一種紫杉烷類(lèi)膠束制劑及其制法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種膠束制劑，具體涉及一種紫杉烷類(lèi)膠束制劑及其制備方法，屬于 醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 紫杉類(lèi)藥物是紅豆杉的樹(shù)皮或針葉中提取或半合成的抗腫瘤藥物，作用于微管/ 微管蛋白系統(tǒng)，與其他植物堿不同，是通過(guò)促進(jìn)微管雙聚體裝配成微管，而且通過(guò)防止去多 聚化過(guò)程而使微管穩(wěn)定，阻滯細(xì)胞于G2和M期，從而抑制癌細(xì)胞的有絲分裂和增殖。目前 該類(lèi)藥物臨床上有紫杉醇和多西他賽兩種。前者是從紅豆杉中分離的天然產(chǎn)品，1992年經(jīng) FDA批準(zhǔn)上市。后者是從歐洲紅豆杉提取的非細(xì)胞毒性前體化合物10-脫酰基漿果赤霉素 II經(jīng)半合成得到的紫杉類(lèi)化合物，1998年獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)，1996年進(jìn)入我國(guó)臨床。紫杉醇 與多西他賽的結(jié)構(gòu)不同，多西他賽在ClO和C13上的酯側(cè)鏈的特性和構(gòu)型對(duì)于多西他賽的 體外抗微管蛋白活性至關(guān)重要，其對(duì)微管結(jié)合部位的親和力是紫杉醇的2倍，作為微管穩(wěn) 定劑和裝配促進(jìn)劑，活性比紫杉醇大2倍，作為微管解聚抑制劑，活性是紫杉醇的2倍。在 抗腫瘤活性體外試驗(yàn)中，已證實(shí)多西他賽活性是紫杉醇的1. 3~12倍，而體內(nèi)活性總結(jié)，二 者均對(duì)卵巢癌、乳腺癌等腫瘤移植瘤有良好療效。
[0003] 隨著生命科學(xué)和高分子材料科學(xué)的迅猛發(fā)展，環(huán)境敏感高分子材料在智能藥物控 制釋放體系中的研宄與應(yīng)用舉足輕重，對(duì)PH及溫度敏感型生物可降解高分子材料的研宄 備受關(guān)注。這類(lèi)高分子材料按結(jié)構(gòu)和性質(zhì)分為嵌段共聚物、接枝共聚物、陽(yáng)離子聚合物和陰 離子聚合物等。對(duì)于嵌段共聚物而言，根據(jù)鏈段排列規(guī)律，又可分為A-B型二嵌段，A-B-A和 B-A-B型三嵌段共聚物，主要有聚氧乙烯、聚乳酸、聚羥基乙酸、聚乳酸羥基乙酸和聚己內(nèi)酯 等組成。這類(lèi)材料易于與組織蛋白結(jié)合，具有良好生物相容性，可被用作多種藥物釋放體系 載體，如蛋白質(zhì)、多肽、抗原、抗腫瘤藥物等。
[0004] 目前，生物可降解嵌段共聚物作為藥物載體主要在水凝膠、膠束、微球、納米球等 給藥體系中應(yīng)用廣泛。通過(guò)皮下注射或植入方式局部給藥，隨生理?xiàng)l件發(fā)生相轉(zhuǎn)變變成凝 膠，成為藥物釋放骨架，發(fā)揮緩控釋作用，適合作為難溶性藥物、蛋白質(zhì)、多肽等生物活性藥 物載體；作為注射給藥系統(tǒng)藥物載體，延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，利用腫瘤部位特定的溫度 和pH對(duì)聚合物膠束的刺激，實(shí)現(xiàn)藥物釋放，具有一定的靶向性；以血管內(nèi)注射方式給藥， 延長(zhǎng)藥物在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，提高抗癌藥物活性，降低突釋效應(yīng)，主要利用共聚物骨架的降解 釋放藥物，作為透皮制劑壓敏膠材料，具有較高的透皮累積量和百分率，減少對(duì)皮膚的刺激 性。
[0005] 嵌段共聚物膠束是由具有親水性片段和疏水性片段的兩親性嵌段共聚物在水溶 液中自發(fā)形成的一種自組裝結(jié)構(gòu)，具有粒徑?。ㄒ话阈∮贗OOnm)、粒度分布窄、載藥范圍 廣、結(jié)構(gòu)穩(wěn)定、體內(nèi)滯留時(shí)間長(zhǎng)、載藥量高和獨(dú)特的體內(nèi)分布等特點(diǎn)。嵌段共聚物膠束能對(duì) 難溶性藥物有效增溶，可作為抗腫瘤藥、抗菌藥、降壓藥、基因治療藥等藥物載體，已受到了 廣泛地的關(guān)注。用其作為抗腫瘤藥物載體不僅能提高療效、降低毒副作用，還能對(duì)抗抗腫瘤 藥物的多藥耐藥性。因此嵌段共聚物膠束作為難溶性抗腫瘤藥物載體具有廣闊的發(fā)展前 景。
[0006] 嵌段共聚物膠束的形成取決于疏水嵌段的吸引力和親水嵌段的排斥力。根據(jù)熱力 學(xué)定律，核殼界面的表面自由能較小時(shí)膠束更穩(wěn)定，此時(shí)膠束收縮，界面積縮小，親水嵌段 的空間排斥力增大。界面張力和空間排斥力相互制約，形成穩(wěn)定的膠束體系。
[0007] 紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥其水溶性較差，做成制劑尤其是注射劑，需要加入大量的有機(jī) 溶劑助溶，使用時(shí)疼痛感強(qiáng)烈，不良反應(yīng)較多，出現(xiàn)紅腫、紅斑、過(guò)敏、瘙癢等現(xiàn)象，或者，做 成混懸乳劑，其制劑質(zhì)量穩(wěn)定性差，生物利用度較低。
[0008] 因此，一種既能對(duì)紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物有效增溶，提高療效，又能延長(zhǎng)藥物在體內(nèi) 循環(huán)時(shí)間，提高藥物活性，降低突釋效應(yīng)，增加生物利用度的藥物載體是目前在本技術(shù)領(lǐng)域 亟待解決的一項(xiàng)課題。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 為了解決紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物，尤其是注射劑的諸多臨床不良反應(yīng)和質(zhì)量穩(wěn)定 性，本發(fā)明人經(jīng)過(guò)長(zhǎng)期的試驗(yàn)研宄，研發(fā)一種特定成分的共聚物，其可以作為紫杉烷類(lèi)抗腫 瘤藥物的載體，形成嵌段共聚物膠束，大大增加了紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物的溶解性，提高了療 效，而且還延長(zhǎng)了藥物在體內(nèi)循環(huán)時(shí)間，提高藥物活性，降低了突釋效應(yīng)，增加了生物利用 度。
[0010] 本發(fā)明的目的在于提供一種共聚物載藥膠束，其包含紫杉烷類(lèi)藥物和共聚物載體 材料。
[0011] 其中，紫杉烷類(lèi)藥物優(yōu)選紫杉醇和多西他賽。
[0012] 其中，共聚物載體材料優(yōu)選甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（53/47)兩嵌段共聚 物，共聚物中甲氧基聚乙二醇2000為5300道爾頓，，聚丙交酯分子量為4700道爾頓。
[0013] 本發(fā)明所述的共聚物載藥膠束是以甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（53/47)兩嵌 段共聚物為載體材料，將紫杉醇或多西他賽包埋于膠束內(nèi)，噴霧干燥，制成紫杉醇或多西他 賽膠束注射劑。
[0014] 本發(fā)明還提供了一種甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（53/47)兩嵌段共聚物的制 備方法，具體如下：
[0015] (1)聚合反應(yīng)：在干燥高純氮?dú)獗Ｗo(hù)下，稱(chēng)取甲氧基聚乙二醇2000，D，L-丙交酯于 充分干燥的聚合反應(yīng)器中，加入辛酸亞錫，加熱至60~80°C使甲氧基聚乙二醇2000溶解， 在真空條件下，100~150°C油浴中進(jìn)行聚合反應(yīng)約8~12h。
[0016] (2)溶解：聚合反應(yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)器得到的固體物中加入二氯甲烷溶解。
[0017] (3)混合沉淀：將上述溶液加入到盛有異丙醚（_20°C預(yù)冷）的容器中，目標(biāo)產(chǎn)物沉 淀。
[0018] (4)過(guò)濾（棄溶液相）：打開(kāi)異丙醚容器上的閥門(mén)將上述混合沉淀液，通過(guò)抽空泵 抽至過(guò)濾器中，過(guò)濾收集沉淀（目標(biāo)產(chǎn)物）。為了提高純度，將收集的沉淀再重復(fù)上述溶解、 混合沉淀、過(guò)濾（棄溶液相）1次。
[0019] (5)真空干燥：得到白色固體，室溫真空干燥48小時(shí)，得到成品。
[0020] 其中，步驟⑴中甲氧基聚乙二醇2000和D，L-丙交酯的重量比為1:1 ;甲氧基聚 乙二醇2000和辛酸亞錫的重量比為240:1 ;
[0021] 步驟⑵中，甲氧基聚乙二醇2000和二氯甲烷的重量比為1:8~9 ;
[0022] 步驟（3)中，二氯甲烷和異丙醚的重量比為1:10。
[0023] 膠束是膠體分散系中的一種，屬于締合膠體，在藥學(xué)中起初用于藥物的增溶，近年 來(lái)也用作給藥系統(tǒng)的載體，除了用于藥物增溶之外，膠束可以作成給藥系統(tǒng)，用于提高穩(wěn)定 性，延緩釋放，提高藥效，降低毒性，和具有靶向性。本發(fā)明所述的共聚物是制備膠束的一種 理想載體，與溶解性差的紫杉烷類(lèi)抗腫瘤藥物形成嵌段共聚物膠束，不僅大大增加了藥物 的溶解性，而且提高了穩(wěn)定性，降低了毒性，具有延遲釋放和靶向性的優(yōu)點(diǎn)。
[0024] 本發(fā)明還提供了一種紫杉醇或多西他賽膠束注射劑的制備方法，即將紫杉醇或多 西他賽和甲氧基聚乙二醇2000-聚丙交酯（53/47)兩嵌段共聚物共溶于有機(jī)溶劑中，攪拌 使充分溶解混合均勻，除去有機(jī)溶劑，得凝膠狀混合藥膜；然后加入水化劑，攪拌充分溶解 凝膠狀藥膜，得膠束溶液；除菌過(guò)濾，噴霧干燥，無(wú)菌條件下分裝，制得紫杉醇或多西他賽膠 束注射劑。
[0025] 作為本發(fā)明一優(yōu)選實(shí)施方案，紫杉醇或多西他賽膠束注射劑的制備方法具體如 下：
[0026] (1)溶解：按照制劑處方配比，精密稱(chēng)取紫杉醇或多西他賽原料藥和甲氧基聚乙 二醇2000-聚丙交酯（53/47)兩嵌段共聚物于配液罐中，加有機(jī)溶劑，控制溫度60~80°C， 開(kāi)啟攪拌，使紫杉醇或多西他賽和共聚物輔料充分溶解于有機(jī)溶劑中，約30min得到澄清 溶液。
[0027] (2)蒸除溶劑：加熱至沸，蒸去有機(jī)溶劑，得到透明凝膠狀的紫杉醇或多西他賽和 共聚物輔料混合藥膜。<