阿魏酸冰片酯注射劑的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，尤其是阿魏酸冰片酯，具體涉及阿魏酸冰片酯注射劑。
【背景技術(shù)】
[0002] 經(jīng)過研宄發(fā)現(xiàn)，阿魏酸能夠抑制血小板聚集和釋放，能夠明顯抑制實(shí)驗(yàn)性血栓形 成，調(diào)節(jié)機(jī)體免疫、清楚和抑制自由基反應(yīng)，阿魏酸分子可以通過多種途徑對體內(nèi)生物大分 子的結(jié)構(gòu)和功能起到保護(hù)作用。
[0003] 但是阿魏酸分子親水性強(qiáng)，脂溶性差，且其體內(nèi)代謝速度快，腦分布少，較難透過 血腦屏障發(fā)揮作用，使其在治療腦血管疾病領(lǐng)域應(yīng)用大受限制，已上市藥物阿魏酸鈉注射 液目前在臨床上的應(yīng)用主要偏重于心血管疾病的治療。因此，對阿魏酸分子進(jìn)行修飾制備 衍生物以提高分子脂溶性的研宄是解決阿魏酸分子缺陷的一個(gè)關(guān)鍵，阿魏酸與醇反應(yīng)成阿 魏酸酯是改進(jìn)其脂溶性和使用效果的最佳方法。
[0004] 傳統(tǒng)中藥冰片具有開竅醒神、促進(jìn)藥物透過血腦屏障、對中樞神經(jīng)系統(tǒng)有雙向調(diào) 節(jié)和保護(hù)作用等功效，對于腦卒中疾病治療也有不錯(cuò)的療效，因此，用阿魏酸和冰片合成獲 得阿魏酸冰片酯，阿魏酸冰片酯比單純阿魏酸的治療效果好。
[0005] 因此，開發(fā)脂溶性好、很好的透過血腦屏障發(fā)揮作用的阿魏酸冰片酯的劑型，是找 到開發(fā)更好的阿魏酸冰片酯治療腦血管疾病特別是腦卒中藥物的依據(jù)。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為解決上述技術(shù)問題，本發(fā)明提供了幾種阿魏酸冰片酯的注射劑的制備方法，拓 寬了阿魏酸冰片酯在治療腦卒中疾病藥物的給藥方式，提高了阿魏酸冰片酯的治療效果。
[0007] 為達(dá)到上述目的，本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
[0008] 阿魏酸冰片酯注射劑，阿魏酸冰片酯注射劑包括水針劑和凍干粉針劑，按照質(zhì)量 百分比計(jì)，所述水針劑的配方包括：〇. 02~2%的阿魏酸冰片酯、0. 01~60%的增溶劑、 0. 01~10%的抗氧劑、0. 45~5%的滲透壓調(diào)節(jié)劑、0. 01~1% pH調(diào)節(jié)劑、余量為注射用 水；所述凍干粉針劑是在所述水針劑的配方基礎(chǔ)上加入2~90%的凍干保護(hù)劑制成的。
[0009] 在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，進(jìn)一步包括，所述增溶劑包括以下一種或幾種：丙 二醇、羥丙基倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、吐溫-80、乙醇、聚乙二醇、聚維酮、聚氧乙烯（35)蓖麻 油、聚乙二醇（40)氫化蓖麻油和聚乙二醇（15)羥硬脂酸酯。
[0010] 在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，進(jìn)一步包括，所述抗氧劑包括以下一種或幾種： L-半胱氨酸鹽酸、乙二胺四乙酸二鈉鹽、硫脲、焦亞硫酸鈉、竹葉黃酮、亞硫酸氫鈉、維生素 C、琥珀酸鈉、偏磷酸鈉和硫代乙二醇。
[0011] 在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，進(jìn)一步包括，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑包括以下一種或 幾種：氯化鈉、氯化鉀和葡萄糖。
[0012] 在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，進(jìn)一步包括，所述pH調(diào)節(jié)劑包括以下中的一種或 幾種：鹽酸、醋酸、磷酸、枸櫞酸、硼酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
[0013] 在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，進(jìn)一步包括，所述凍干保護(hù)劑包括以下中的一種 或幾種：葡萄糖、甘露醇、乳糖、葡聚糖、蔗糖、右旋糖酐、甘氨酸和聚維酮。
[0014] 在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，進(jìn)一步包括，一種制備阿魏酸冰片酯注射劑的方 法，制備所述水針劑的方法為：稱取配方中各組分，將主藥加入到增溶劑中，攪拌溶解后，加 入適量注射用水和剩余輔料，調(diào)節(jié)PH至4~6,注射用水定容，脫色，過濾，滅菌即得。
[0015] 在本發(fā)明的一個(gè)較佳實(shí)施例中，進(jìn)一步包括，一種制備阿魏酸冰片酯注射劑的方 法，制備所述凍干粉針劑的方法為：根據(jù)水針劑的制備方法獲得水針劑后，進(jìn)行預(yù)凍、升華、 解析干燥，即得。
[0016] 本發(fā)明的有益效果是：
[0017] 其一、本發(fā)明涉及的阿魏酸冰片酯注射劑有水針劑和凍干粉針劑，對腦卒中疾病 具有良好的作用，并且本發(fā)明的水針劑和凍干粉針劑的穩(wěn)定性好。
[0018] 其二、本發(fā)明涉及的阿魏酸冰片酯注射劑的制備工藝簡單、更易工業(yè)化，并且制備 過程中的條件可控性好，同時(shí)溫度和其它制備條件可以避免制備過程中主藥和輔料降解， 產(chǎn)品的安全性高。
【具體實(shí)施方式】
[0019] 下面對本發(fā)明實(shí)施例中的技術(shù)方案進(jìn)行清楚、完整地描述，顯然，所描述的實(shí)施例 僅僅是本發(fā)明一部分實(shí)施例，而不是全部的實(shí)施例?；诒景l(fā)明中的實(shí)施例，本領(lǐng)域普通 技術(shù)人員在沒有作出創(chuàng)造性勞動(dòng)前提下所獲得的所有其他實(shí)施例，都屬于本發(fā)明保護(hù)的范 圍。
[0020] 本發(fā)明公開了阿魏酸冰片酯注射劑水針劑和凍干粉針劑，按照質(zhì)量百分比計(jì)，水 針劑的配方包括：〇. 02~2%的阿魏酸冰片酯、0. 01~60%的增溶劑、0. 01~10%的抗氧 劑、0. 45~5%的滲透壓調(diào)節(jié)劑、0. 01~1% pH調(diào)節(jié)劑、余量為注射用水；凍干粉針劑是在 水針劑的配方基礎(chǔ)上加入2~90%的凍干保護(hù)劑制成的；具體的制備方法如以下實(shí)施例中 體現(xiàn)。
[0021] 實(shí)施例1
[0022] 本實(shí)施例中公開了一種制備阿魏酸冰片酯水針劑的方法，具體包括以下幾步：
[0023] 第一步、先根據(jù)表1的處方表中稱取各組分，備用。
[0024] 第二步、按處方量的阿魏酸冰片酯，加入丙二醇，加熱40°C攪拌使溶解，加入80% 預(yù)配體積的滅菌注射用水，將水溫控制在30°C，加入剩余輔料，用加鹽酸水溶液調(diào)節(jié)pH值 5〇
[0025] 第三步、加入活性炭，用剩余20%的注射用水補(bǔ)足體積，攪拌脫色、脫熱原，過濾， 檢測含量、分裝。
[0026] 表1實(shí)施例1的處方表
[0027]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 阿魏酸冰片酯注射劑，阿魏酸冰片酯注射劑包括水針劑和凍干粉針劑，其特征在于， 按照質(zhì)量百分比計(jì)，所述水針劑的配方包括：〇. 02~2%的阿魏酸冰片酯、0.0 l~60%的 增溶劑、〇. 01~10%的抗氧劑、〇. 45~5%的滲透壓調(diào)節(jié)劑、0. 01~1% pH調(diào)節(jié)劑、余量為 注射用水；所述凍干粉針劑是在所述水針劑的配方基礎(chǔ)上加入2~90%的凍干保護(hù)劑制成 的。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸冰片酯注射劑，其特征在于，所述增溶劑包括以下一 種或幾種：丙二醇、羥丙基倍他環(huán)糊精、泊洛沙姆、吐溫-80、乙醇、聚乙二醇、聚維酮、聚氧 乙烯（35)蓖麻油、聚乙二醇（40)氫化蓖麻油和聚乙二醇（15)羥硬脂酸酯。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸冰片酯注射劑，其特征在于，所述抗氧劑包括以下一 種或幾種：L-半胱氨酸鹽酸鹽、乙二胺四乙酸二鈉鹽、硫脲、焦亞硫酸鈉、竹葉黃酮、亞硫酸 氫鈉、維生素C、琥珀酸鈉、偏磷酸鈉和硫代乙二醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸冰片酯注射劑，其特征在于，所述滲透壓調(diào)節(jié)劑包括 以下一種或幾種：氯化鈉、氯化鉀和葡萄糖。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸冰片酯注射劑，其特征在于，所述pH調(diào)節(jié)劑包括以下 中的一種或幾種：鹽酸、醋酸、磷酸、枸櫞酸、硼酸、氫氧化鈉和氫氧化鉀。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的阿魏酸冰片酯注射劑，其特征在于，所述凍干保護(hù)劑包括以 下中的一種或幾種：葡萄糖、甘露醇、乳糖、葡聚糖、蔗糖、右旋糖酐、甘氨酸和聚維酮。
7. -種制備權(quán)利要求1-6所述的阿魏酸冰片酯注射劑的方法，其特征在于，制備所述 水針劑的方法為：稱取配方中各組分，將主藥加入到增溶劑中，攪拌溶解后，加入適量注射 用水和剩余輔料，調(diào)節(jié)PH至4~6,注射用水定容，脫色，過濾，滅菌即得。
8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的制備阿魏酸冰片酯注射劑的方法，其特征在于，制備所述凍 干粉針劑的方法為：獲得水針劑后，進(jìn)行預(yù)凍、升華、解析干燥，即得。
9. 權(quán)利要求1-6任意一項(xiàng)中所述的阿魏酸冰片酯注射劑在藥學(xué)上的應(yīng)用，其特征在 于，所述阿魏酸冰片酯注射劑在治療抗血栓、降血脂和腦卒中疾病中的應(yīng)用。
【專利摘要】本發(fā)明涉及阿魏酸冰片酯注射劑，阿魏酸冰片酯注射劑包括水針劑和凍干粉針劑，按照質(zhì)量百分比計(jì)，所述水針劑的配方包括：0.02～2％的阿魏酸冰片酯、0.01～60％的增溶劑、0.01～10％的抗氧劑、0.45～5％的滲透壓調(diào)節(jié)劑、0.01～1％pH調(diào)節(jié)劑、余量為注射用水；所述凍干粉針劑是在所述水針劑的配方基礎(chǔ)上加入2～90％的凍干保護(hù)劑制成的。本發(fā)明涉及的阿魏酸冰片酯注射劑有水針劑和凍干粉針劑，對腦卒中疾病具有良好的作用，并且本發(fā)明的水針劑和凍干粉針劑的穩(wěn)定性好；制備工藝簡單、更易工業(yè)化，并且制備過程中的條件可控性好，同時(shí)溫度和其它制備條件可以避免制備過程中主要和輔料降解，產(chǎn)品的安全性高。
【IPC分類】A61K31-216, A61P9-10, A61K9-08, A61K9-19
【公開號】CN104856944
【申請?zhí)枴緾N201510242496
【發(fā)明人】李云森, 陳子珺, 鄧世平, 劉乾, 馮海梅, 李勇, 魏中元
【申請人】蘇州滬云腫瘤研究中心股份有限公司
【公開日】2015年8月26日
【申請日】2015年5月13日