3,4,5-三甲氧基苯酚在制備防治糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及化學(xué)醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及3, 4, 5-三甲氧基苯酚在制備防治糖 尿病腎病藥物中的應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002] 糖尿病腎?。╠iabeticnephropathy，DN)是糖尿病最主要的微血管并發(fā)癥之一， 是目前引起終末期腎?。‥SRD)的首要原因。臨床上，糖尿病腎病主要表現(xiàn)為蛋白尿、高血 壓、進(jìn)行性腎功能損害，其標(biāo)志物為尿微白蛋白的出現(xiàn)。腎小球毛細(xì)血管氧化應(yīng)激增加進(jìn)而 凋亡，以及輕微炎癥的反復(fù)發(fā)作，是該病發(fā)展過程中的一個(gè)重要病理改變。同時(shí)，越來越多 的研究表明，晚期糖基化終末產(chǎn)物（AGEs)參與了糖尿病及其并發(fā)癥的整個(gè)發(fā)病過程，是極 其重要的致病因素。AGEs參與多個(gè)發(fā)病進(jìn)程，啟動(dòng)并誘發(fā)一系列促炎、氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終 造成血管病變。
[0003] 國外研究資料顯示，20年以上病程的糖尿病腎病患者發(fā)展為ESRD的發(fā)生率為 40. 8/1000人年，需要進(jìn)行透析或移植等腎臟替代治療。我國糖尿病腎病的患病率亦呈快 速增長趨勢(shì)，2009至2012年我國2型糖尿病患者的糖尿病腎病患病率在社區(qū)患者中為 30% -50%，在住院患者中為40%左右。糖尿病腎病起病隱匿，一旦進(jìn)入大量蛋白尿期后， 進(jìn)展至ESRD的速度大約為其他腎臟病變的14倍，因此早期診斷、預(yù)防與延緩糖尿病腎病的 發(fā)生發(fā)展對(duì)提高糖尿病患者存活率、改善其生活質(zhì)量具有重要意義。然而，目前糖尿病腎病 的治療主要通過控制病人血糖、血壓、調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，都不曾達(dá)到理想的治療效果，到病情 發(fā)展至腎功能衰竭階段時(shí)，只能采取透析治療維持生命。
[0004] 而3, 4, 5-三甲氧基苯酸（3, 4, 5-Trimethoxyphenol)是一種重要的醫(yī)藥中間體， 被廣泛應(yīng)用于消炎、抗癌藥物的合成，同時(shí)其本身也是黃酮類中藥的主要合成原料，但其在 糖尿病腎病藥物中的應(yīng)用，尚未見有報(bào)道。其分子式為C9H12O4,CAS號(hào)為642-71-7,可以從 桑白皮中分離得到，化學(xué)結(jié)構(gòu)式為：
[0005]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 基于此，本發(fā)明的目的之一在于提供3, 4, 5-三甲氧基苯酚在制備防治糖尿病腎 病的藥物中的應(yīng)用。
[0007] 具體技術(shù)方案如下。
[0008] 3, 4, 5-三甲氧基苯酚在制備防治糖尿病腎病的藥物中的應(yīng)用。
[0009] 本發(fā)明的另一目的在于提供一種防治糖尿病腎病的藥物組合物。
[0010] 具體技術(shù)方案如下。
[0011] 一種防治糖尿病腎病的藥物組合物，所述藥物組合物由作為活性成分的 3, 4, 5-三甲氧基苯酚與載體制備而成，所述藥物組合物中3, 4, 5-三甲氧基苯酚的含量為 0. 1-99. 5wt%〇
[0012] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述藥物組合物中3, 4, 5-三甲氧基苯酚的含量為 10. 0-90.Owt%。
[0013] 在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述藥物組合物的劑型包括口服劑、片劑、顆粒劑、丸劑、粉 劑、膠囊劑、懸浮劑、酏劑。
[0014] 本發(fā)明3, 4, 5-三甲氧基苯酚在制備防治糖尿病腎病的藥物中的應(yīng)用具有以下優(yōu) 點(diǎn)和有益效果：
[0015] 發(fā)明人通過大量實(shí)驗(yàn)和研究發(fā)現(xiàn)，3, 4, 5-三甲氧基苯酚具有防治糖尿病腎病的新 醫(yī)藥用途，為糖尿病腎病患者提供了新的治療候選藥物。
[0016] 發(fā)明人經(jīng)過大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，3, 4, 5-三甲氧基苯酚可以抑制AGEs所致內(nèi)皮細(xì)胞凋 亡，降低AGEs所致系膜細(xì)胞氧應(yīng)激水平，抑制AGEs所致巨噬細(xì)胞趨化增加，并可改善STZ 所致糖尿病腎病模型大鼠尿微白蛋白、血壓、血糖異常，從而也證實(shí)了 3, 4, 5-三甲氧基苯 酚對(duì)糖尿病腎病具有防治作用。
[0017] 3, 4, 5-三甲氧基苯酚為從桑白皮中分離得到的天然活性成分，可以和藥物載體制 備成藥物組合物，進(jìn)而制備成各種口服劑型，如顆粒劑、片劑、膠囊劑、丸劑等，使用方便，安 全可靠。
【附圖說明】
[0018] 圖1為實(shí)施例6中3, 4, 5-三甲氧基苯酚對(duì)HUVEC細(xì)胞凋亡AO-EB染色的熒光顯 微鏡攝片圖（X200);
[0019] 圖2為實(shí)施例6中3, 4, 5-三甲氧基苯酚對(duì)HUVEC細(xì)胞凋亡百分率的影響實(shí)驗(yàn)結(jié) 果圖（與AGEs組相比：#p〈0. 01);
[0020] 圖3為實(shí)施例7中3, 4, 5-三甲氧基苯酚對(duì)HBZY-I細(xì)胞DHE染色的熒光顯微鏡攝 片圖（X200);
[0021] 圖4為實(shí)施例7中3, 4, 5-三甲氧基苯酚對(duì)HBZY-I細(xì)胞相對(duì)氧化應(yīng)激系數(shù)的影響 實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖（設(shè)正常組氧化應(yīng)激系數(shù)為1，與AGEs組相比**p〈0. 01);
[0022] 圖5為實(shí)施例8中3, 4, 5-三甲氧基苯酚對(duì)巨噬細(xì)胞趨化的影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果圖（與 AGEs組相比**p〈0. 01)，A:趨化過膜細(xì)胞染色后洗脫讀數(shù)；B:趨化過膜細(xì)胞計(jì)數(shù)；
[0023] 圖中，Low、Middle、High分別表示3, 4,5-三甲氧基苯酚的濃度為5ymol/L、 50ymol/L、500ymol/L〇
【具體實(shí)施方式】
[0024] 本實(shí)施方式提供了 3, 4, 5-三甲氧基苯酚在制備治療糖尿病腎病的藥物中的應(yīng) 用。
[0025] 本實(shí)施方式還提供了一種防治糖尿病腎病的藥物組合物，所述藥物組合物由作為 活性成分的3, 4, 5-三甲氧基苯酚與藥學(xué)上可接受的載體制備而成。
[0026] 所述載體為稀釋劑、賦形劑，如水；填充劑，如淀粉、蔗糖；粘合劑，如纖維素衍生 物、藻酸鹽、明膠和聚乙烯吡咯烷酮；濕潤劑，如甘油；崩解劑，如瓊脂、碳酸鈣和碳酸氫鈉； 吸收促進(jìn)劑，如季銨化合物；表面活性劑，如十六烷醇；吸附載體，如高嶺土和皂粘土；潤滑 劑，如滑石粉、硬脂酸鈣和鎂、和聚乙二醇等。另外還可以在組合物中加入其它輔劑，如香味 劑、甜味劑等。
[0027] 所述藥物組合物可以通過常規(guī)制劑方法制備成常規(guī)的劑型，主要為口服制劑，固 體制劑如片劑、顆粒劑、丸劑、粉劑、膠囊劑等，液體制劑水或油懸浮劑或其它液體制劑如酏 劑等。
[0028] 所述藥物組合物的使用劑量可隨特定的給藥方式、病癥的嚴(yán)重程度等而相應(yīng)調(diào) 整。一般情況下，3, 4, 5-三甲氧基苯酚的臨床口服用量根據(jù)動(dòng)物（大鼠）體內(nèi)實(shí)驗(yàn)的治療 最低起效量〇.lmg/kg體重/日，按照體表面積換算得到人體的用藥劑量為20-200yg/kg 體重/日。
[0029] 以下通過具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的闡述。
[0030] 實(shí)施例13, 4, 5-三甲氧基苯酚的制備
[0031] 按照常規(guī)制備方法，從桑白皮中，提取分離純化制得3, 4, 5-三甲氧基苯酚：
[0032] 稱取桑白皮10kg，切碎磨成粗粉，加100L水煎煮提取三次，每次lh，合并提取液， 減壓濃縮至適量體積，加至DlOl大孔樹脂中，先用水洗脫，再用95%乙醇溶液洗脫，收集 95%乙醇部分溶液洗脫液，減壓濃縮得浸膏150g，取130g浸膏以硅膠層析柱分離，以石油 醚-乙酸乙酯洗脫，經(jīng)正相硅膠和SephadexLH-20反復(fù)純化得50mg無色片狀結(jié)晶，經(jīng)鑒定 為3, 4, 5-三甲氧基苯酚，HPLC檢測(cè)其純度>98%。
[0033]理化及波譜數(shù)據(jù)如下：mp. 141-142 °C，ESI-MSm/z: 185 [M+H]+;IHNMR(CD30D， 400MHz) 8 : 6. 09 (2H,s, 2, 6-H) , 3. 76 (6H,s, 2X-OCH3) , 3. 66 (3H,s, -OCH3)； 13CNMR((CD3)2O), 100MHz)S:155. 4 (C-I)，155.0 (C-3), 132.3 (C-4), 94.0 (C-2), 61.3 (4-OCH 3), 56. 4 (3, 5-0CH3)o
[0034] 化合物結(jié)構(gòu)式為：
[0035]
[0036] 實(shí)施例2防治糖尿病腎病的藥物組合物顆粒劑
[0037] 本實(shí)施例提供一種防治糖尿病腎病的藥物組合物顆粒劑，每包顆粒劑包括以下質(zhì) 量數(shù)的組分：
[0038] 3, 4, 5-三甲氧基苯酚5.Omg
[0039]淀粉 2497. 5mg
[0040] 微晶纖維素 2497. 5mg
[0041] 所述藥物組合物顆粒劑的制備方法包括以下步驟：
[0042] 將3, 4, 5-三甲氧基苯酚過80目篩，再與淀粉、微晶纖維素混合均勻后，用適量水 制成軟材，制粒、干燥、整粒、分裝即得。
[0043] 實(shí)施例3防治糖尿病腎病的藥物組合物片劑
[0044] 本實(shí)施例提供一種防治糖尿病腎病的藥物組合物片劑，每片片劑包括以下質(zhì)量數(shù) 的組分：
[0045]
[0046] 所述藥物組合物片劑的制備方法包括以下步驟：
[0047] 將3, 4, 5-三甲氧基苯酚過80目篩，與乳糖和玉米淀粉混合均勻，加入適量的水并 將粉末制粒，干燥后，將此顆粒過篩并與其余賦形劑混合，壓片即得。
[0048] 實(shí)施例4防治糖尿病腎病的藥物組合物膠囊劑
[0049] 本實(shí)施例提供一種防治糖尿病腎病的藥物組合物膠囊劑，每粒膠囊劑包括以下質(zhì) 量數(shù)的組分：
[0050] 3, 4, 5-三甲氧基苯酚 199.Omg
[0051]糊精 LOmg
[0052]3%羥丙甲纖維素 適量
[0053] 所述藥物組合物膠囊劑的制備方法包括以下步驟：
[0054] 將3, 4, 5-三甲氧基苯酚過80目篩，與糊精按等量倍增法混合均勻，加入預(yù)先配好 的羥丙甲纖維素溶液（濃度為：3g羥丙甲纖維素/100mL乙醇）制成軟材，制粒，干燥，整粒， 裝膠囊即得。
[0055] 實(shí)施例5防治糖尿病腎病的藥物組合物滴丸
[0056] 本實(shí)施例提供一種防治糖尿病腎病的藥物組合物滴丸，每粒滴丸包括以下質(zhì)量數(shù) 的組分：
[0057] 3, 4, 5-三甲氧基苯酚15.Og
[0058]聚乙二醇 4000 15.Og
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