一種兒童型頭孢呋辛鈉與低鈉載體藥物組合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種兒童型頭孢呋辛鈉與低鈉載體藥物組合物，屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002]頭孢呋辛別名是頭孢呋肟，原研商品名:西力欣，欽納特錠。本品為第二代注射用頭孢菌素。對陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定，抗陰性桿菌的作用比第一代強。
[0003]對革蘭陽性球菌的抗菌活性與第一代頭孢菌素相似或略差，但對葡萄球菌和革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的內(nèi)酰胺酶相當(dāng)穩(wěn)定。耐甲氧西林葡萄球菌、腸球菌屬和李斯特菌屬耐藥，其他陽性球菌(包括厭氧球菌)對本品均敏感。對金黃色葡萄球菌的抗菌活性較頭孢唑林為差，l_2mg/L可分別抑制對青霉素敏感和耐藥的全部金黃色葡萄球菌。對流感嗜血桿菌有較強抗菌活性，大腸埃希菌、奇異變形桿菌等可對本品敏感；D引哚陽性變形桿菌、枸櫞酸菌屬和不動桿菌屬對本品的敏感性差，沙雷菌屬大多耐藥，銅綠假單胞菌、彎曲桿菌屬和脆弱擬桿菌對本品耐藥。其作用機制為與細菌細胞膜上的青霉素結(jié)合蛋白(PBPs)結(jié)合，使轉(zhuǎn)肽酶酰化，抑制細菌中隔和細胞壁的合成，影響細胞壁粘肽成分的交叉連結(jié)，使細胞分裂和生長受到抑制，細菌形態(tài)變長，最后溶解和死亡。靜脈注射本品Ig后的血藥峰濃度(Cmax)為144mg/L ;肌內(nèi)注射0.75g后的血藥峰濃度(Cmax)為27mg/L，于給藥后45分鐘達到；靜脈注射和肌內(nèi)注射相同劑量后的曲線下面積(AUC)相似。本品在各種體液、組織液中分布良好，能進入炎性腦脊液，細菌性腦膜炎患者每8小時靜脈滴注3g或65?75mg/kg，腦脊液中濃度可達0.1?22.8mg/Lo每8小時肌內(nèi)注射0.75g后痰液中的藥物濃度為0.1?7.8mg/L ;注射后2.5小時膽汁中藥物濃度為1.5?15mg/L。
[0004]兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有關(guān)物質(zhì)引起的副作用會表現(xiàn)得尤為明顯，控制藥物中有關(guān)物質(zhì)含量在小兒用藥方面顯得尤為重要。如何提高小兒用頭孢呋辛鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益和經(jīng)濟效益。
[0005]由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉。如果血鈉過多，對兒童的傷害是很難恢復(fù)的，且年齡越小收到傷害越大，特別是新生兒。新生兒和嬰幼兒腎臟對酸、堿與水代謝調(diào)節(jié)能力差，腎小球的濾過率僅為成人的1/4?1/2。
[0006]針對兒童的生理特點，減少頭孢呋辛鈉在使用中可能的臨床風(fēng)險，發(fā)明了一種能符合兒童階段生理特點的兒童型頭孢呋辛鈉與低鈉載體藥物組合物，即低鈉的載體輸液與頭孢呋辛鈉組合應(yīng)用包裝。
[0007]臨床使用中需要分別購買聯(lián)合應(yīng)用，并沒有頭孢呋辛鈉和低鈉的載體輸液藥物組合制劑的組合包裝出現(xiàn)在市場上和醫(yī)療機構(gòu)內(nèi)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008]本發(fā)明的目的是提供一種兒童型頭孢呋辛鈉藥物組合物即頭孢呋辛鈉與低鈉載體輸液的藥物組合制劑，尤其是組合應(yīng)用包裝，和一種頭孢呋辛鈉制備方法，其可以解決現(xiàn)有技術(shù)中的上述缺點。
[0009]本發(fā)明采用以下技術(shù)方案:
[0010]一種兒童型頭孢呋辛鈉與低鈉載體藥物組合物，為頭孢呋辛鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液或頭孢呋辛鈉葡萄糖氯化鈉注射液。
[0011]優(yōu)選地，該頭孢呋辛鈉葡萄糖氯化鈉鉀注射液包括如下質(zhì)量的各組分:
[0012]頭孢呋辛鈉0.25-1.0g;
[0013]葡萄糖5_9g;
[0014]氯化鈉0.1-0.2g;
[0015]氯化鉀0.1-0.2g;
[0016]加水至lOOmL。
[0017]優(yōu)選地，該頭孢呋辛鈉葡萄糖氯化鈉注射液包括如下質(zhì)量的各組分:
[0018]頭孢呋辛鈉0.25-1.0g;
[0019]葡萄糖5_9g ；
[0020]氯化鈉0.1-0.2g ；
[0021]加水至lOOmL。
[0022]優(yōu)選地，該藥物組合物可以為組合應(yīng)用包裝。
[0023]優(yōu)選地，該頭孢呋辛鈉通過以下步驟制備得到:
[0024](I)將頭孢呋辛鈉粗品溶于水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0025](2)攪拌下濾液中加入萃取劑，轉(zhuǎn)移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；
[0026](3)液固分離，萃取劑回收再利用；固體融化后，5°C下滴加丙酮，慢速攪拌，養(yǎng)晶，過濾，洗滌，真空干燥，無菌分裝。
[0027]優(yōu)選地，步驟(I)中，頭孢呋辛鈉溶液濃度不超過0.3g/ml。
[0028]優(yōu)選地，萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0029]優(yōu)選地，步驟⑵中，所述萃取劑與步驟⑴中水的體積比為1:100?200。
[0030]優(yōu)選地，控溫冷凍溫度不低于萃取劑的熔點。
[0031]優(yōu)選地，步驟(2)中，冷凍至水相完全凍結(jié)后取出。
[0032]上述技術(shù)方案具有如下有益效果:冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大，使得密閉的耐壓容器中的內(nèi)部壓力增加，從而提高了頭孢呋辛鈉中的有機雜質(zhì)在萃取劑中的溶解度，降低了成品中的雜質(zhì)含量；同時水凝固成冰的過程中，由于有機雜質(zhì)在冰中被擠出，進一步提高了萃取效率；同時，采用了頭孢呋辛鈉與低鈉的載體輸液藥物組合包裝，相對于二者的配伍混合使用，簡化了步驟，提高了兒童用藥的安全性；減少了由于兒童腎臟沒有發(fā)育成熟，沒有能力代謝血液中過多的鈉所帶來的臨床風(fēng)險，提高了兒童用藥的臨床應(yīng)用質(zhì)量。
【具體實施方式】
[0033]下面進一步闡述本發(fā)明的【具體實施方式】:
[0034]實施例1
[0035](I)稱取頭孢呋辛鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30°C至全部溶解，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0036](2)攪拌下向上述濾液中加入1ml乙酸乙酯，轉(zhuǎn)移至100ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0037](3)液固分離，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，5°C下約I小時滴加5000ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用丙酮洗滌，真空干燥，無菌分裝，得到頭孢呋辛鈉成品。最大雜質(zhì)0.06%，頭孢呋辛聚合物0.01%。
[0038]實施例2
[0039](I)稱取頭孢呋辛鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30°C至全部溶解，加入1g活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0040](2)攪拌下向上述濾液中加入1ml氯仿，轉(zhuǎn)移至100ml耐壓容器中，確保充滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0041](3)液固分離，待冰融化后，轉(zhuǎn)移至結(jié)晶罐，5°C下約I小時滴加5000ml丙酮，慢速攪拌30min，繼續(xù)養(yǎng)晶lh，抽濾，用丙酮洗滌，真空干燥，無菌分裝，得到頭孢呋辛鈉成品。最大雜質(zhì)0.09%，頭孢呋辛聚合物0.01%。
[0042]實施例3
[0043](I)稱取頭孢呋辛鈉粗品100