氘代比馬前列素或其衍生物、它們的制備方法及其應(yīng)用的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種氘代比馬前列素或其衍生物，使用同位核素氘原子(D)取代比馬前列素結(jié)構(gòu)中氫原子(H)，改變了其化學(xué)分子結(jié)構(gòu)、鍵能，形成一種新型氘代藥物化合物。所述的氘代化合物可用于：1)藥代動(dòng)力學(xué)研究；2)亦具有明顯增強(qiáng)的藥物性能；3)減少藥物毒副作用。本發(fā)明還涉及所述的氘代比馬前列素或其衍生物的制備方法和應(yīng)用。
【專利說明】氘代比馬前列素或其衍生物、它們的制備方法及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種氘代藥物化合物、其制備方法及其應(yīng)用，特別是涉及一種氘代比馬前列素或其衍生物、它們的制備方法及其應(yīng)用。
【背景技術(shù)】
[0002]比馬前列素，(Z)_7-[ (IR，2R，3R，5S) -3，5_ 二羥基 _2_[ (E，3S) -3-羥基-5-苯基戊-1-烯基]環(huán)戊基]-N-乙基庚-5-烯酰胺，被認(rèn)為是目前降IOP作用最強(qiáng)的局部抗青光眼藥物，對(duì)正常人、POAG和OHT患者均有效，主要用于不能耐受其他降IOP藥或使用其他降IOP藥物無效的POAG或OHT患者。 [0003]有機(jī)化合物分子結(jié)構(gòu)中碳?xì)浣Y(jié)構(gòu)是最基本的結(jié)構(gòu)，形成的碳-氫鍵(C-H)亦是最基本的化學(xué)鍵，氫鍵以X-H…Y表示，并將X-Y之間距離定為氫鍵的鍵長(zhǎng)，氫鍵具有鍵能，氫鍵的結(jié)構(gòu)參數(shù)如鍵長(zhǎng)、鍵角、方問性可以在相當(dāng)大范圍內(nèi)變化，影響鍵能，鍵長(zhǎng)越短，氫鍵越強(qiáng)。氫鍵的鍵能雖然不大，但對(duì)物質(zhì)性質(zhì)的影響很大，原因有二:1.形成最多氫鍵原理，物質(zhì)內(nèi)部趨問于盡可能多生成氫鍵以降低體系的能量。2.因?yàn)闅滏I鍵能小，它的形成和破壞所需活化能也小，在物質(zhì)內(nèi)部分子問和分子內(nèi)不斷運(yùn)動(dòng)變化條件下，氫鍵不斷地?cái)嗔押托纬?，在物質(zhì)內(nèi)保持一定數(shù)量的氫鍵結(jié)合。氫鍵的形成對(duì)物質(zhì)的各種物理化學(xué)性質(zhì)都會(huì)有深刻的影響，在人類和動(dòng)植物的生理、生化過程中也起十分重要的作用。因此，改變了藥物化合物分子結(jié)構(gòu)中化學(xué)鍵及氫鍵鍵能，即可改變藥物化合物的物理、化學(xué)、藥學(xué)性質(zhì)。
[0004]氫有三種同位素:原子量為I的気⑶；原子量為2的氣⑶和原子量為3的氣(T)。氘作為氫的一種穩(wěn)定形態(tài)同位素，它的原子核由一顆質(zhì)子和一顆中子組成。較氫原子核多一個(gè)中子，致C-D化學(xué)鍵較C-H鍵穩(wěn)定(C-H鍵斷裂速率比C-D鍵快6倍；(Nature Newshome,Published online 16March 2009 ；Chemistry&Industry 2009.March.9 ;24-26)。比如，當(dāng)藥物化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)甲基C-H鍵被C-D取代，氫鍵鍵能變強(qiáng)，增強(qiáng)了單個(gè)分子的穩(wěn)定性，雖然就單個(gè)分子來說鍵能很微小，但億萬個(gè)分子結(jié)合在一齊形成物質(zhì)，在動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(Kinetic Isotope Effect)作用下,最終明顯地改變藥物化合物的化學(xué)、藥理藥代學(xué)性質(zhì)。取得意想不到的效果，顯著減慢藥物被肝P450酶系降解速率，優(yōu)化藥物藥代動(dòng)力學(xué)，明顯增強(qiáng)藥物藥效，增加藥物新適應(yīng)癥。藥效增強(qiáng)導(dǎo)致減小藥物用藥量，降低該藥物代謝產(chǎn)物，減少藥物毒、副作用，形成一類新型同位素取代藥物，即氘代藥物。
[0005]氘的重要特點(diǎn)是其在藥物分子中的形狀和體積與氫基本上相同，也就是說，如果藥物分子中的氫被選擇性的替換為氘，氘代藥物一般還會(huì)保留原來的生物活性和選擇性.實(shí)驗(yàn)證明，碳-氘鍵的結(jié)合比碳-氫鍵更加穩(wěn)定.攜帶中子的氘與碳形成的碳-氘鍵在較低的頻率振動(dòng)，因而強(qiáng)于碳-氫鍵。這一強(qiáng)度的增加，可直接影響某些藥物的吸收、分布、代謝和排泄等屬性，從而提高藥物的療效、安全性和耐受性。因此理論認(rèn)為，如果藥物分子中將被分解的某個(gè)特定的碳-氫鍵被氘代為相應(yīng)的碳-氘鍵后，將會(huì)延緩其分解過程，使氘代藥物在身體里作用的時(shí)間更長(zhǎng)，效果更優(yōu)于原來的藥物。
[0006]氘是氫的一種穩(wěn)定非放射性同位素，重量為2.0144。向化合物中引入氘主要有兩種途徑，一是通過與氫進(jìn)行質(zhì)子交換；二是通過使用氘代原料合成。目前以第二種方法比較常用。由于生成的氘代化合物中的氘含量遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于自然界中0.015%的含量，所以可以將其看做是一種新型的化合物。氘代作用已被廣泛應(yīng)用于人類臨床研究以及藥物研發(fā)過程中的藥代動(dòng)力學(xué)研究。
[0007]氘的毒性很低，單細(xì)胞生物可以在全氘的環(huán)境中生存、成長(zhǎng)。低級(jí)生物包括魚和蝌蚪，可以在30%的氘水中生存.對(duì)于老鼠和狗來說，盡管體內(nèi)的氘含量不能高于25%，但當(dāng)體內(nèi)10%-15%的氫被氘代時(shí)并不會(huì)對(duì)其身體狀況產(chǎn)生明顯的影響。人類也可以承受血液中有高濃度的氘，濃度在15% -20%之間的氘不會(huì)對(duì)人體產(chǎn)生明顯的影響。
[0008]從藥物開發(fā)的角度來看，氘代作用最引人注目的特點(diǎn)之一就是氘與碳特別強(qiáng)勁的結(jié)合形式。早在六十年代，Elison就發(fā)現(xiàn)將嗎啡(Morphine)中的N-甲基氫進(jìn)行氘代后不僅效能降低，而且N-去甲基化率減少，對(duì)酶活性中心的約束力也明顯減弱。Shao等通過氘代在體內(nèi)參與新陳代謝的分子位點(diǎn)來延長(zhǎng)止痛藥曲馬多(Tramadol)的半衰期。
[0009]
【權(quán)利要求】
1.一種氘代比馬前列素或其衍生物，其結(jié)構(gòu)式如式I所示:


O
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的氘代比馬前列素或其衍生物，其特征在于，所述的R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基。
3.一種氘代比馬前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于:具有式II結(jié)構(gòu)的中間體酯(II)與氘代烷基胺&冊(cè)2直接胺解，或者在氘代溶劑中進(jìn)行胺解反應(yīng)，得目標(biāo)化合物氘代比馬前列素或其衍生物(I)；
4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氘代比馬前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于:所述的氣代烷基胺RiND2中，R1選自甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或叔丁基，中間體酷(II)中，R2為Cl~C4的烷基。
5.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氘代比馬前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于:所述的胺解反應(yīng)溫度為o-1oo°c。
6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的氘代比馬前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于:所述的胺解反應(yīng)溫度為40-70°C。
7.根據(jù)權(quán)利要求3所述的氘代比馬前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于:所述的氣代溶劑，是指重水、氣代四氣呋喃、氣代甲苯、氣代DMF、氣代DMS0。
8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的氘代比馬前列素或其衍生物的合成方法，其特征在于:所述的氘代溶劑為D20、氘代DMF或氘代DMS0。
9.權(quán)利要求1所述的氘代比馬前列素或其衍生物作為毛發(fā)生長(zhǎng)劑的應(yīng)用。
10.權(quán)利要求1所述的氘代比馬前列素或其衍生物在制備治療青光眼的藥物中的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】A61P27/04GK103664726SQ201210318864
【公開日】2014年3月26日 申請(qǐng)日期:2012年8月31日 優(yōu)先權(quán)日:2012年8月31日
【發(fā)明者】顏寧, 蘇桂珍, 史魯秋 申請(qǐng)人:南京華獅化工有限公司