一種瑞舒伐他汀的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體來(lái)說(shuō)涉及一種瑞舒伐他汀的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002] HMG-CoA還原酶抑制劑(他汀類(lèi))被用于減少血液低密度脂蛋白膽固醇的水平。膽 固醇是通過(guò)甲羥戊酸途徑產(chǎn)生。減少甲羥戊酸的形成是減少膽固醇產(chǎn)生的前提，從而迫使 膽固醇在肝臟中的生物合成相應(yīng)減少，進(jìn)而降低細(xì)胞中的膽固醇含量。
[0003] 雙[(E)-7-[4-(4-氟苯基）-6-異丙基-2-[甲基（甲磺基）氨基]嘧啶-5-基](3R， 5S)-3,5-二羥基-6-庚烯酸鈣(瑞舒伐他汀鈣)是一種還原酶抑制劑，其用于治療高脂血癥。 其化學(xué)結(jié)構(gòu)如式1所示：
[0005]結(jié)構(gòu)式1瑞舒伐他汀鈣
[0006] 日本的鹽野義制藥于1993年的專(zhuān)利EP 521 471首次公開(kāi)了瑞舒伐他汀及藥學(xué)上 可接受的鹽。
[0007] 瑞舒伐他汀目前主要的兩條工業(yè)化生產(chǎn)路線見(jiàn)路線1和路線2。兩者的不同在于 Witting反應(yīng)在分子的哪個(gè)位置上進(jìn)行?；谄鹗嘉锪系膶?shí)用性，分別由路線1制備的叔丁 酯和路線2制備的甲酯作為關(guān)鍵中間體。也有一些方法是在嘧啶骨架上通過(guò)氨基支鏈或甲 硅烷基保護(hù)的內(nèi)酯線性發(fā)生Witting反應(yīng)，但是這些路線價(jià)值不大。
[0011] 路線 2
[0012] 相比合成路線2,路線1的制備成本相對(duì)比較便宜。然而一些客戶所要求得到的產(chǎn) 品是甲酯制備關(guān)鍵中間體瑞舒伐他汀甲酯(結(jié)構(gòu)式2)，不經(jīng)處理直接反應(yīng)制得瑞舒伐他汀。 然而，類(lèi)似于路線1中所描述的甲酯很難獲得到且價(jià)格昂貴。早期階段進(jìn)行再酯化反應(yīng)是可 行的，但是之后類(lèi)似的合成得到的產(chǎn)物收率低。
[0014] 結(jié)構(gòu)式2瑞舒伐他汀甲酯
[0015] 自原研專(zhuān)利公布之后，也有一些專(zhuān)利相繼公布，這些專(zhuān)利都是在原研工藝的基礎(chǔ) 上進(jìn)行了一些細(xì)節(jié)方面的調(diào)整。
[0016] 例如，基于路線1的合成方法，專(zhuān)利US2004049036和US2004049036的差異主要在于 Witting反應(yīng)中所采用的溶劑及堿。日本化學(xué)家報(bào)道了使用Witting試劑硫葉立德的工藝， 也可以參照專(zhuān)利W02007125547中的實(shí)施例。
[0017]基于路線2的方法，在許多專(zhuān)利和期刊中也有所報(bào)道。首先提到該方法的是原研專(zhuān) 利EP 521 471(1993)，之后的US 5260440(1993)、US 2006004200以及US 2005222415等專(zhuān) 利同樣對(duì)該方法進(jìn)行了相關(guān)描述。
[0018] 但是目前沒(méi)有相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道瑞舒伐他汀叔丁酯和瑞舒伐他汀甲酯間轉(zhuǎn)化的工藝。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0019] 本發(fā)明的目的在于提供一種成本較低的合成瑞舒伐他汀甲酯的方法。
[0020] 具體來(lái)說(shuō)，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：
[0021] -種瑞舒伐他汀的制備方法，其特征在于，所述方法包括使(E)-7-[4-(4_(氟苯 基)-6_異丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3,5-二羥基-6-庚烯酸丁酯在 甲苯中共沸環(huán)化制備內(nèi)酯，然后在過(guò)量甲醇存在下，在催化劑存在下再酯化生成(E)-7-[4-(4-(氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]嘧啶-5-基](3R，5S)-3,5-二羥基-6-庚烯 酸甲酯。優(yōu)選地，所述催化劑是選自由酸性催化劑和中性鈦酸酯組成的組。其中，所述酸性 催化劑是選自由有機(jī)磺酸、三氟乙酸或鹽酸組成的組。更優(yōu)選，所述有機(jī)磺酸是選自由甲苯 磺酸、甲磺酸或磺酸聚合物組成的組。最優(yōu)選，所述催化劑選用的是甲磺酸。在另一個(gè)實(shí)施 方案中，所述中性鈦酸酯催化劑是鈦酸四異丙酯催化劑。
[0022] 有益效果:本發(fā)明提供了一種以較低成本且以較高產(chǎn)率獲得瑞舒伐他汀甲酯的方 法。
【具體實(shí)施方式】
[0023] 本發(fā)明提供了通過(guò)丁酯、內(nèi)酯的再酯化制備瑞舒伐他汀甲酯的方法。對(duì)于再酯化 優(yōu)選的催化劑為甲磺酸或鈦酸四異丙酯。
[0024] 我們進(jìn)一步公開(kāi)一種瑞舒伐他汀甲酯制備瑞舒伐他汀鈣方法，其特征在于，在甲 醇條件下，將其他瑞舒伐他汀酯類(lèi)再酯化制備瑞舒伐他汀甲酯。
[0025]瑞舒伐他汀的制備方法采用關(guān)鍵中間體(E)-7-[4-(4-(氟苯基)-6-異丙基-2-[甲 基（甲磺基)氨基]啼啶-5-基](3R，5S)-3,5-二羥基-6-庚烯酸丁酯(瑞舒伐他汀丁酯)進(jìn)行 再酯化反應(yīng)。
[0026]另外，瑞舒伐他汀鈣的制備方法還可以采用關(guān)鍵中間體N- [ 4- (4-氟苯基)-6- (1 -甲基乙基)-5-[(lE)-2-[(2S，4R)-四氫-4-羥基-6-氧-2H-吡喃-2-基]乙烯基]-2-嘧啶基]-N-甲基甲磺酰胺(瑞舒伐他汀內(nèi)酯)進(jìn)行再酯化反應(yīng)。
[0027]根據(jù)以上方法制備得到的瑞舒伐他汀甲酯可以直接經(jīng)后處理轉(zhuǎn)化為瑞舒伐他汀 鈣，或進(jìn)行純化工藝，通過(guò)轉(zhuǎn)化為(E)-({2-[4-(氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基] 嘧啶-5-基]乙烯基}(41?，65)-2,2-二甲基[1，3]二氧-4-基）乙酸甲酯，提純后脫保護(hù)得到瑞 舒伐他汀甲酯。
[0028] 在以上瑞舒伐他汀鈣的制備方法中，再酯化反應(yīng)所選擇的的催化劑選自甲苯磺 酸、甲磺酸、磺酸聚合物(質(zhì)子型離子交換樹(shù)脂)等有機(jī)磺酸，或者三氟乙酸、三氟甲酸等，或 者鹽酸。優(yōu)選酸為甲磺酸。
[0029] 在另一個(gè)實(shí)施方案中，瑞舒伐他汀鈣的制備方法的再酯化反應(yīng)所使用的催化劑為 中性的鈦酸四異丙酯。
[0030] 通過(guò)以上瑞舒伐他汀鈣的制備方法得到的（E)-7-[4-(4-(氟苯基)-6-異丙基-2-[甲基（甲磺基)氨基]啼啶-5-基](3R，5S)-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲酯可以通過(guò)常規(guī)方法制 備瑞舒伐他汀鈣。
[0031] 我們發(fā)現(xiàn)在過(guò)量的甲醇下叔丁酯直接再酯化是非常困難的。常規(guī)催化不僅在丙酮 化合物脫保護(hù)效率都比較低，而且在縮合步驟中的催化效率都比較低，而使用酸式催化進(jìn) 行反應(yīng)得到的產(chǎn)物含有大量雜質(zhì)，其無(wú)法應(yīng)用于后續(xù)生產(chǎn)中。
[0032] 在本發(fā)明中，我們提供了一種更為有效的制備方法來(lái)獲得甲酯。該方法是利用內(nèi) 酯開(kāi)環(huán)(也就是再酯化）的反應(yīng)機(jī)理來(lái)進(jìn)行甲酯的制備，而內(nèi)酯很容易從脫保護(hù)的叔丁酯制 得(或著從脫保護(hù)后的反應(yīng)混合物直接獲得）。然后在過(guò)量的甲醇、酸性催化劑存在的條件 下對(duì)內(nèi)酯進(jìn)行再酯化反應(yīng)則非常容易。
[0033] 對(duì)內(nèi)酯的合成，可以通過(guò)瑞舒伐他汀丁酯水解，在甲苯中共沸環(huán)化制備，而更為實(shí) 用的方法是一鍋合成法，期間不作任何分離，因?yàn)閮?nèi)酯很容易被結(jié)晶并純化。
[0034] 再酯化反應(yīng)中所使用的催化劑選自甲苯磺酸、甲磺酸、磺酸聚合物(質(zhì)子型離子交 換樹(shù)脂)等有機(jī)磺酸，或者三氟乙酸、三氟酸等，或者鹽酸?？紤]到甲磺酸具有很好的反應(yīng)活 性及選擇性，所以?xún)?yōu)選甲磺酸。
[0035] 在反應(yīng)過(guò)程中，尤其是在反應(yīng)即將結(jié)束的時(shí)候，會(huì)有副產(chǎn)物-甲醚類(lèi)雜質(zhì)(兩個(gè)羥 基異構(gòu)體)產(chǎn)生，在酸性條件下甲醚的形成是眾所周知的，與HC1長(zhǎng)時(shí)間的反應(yīng)能夠得到純 的甲醚化合物，具體內(nèi)容可參照期刊J. 〇rg. Chem. 2010，6681.
[0036] 相對(duì)于該發(fā)明中提到的甲磺酸，使用其他酸不但會(huì)促使副產(chǎn)物含量升高，而且反 應(yīng)速率變慢。此外，當(dāng)使用吡啶對(duì)酸進(jìn)行部分或完全中和時(shí)，隨之產(chǎn)生的離子對(duì)或緩沖體系 同樣也會(huì)對(duì)反應(yīng)產(chǎn)生副作用。
[0037] 酸催化劑用量為底物（內(nèi)酯）的0.1-2% (質(zhì)量比），優(yōu)選0.2-0.6%，甲醇用量是內(nèi) 酯的5-20倍體積，優(yōu)選為10倍體積。反應(yīng)溫度為15-40度，優(yōu)選為20-30度。
[0039]本發(fā)明另一方面體現(xiàn)了，在反應(yīng)之后或反應(yīng)中加入2,2_二甲氧基丙烷，使產(chǎn)生的 甲酯轉(zhuǎn)化為化學(xué)更為穩(wěn)定且易結(jié)晶的異亞丙基衍生物，并在酸溶液中脫保護(hù)成游離甲酯之 前實(shí)現(xiàn)中間體分離與純化。可以在再酯化反應(yīng)之后略微提高反應(yīng)溫度促進(jìn)丙酮化合物的形 成。對(duì)于二甲氧基丙烷用量，一般為2-20的摩爾比，優(yōu)選用量為3-6摩爾比。
[0041 ]除此之外，在該發(fā)明中我們采用了另一類(lèi)再酯化催化劑。在上述的反應(yīng)條件下，受 布朗斯特酸催化的影響，反應(yīng)過(guò)程中會(huì)產(chǎn)生一定量的醚雜質(zhì)，而在質(zhì)子醇體系下不能直接 使用傳統(tǒng)的路易斯酸催化劑。但我們發(fā)現(xiàn)中性的鈦酸四異丙酯在此可以作為一種很好的催 化劑，因?yàn)樗行У囊种屏嗣央s質(zhì)的形成，使用該催化劑另一好處是在脫保護(hù)后叔丁酯可 直接轉(zhuǎn)化為甲酯，然而使用布朗斯特酸是不能實(shí)現(xiàn)的這一工藝的。再者，鈦酸酯催化劑作為 一種中性催化劑，丙酮化合物上保護(hù)是可以接受的，將保護(hù)的叔丁酯直接制備成甲酯，該甲 酯會(huì)以晶體形式析出，且易于純化。在這里，我們可以選擇使用內(nèi)酯，上保護(hù)的或未上保護(hù) 的叔丁酯。
[0043]在反應(yīng)中鈦酸酯催化劑催化叔丁酯（或內(nèi)酯）得到一定比例的甲酯及內(nèi)酯的混合 物。內(nèi)酯的形成事實(shí)上屬于一種競(jìng)爭(zhēng)性再酯化反應(yīng)，生成的量基本保持在5%左右。但若使 用被保護(hù)的異亞丙基中間體進(jìn)行反應(yīng)，其上述情況不再適用。
[0045] 這種催化劑的缺點(diǎn)是在反應(yīng)中會(huì)逐漸失去活性，經(jīng)過(guò)自身再酯化轉(zhuǎn)化為沒(méi)有活性 的四甲氧基鈦酸酯。但是在反應(yīng)過(guò)程中通過(guò)添加新的催化劑是可以解決這個(gè)問(wèn)題的。由于 相對(duì)不穩(wěn)定性，這種失活作用的優(yōu)勢(shì)是可以從體系中移除(在常壓情況下，其沸點(diǎn)為200°C， 而異丙氧基在lOmbar條件下沸點(diǎn)達(dá)218°C)，可以和過(guò)量的甲醇多次蒸餾而將其除去，這樣 可以使后處理更為容易，大量的難以過(guò)濾的氧化鈦得以除去。
[0046] 催化劑用量可以