用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合。
【專利說明】用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合
[0001]描述
[0002]本發(fā)明 的主題是供用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合，所述組合包含(a) desPro36 毒蜥外泌肽(Exendin) -4 (1-39) -Lys6-NH2 (AVE0010,利西拉來(Lixisenatide))或/和其藥學可接受鹽,和(b)格列酮(glitazone)或/和其藥學可接受鹽。
[0003]在健康人中，胰腺的胰島素釋放與血液葡萄糖濃度嚴格相關。血液葡萄糖水平升高(如餐后出現(xiàn)的葡萄糖水平升高)被胰島素分泌的相應增加所快速抵消。在空腹條件下，血漿胰島素水平下降到基礎值，足以確保對胰島素敏感性器官和組織的連續(xù)葡萄糖供應以及在夜間保持低水平的肝葡萄糖生成。
[0004]與I型糖尿病形成對比的是，在2型糖尿病中一般不缺乏胰島素，但是在許多病例中，特別是在進行性病例中，若需要與口服的抗糖尿病藥物組合的話，胰島素治療被認為是最合適的療法。
[0005]沒有初始癥狀而歷時數(shù)年的血液葡萄糖水平升高是一種重大的健康風險。在美國進行的大規(guī)模 DCCT 研究(The Diabetes Control and Complications Trial ResearchGroup (1993) N.Engl.J.Med.329，977-986)可以清楚顯示，慢性的血液葡萄糖水平升高是形成糖尿病并發(fā)癥的一項主要原因。糖尿病并發(fā)癥的例子有微血管和大血管損傷，其可能表現(xiàn)為視網(wǎng)膜病變、腎病或神經(jīng)病，并且導致失明、腎衰竭和肢端缺損(loss ofextremities)，而且伴隨升高的心血管疾病風險。因此可以得出結論，改進的糖尿病療法主要必須以盡可能保持血液葡萄糖接近生理學范圍為目標。
[0006]對于患有2型糖尿病的超重患者，例如體重指數(shù)(BMI)≥30的患者，存在著一種特定的風險。在這些患者中，糖尿病風險與超重風險重疊，導致例如與體重正常的2型糖尿病患者相比心血管疾病增加。因此，特別有必要在減少超重的同時治療這些患者的糖尿病。
[0007]格列酮(又稱作噻唑燒二酮(thiazolidinediones)),諸如吡格列酮(pioglitazone)是抗高血糖劑，它們通過致敏肌肉、肝和脂肪組織來降低胰島素抗性(Dormandy 等，Lancet2005, 366:1270-89，Yk1-Jarvinen, N Engl JMed2004, 351:1106-18)。
[0008]二甲雙胍是一種在治療不響應飲食調節(jié)的非胰島素依賴性糖尿病(2型糖尿病)中使用的雙胍類降血糖劑。二甲雙胍通過改善胰島素敏感性以及降低葡萄糖的腸吸收來改善血糖控制。二甲雙胍通?？诜┯谩Ｈ欢?，通過二甲雙胍控制肥胖患者中的2型糖尿病可能是不夠的。因此，在這些患者中，可以需要其他用于控制2型糖尿病的措施。
[0009]化合物desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2 (AVE0010，利西拉來)是一種毒蜥外泌肽-4衍生物。利西拉來在W001/04156中作為SEQ ID NO:93公開:
[0010]SEQ ID NO:1:利西拉來(44AS)
[0011 ] H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A
-P-P-S-K-K-K-K-K-K-NH2
[0012] SEQ ID N0:2:毒蜥外泌肽 _4(39AS)[0013]H-G-E-G-T-F-T-S-D-L-S-K-Q-M-E-E-E-A-V-R-L-F-1-E-W-L-K-N-G-G-P-S-S-G-A-P-P-P-S-NH2
[0014]毒蜥外泌肽(Exend1ns)是一組可以降低血液葡萄糖濃度的肽。毒蜥外泌肽類似物利西拉來以天然毒蜥外泌肽-4序列的C端截短為特征。利西拉來包含不存在于毒蜥外泌肽-4中的6個C端賴氨酸殘基。
[0015]在本發(fā)明的上下文中，利西拉來包括其藥學可接受鹽。本領域技術人員知曉利西拉來的藥學可接受鹽。本發(fā)明中采用的一種優(yōu)選的利西拉來藥學可接受鹽是乙酸鹽。
[0016]在本發(fā)明的實施例中，在2型糖尿病患者中證明了格列酮的附加療法中的利西拉來顯著改善了血糖控制:
[0017].與吡格列酮組(“安慰劑組”)相比，與吡格列酮組合的利西拉來(“利西拉來組”)顯著降低從基線至第24周的空腹血漿葡萄糖。
[0018].在利西拉來組中，與安慰劑組相比，HbA1。值從基線至第24周顯著降低。
[0019]?在利西拉來組中，在24周時達到HbAlc值≤6.5%或≤7%的患者的百分比較安慰劑組中顯著更高。
[0020].與安慰劑組相比，空腹血漿胰島素濃度在利西拉來組中更低。
[0021]本發(fā)明的一個方面是一種藥物組合，所述組合包含:
[0022](a) desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽，和
[0023](b)格列酮或/和其藥學可接受鹽。
[0024]本發(fā)明的組合可以用于治療2型糖尿病患者，或/和用于治療與2型糖尿病有關的狀況。此類狀況包括葡萄糖耐量降低、餐后血漿葡萄糖濃度升高、空腹血漿葡萄糖濃度升高、HbAlc值升高、或/和空腹血漿胰島素濃度升高。
[0025]本發(fā)明的一個優(yōu)選的方面是供用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合，所述組合包含:
[0026](a) desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽,和
[0027](b)格列酮或/和其藥學可接受鹽。
[0028]如本發(fā)明的實施例證明的，如本文中描述的組合可以用于改善血糖控制。在本發(fā)明中，“改善血糖控制”或“血糖控制”尤其指改善葡萄糖耐量、改善餐后血漿葡萄糖濃度、改善空腹血漿葡萄糖濃度、改善HbAle值或/和改善空腹血漿胰島素濃度。
[0029]具體地，改善葡萄糖耐量包括改善餐后血漿葡萄糖濃度或/和改善空腹胰血漿胰島素濃度。更具體地，改善葡萄糖耐量包括改善餐后血漿葡萄糖濃度。
[0030]具體地，改善餐后血漿葡萄糖濃度是降低餐后血漿葡萄糖濃度。降低具體意味著血漿葡萄糖濃度達到正常血糖值或至少接近這些數(shù)值。
[0031]具體地，改善空腹血漿葡萄糖濃度是空腹血漿葡萄糖濃度的降低。降低具體意味著血漿葡萄糖濃度達到正常血糖數(shù)值或至少接近這些數(shù)值。
[0032]具體地，改善HbAlc值是降低HbAlc值。降低HbAlc值具體意味著HbAlc值降低到低于6.5%或7%，例如在治療至少1個月，至少2個月，至少3個月，至少4個月，至少5個月，至少6個月或至少1年后降低到低于6.5%或7%。
[0033]具體地，改善空腹血漿胰島素濃度是降低空腹血漿胰島素濃度。血漿胰島素濃度與血漿葡萄糖濃度關聯(lián)。在如本文中描述的治療下，在空腹條件下，血漿胰島素可以達到或至少接近用于確保葡萄糖對胰島素敏感性器官和組織的連續(xù)供應或/和在夜間將肝葡萄糖生成保持于低水平的值。在空腹條件下，胰島素濃度可以達到或至少接近與正常血糖或接近正常血糖的血漿葡萄糖濃度相關的值。
[0034]在本發(fā)明的上下文中，如本文中使用的，“格列酮”包括其藥學可接受鹽。格列酮可以選自吡格列酮、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、和其藥學可接受鹽。
[0035]在本發(fā)明中，可以口服施用格列酮，特別是吡格列酮。技術人員知道適合于通過口服施用治療2型糖尿病的格列酮(特別是吡格列酮)的配制劑?？梢砸宰阋哉T導治療效果的量對有此需要的患者施用吡格列酮?？梢砸灾辽買Omg/天,至少20mg/天,至少30mg/天,或至少40mg/天的劑量施用格列酮，特別是吡格列酮。格列酮，特別是吡格列酮的最大每日劑量可以是50mg/天或60mg/天。一種優(yōu)選的給藥范圍是IOmg/天至50mg/天或30mg/天至40mg/天。一種更優(yōu)選的劑量是約30mg/天。對于口服施用，可以將格列酮(特別是吡格列酮)配制為固體劑型，諸如片劑或丸劑?？梢詫⒏窳型貏e是吡格列酮與合適的藥學可接受載體、佐劑、或/和輔料一起配制。
[0036]本發(fā)明的藥物組合可以還包含二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。二甲雙胍是1，1-二甲基雙胍的國際非專屬名稱(CAS號657-24-9)。在本發(fā)明中，術語“二甲雙胍”包括任何其藥學可接受鹽。
[0037]在本發(fā)明中，二甲雙胍可以口服施用。技術人員知道適合于通過口服施用治療2型糖尿病的二甲雙胍配制劑。可以以足以誘導治療效果的量對有此需要的患者施用二甲雙胍?？梢砸灾辽?.0g/日或至少1.5g/日的劑量施用二甲雙胍。對于口服施用，可以將二甲雙胍配制為固體劑型，諸如片劑或丸劑。可以將二甲雙胍與合適的藥學可接受載體、佐劑和/或輔料一起配制。
[0038]若二甲雙胍存在于本發(fā)明的組合中，則可以在同一配制劑中，例如在固體劑型中，諸如片劑或丸劑中提供二甲雙胍和格列酮(特別是吡格列酮)。可以將二甲雙胍和格列酮(特別是吡格列酮)與合適的藥學可接受載體、佐劑和/或輔料一起配制。
[0039]在本發(fā)明中，可以在施用格列酮，特別是吡格列酮(吡格列酮)的附加療法中施用desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和藥學可接受鹽。
[0040]在本發(fā)明中，術語“附加”、“附加治療”、“附加療法”和“在...的基礎上”指用格列酮(特別是吡格列酮)和利西拉來治療2型糖尿病。還可以包括用二甲雙胍治療，如本文中公開的?？梢砸?4小時之內(nèi)的時間間隔施用格列酮(特別是吡格列酮)和利西拉來。格列酮(特別是吡格列酮)和利西拉來各自可以以一天一次的劑量施用。格列酮(特別是吡格列酮)和利西拉來可以通過不同的施用路徑施用。格列酮(特別是吡格列酮)可以口服施用，而利西拉來可以胃腸外施用。
[0041]要用本發(fā)明的藥物治療的患者可以是患有2型糖尿病的患者。實施例證明，在這些患者中，施用利西拉來與格列酮(特別是吡格列酮)的組合提供了一種有利的療法。
[0042]要用本發(fā)明的藥物治療的患有2型糖尿病的患者可以是這樣的2型糖尿病患者，其中2型糖尿病通過僅用格列酮(特別是吡格列酮)治療，例如以選自IOmg/天至50mg/天的范圍，特別是約30mg/天的劑量治療至少2或至少3個月沒有得到充分控制。在本發(fā)明中，2型糖尿病沒有得到充分控制的患者可以具有范圍為7%至10%的HbAlc值。[0043]患有2型糖尿病的要通過本發(fā)明的藥物治療的患者可以是肥胖患者。在本發(fā)明中，肥胖患者可以具有至少30kg/m2的體重指數(shù)。
[0044]患有2型糖尿病的要通過本發(fā)明的藥物治療的患者可以具有正常體重。在本發(fā)明中，具有正常體重的患者可以具有范圍為17kg/m2至25kg/m2，17kg/m2至<30kg/m2或<30kg/m2的體重指數(shù)。
[0045]要通過本發(fā)明的藥物治療的患者可以是成年患者?；颊吣挲g可以為至少18歲，或者其年齡范圍可以為18至80歲，18至50歲，或40至80歲，或50至60歲。患者可以低于50歲。
[0046]要通過本發(fā)明的藥物治療的患者優(yōu)選不接受抗糖尿病治療，例如通過胰島素或/和相關化合物的治療。
[0047]要通過本發(fā)明的藥物治療的患者可以患有2型糖尿病至少I年或至少2年。具體地，在2型糖尿病患者中，在通過本發(fā)明的藥物的治療開始的至少I年或至少2年前已經(jīng)診斷出2型糖尿病。
[0048]2型糖尿病患者可以具有至少約8%或至少約7.5%的HbAle值。所述患者還可以具有約7%至約10%的HbAle值。本發(fā)明的實施例證明了通過利西拉來的治療導致2型糖尿病患者中HbA1。值的降低。
[0049]在本發(fā)明的又一個方面，如本文中描述的組合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的HbA1。值，如本文中描述的。
[0050]在本發(fā)明的又一個方面，如本文中描述的組合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的葡萄糖耐量，如本文中描述的。
[0051]在本發(fā)明的又一個方面，如本文中描述的組合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的餐后血漿葡萄糖濃度，如本文中描述的。
[0052]在本發(fā)明的又一個方面，如本文中描述的組合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的空腹血漿葡萄糖濃度，如本文中描述的。
[0053]在本發(fā)明的又一個方面，如本文中描述的組合可以用于改善患有2型糖尿病的患者中的空腹血漿胰島素濃度，如本文中描述的。
[0054]在本發(fā)明中，正常血糖數(shù)值是具體為60-140mg/dl (對應于3，3至7，8mM/L)的血液葡萄糖濃度。此范圍尤其指空腹條件和餐后條件下的血液葡萄糖濃度。
[0055]2型糖尿病患者可以具有至少10mmol/L,至少12mmol/L,或至少14mmol/L的餐后2小時血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超出正常血糖濃度。
[0056]2型糖尿病患者可以具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移。在本發(fā)明中，具體地說，葡萄糖偏移是餐后2小時血漿葡萄糖濃度與膳食測試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差。
[0057]“餐后”是糖尿病學領域技術人員公知的術語。具體地，術語“餐后”描述了在進餐或/和實驗條件下暴露于葡萄糖后的階段。在健康人中，此階段以血液葡萄糖濃度升高及隨后的降低為特征。術語“餐后”或“餐后階段”通常在進餐或/和暴露于葡萄糖后最長至2小時結束。
[0058]如本文中公開的2型糖尿病患者可以具有至少8mmol/L、至少8，5mmol/L或至少9mmol/L的空腹血漿葡萄糖濃度。這些血漿葡萄糖濃度超出正常血糖濃度。[0059]在本發(fā)明中，可以以足以誘導治療效果的量對有此需要的患者施用desPix)36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽。
[0060]在本發(fā)明中，desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽可以與合適的藥學可接受載體、佐劑或/和輔料一起配制。
[0061]化合物desPix)36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽可以胃腸外，例如通過注射(諸如通過肌肉內(nèi)或者通過皮下注射)施用。合適的注射裝置，例如所謂的“筆”是已知的，所述筆含有包含活性成分的藥筒和注射針?；衔飀esPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽可以以合適的量，例如以范圍為每劑10至15 μ g或每劑15至20 μ g的量施用。
[0062]在本發(fā)明中，可以以10至20μ g的范圍，10至15μ g的范圍，或15至20 μ g的范圍的每日劑量施用desPix)36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽。可以通過每日一次注射來施用DesPix)36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽。
[0063]在本發(fā)明中，可以在液體組合物中提供desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽。技術人員知道適合于胃腸外施用的利西拉來的液體組合物。本發(fā)明的液體組合物可以具有酸性或生理pH。優(yōu)選地，酸性pH范圍為pHl - 6.8，pH3.5-6.8，或PH3.5-5。優(yōu)選地，生理？!1范圍為？!12.5-8.5，？!14.0-8.5，或pH6.0-8.5?？梢杂盟帉W可接受的稀酸(通常為HCl)或藥學可接受的稀堿(通常為NaOH)調節(jié)pH。
[0064]包含desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽的液體組合物可以包含合適的防腐劑。合適的防腐劑可以選自:苯酚、間甲酚、苯甲醇和對羥基苯甲酸酯。一種優(yōu)選的防腐劑是間甲酚。
[0065]包含desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽的液體組合物可以包含張度劑。合適的張度劑可以選自:甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇、葡萄糖、NaCl、含有鈣或鎂的化合物諸如CaCl2。甘油、乳糖、山梨糖醇、甘露醇和葡萄糖的濃度可以在100 - 250mM的范圍內(nèi)。NaCl的濃度可以高達150mM。一種優(yōu)選的張度劑是甘油。
[0066]包含desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽的液體組合物可以包含0.5 μ g/mL至20 μ g/mL,優(yōu)選I μ g/ml至5 μ g/ml的甲硫氨酸。優(yōu)選地,液體組合物包含L-甲硫氨酸。
[0067]本發(fā)明的又一個方面涉及治療醫(yī)學適應癥的方法，如本文中描述的。例如，該方法可以包括施用如本文中描述的組合。所述方法可以是治療2型糖尿病，或/和治療與2型糖尿病有關的狀況的方法，如本文中描述的。患者可以是如本文中限定的患者。
[0068]本發(fā)明的另一個方面是一種用于降低2型糖尿病患者中的血漿胰高血糖素水平的方法，所述方法包括對有此需要的患者施用與格列酮，特別是吡格列酮組合的desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽。特別地，可以施用如本文中描述的組合。在本發(fā)明的方法中，患者可以是本文中限定的患者。
[0069]本發(fā)明的又一個方面涉及如本文中描述的組合用于制造供治療如本文中描述的的醫(yī)學適應癥用的藥物的用途。例如，本發(fā)明的組合可以用于制造藥物，所述藥物是用于治療2型糖尿病患者，或者用于治療與2型糖尿病有關的狀況的藥物。具體地，本發(fā)明的組合可以用于制造藥物，所述藥物用于改善血糖控制，改善葡萄糖耐量，改善餐后血漿葡萄糖濃度，改善空腹血漿葡萄糖濃度，改善HbAle值或/和改善空腹血漿胰島素濃度。患者可以是如本文中限定的患者。
[0070]本發(fā)明通過以下實施例和圖進一步例示。
[0071]附圖簡述[0072]圖1:研究設計。
[0073]圖2:由于任何原因所致的治療中斷前的時間的Kaplan-Meier圖:隨機化群體。
[0074]圖3:至第24周為止每次訪視的HbAlc (%)自基線平均變化的圖:mITT群體。LOCF=最后一次觀察結轉。注意:該圖包括在引入急救藥物之前和直至在第12次訪視(第24周)之時或之前最后一劑雙盲研究中產(chǎn)品注射后3天或第169天(若第12次訪視(第24周)不可得)止的測量。
[0075]圖4:至第24周為止每次訪視的空腹血漿葡萄糖(mmol/L)自基線平均變化的圖:mITT群體。LOCF =最后一次觀察結轉。注意:該圖包括在引入急救藥物前以及直到第12次訪視(第24周)之時或之前最后一劑雙盲研究中產(chǎn)品注射后I天、或第169天(若第12次訪視(第24周)不可得)止的測量。
[0076]圖5:至第24周為止每次訪視的體重(kg)自基線平均變化的圖:mITT群體。LOCF=最后一次觀察結轉。注意:該圖包括在引入急救藥物之前和直到第12次訪視(第24周)之時或之前最后一劑雙盲研究中產(chǎn)品注射后3天、或第169天(若第12次訪視(第24周)不可得)止的測量。
[0077]圖6:每次訪視的HbAlc (% )自基線平均變化的圖:mITT群體。LOCF =最后一次觀察結轉，EOT =最后一次治療中數(shù)值。注意:該分析排除了在引入急救藥物后和/或在治療停止加3日后獲得的測量。對于第24周(LOCF)，分析包括直到第12次訪視(第24周)之時或之前最后一劑雙盲研究中產(chǎn)品注射后3天、或第169天(若第12次訪視(第24周)不可得)止獲得的測量。
[0078]圖7:每次訪視的空腹血漿葡萄糖(mmol/L)自基線平均變化的圖:mITT群體。LOCF=最后一次觀察結轉，EOT = =最后一次治療中數(shù)值。注意:該分析排除了在引入急救藥物后和/或在治療停止加I日后獲得的測量。對于第24周(LOCF)，分析包括直到第12次訪視(第24周)之時或之前最后一劑雙盲研究中產(chǎn)品注射后I天、或第169天(若第12次訪視(第24周)不可得)止獲得的測量。
[0079]圖8:每次訪視的體重(kg)自基線平均變化的圖:mITT群體。LOCF =最后一次觀察結轉，EOT =最后一次治療中數(shù)值。注意:該分析排除了在引入急救藥物后和/或在治療停止加3日后獲得的測量。對于第24周(LOCF)，該分析包括直至在第12次訪視(第24周)之時或之前最后一劑雙盲研究中產(chǎn)品注射后3天、或第169天(若第12次訪視(第24周)不可得)止獲得的測量。
實施例
[0080]概要
[0081]本實施例涉及一項隨機化的、雙盲的、以安慰劑為對照的、2分支、無平衡設計、平行組、多中心、多國研究，其在用吡格列酮沒有充分控制的2型糖尿病患者中評估在吡格列酮上的利西拉來的功效和安全性。每名患者的大致最小雙盲研究持續(xù)時間是79周(長達2周篩選+1周導入+24周主雙盲治療+可變延長期+3天隨訪)。[0082]在13個國家的150個中心進行研究。研究的主要目的是在24周時段里就HbAlc降低(絕對變化)而言與安慰劑相比作為吡格列酮的附加療法評估利西拉來對血糖控制的功效。
[0083]將總共484名患者隨機化至兩個治療組之一(利西拉來組中323名和安慰劑中161名)。將所有隨機化患者暴露于研究治療。人口統(tǒng)計狀況和基線特征在治療組間大體是相似的。由于無基線后功效數(shù)據(jù)，從用于功效分析的意向治療(mITT)群體排除5名患者(服用利西拉來的3名和服用安慰劑的2名)。在整個研究治療期期間，136名(28.1%)患者過早中斷研究治療(對于利西拉來為26.0%，對于安慰劑為32.3%)。對于利西拉來組，治療中斷的主要原因是“其它原因”(10.5%，而安慰劑為12.4%)，接著是“不良事件” (9.0%，而安慰劑為8.7%)。
[0084]功效分析基于主要24周雙盲治療期。從基線至第24周的HbAlc最小二乘方(LS)平均變化在利西拉來組中是-0.90%，在安慰劑組中是-0.34% (相對于安慰劑的LS平均差=-0.56%;p值<.0001)。在第24周時達到HbAlc≤6.5%或〈7%的患者的百分比在利西拉來組中比在安慰劑組中顯著更高(對于HbAlc ( 6.5%，利西拉來組中的28.9%對安慰劑組中的10.1%;對于HbAlc〈7%，利西拉來組中的52.3%對安慰劑組中的26.4% )。使用 Cochran-Mantel-Haenszel (CMH)法的 HbAlc 響應者分析(在第 24 周時 HbAlc ^ 6.5%或〈7% )也顯示第24周時利西拉來和安慰劑之間的顯著治療差異(P值〈.0001)。
[0085]對于空腹血漿葡萄糖(FPG)，與安慰劑組相比在利西拉來組中觀察到從基線至第24周的顯著降低(相對于安慰劑的LS平均差=-0.84mmol/L ；p值〈.0001)。對于體重，與安慰劑組中0.21kg的LS平均增加相比，LS平均降低在利西拉來組中在第24周時與基線相比是0.21kg，并且2組之間的差異是不顯著的(相對于安慰劑的LS平均差=-0.41kg)。按照用于多重性調整(multiplicity adjustment)的測試策略,用于隨后的功效變量的推理測試是探索性的，因為體重分析未能顯示統(tǒng)計學顯著的差異。在依據(jù)ΗΟΜΑ-β評估的β細胞功能方面觀察到利西拉來和安慰劑之間沒有重要差異，LS平均差是-0.25(95% Cl:[-6.579至6.070])。在第24周時需要急救療法的患者的百分比在利西拉來組(12名患者[3.8% ])中與安慰劑組(18名患者[11.3% ])相比低得多。對于空腹血漿胰島素(FPI)，LS平均降低在利西拉來組中比在安慰劑組中大，LS平均差異是-9.36pmol/L(95% Cl:[-16.586 至-2.124])。
[0086]安全性分析基于整個研究的治療期。利西拉來得到了良好的耐受。經(jīng)歷治療后出現(xiàn)的不良事件(TEAE)的患者的比例在利西拉來組中為87.9%，安慰劑組中為83.2%。利西拉來組中沒有患者死亡，但是安慰劑組中的2名患者死亡。一名患者治療后出現(xiàn)急性心肌梗死而致死，而另一名由于呼吸衰竭伴多器官衰竭后的治療后AE(末期衰弱)而死亡。具有重度TEAE的患者的百分比在利西拉來組(7.4% )中比在安慰劑組(9.3% )中更低。利西拉來組中最常報告的TEAE是惡心(26%，而安慰劑為13.7% )，接著是鼻咽炎(nasopharyngitis) (16.4%,而安慰劑為 14.9% )和頭痛(13.3%,而安慰劑為 11.8% )。在整個研究的治療期期間，利西拉來組中的23名(7.1%)患者發(fā)生了符合規(guī)程定義的癥狀性低血糖，相比之下安慰劑組中為7名(4.3%)。癥狀性低血糖事件在強度上無一是嚴重的。利西拉來組中的22名(6.8%)患者和安慰劑組中的8名(5.0%)經(jīng)歷了注射部位反應AE?？偣?2名患者(利西拉來組中9名[2.8% ]患者和安慰劑組中3名[1.9%])報告了 19例由變應性反應評估委員會(ARAC)判定為變應性反應的事件。這些之中，利西拉來組中的3名患者中的5例事件(I名患者有變應性皮炎，I名有蕁麻疹，I名有血管性水腫、過敏性反應、和變應性結膜炎)被判定為可能與IP相關。在安慰劑組中沒有事件被判定為可能與IP相關。在研究中沒有報告胰腺炎或胰腺癌病例。
[0087]I 目的
[0088]1.1主要目的
[0089]本研究的主要目的是:在24周期間評估利西拉來與安慰劑相比在用吡格列酮治療的2型糖尿病患者中作為吡格列酮的附加治療對血糖控制的功效(以絕對HbAlc降低為準)。
[0090]1.2關鍵的次要目的
[0091]本研究的次要目的是:
[0092].評估利西拉來對下列各項的影響:
[0093]-達到HbAlc〈7%的患者的百分比，
[0094]-達到HbAlc( 6.5%的患者的百分比，
[0095]-空腹血漿葡萄糖(FPG)，
[0096]-體重，
[0097]-依據(jù)HOMA-β評估的β細胞功能，
[0098]-空腹血漿胰島素(FPI)。
[0099].評估利西拉來安全性和耐受性。
[0100]2試驗設計
[0101]這是一項設置可變延長期的未平衡的(2:1)、隨機化、雙盲、安慰劑對照、2分支平行組、多中心、多國研究，在2型糖尿病患者(利西拉來分支中300名患者、安慰劑分支中150名患者)中比較利西拉來處理與安慰劑。研究在活性治療和安慰劑治療方面是雙盲的。研究藥物量(volume)(即，活性藥物或匹配安慰劑的劑量)未盲目化。基于在篩選時篩選HbAlc值(〈8%，^ 8% )和二甲雙胍使用(是，否)將患者分層。
[0102]每名患者的大致最小雙盲研究持續(xù)時間是79周(最多2周篩選+1周導入+24周主雙盲治療+可變延長期+3天隨訪)。已經(jīng)完成24周主雙盲期的患者經(jīng)歷可變的雙盲延長期，其對于所有患者而言大約在最后一名隨機化患者的第76周訪視(V25)的預定日期時結束。
[0103]圖1顯示了試驗設計。[0104]3主要終點和關鍵的次要終點
[0105]3.1主要終點
[0106]主要功效變量是HbAlc從基線至第24周的絕對變化，其定義為第24周的HbAlc值-基線時的HbAlc值。
[0107]若患者在主24周雙盲治療期期間永久性中斷了治療或者接受了急救療法，或者沒有第24周時的HbAlc值，則使用主24周雙盲治療期期間的最后一次基線后HbAlc測量結果作為第24周的HbAlc值(最后一次觀察結轉[Last Observation CarriedForward, LOCF]程序)。
[0108]3.2關鍵的次要終點[0109]3.2.1關鍵的次要功效終點
[0110]對于次要功效變量，應用與對于主要功效變量一樣的處理錯失評估/提前中斷的規(guī)程。
[0111]連續(xù)變量
[0112].從基線至第24周的FPG (mmol/L)變化，
[0113].從基線至第24周的體重(kg)變化，
[0114].從基線至第24周的依據(jù)HOMA-β評估的β細胞功能變化，
[0115].從基線至第24周的FPI (pmol/L)變化。
[0116]分類變量
[0117].在第24周時HbAlc〈7%的患者的百分比，
[0118].在第24周時HbAlc ( 6.5%的患者的百分比，
[0119].在主24周雙盲治療期期間需要急救療法的患者的百分比，
[0120].從基線至第24周具有≥5%重量減輕(kg)的患者的百分比。
[0121]3.2.2安全性終點
[0122]安全性分析基于報告的TEAE和其它安全性信息，包括癥狀性低血糖和嚴重癥狀性低血糖、注射部位的局部耐受性、變應性事件(由ARAC判定)、疑似胰腺炎、增加的降鈣素、生命體征、12導聯(lián)ECG和實驗室測試。
[0123]還收集主要心血管事件并由心血管事件判定委員會(Cardiovascular eventsAdjudication Committee, CAC)以盲目化方式判定。根據(jù)利西拉來的總體心血管評估的統(tǒng)計學分析計劃，來自此研究和其它利西拉來3期研究的經(jīng)CAC判定且確認的事件將予以合并進行分析，并匯總在另一份報告中。KRM/CSR不會呈現(xiàn)來自此研究的經(jīng)判定且確認的CV事件的匯總。
[0124]4樣本容量計算假設
[0125]樣本容量/效能(power)計算基于主要變量，即從基線至第24周的HbAlc絕對變化實施。
[0126]利西拉來治療分支中的三百名(300)患者和安慰劑治療分支中的150名患者提供了 96% (或86% )的效能來檢測HbAlc從基線至第24周的絕對變化在利西拉來組和安慰劑組之間的0.5% (或0.4%)的差異。此計算使用共同標準差(common standarddeviation) 1.3%,雙側檢驗(2-sided test),顯著性水平5%。樣品容量計算基于2樣本
t檢驗，并且使用nQuery Advisor? 5.0進行。標準差是從先前進行的糖尿病研究以保守
方式評估的(基于類似設計研究的發(fā)表數(shù)據(jù)和未發(fā)表的內(nèi)部數(shù)據(jù))，考慮了提前退出。
[0127]5統(tǒng)計學方法
[0128]5.1分析群體
[0129]修正的意向治療(mITT)群體由所有如下所述的隨機化患者組成:接受了至少I劑雙盲研究中產(chǎn)品(IP)，并且具有功效變量的基線評估和至少I次基線后評估。
[0130]安全性群體定義為接受了至少一劑雙盲IP的所有隨機化患者。
[0131]5.2主要功效分析
[0132]使用協(xié)方差分析(ANCOVA)模型來分析主要功效變量(從基線至第24周的HbAlc變化)，以治療組(利西拉來和安慰劑)、篩選HbAlc的隨機化層(〈8.0, ^8.0%)、篩選時二甲雙胍使用的隨機化層(是，否)、以及國家作為固定效應，且使用基線HbAlc值作為協(xié)變量。提供了關于利西拉來和安慰劑的平均值和調整平均值(adjusted means)，以及對利西拉來和安慰劑之間調整平均值的差異構建的95%置信區(qū)間(Cl)。在ANCOVA的框架內(nèi)估計了利西拉來和安慰劑之間的差異和雙側95%置信區(qū)間以及P值。
[0133]對主要功效變量的主要分析基于mITT群體和在主24周雙盲治療期期間獲得的功效變量的測量結果來實施。功效分析的主24周雙盲治療期為從第一劑雙盲IP起直到第12次訪視/第24周之時或之前在最后一劑雙盲IP注射之后3日為止(但對于FPG和FPI是之后I日為止)(或第169日，若第12次訪視/第24周訪視錯失)，或者到引入急救治療為止的時間，以最早者為準。采用此最后一個可用的基線后治療期HbA1。測量(在引入急救療法前)作為第24周的HbAle值來使用LOCF程序。
[0134]5.3關鍵的次要功效分析[0135]應用步降(step down)測試程序以確保I型錯誤的控制。一旦主變量在α =0.05是統(tǒng)計學顯著的，則實施測試程序以按以下優(yōu)先次序測試以下次變量。一旦發(fā)現(xiàn)某個終點在α =0.05不是統(tǒng)計學顯著的，就停止測試。
[0136].從基線至第24周的FPG (mmol/L)變化，
[0137].從基線至第24周的體重(kg)變化，
[0138].從基線至第24周的依照HOMA-β評估的β細胞功能變化，
[0139].在24周治療期期間需要急救療法的患者的百分比
[0140].從基線至第24周的FPI (pmol/L)變化。
[0141]使用與第O節(jié)中對主要功效終點的主要分析的描述類似的方法和ANCOVA模型來分析如第3.2.1節(jié)中描述的第24周的所有連續(xù)次要功效變量。提供了利西拉來和安慰劑之間的治療平均差異的經(jīng)調整估值和雙側95 %置信區(qū)間。
[0142]使用按隨機化層(篩選HbAlc [〈8.0，^ 8% ]和篩選時的二甲雙胍使用[是，否])分層的Cochran-Mantel-Haenszel(CMH)法來分析第24周的以下分類次要功效變量(categorical secondary efficacy variable):
[0143].在第24周時HbAlc〈7.0 %的患者的百分比，
[0144].在第24周時HbAle ( 6.5%的患者的百分比，
[0145].在主要24周雙盲治療期期間需要急救療法的患者的百分比。
[0146]按治療組別給出在第24周時自基線重量減輕≥5%的患者的人數(shù)和百分比。
[0147]可變延長期期間及治療結束時的所有功效終點的結果僅會通過描述統(tǒng)計學評估。
[0148]5.4安全性分析
[0149]安全性分析主要基于整個研究的治療期。整個研究的治療期(on-treatmentperiod)定義為整個研究期期間從第一劑雙盲IP起直到最后一劑IP施用后3日止的時間，無論急救狀態(tài)如何。該3日時間間隔是基于IP的半衰期選擇的(半衰期的約5倍)。
[0150]另外，24周雙盲治療期的安全性分析會在CSR中匯總。
[0151]安全性結果的匯總(描述性統(tǒng)計或頻率表)按照治療組別呈現(xiàn)。
[0152]6 結果
[0153]6.1研究患者
[0154]6.1.1 患者可追溯性(accountability)[0155]在13個國家(奧地利、加拿大、法國、德國、希臘、危地馬拉、印度、墨西哥、秘魯、波多黎各、羅馬尼亞、土耳其、和美國)的150個中心中進行研究。篩選了總共906名患者，并將484名隨機化到兩個治療組之一。為隨機化的最經(jīng)常的原因是篩選訪視時的HbAlc值在規(guī)程定義的范圍之外(906名被篩選患者中的283名[31.2% ])。
[0156]所有484名隨機化患者被暴露于研究治療，5名患者(利西拉來組中的3名和安慰劑組中的2名)由于沒有基線后功效數(shù)據(jù)而從供功效分析用的mITT群體被排除。表1提供了每個分析群體中包含的患者數(shù)。
[0157]利西拉來組中的一名患者由于其調查者不遵守臨床規(guī)程和違反良好臨床實踐而被發(fā)起者中斷。該患者暴露113天，并且被納入安全性和功效的分析中。
[0158]表1-分析群體-隨機化群體
[0159]
【權利要求】
1.一種用于2型糖尿病患者中的血糖控制的藥物組合，所述組合包含: (a)desPro36毒蜥外泌肽_4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽，和 (b)格列酮或/和其藥學可接受鹽。
2.權利要求1的組合，其進一步包含: (c)二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽。
3.權利要求2的組合，其中所述二甲雙胍或/和其藥學可接受鹽制備為供口服施用。
4.依照權利要求1或2的藥物組合，其中所述2型糖尿病患者是肥胖的。
5.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述2型糖尿病患者具有至少30kg/m2的體重指數(shù)。
6.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述2型糖尿病患者是成年患者。
7.權利要求1至5中任一項的藥物組合，其中所述2型糖尿病患者不接受抗糖尿病治療。
8.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中在所述2型糖尿病患者中，在治療開始的至少I年或至少2年前已經(jīng)診斷出2型糖尿病。
9.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述2型糖尿病患者具有約7%至約10%的HbA1。值。
10.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述2型糖尿病患者具有至少8mmo1/L的空腹血漿葡萄糖濃度。
11.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述2型糖尿病患者具有至少10mmol/L、至少12mmol/L、或至少14mmol/L的餐后2小時血衆(zhòng)葡萄糖濃度。
12.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述2型糖尿病患者具有至少2mmol/L、至少3mmol/L、至少4mmol/L或至少5mmol/L的葡萄糖偏移,其中所述葡萄糖偏移是餐后2小時血漿葡萄糖濃度與膳食測試前30分鐘的血漿葡萄糖濃度的差。
13.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39)-Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽制備為供胃腸外施用。
14.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述desPro36毒蜥外泌肽-4 (1-39) -Lys6-NH2或/和其藥學可接受鹽制備為供以選自10 μ g至20 μ g范圍的每日劑量施用。
15.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述格列酮或/和其藥學可接受鹽制備為供口服施用。
16.前述權利要求中任一項的藥物組合，其中所述格列酮是吡格列酮。
17.一種用于改善2型糖尿病患者中的血糖控制的方法，其包括對有此需要的患者施用權利要求1至16中任一項的組合。
18.權利要求17的方法，其中所述患者是權利要求4至12中任一項中限定的患者。
【文檔編號】A61K38/26GK103917241SQ201280053404
【公開日】2014年7月9日 申請日期:2012年8月27日 優(yōu)先權日:2011年8月29日
【發(fā)明者】E.尼莫勒, I.馬倫-巴特默, L.希爾維斯特里, G.博卡, P.米奧塞克 申請人:賽諾菲-安萬特德國有限公司