用于治療代謝性疾病的藥物組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及藥物組合物，其包含式I化合物或其溶劑合物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種第二治療劑2組合，其適于治療或預(yù)防一或多種選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良及高血糖癥的病狀。另外，本發(fā)明涉及預(yù)防或治療代謝性疾病及相關(guān)病狀的方法。
【專利說(shuō)明】用于治療代謝性疾病的藥物組合 發(fā)明領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及藥物組合，其包含作為一種活性成分的式I的1型11-0 -羥基類固醇 脫氫酶抑制劑與至少一種額外的活性成分2的組合，所述活性成分2適于治療或預(yù)防一或 多種選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖異常、高血糖癥、異常血脂癥/ 1?脂血癥的病狀。
[0002] 此外，本發(fā)明涉及在有需要的患者中達(dá)成以下的方法：
[0003] -預(yù)防、減緩代謝性疾病發(fā)展、延遲或治療代謝性疾??；
[0004] -改善血糖控制和/或減少空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋 白 HbAlc ;
[0005] -預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐受不良、空腹血糖異常、胰島素抵抗和/或自 代謝綜合征發(fā)展成2型糖尿?。?br> [0006]-預(yù)防、減緩選自糖尿病并發(fā)癥的病狀或病癥的發(fā)展、延遲或治療該病狀或病癥；
[0007] -減輕重量或防止重量增加或促進(jìn)重量減輕；
[0008] _預(yù)防或治療胰臟P細(xì)胞的退化和/或改善和/或恢復(fù)胰臟P細(xì)胞的功能性和 /或恢復(fù)胰臟胰島素分泌的功能性；
[0009] -預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起的疾病或病狀；
[0010] -維持和/或改善胰島素敏感性和/或治療或預(yù)防高胰島素血癥和/或胰島素抵 抗；或
[0011] -預(yù)防、減緩動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治療這些疾??；
[0012] -預(yù)防、減緩青光眼及青光眼并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治療這些疾??；
[0013] -預(yù)防、減緩異常血脂癥/高脂血癥及異常血脂癥/高脂血癥并發(fā)癥的發(fā)展、延遲 或治療這些疾病；
[0014] -作為飲食及運(yùn)動(dòng)的輔助手段改善2型糖尿病患者的血糖控制；或
[0015] -改善2型糖尿病患者的血糖控制；
[0016] 該方法的特征在于組合或交替給予如下文所定義的式I的1型Il-P-羥基類固 醇脫氫酶抑制劑與至少一種如下文所定義的第二治療劑2。
[0017] 此外，本發(fā)明涉及在有需要的患者中達(dá)成以下的方法：
[0018] -預(yù)防、減緩動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治療這些疾病； 或
[0019] -預(yù)防、減緩青光眼及青光眼并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治療這些疾??；或
[0020] -預(yù)防、減緩異常血脂癥/高脂血癥及異常血脂癥/高脂血癥并發(fā)癥的發(fā)展、延遲 或治療這些疾??；
[0021] 該方法的特征在于向有需要的患者給予如下文所定義的式I的1型11-0-羥基 類固醇脫氫酶抑制劑。
[0022] 另外，本發(fā)明涉及如下文所定義的式I的1型Il-P _羥基類固醇脫氫酶抑制劑在 制造用于上文及下文所述方法的藥物中的用途。
[0023] 另外，本發(fā)明涉及如下文所定義的至少一種第二治療劑2在制造用于如上文及下 文所述的方法的藥物中的用途。
[0024] 本發(fā)明也涉及本發(fā)明藥物組合物的用途，其用于制造用于上文及下文所述方法的 藥劑。
[0025] 發(fā)明背景
[0026] 式 I 化合物（4a_R，9a_S) -I- (1H-苯并咪唑-5-羰基）-2, 3, 4, 4a，9, 9a_ 六 氫-IH-茚并[2, 1-b]吡啶-6-甲腈已公開(kāi)于WO 11/057054中且具有以下結(jié)構(gòu)：
[0027]
【權(quán)利要求】
1. 一種藥物組合物，其包含具有w下結(jié)構(gòu)的化合物
或其溶劑合物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽與至少一種第二治療劑2的組合，其適于 治療或預(yù)防一種或多種選自1型糖尿病、2型糖尿病、葡萄糖耐受不良（IGT)、空腹血糖異常 (IFG)、動(dòng)脈粥樣硬化、青光眼及高血糖癥的病狀。
2. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其中至少一種第二治療劑2選自： 2. a)雙脈類， 2. b)賴醜脈類， 2. C)美格替耐（meglitinides), 2. d)喔哇焼二麗類， 2. e) a-葡萄糖巧酶抑制劑， 2. f)膜島素及膜島素類似物， 2. g)二膚基膚酶IV抑制劑值PP IV抑制劑） 2.h)S化T2抑制劑， 2. i)PPARy/a 調(diào)節(jié)劑， 2. j)葡萄糖依賴性促膜島素多膚激動(dòng)劑， 2. k)目-3激動(dòng)劑， 2. DGLP1及GLP1類似物， 2.m)PPARy 調(diào)節(jié)劑， 2. n)HMG-CoA還原酶抑制劑， 2. o)PPAR5 調(diào)節(jié)劑， 2. P) 11-目-輕基類固醇脫氨酶抑制劑，及 2. q)S化T1/2抑制劑。
3. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于該至少一種第二治療劑2選自2. a)、2. g)及 2.h)。
4. 權(quán)利要求2的藥物組合物，其特征在于該至少一種第二治療劑2選自：二甲雙 脈（metformin)化 al)、苯己雙脈（phenformin)化 a2)、了雙脈 〇3ufo;rmin)化 a3)、 氯賴丙脈（chlor-propamide) (2. bl)、己醜苯賴醜環(huán)己脈（acetohexamide) (2. b2)、 妥拉賴脈（tolazamide) (2. b3)、格列本脈（glibenclamide) (2. b4)、甲苯賴了脈 (to化utamideH2. b5)、格列美脈（glimepiride) (2. b6)、格列化嗦（glipizide) (2. b7)、 格列唾麗（gliquidoneH2. b8)、格列波脈（glibornurid) (2. b9)、格列本脈（glyburide) (2. blO)、格列齊特（gliclazide) (2. bll)、那格列奈（nateglinide) (2. cl)、瑞格列 奈（r巧aglinide) (2. c2)、米格列奈（mitiglinide) (2. c3)、化格列麗（pioglitazone) (2. dl)、羅格列麗（rosiglitazone) (2. d2)、曲格列麗（troglitazoneH2. d3)、環(huán)格列 麗（ciglitazone)(2. d4)、米格列醇（miglitolH2. el)、阿卡波糖（acarbose)(2. e2)、伏
格列波糖（vogli-boseH2. e3)、賴脯膜島素（insulin lispro) (Humalog?) (2. fl)、 口冬膜島素（insulin aspartat) (Nov'ot'apid卓}化 f2)、谷賴膜島素（insulin glulisine) (Apidra夠）（2.f3)、正規(guī)膜島素（2.f4)、中效型膜島素（如NPH-膜島素） 及長(zhǎng)效膜島素（如緩釋膜島素（lente) (2.巧）及特慢膜島素（ultralente insulin) (2. f6))、甘精膜島素（insulin glargine) (LantUS駁）化 f7)、地特膜島素（insulin detemir) (Levemi魄)）化 f8)、地格列?。╠enagliptin) (2. gl)、卡格列汀 karmegliptin) (2. g2)、美格列?。╩elogliptin) (2. g3)、西格列汀（sitagliptin) (2. g4)、維格列 ?。╲ildagliptinH2.巧）、沙格列汀（saxagliptinH2. g6)、利拉利汀（linagliptin) (2. g7)、度格列?。╠utogliptin) (2.妍）、吉格列?。╣emigliptin) (2.的）、阿格列汀 (alogliptin) (2. gl0)、6-(4-己基予基）-4-(目-D-化喃葡萄糖-1-基）-2-甲氧基-予膳 (2. hi)、2- (4-己基予基）-4-(目-D-化喃葡萄糖-1-基）-5-甲氧基-予膳化h2)、1-氯 基-2-(4-己基予基）-4-(目-D-化喃葡萄糖-1-基）-5-甲基-苯（2.h3)、2-(4-己基予 基）-4-(目-D-[]比喃葡萄糖-1-基）-5-輕基-予膳（2. h4)、2- (4-己基-予基）-4-(目-D- 口比 喃葡萄糖-1-基）-予膳（2. h5)、2- (4-環(huán)丙基-予基）-4-(目-D-化喃葡萄糖-1-基）-予 膳化h6)、1-氯-4-(目-D-[]比喃葡萄糖-1-基）-2- (4-己快基-予基）-苯化h7)、 1-氯-4-(目-D-[]比喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(佩-四氨巧喃-3-基氧基）-予基]-苯 化h8)、l-氯-4-(目-D-化喃葡萄糖-1-基）-2-[4-(做-四氨巧喃-3-基氧基）-予 基]-苯化h9)、l-甲基-2-[4-(佩-四氨巧喃-3-基氧基）-予基]-4-(目-D-化喃葡萄 糖-1-基）-苯（2. hlO)、1-甲基-2- [4-(做-四氨巧喃-3-基氧基）-予基]-4-(目-D- 口比 喃葡萄糖-1-基）-苯化hll)、達(dá)格列凈（dapagliflozinH2. hl2)、阿格列凈 (atigliflozin) (2. hl3)、瑞格列凈（remogliflozin) (2. hl4)、舍格列凈（sergliflozin) (2. hl5)、坎格列凈（canagliflozin) (2. hl6)、替格列扎（tesaglitazar) (2. il)、莫格列扎 (muraglitazar) (2. i2)、KRP297(2. i3)、普蘭林膚（pramlintideH2. jl)、阿米林（amylin) (2. j2)、利巧貝?。╮itobegron) (2. kl)、YM178 (2. k2)、索拉貝?。╯ol油egron) (2. k3)、他 利貝?。╰alibegron) (2. k4)、N-5984 化 k5)、GRC-1087 (2. k6)、雷法貝?。╮af油egron) (2. k7)、FMP825(2. k8)、艾塞那膚（exenatide)(2. 11)、利拉魯膚（liraglutide) (2. 12)、他司魯膚（taspoglutideH2. 13)、美培列生（metaglidasenH2. ml)、辛伐他汀 (simvastatin)化 nl)、洛伐他?。╨ovastatin)化 n2)、普伐他?。╬rovastatin) (2. n3)、 GW501516 (2. ol)、GW0742 (2. 〇2)、L165041 (2. 〇3)、LY465608 (2. 〇4)、1^-796449 (2. 〇5)、 做-6- (2-輕基-2-甲基丙基）-3-(做-1- (4- (1-甲基-2-氧代（0X0) -1, 2-二氨化 巧-4-基）苯基）己基）-6-苯基-1,3-**惡嗦（oxazinan)-2-麗（2.pl)、3-{(S)-l-[4-(l-環(huán) 丙基-2-氧代-1, 2-二氨-化巧-4-基）-苯基]-己基}-做-6-(2-輕基-2-甲基-丙 基）-6-苯基-山引惡嗦-2-麗（2.扣）及^(4211(2. ql)。
5. 權(quán)利要求1的藥物組合物，其特征在于該至少一種第二治療劑2是（2. al)、（2. dl)、 (2. g7)及（2. h9)。
6. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于該組合物適于組合或同時(shí)或依序使 用該式I化合物及該至少一種第二治療劑2。
7. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于該式I化合物及該至少一種第二治 療劑2是W單一劑型存在。
8. 前述權(quán)利要求任一項(xiàng)的藥物組合物，其特征在于該式I化合物及該至少一種第二治 療劑2各自W單獨(dú)的劑型存在。
9. 式I的化合物或其溶劑合物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其在有需要的患者中用 于： -預(yù)防、減緩選自W下的代謝性病癥發(fā)展、延遲或治療該些病癥；1型糖尿病、2型糖尿 病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖異常、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、服胖癥及代謝綜合征； 或 -改善血糖控制和/或減少空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白 HbAlc ;或 -預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐受不良、空腹血糖異常、膜島素抵抗和/或自代謝 綜合征發(fā)展成2型糖尿病；或 -預(yù)防、減緩選自糖尿病并發(fā)癥的病狀或病癥的發(fā)展、延遲或治療該些病狀或病癥：例 如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、動(dòng)脈粥樣硬 化、也肌梗塞、中風(fēng)及外周動(dòng)脈閉塞性疾??；或 -減輕重量，或防止重量增加，或促進(jìn)重量減輕；或 -預(yù)防、減緩、延遲或治療膜臟目細(xì)胞的退化和/或膜臟目細(xì)胞的功能性衰退和/或 改善和/或恢復(fù)膜臟目細(xì)胞的功能性和/或恢復(fù)膜臟膜島素分泌的功能性；或 -預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起的疾病或病狀；或 -維持和/或改善膜島素敏感性和/或治療或預(yù)防高膜島素血癥和/或膜島素抵抗； 或 -預(yù)防、減緩動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治療該些病癥，或 -預(yù)防、減緩青光眼及青光眼并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治療該些病癥，或 -預(yù)防、減緩異常血脂癥/高脂血癥及異常血脂癥/高脂血癥并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治 療該些病癥； -作為飲食及運(yùn)動(dòng)的輔助手段改善2型糖尿病患者的血糖控制，或 -改善2型糖尿病患者的血糖控制， 其中組合或交替給予所述式I化合物和權(quán)利要求1、2、3、4或5的至少一種第二治療劑 2。
10. 權(quán)利要求1、2、3、4或5的第二治療劑2或其藥學(xué)上可接受的鹽，其在有需要的患者 中用于 -預(yù)防、減緩選自W下的代謝性病癥發(fā)展、延遲或治療該些病癥；1型糖尿病、2型糖尿 病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖異常、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、服胖癥及代謝綜合征； 或 -改善血糖控制和/或減少空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白 HbAlc ;或 -預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐受不良、空腹血糖異常、膜島素抵抗和/或自代謝 綜合征發(fā)展成2型糖尿??；或 -預(yù)防、減緩選自糖尿病并發(fā)癥的病狀或病癥的發(fā)展、延遲或治療該些病狀或病癥：例 如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、動(dòng)脈粥樣硬 化、也肌梗塞、中風(fēng)及外周動(dòng)脈閉塞性疾?。换? -減輕重量，或防止重量增加，或促進(jìn)重量減輕；或 -預(yù)防、減緩、延遲或治療膜臟目細(xì)胞的退化和/或膜臟目細(xì)胞的功能性衰退和/或 改善和/或恢復(fù)膜臟目細(xì)胞的功能性和/或恢復(fù)膜臟膜島素分泌的功能性；或 -預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起的疾病或病狀；或 -維持和/或改善膜島素敏感性和/或治療或預(yù)防高膜島素血癥和/或膜島素抵抗； 或 -預(yù)防、減緩動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治療該些病癥，或 -預(yù)防、減緩青光眼及青光眼并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治療該些病癥，或 -預(yù)防、減緩異常血脂癥/高脂血癥及異常血脂癥/高脂血癥并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治 療該些病癥； -作為飲食及運(yùn)動(dòng)的輔助手段改善2型糖尿病患者的血糖控制，或 -改善2型糖尿病患者的血糖控制， 其特征在于組合或交替給予所述第二治療劑2和所述式I化合物或其溶劑合物、水合 物或藥學(xué)上可接受的鹽。
11. 式I化合物或其溶劑合物、水合物或藥學(xué)上可接受的鹽，其在有需要的患者中用 于： -預(yù)防、減緩動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治療該些病癥，或 -預(yù)防、減緩青光眼及青光眼并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治療該些病癥，或 -預(yù)防、減緩異常血脂癥/高脂血癥及異常血脂癥/高脂血癥并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治 療該些病癥； -作為飲食及運(yùn)動(dòng)的輔助手段改善2型糖尿病患者的血糖控制，或 -改善2型糖尿病患者的血糖控制。
12. 權(quán)利要求1-8任一項(xiàng)的藥物組合物，其在有需要的患者中用于： -預(yù)防、減緩選自W下的代謝性病癥發(fā)展、延遲或治療該些病癥；1型糖尿病、2型糖尿 病、葡萄糖耐受不良、空腹血糖異常、高血糖癥、餐后高血糖癥、超重、服胖癥及代謝綜合征； 或 -改善血糖控制和/或減少空腹血漿葡萄糖、餐后血漿葡萄糖和/或糖基化血紅蛋白 HbAlc ;或 -預(yù)防、減緩、延遲或逆轉(zhuǎn)自葡萄糖耐受不良、膜島素抵抗和/或自代謝綜合征發(fā)展成2 型糖尿??；或 -預(yù)防、減緩選自糖尿病并發(fā)癥的病狀或病癥的發(fā)展、延遲或治療該些病狀或病癥：例 如白內(nèi)障和微血管及大血管疾病，例如腎病、視網(wǎng)膜病變、神經(jīng)病變、組織缺血、動(dòng)脈粥樣硬 化、也肌梗塞、中風(fēng)及外周動(dòng)脈閉塞性疾??；或 -減輕重量，或防止重量增加，或促進(jìn)重量減輕；或 -預(yù)防、減緩、延遲或治療膜臟目細(xì)胞的退化和/或膜臟目細(xì)胞的功能性衰退和/或 改善和/或恢復(fù)膜臟目細(xì)胞的功能性和/或恢復(fù)膜臟膜島素分泌的功能性；或 -預(yù)防、減緩、延遲或治療由肝脂異常堆積而引起的疾病或病狀；或 -維持和/或改善膜島素敏感性和/或治療或預(yù)防高膜島素血癥和/或膜島素抵抗； 或 -預(yù)防、減緩動(dòng)脈粥樣硬化及動(dòng)脈粥樣硬化并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治療該些病癥，或 -預(yù)防、減緩青光眼及青光眼并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治療該些病癥，或 -預(yù)防、減緩異常血脂癥/高脂血癥及異常血脂癥/高脂血癥并發(fā)癥的發(fā)展、延遲或治 療該些病癥； -作為飲食及運(yùn)動(dòng)的輔助手段改善2型糖尿病患者的血糖控制，或 -改善2型糖尿病患者的血糖控制。
13. 權(quán)利要求9-12任一項(xiàng)的化合物或藥物組合物，其中該患者為經(jīng)診斷患有一種或多 種選自W下病狀的個(gè)體；超重、服胖癥、內(nèi)臟性服胖癥和腹部服胖癥。
14. 權(quán)利要求9-12任一項(xiàng)的化合物或藥物組合物，其中該患者是顯示一種、兩種或更 多種W下病狀的個(gè)體： (a)空腹血糖或血清葡萄糖濃度大于llOmg/化，特別是大于125mg/化； 化）餐后血漿葡萄糖等于或大于140mg/化； (C)化Ale值等于或大于6. 5%，特別是等于或大于8. 0%。
15. 權(quán)利要求9-12的化合物或藥物組合物，其中該患者是存在一種、兩種、H種或更多 種W下病狀的個(gè)體： (a)服胖癥、內(nèi)臟性服胖癥和/或腹部服胖癥， 化）甘油H醋血液濃度> 150mg/化， (C)女性患者中皿k膽固醇血液濃度<40mg/化，男性患者中巧Omg/化， (d) 收縮壓> 130mm Hg且舒張壓> 85mm Hg， (e) 空腹血糖濃度> llOmg/化， 江化0心膽固醇血液濃度> 130mgAlL。
16. 權(quán)利要求9-12的化合物或藥物組合物，其中該患者是禁忌二甲雙脈單一療法和/ 或?qū)χ委焺┝康亩纂p脈不耐受的個(gè)體。
17. 權(quán)利要求9-12的化合物或藥物組合物，其中該患者是經(jīng)一種或多種選自權(quán)利要求 2至5的a)至n)的抗糖尿病藥物治療但無(wú)法充分控制血糖的個(gè)體。
18. 權(quán)利要求9-12任一項(xiàng)的化合物或藥物組合物，其中該至少一種第二治療劑2為 (2. al)、（2. dl)、（2. g7)和（2. h9)。
【文檔編號(hào)】A61P3/00GK104427985SQ201380023728
【公開(kāi)日】2015年3月18日 申請(qǐng)日期:2013年5月7日 優(yōu)先權(quán)日:2012年5月9日
【發(fā)明者】T·勞赫, B·S·哈密爾頓, 堤愛(ài)美 申請(qǐng)人:勃林格殷格翰國(guó)際有限公司