Sglt2抑制劑和抗高血壓藥的組合的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及SGLT2抑制劑與抗高血壓藥的組合。本發(fā)明涉及對(duì)于作為心血管事件 的危險(xiǎn)因子（risk factor)的至少包括高血壓或糖尿病的疾病的治療有用的藥物、或該疾 病的治療方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 高血壓及糖尿病是心血管事件（心肌梗塞，心絞痛，充血性心力衰竭，腦梗塞，一過(guò) 性缺血發(fā)作等）發(fā)病的危險(xiǎn)因子，糖尿病及高血壓相互重疊而發(fā)病的情況較多，促進(jìn)心血管 事件的發(fā)病，誘發(fā)直接導(dǎo)致死亡的重大的疾病。
[0003] 因此，掌握糖尿病及高血壓的病情、進(jìn)行適當(dāng)?shù)闹委?，抑制心血管事件的發(fā)病、進(jìn) 展是重要的。
[0004] 糖尿病是由于胰島素的分泌障礙、在靶器官中的作用不良而引起慢性高血糖的代 謝綜合征（metabolic syndrome)。其病情復(fù)雜，在糖代謝異常的同時(shí)，伴有脂質(zhì)代謝異常、 循環(huán)系統(tǒng)異常。結(jié)果，伴有多種并發(fā)癥而發(fā)展的情況較多。代表的并發(fā)癥為糖尿病性視網(wǎng) 膜病、腎病、神經(jīng)障礙。其中，糖尿病性腎病在發(fā)病初期導(dǎo)致腎小球過(guò)度濾過(guò)、腎小球肥大， 其后，由于炎癥、凋亡而導(dǎo)致細(xì)胞數(shù)目減少，最終，由于腎小球硬化和間質(zhì)纖維化而發(fā)展到 終末期腎功能衰竭，危及生命。
[0005] 作為糖尿病治療藥，已使用了雙胍類藥、磺酰脲類藥、糖苷酶抑制劑、胰島素抵抗 性改善藥、二肽基肽酶IV (DPP-IV)抑制劑等。另外，作為新機(jī)理的糖尿病治療藥，還開(kāi)發(fā) 了鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)載體一 2 (sodium-dependent glucosecotransporter-2 :SGLT - 2) 抑制劑。
[0006] 然而，由于糖尿病需要長(zhǎng)期治療，所以，副作用成為問(wèn)題的情況較多，尤其是，在腎 功能已降低的糖尿病性腎病中，由于藥代動(dòng)力學(xué)(排泄路徑）的問(wèn)題而導(dǎo)致副作用的風(fēng)險(xiǎn)增 大、因而給藥本身變得困難的糖尿病藥較多。另外，針對(duì)糖尿病性腎病，雖然存在在輕度的 階段具有一定程度的治療效果的藥物，但在直到發(fā)展到間質(zhì)纖維化階段的情況下、仍具有 治療效果的藥物尚未為人所知。
[0007] 高血壓除了促進(jìn)動(dòng)脈硬化之外，還由于左心室肥大而導(dǎo)致心室重構(gòu)，因此，在心血 管事件發(fā)病中起主要作用。因此，為了抑制心血管事件的發(fā)病、進(jìn)展，改善長(zhǎng)期預(yù)后，要求適 當(dāng)?shù)慕祲褐委煛榱诉M(jìn)行適當(dāng)?shù)慕祲褐委?，重要的是掌握患者的病情、器官損傷，進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn) 評(píng)價(jià)，選擇適當(dāng)?shù)目垢哐獕核?，達(dá)成目標(biāo)血壓值。合并糖尿病、慢性腎臟疾病等器官損傷的 患者，被評(píng)價(jià)為心血管事件的高風(fēng)險(xiǎn)組，要求嚴(yán)格的降壓("高血圧治療力F 7 O 2009 (JSH2009)"（"高血壓治療指南2009 (JSH2009)")，日本高血壓學(xué)會(huì)發(fā)行）。然而現(xiàn)狀是，利 用單一藥物達(dá)成降壓目標(biāo)是困難的，聯(lián)用抗高血壓藥的療法是必要的。但是，由于治療需要 長(zhǎng)期進(jìn)行，因而有時(shí)因聯(lián)用而導(dǎo)致的副作用成為問(wèn)題。例如，對(duì)于利尿藥與0阻斷劑的組 合，存在對(duì)糖脂代謝帶來(lái)不良影響這樣的報(bào)道，對(duì)于ACE抑制劑與血管緊張素II受體抑制 劑（ARB )的組合，存在向終末期腎功能衰竭的轉(zhuǎn)移率高這樣的報(bào)道。
[0008] 因此，需要解決因抗高血壓藥的聯(lián)用而導(dǎo)致的上述問(wèn)題。迄今為止，尚未報(bào)道能達(dá) 成為了抑制心血管事件的發(fā)病、進(jìn)展而要求的降壓目標(biāo)的單一藥物的抗高血壓藥。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 發(fā)明所要解決的課題 本發(fā)明的一個(gè)目的是提供對(duì)于作為心血管事件的危險(xiǎn)因子的至少包括高血壓或糖尿 病的疾病的治療有用的藥物、或該疾病的治療方法。本發(fā)明的另一目的是提供不存在副作 用的問(wèn)題、能達(dá)成為了抑制心血管事件的發(fā)病、進(jìn)展而要求的降壓目標(biāo)的藥物或提供用于 達(dá)成降壓目標(biāo)的治療方法。本發(fā)明的另一目的是提供對(duì)于糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿 病并發(fā)癥、尤其是糖尿病性腎病的治療有用的藥物、或該疾病的治療方法。本發(fā)明的另一目 的是提供對(duì)于還存在腎功能降低的疾病的治療有用的藥物、或該疾病的治療方法。
[0010] 用于解決課題的手段 本發(fā)明人等對(duì)達(dá)成上述目的的藥物進(jìn)行了深入研宄，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，盡管在單獨(dú)給予SGLT2 抑制劑時(shí)未確認(rèn)到血壓降低作用，但將SGLT2抑制劑與抗高血壓藥組合時(shí)，呈現(xiàn)使得使用 抗高血壓藥單一藥物時(shí)的血壓降低作用增強(qiáng)這樣的預(yù)料之外的效果，從而完成了本發(fā)明。 另外，SGLT2抑制劑與抗高血壓藥的組合與各單一藥物相比較，在糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病 或糖尿病并發(fā)癥、尤其是糖尿病性腎病的治療中，也相較于分別單獨(dú)使用時(shí)產(chǎn)生預(yù)料之外 的顯著的效果。
[0011] 即，本發(fā)明的方案如下所述。
[0012] (1)藥物，其用于治療作為心血管事件的危險(xiǎn)因子的至少包括高血壓或糖尿病的 疾病，其特征在于，SGLT2抑制劑與抗高血壓藥的組合。
[0013] (2) (1)所述的藥物，其中，SGLT2抑制劑為下述通式（I)表示的1 一硫代一 D -葡萄糖醇 (glucitol)化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的水合物。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 藥物，其用于治療作為心血管事件的危險(xiǎn)因子的至少包括高血壓或糖尿病的疾病， 其特征在于，SGLT2抑制劑與抗高血壓藥的組合。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中，SGLT2抑制劑為下述通式（I)表示的1 一硫代一 D-葡萄糖醇化合物、其藥學(xué)上可接受的鹽、或它們的水合物，
式（I)中， #表不氫原子、Cu烷基、一ORF、或齒原子， RB表示氫原子、羥基、或一ORF， 礦及rd相同或不同，表不氫原子、齒原子、c烷基、或一orf， Re表示（i)氫原子、（ii)鹵原子、（iii)羥基、（iv)可以被鹵原子取代的Ci_8烷基、（V) - 0Rf、或（vi) -SRf， Rf表示可以被鹵原子取代的Ch烷基。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物，其中，1 一硫代一D-葡萄糖醇化合物為選自以下化合 物中的化合物： (1S) - 1，5 -脫水一 1 一 [3 -（4 一乙氧基芐基）一 6 -甲氧基一 4 一甲基苯基]一 1 一硫代一D-葡萄糖醇、 (1S) - 1，5 -脫水一 1 一 [4 一氯一 3 -（4 一甲基芐基）苯基]一 1 一硫代一D-葡 萄糖醇、 (1S) - 1，5 -脫水一 1 一 [4 一氯一 3 -（4 一甲基硫代芐基）苯基]一 1 一硫代一D-葡萄糖醇、及 (1S) - 1，5 -脫水一 1 一 [4 一氯一 3 -（4 一乙基芐基）苯基]一 1 一硫代一D-葡 萄糖醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2或3所述的藥物，其中，1 一硫代一D-葡萄糖醇化合物為： (1S) - 1，5 -脫水一 1 一 [3 -（4 一乙氧基芐基）一 6 -甲氧基一 4 一甲基苯基]一 1 一硫代一D-葡萄糖醇。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1~4中任一項(xiàng)所述的藥物，其中，抗高血壓藥為腎素一血管緊張素一 醛固酮系統(tǒng)抑制劑。
6. 根據(jù)權(quán)利要求5所述的藥物，其中，腎素一血管緊張素一醛固酮系統(tǒng)抑制劑為ACE抑 制劑或血管緊張素II受體詰抗劑。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其中，ACE抑制劑為選自阿拉普利、貝那普利、卡托普 利、西羅普利、西拉普利、地拉普利、依那普利、依那普利拉、福辛普利、咪達(dá)普利、賴諾普利、 莫維普利、莫昔普利、培哚普利、喹那普利、雷米普利、螺普利、替莫普利及群多普利中的化 合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽或它們的水合物。
8. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的藥物，其中，血管緊張素II受體拮抗劑為選自氯沙坦、坎地沙 坦、厄貝沙坦、纈沙坦、替米沙坦及依普羅沙坦中的化合物或其制藥學(xué)上可接受的鹽或它們 的水合物。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中，該疾病為高血壓病。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物，其中，該疾病為糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿病并 發(fā)癥。
11. 根據(jù)權(quán)利要求1~10中任一項(xiàng)所述的藥物，其中，該疾病為并發(fā)糖尿病及高血壓的 疾病。
12. 根據(jù)權(quán)利要求1~11中任一項(xiàng)所述的藥物，其中，該疾病為糖尿病性腎病。
13. 根據(jù)權(quán)利要求1~11中任一項(xiàng)所述的藥物，其中，該疾病是進(jìn)一步確認(rèn)到腎功能降 低的疾病。
14. 根據(jù)權(quán)利要求1~13中任一項(xiàng)所述的藥物，其用于治療作為心血管事件的危險(xiǎn)因 子的至少包括高血壓或糖尿病的疾病，其特征在于，同時(shí)或分別地向患者給予SGLT2抑制 劑和抗高血壓藥。
15. 藥物，其包含SGLT2抑制劑，通過(guò)與抗高血壓藥聯(lián)用，而增強(qiáng)抗高血壓藥的降壓作 用。
16. 藥物，其包含SGLT2抑制劑，通過(guò)與抗高血壓藥聯(lián)用，而增強(qiáng)基于SGLT2抑制劑的糖 尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿病并發(fā)癥的治療效果。
17. 藥物，其包含SGLT2抑制劑，通過(guò)與抗高血壓藥聯(lián)用，而增強(qiáng)基于SGLT2抑制劑的糖 尿病性腎病的治療效果。
18. -種方法，其是治療作為心血管事件的危險(xiǎn)因子的至少包括高血壓或糖尿病的疾 病的方法，包括以下步驟：同時(shí)或分別地將SGLT2抑制劑和抗高血壓藥向需要它們的患者 給予。
【專利摘要】本發(fā)明提供基于SGLT2抑制劑與抗高血壓藥的組合的、對(duì)于治療作為心血管事件的危險(xiǎn)因子的至少包括高血壓或糖尿病的疾病有用的藥物或治療方法。通過(guò)本發(fā)明，能發(fā)揮通過(guò)抗高血壓藥單一藥物無(wú)法獲得的優(yōu)異的降壓效果，因此，能解決一直以來(lái)為了達(dá)成降壓目標(biāo)而使用2種以上的抗高血壓藥的問(wèn)題。另外，本發(fā)明在糖尿病、糖尿病相關(guān)疾病或糖尿病并發(fā)癥、尤其是糖尿病性腎病中顯示顯著的治療效果。進(jìn)而，本發(fā)明對(duì)于腎功能降低的疾病的治療也是有用的。
【IPC分類】A61K45-06, A61K31-382, A61P31-10, A61K31-41, A61K31-401, A61P9-12
【公開(kāi)號(hào)】CN104780942
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201380045221
【發(fā)明人】小島直季, J.瑞秋羅曼, 宮田則之, 高橋禎介, 友池英樹(shù), 武田卓也
【申請(qǐng)人】大正制藥株式會(huì)社
【公開(kāi)日】2015年7月15日
【申請(qǐng)日】2013年8月30日
【公告號(hào)】CA2883118A1, EP2891499A1, WO2014034842A1