可口腔轉化的片劑"的發(fā)明 專利申請的分案申請。
[0002] 相關專利申請的交叉引用
[0003] 本申請要求2009年9月24日提交的系列號為61/245,315的美國臨時專利申 請、2009年10月28日提交的系列號為61/255,582的美國臨時專利申請、2010年3月17 日提交的系列號為61/314, 629的美國臨時專利申請、2010年6月24日提交的系列號為 61/358, 167的美國臨時專利申請的優(yōu)先權。藉此將上述相關美國專利申請的全部公開內容 以引用的方式全文并入本文用于所有目的。
【背景技術】
[0004] 預期用于口服的藥物制劑通常以片劑形式提供。片劑通?？烧萄?、在口中咀 嚼或在口腔中崩解。在通常因為待遞送的藥物活性劑的量或者是為了改善兒科患者的依從 性而使提供用于整片吞咽的片劑不可行的情況下，在藥物制劑施用時通常采用在口中咀嚼 或溶解的軟片劑。但是，許多患者不喜歡咀嚼片劑。設計為在不咀嚼的情況下在口中崩解 的軟片劑的例子在美國專利No. 5, 464, 632、No. 5, 223, 264、No. 5, 178, 878、No. 6, 589, 554 和No. 6, 224, 905中公開。但是，對于使用含有大量藥物活性劑（如可以每片325mg或更大 的量給藥的對乙酰氨基酚）的片劑而言，這些技術通常是不可行的。
[0005] 因此，需要易于吞咽片劑來遞送大劑量的藥物活性劑。本發(fā)明涉及發(fā)現(xiàn)這樣一種 片劑，包括這類片劑的用途以及制備這類片劑的方法。

【發(fā)明內容】

[0006] 在一個方面，本發(fā)明描述了包含一種或多種藥物活性劑、一種或多種增稠劑和一 種或多種粘合劑的片劑，其中所述片劑包含至少200mg的藥物活性劑并且該片劑已與所述 粘合劑融合（fused)使得所述片劑（i)具有少于60秒的水滲透時間且（ii)具有大于60 秒的體外崩解時間。
[0007] 在另一個方面，本發(fā)明描述了施用一種或多種藥物活性劑的方法，該方法通過 將包含所述藥物活性劑的固體片劑置于口中然后吞咽液體來進行，其中該片劑包含至少 200mg所述藥物活性劑，并且該片劑（i)具有少于60秒的水滲透時間且（ii)具有大于60 秒的體外崩解時間。
[0008] 在又一個方面，本發(fā)明描述了通過如下步驟制備包含一種或多種藥物活性劑的片 劑的方法：(a)形成包含含所述藥物活性劑和粘合劑的粉末共混物的片劑坯，以及（b)施加 能量至所述片劑坯持續(xù)足以活化所述片劑坯內的所述粘合劑以使片劑坯融合成所述片劑 的一段時間，使得所述片劑（i)具有少于60秒的水滲透時間且（ii)具有大于60秒的體外 崩解時間。
[0009] 通過本發(fā)明的【具體實施方式】和權利要求書，本發(fā)明的其他特征和優(yōu)點將顯而易 見。
【附圖說明】
[0010] 圖1A-F為本發(fā)明的一個實施例的橫截面?zhèn)纫晥D，示出了從沖模臺板2內的粉末共 混物4制造片劑4a。
[0011] 圖2A-H為本發(fā)明的一個實施例的橫截面?zhèn)纫晥D，示出了從沖模臺板2內的粉末共 混物10和11制造雙層片劑12。
[0012] 圖3A-G為本發(fā)明的一個實施例的橫截面?zhèn)纫晥D，示出了從沖模臺板2內的粉末共 混物20制造含有預制插入物30和31的片劑40。
[0013] 圖4A和4B為旋轉轉位機器（rotaryindexingmachine) 195的透視圖。
[0014] 圖5A和5B為處于停留位置的旋轉轉位機器195的頂視圖。
[0015] 圖6A和6B為制造周期的起始位置中下成形工具組件110的截面圖。
[0016] 圖7為壓實粉末共混物101之前的穿過射頻（"RF"）工位旋轉轉位機器195的截 面圖。
[0017] 圖8為穿過RF工位旋轉轉位機器195的剖面圖，示出了片劑101a的制造。
[0018] 圖9為在彈出片劑101a之前的穿過片劑彈出工位160的剖面圖。
[0019] 圖10為已將片劑101a彈出進入泡罩190后的穿過片劑彈出工位160的剖面圖。
[0020] 圖11A-D為成形工具和沖模臺板的備選實施例的橫截面。
[0021] 圖12A-D為成形工具和沖模臺板的備選實施例的橫截面。
[0022] 圖13A為具有波形表面的成形工具的橫截面。
[0023] 圖13B為具有波形表面的成形工具的透視圖。
[0024] 圖14為在表面上具有突起的成形工具的橫截面。
[0025] 圖15為繪出了水滲透測試的結果的圖。
【具體實施方式】
[0026] 據信，本領域的技術人員可根據本文的描述最大限度地利用本發(fā)明。下面的具體 實施例可理解為僅為示例性的，并且無論如何都不以任何方式限制本公開內容的其余部 分。
[0027] 除非另有規(guī)定，否則本文使用的所有技術和科學術語都具有本發(fā)明所屬技術領域 普通技術人員公知的相同含義。此外，將本文提及的所有出版物、專利申請、專利和其他參 考文獻以引用方式并入本文中。除非另外指明，否則本文所用的所有百分比均以重量計。
[0028] 如上所討論的，在一個方面，本發(fā)明描述了包含一種或多種表面活性劑、一種或多 種增稠劑和一種或多種粘合劑的片劑，其中所述片劑包含至少200mg所述藥物活性劑并且 所述片劑已與所述粘合劑融合使得所述片劑（i)具有少于60秒的水滲透時間且（ii)具有 大于60秒的體外崩解時間。這種片劑的好處在于其使得能容易吞咽具有大量藥物活性劑 的片劑。在一個實施例中，所述片劑一旦置于口中就會從固體片劑轉化成無定形物質，該無 定形物質隨后更易于吞咽（例如，與液體如水一起吞咽）。
[0029] 粉末共混物
[0030] 如上面所討論的，片劑通過壓實含有藥物活性劑、粘合劑、增稠劑和任選的可藥用 載體的粉末共混物制造。粘合劑的例子包括但不限于可熔性粘合劑和水活化性粘合材料。 載體含有一種或多種適用于配制片劑的賦形劑。合適的賦形劑的例子包括但不限于：填充 劑、吸附劑、崩解劑、潤滑劑、助流劑、甜味劑、超級崩解劑、風味劑和芳香劑、抗氧化劑、防腐 劑、質構增強劑以及它們的混合物。一種或多種上述成分可存在于粉末共混物的同一粒子 上。
[0031] 合適的填充劑包括但不限于：碳水化合物（如本文所論述的）和水不溶性塑性變 形材料（例如，微晶纖維素或其他纖維素衍生物）以及它們的混合物。
[0032] 合適的吸附劑包括但不限于：水不溶性吸附劑如磷酸二鈣、磷酸三鈣、硅化微 晶纖維素（例如，如以PR0S0LV商標（PenWestPharmaceuticals,Patterson,NY)分 銷的）、偏娃酸錯鎂（例如，如以NEUSILIN商標（FujiChemicalIndustries(USA) Inc.，Robbinsville,NJ)分銷的）、粘土、二氧化娃、膨潤土、沸石、娃酸鎂、水滑石、膠體娃 酸鎂鋁以及它們的混合物。
[0033] 合適的崩解劑包括但不限于：羥基乙酸淀粉鈉、交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮、交聯(lián)羧甲基 纖維素、淀粉、微晶纖維素以及它們的混合物。
[0034] 合適的潤滑劑包括但不限于：長鏈脂肪酸以及它們的鹽（如硬脂酸鎂和硬脂酸）、 滑石、甘油酯、蠟以及它們的混合物。
[0035] 合適的助流劑包括但不限于膠態(tài)二氧化硅。
[0036] 甜味劑的例子包括但不限于：合成的或天然的糖；人造甜味劑如糖精、糖精鈉、天 冬甜素、丁磺氨、非洲甜果素、甘草素、三氯蔗糖、二氫查爾酮、阿力甜、奇異果素、應樂果甜 蛋白和甜菊糖；糖醇如山梨醇、甘露糖醇、甘油、乳糖醇、麥芽糖醇和木糖醇；從甘蔗和甜菜 提取的糖（蔗糖）、右旋糖（也稱為葡萄糖）、果糖（也稱為左旋糖）和乳糖；異麥芽酮糖 醇、它們的鹽以及它們的混合物。
[0037] 超級崩解劑的例子包括但不限于：交聯(lián)羧甲基纖維素鈉、羥基乙酸淀粉鈉和交聯(lián) 聚維酮（交聯(lián)聚乙烯吡咯烷酮）。在一個實施例中，片劑含有最多約5重量％的這種超級崩 解劑。
[0038] 風味劑和芳香劑的例子包括但不限于：精油，包括切細的花、葉、皮或搗漿全果的 蒸餾物、溶劑提取物或冷榨物，其含有醇、酯、醛和內酯的混合物；香精，包括精油的稀溶液 或共混成與水果（例如草莓、懸鉤子和黑醋粟）的天然香味匹配的合成化學物質的混合物； 釀造物和酒類（例如科涅克白蘭地酒、威士忌酒、浪姆酒、杜松子酒、雪利酒、波爾圖葡萄酒 和葡萄酒）的人造的和天然的風味劑；煙草、咖啡、茶、可可和薄荷；果汁，包括從洗擦過的 水果如檸檬、橙和酸橙壓榨出的汁；綠薄荷、歐薄荷、冬青、肉桂、可可、香草、甘草、薄荷醇、 桉樹、茴香籽；堅果（如花生、椰子、榛子、栗子、胡桃和可拉果）、杏仁、葡萄干；以及粉末、面 粉或包括煙草植物部分在內的植物材料部分（例如煙草屬植物部分，其量不會顯著促成尼 古丁的水平）以及生姜。
[0039] 抗氧化劑的例子包括但不限于：生育酚、抗壞血酸、焦亞硫酸鈉、丁基羥基甲苯、丁 基化羥基苯甲醚、依地酸和依地酸鹽以及它們的混合物。
[0040] 防腐劑的例子包括但不限于：檸檬酸、酒石酸、乳酸、蘋果酸、乙酸、苯甲酸和山梨 酸以及它們的混合物。
[0041] 質構增強劑的例子包括但不限于：果膠、聚環(huán)氧乙烷和角叉菜膠以及它們的混合 物。在一個實施例中，質構增強劑以約0. 1重量％至約10重量％的水平使用。
[0042] 在本發(fā)明的一個實施例中，粉末共混物具有小于500微米，如約50微米至約500 微米，如約50微米至300微米的平均粒度。在該粒度范圍的粒子尤其可用于直接壓實工藝。
[0043] 在一個實施例中，粉末共混物/片劑含有小于約20重量％的碳水化合物，如小于 約10重量％的碳水化合物，如基本上不含碳水化合物。碳水化合物的例子包括但不限于： 水溶性可壓縮碳水化合物如糖（例如，右旋糖、蔗糖、麥芽糖、異麥芽酮糖醇和乳糖）、淀粉 (例如，玉米淀粉）、糖醇（例如，甘露糖醇、山梨醇、麥芽糖醇、赤蘚醇、乳糖醇和木糖醇）和 淀粉水解物（例如，糊精和麥芽糖糊精）。
[0044] 在一個實施例中，粉末共混物/片劑基本上不含可直接壓縮的水不溶性填充劑。 水不溶性填充劑包括但不限于：微晶纖維素、可直接壓縮的微晶纖維素、纖維素、水不溶性 纖維素、淀粉、玉米淀粉和改性淀粉。如本實施例中所述，基本上不含為少于2%，例如少于 1 %或無。
[0045] 可熔件粘合劑
[0046] 本發(fā)明的粉末共混物/片劑包含至少一種可熔性粘合劑。在一個實施例中，所述 可熔性粘合劑具有約40°C至約140°C，如約55°C至約100°C的熔點。所述一種或多種可熔 性粘合劑的軟化或熔融通過該軟化的或熔融的粘合劑與壓實的粉末共混物內的藥物活性 劑和/或其他成分粘合導致片劑坯的燒結。
[0047] 在一個實施例中，可熔性粘合劑為RF可熔性粘合劑。RF可熔性粘合劑所意指的是 在暴露于射頻（"RF"）能量后可軟化或熔融的固體粘合劑。RF可熔性粘合劑通常為極性 的并且具有在冷卻后重新硬化或重新固化的能力。
[0048] 在一個實施例中，可熔性粘合劑不為RF可熔性粘合劑。在該實施例中，粉末共混 物含有在暴露于RF能量后發(fā)熱的賦形劑（例如，極性賦形劑），使得所導致的熱能夠軟化或 熔融該可熔性粘合劑。這種賦形劑的例子包括但不限于：極性液體如水和甘油；粉末狀金 屬和金屬鹽如粉末狀鐵、氯化鈉、氫氧化鋁和氫氧化鎂；硬脂酸；和硬脂酸鈉。
[0049] 合適的可熔性粘合劑的例子包括：脂肪如可可脂、氫化的植物油如棕櫚仁油、 棉籽油、向日葵油和大豆油；甘油一酯、甘油二酯和甘油三酯；磷脂；鯨蠟醇；蠟如卡洛巴 蠟、鯨蠟、蜂蠟、小燭樹蠟、紫膠蠟、微晶蠟和石蠟；水溶性聚合物如聚乙二醇、聚己內酯、 GlycoWax-932、月桂酰聚乙二醇-32甘油酯和硬脂酰聚乙二醇-32甘油酯；聚環(huán)氧乙烷；和 蔗糖酯。
[0050] 在一個實施例中，可熔性粘合劑為RF可熔性粘合劑，RF可熔性粘合劑為聚乙二醇 (PEG)，如PEG-4000。特別優(yōu)選的RF可熔性粘合劑為具有至少95重量％的小于100微米 (通過常規(guī)的手段如光或激光散射或篩析來測量）且分子量在3000和8000道爾頓之間的 PEG粒子。
[0051]可熔性粘合劑可以粉末共混物/片劑的約0. 01重量％至約50重量％，如粉末共 混物/片劑的約1重量％至約40重量％，如粉末共混物/片劑的