一類氘代2-苯基噻唑化合物及其藥物組合物的制作方法【專利摘要】本發(fā)明公開了一類氘代2-苯基噻唑化合物及其藥物組合物，其為通式(I)所示的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽，其中R3、R4或R5中至少含有一個氘或為含有氘的取代基。這類氘代2-苯基噻唑化合物具有抑制黃嘌呤氧化酶的活性。這類化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可應(yīng)用于制備預(yù)防或治療高尿酸癥、痛風(fēng)、糖尿病腎病、炎性疾病、神經(jīng)性系統(tǒng)疾病的藥物方面?！緦＠f明】一類氘代2-苯基噻唑化合物及其藥物組合物【
技術(shù)領(lǐng)域：
】[0001]本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類2-苯基噻唑系列化合物的不同氘代物，它們的制備方法、含有這些化合物的藥物組合物以及它們的醫(yī)療用途，特別是作為黃嘌呤氧化酶抑制劑治療痛風(fēng)和高尿酸血癥的用途?！?br>背景技術(shù)：
】[0002]痛風(fēng)(gout)是嘌呤代謝紊亂和(或)尿酸排泄減少所引起的一種晶體性關(guān)節(jié)炎，臨床表現(xiàn)為高尿酸血癥(hyperuricemia)和尿酸鹽結(jié)晶沉積(痛風(fēng)石)所致的特征性急、慢性關(guān)節(jié)炎。痛風(fēng)石除在關(guān)節(jié)、肌腱及其周圍沉積外，還可在腎臟沉積，并可發(fā)生尿酸鹽腎病、尿酸性尿路結(jié)石等，嚴重者可出現(xiàn)腎功能不全。痛風(fēng)常與肥胖、高脂血癥、糖尿病、高血壓病以及心腦血管病伴發(fā)。據(jù)現(xiàn)有的資料顯示，歐美地區(qū)高尿酸血癥患病率約為2%-18%，痛風(fēng)患病率為0.2%-1.7%。南太平洋的土著人群高尿酸血癥患病率則高達64%。日本在二戰(zhàn)以后，隨著飲食結(jié)構(gòu)的變化，攝入的動物蛋白及脂肪的增多，高尿酸血癥和痛風(fēng)患者有顯著增多趨勢，估計痛風(fēng)患病率為0.5%?？傊瑹o論是在歐美還是再亞洲各國，痛風(fēng)的患病率都有逐年升高的趨勢，我國高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率也呈直線上升趨勢。據(jù)不完全統(tǒng)計，我國痛風(fēng)患者人數(shù)超過2000萬人，高尿酸血癥患者人數(shù)近6000萬。[0003]痛風(fēng)的治療通常采取的手段是:促進尿酸排泄和抑制尿酸生成，并采用適當措施改善相關(guān)癥狀。50年來，別嘌呤醇曾是臨床上唯一一個用于抑制尿酸生成的藥物，并作為痛風(fēng)的黃金治療藥物廣泛用于臨床，在抗痛風(fēng)的治療中取得了不俗的成績。但是別嘌呤醇治療中，需要重復(fù)大劑量給藥來維持較高的藥物水平。由此也帶來由于藥物蓄積所致的嚴重甚至致命的不良反應(yīng)。[0004]非布索坦(Febuxostat)為新型的非嘌呤類XOR酶抑制劑，其對XOR具有高度的選擇性，并對氧化型和還原型的XOR均有顯著的抑制作用。臨床上用于預(yù)防和治療高尿酸血癥及其引起的痛風(fēng)。日本帝人公司(Teijin)于2004年年初在日本申請上市，同年年底在美國申請上市，歐盟于2008年5月份`批準其上市，美國FDA于2009年2月批準上市。[0005]在自然界中其中以一定比例存在的穩(wěn)定性同位素(Stableisotope)具有無放射性，物理性質(zhì)穩(wěn)定，對人體無害的特點。其中氘是氫的一種穩(wěn)定非放射性同位素，重量為2.0144。氘的重要特點是其在藥物分子中的形狀和體積與氫基本上相同。也就是說，如果藥物分子中的氫被選擇性的替換為氘，氘代藥物一般還會保留原來的生物活性和選擇性。[0006]實驗證明，碳-氘鍵的結(jié)合比碳-氫鍵更加穩(wěn)定。攜帶中子的氘與碳形成的碳-氘鍵在較低的頻率振動，因而強于碳-氫鍵。這一強度的增加，可直接影響某些藥物的吸收、分布、代謝和排泄等屬性，從而提高藥物的療效、安全性和耐受性。因此理論認為，如果藥物分子中將被分解的某個特定的碳-氫鍵被氘代為相應(yīng)的碳-氘鍵后，將會延緩其分解過程，使氘代藥物在身體里作用的時間更長，效果更優(yōu)于原來的藥物。[0007]向化合物中引入氘主要有兩種途徑，一是通過與氫進行質(zhì)子交換；二是通過使用氘代原料合成。目前以第二種方法比較常用。由于生成的氘代化合物中的氘含量遠遠高于自然界中0.015%的含量，所以可以將其看做是一種新型的化合物。氘代作用已被廣泛應(yīng)用于人類臨床研究以及藥物研發(fā)過程中的藥代動力學(xué)研究。[0008]從藥物開發(fā)的角度來看，氘代作用最引人注目的特點之一就是氘與碳特別強勁的結(jié)合形式。[0009]一般認為，氘代作用在藥物研究中的優(yōu)勢是能解決藥物研發(fā)過程中的一些難點，優(yōu)化一些效果不理想的藥物，比如:1)引起不良代謝的藥物；2)從血液中清除過快的藥物；3)在胃腸道或肝臟新陳代謝降解后才能到達血液的藥物；4)干擾其他藥物清除的藥物。[0010]氘代對于藥物作用的改善也得到了美國專利與商標局的認可。氘代文拉法辛(Venlafaxine)、氣代利莫那班(Rimonabant)、氣代莫沙必利(Mosapride)以及治療尿失禁藥物氣代奧昔布寧(Oxybutynin)等專利也已經(jīng)被批準。[0011]發(fā)明人通過大量的研究實驗發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的非布索坦藥物經(jīng)過適當?shù)慕Y(jié)構(gòu)修飾，尤其是部分化合物經(jīng)過氘原子取代后的新化合物可能具有更理想的藥物特性，其中包括提高藥物的穩(wěn)定性，改變半衰期，血藥濃度和生物利用率等，并且會直接影響藥物的生物活性，從而能實現(xiàn)本發(fā)明的目的。【
發(fā)明內(nèi)容】[0012]本發(fā)明的目的是提供一類氘代2-芳基噻唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽；[0013]本發(fā)明的另一目的是提供了上述一類氘代2-芳基噻唑化合物在預(yù)防或治療高尿酸癥、痛風(fēng)、糖尿病腎病、炎性疾病、神經(jīng)性系統(tǒng)疾病的藥物方面的應(yīng)用。[0014]本發(fā)明的目的可以通過以下措施達到:[0015]通式(I)代表氘代2-芳基噻唑化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:【權(quán)利要求】1.通式(I)代表的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:2.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自F、Cl、Br、-CH3、-OCH3、-OCH2CH3、-CF3、-OCHF2或-OCF3。3.權(quán)利要求1和2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R1選自_CH3。4.權(quán)利要求1和2所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R2為H。5.權(quán)利要求1，3和4所述的化合物，其中該化合物為通式(II)所示的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽。6.權(quán)利要求1的通式(I)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5選自C1-6烷基、C1-6取代烷基、C1-6烷硫基、C1-6取代烷硫基、C1-6烷氨基、C1-6取代燒氣基、苯基、取代苯基、苯氧基、取代苯氧基、苯硫基或取代苯硫基；所述取代基選自D、-OH>-CN>-NH2>鹵素、C^3烷基、C^3鹵代烷基、C^4兒代烷基、C^4烷氧基、C^4燒硫基、C^4鹵代烷氧基、芳基、雜環(huán)基或雜芳基中的一種或幾種。7.權(quán)利要求1，4和5所述的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中R5選自CV6烷基、CV6取代烷基、Cu燒硫基、Cu取代燒硫基、苯基、取代苯基、苯硫基或取代苯硫基；所述取代基選自D、-CN、鹵素、C1^3烷基、Cu鹵代烷基、C1^4烷氧基或Cy鹵代烷氧基中的一種或幾種。8.以下的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽:2-[3_氰基-4-(2'，3'，4'，5'，6'-五氘代苯基)-苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-(3-氰基-4-苯基-5-氘代苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-甲基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-乙基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-三氟甲基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-三氟甲氧基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-乙氧基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(2，4-二氟苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-甲氧基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(2-甲基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(2，6-二甲基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(3-甲氧基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(3-甲基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(3，5-二甲基苯基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-{3-氰基-4-[4-(1，2-二氘代乙基苯基)]-苯基}-4_甲基-噻唑-5-甲酸2-[3-氰基-4-(4-氯苯硫基)-5-氘代苯基]-4-甲基-噻唑-5-甲酸2-(3-氰基-4-異丙基硫基-5-氘代苯基)-4-甲基-噻唑-5-甲酸。9.一種藥物組合物，包含如權(quán)利要求1中任一所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為活性成分。10.權(quán)利要求1中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備黃嘌呤氧化酶抑制劑藥物方面的應(yīng)用。11.權(quán)利要求1中所述化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽在制備預(yù)防或治療高尿酸癥、痛風(fēng)、糖尿病腎病、炎性疾病、神經(jīng)性系統(tǒng)疾病的藥物方面的用途?！疚臋n編號】A61P25/00GK103848796SQ201210500395【公開日】2014年6月11日申請日期:2012年11月30日優(yōu)先權(quán)日:2012年11月30日【發(fā)明者】史東方,傅長金,王榮超,劉俊申請人:鎮(zhèn)江新元素醫(yī)藥科技有限公司(中外合資)