專利名稱：氘代藥物的制備方法和應(yīng)用的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于醫(yī)學(xué) 藥物技術(shù)領(lǐng)域，尤其涉及氘代藥物的制備方法和應(yīng)用。
背景技術(shù)：
藥物化合物分子結(jié)構(gòu)中碳?xì)浣Y(jié)構(gòu)(C:H)是最基本的結(jié)構(gòu)，形成的碳-氫鍵 (C-H)亦是最基本的化學(xué)鍵，氫鍵以X-H…Y表示，并將X-Y之間距離定為氫鍵的鍵 長(zhǎng)，氫鍵具有鍵能，氫鍵的結(jié)構(gòu)參數(shù)如鍵長(zhǎng)、鍵角、方問(wèn)性可以在相當(dāng)大范圍內(nèi)變化， 影響鍵能，鍵長(zhǎng)越短，氫鍵越強(qiáng)。氫鍵的鍵能雖然不大，但對(duì)物質(zhì)性質(zhì)的影響很大，原 因有二 1.形成最多氫鍵原理，物質(zhì)內(nèi)部趨問(wèn)于盡可能多生成氫鍵以降低體系的能量。 2.因?yàn)闅滏I鍵能小，它的形成和破壞所需活化能也小，在物質(zhì)內(nèi)部分子間和分子內(nèi)不斷 運(yùn)動(dòng)變化條件下，氫鍵不斷地?cái)嗔押托纬?，在物質(zhì)內(nèi)保持一定數(shù)量的氫鍵結(jié)合。氫鍵的 形成對(duì)物質(zhì)的各種物理化學(xué)性質(zhì)都會(huì)有深刻的影響，在人類和動(dòng)植物的生理、生化過(guò)程 中也起十分重要的作用[((結(jié)構(gòu)化學(xué)基礎(chǔ)))，第4版，322頁(yè)。周公度編著，北京大學(xué) 出版社]。因此，改變了藥物化合物分子結(jié)構(gòu)中化學(xué)鍵及氫鍵鍵能，即可改變藥物化合物 的化學(xué)、藥學(xué)性質(zhì)。但是，改變藥物化合物分子結(jié)構(gòu)中化學(xué)鍵及氫鍵鍵能的技術(shù)途徑和手段十分有 限。

發(fā)明內(nèi)容
有鑒于此，本發(fā)明所要解決的問(wèn)題在于發(fā)明了可改變藥物化合物分子結(jié)構(gòu)中 化學(xué)鍵和氫鍵鍵能的氘代藥物制備方法和應(yīng)用。為了詳實(shí)說(shuō)明本發(fā)明的技術(shù)方案，需要 對(duì)本發(fā)明的原理進(jìn)行相應(yīng)的闡述氫有三種同位素原子量為1的氕(Hydrogen，元素符號(hào)H，通稱氫，是穩(wěn)定的 同位素)；原子量為2的氘(Deuterium，元素符號(hào)D或2H,亦稱重氫，是穩(wěn)定的同位素) 和原子量為3的氚(元素符號(hào)T，一種放射性同位素)。氘作為氫的一種穩(wěn)定形態(tài)同位素，它的原子核由一顆質(zhì)子和一顆中子組成。較 氫原子核多一個(gè)中子(氘原子量=2，氫原子量=1)，致C-D化學(xué)鍵較C-H鍵穩(wěn)定(C-H 鍵斷裂速率比 C-D 鍵快 6 倍；參閱 1、((Nature News home, Publishedonline 16 March 2009|Nature|doi 10.1038/458269a ； 2、《Chemistry &，Industry》2009.March.9 ; Page
24-26)。比如，當(dāng)藥物化合物化學(xué)結(jié)構(gòu)甲基C-H3鍵被C-D3取代，氫鍵鍵能變強(qiáng)，增強(qiáng) 了單個(gè)分子的穩(wěn)定性，雖然就單個(gè)分子來(lái)說(shuō)鍵能很微小，但億萬(wàn)個(gè)分子結(jié)合在一齊形成 物質(zhì)，在動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)(KineticIsotopeEffect)作用下，最終明顯地改變藥物化合物 的化學(xué)、藥理藥代學(xué)性質(zhì)。取得意想不到的效果，顯著減慢藥物被肝P450酶系降解速 率，優(yōu)化藥物藥代動(dòng)力學(xué)，明顯增強(qiáng)藥物藥效，增加藥物新適應(yīng)癥。藥效增強(qiáng)導(dǎo)致減小 藥物用藥量，降低該藥物代謝產(chǎn)物，減少藥物毒、付作用。形成一類新型同位素取代藥 物稱為氘代藥物。
為了達(dá)到上述目標(biāo)，需要有制備氘代藥物的技術(shù)?，F(xiàn)有的制備氘代技術(shù)是采用 多步合成法，步驟復(fù)雜、設(shè)備多、效率低。合成氘代藥物有兩條主要途徑一是用重水(氘氣)對(duì)適當(dāng)?shù)乃幬镞M(jìn)行催化還 原；另一是重水用(氘氣)對(duì)藥物的鹵氏元素進(jìn)行催化鹵-氘置換。為了解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的具體實(shí)施方案中提供了一種制備氘代藥物的 技術(shù)。采用重水(氘氣)或其他氘化合物作為D的供體、在高效催化劑作用下、與具有 合適化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物化合物取代合成，制備氘代藥物，其特征包括(1)重水(D2O)、氘氣(D2)、氘代乙醇，氘代甲醇；濃度1-99.6% ；(2)單一藥物化合物；(3)鈀碳、鉬碳、釕碳催化劑；含量5-10% ；(4)微波化學(xué)反應(yīng)器；(5)液相柱色譜分離系統(tǒng)；作為一種優(yōu)選實(shí)施方式，在本發(fā)明的是實(shí)施方式中具體給出了制備方案，包括 如下部分或全技術(shù)特征(1)所述的D來(lái)源于重水(D2O)、氘氣(D2)、氘代乙醇、氘代甲醇，濃度 1-99.6%,對(duì)于水溶性藥物，優(yōu)選重水；對(duì)于脂溶性藥物，優(yōu)選氘代有機(jī)溶劑；(2)藥物是指純度大于99%單一藥物化合物；(3)鈀碳、鉬碳、釕碳催化劑；含量5-10% ；優(yōu)選鈀碳催化劑；(4)采用EYELA有機(jī)合成裝置，反應(yīng)體系ph 7-12 ；溫度20 200°C;常 壓，反應(yīng)時(shí)間1-24小時(shí)；(5)使用微波化學(xué)反應(yīng)時(shí)，反應(yīng)時(shí)間30-60分鐘；反應(yīng)通式
D20(氘代有機(jī)溶劑)、催化劑、20
200°C ph:7-12.常壓、1-24小時(shí)
藥物 -- 氘代藥物-令過(guò)濾、色譜柱分離、干燥結(jié)晶
化合物 微波30-60分(5)藥物化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一個(gè)或一個(gè)以上雜環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，雜環(huán)中的H被D所取 代，反應(yīng)條件；10%鈀碳催化劑、pH: 10、溫度40-180°C、常壓、20小時(shí)；(6)藥物化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一個(gè)或一個(gè)以上甲基時(shí)，甲基(-CH3)中的H被D 所取代，反應(yīng)條件；5%鈀碳催化劑、pH: 7、溫度40-180°C、常壓、10小時(shí)；(7)氘代氣_液化學(xué)交換為增加氘代率，對(duì)藥物化合物進(jìn)行前置處理；原料 a.催化交換柱b.氘氣，c.脂溶性藥物。在催化交換柱內(nèi)進(jìn)行逆流接觸反應(yīng)，實(shí)現(xiàn)氘從氣 相到液相的交換；(8)液相柱色譜分離系統(tǒng)，液相色譜分 離精制氘代產(chǎn)物，重結(jié)晶獲氘代藥物。根 據(jù)上述的制備方法，制備出氘代藥物，其特征為(1)藥物化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中C:H的H至少有一個(gè)以上被D所取代，形成C:D 結(jié)構(gòu)?；瘜W(xué)式中-CH，-CH2, -CH3, -CHn,轉(zhuǎn)變?yōu)?CD, -CD2, -CD3, -CDn ；
(2)氘代藥物具有用于該藥物的藥物結(jié)構(gòu)學(xué)、代謝學(xué)、受體學(xué)、藥理學(xué)、毒 理學(xué)的研究作為示蹤物；在藥物作用上，取得意想不到的效果，即增強(qiáng)藥物在制備預(yù) 防、治療疾病藥效的應(yīng)用；減少藥物對(duì)人體的毒、付作用。


圖1、本發(fā)明中D對(duì)比H結(jié)構(gòu)及化學(xué)鍵能示意圖。
圖2、藥物異煙胼化學(xué)結(jié)構(gòu)。
圖3、D取代異煙胼化學(xué)結(jié)構(gòu)中H示意圖。
圖4、藥物吡格列酮化學(xué)結(jié)構(gòu)。
圖5、D取代吡格列酮化學(xué)結(jié)構(gòu)中H示意圖。
具體實(shí)施方式
一、氘代異煙胼制備
異煙胼曾是廣泛使用的抗結(jié)核藥，對(duì)結(jié)核桿菌具有殺菌作用，結(jié)核桿菌對(duì)本品 易產(chǎn)生耐藥性。由于現(xiàn)臨床上結(jié)核病致病菌株主要是耐藥菌株，巳不再單獨(dú)使用異煙 胼，而是與其他抗結(jié)核藥物聯(lián)合應(yīng)用。異煙胼大劑量易造成肝損害，與利福平并用肝損 害明顯增高。因比，增加異煙胼對(duì)結(jié)核桿菌敏感性，減小用量有明顯的臨床價(jià)值。因 此，選定異煙胼進(jìn)行氘代，研發(fā)新型抗結(jié)核藥物。
中文名異煙胼；
英文名Isoniazid；
化學(xué)名稱4-吡啶甲酰胼
CAS NO 54-85-3
分子式C6H7N3O
分子量137.14
結(jié)構(gòu)式見(jiàn)圖2;
氘代異煙胼制備
制備原料99.5%重水(美國(guó)劍橋同位素公司)、異煙胼(醫(yī)藥級(jí)、臺(tái)州天端化 工公司)、5%鈀炭催化劑(美國(guó)杜邦化學(xué)公司)。
反應(yīng)采用EYELA個(gè)性有機(jī)合成裝置，異煙胼137mg (Immol)，重水10ml， 5%鈀炭催化劑14mg，pH = 10,常壓、溫度145°C，反應(yīng)6小時(shí)，使反應(yīng)得以進(jìn) 行。降溫，停止反應(yīng)，濾紙分離催化劑，收集濾液，多段液相柱色譜分離[柱色譜硅膠 OOO 300目)青島海洋化工廠]，收集分離液，干燥，即得粗品，重水、乙醚洗滌，真 空干燥，獲得氘代異煙胼，收率92%;氘代率96.8%，見(jiàn)圖3。
化合物確認(rèn)
物理性質(zhì)暗白色細(xì)小晶體，熔點(diǎn)171°C (X4型顯微熔點(diǎn)測(cè)定儀)，溶解性 易溶于水，溶于乙醇，氯仿0.1%，不溶于苯、乙醚。
定性分析硅膠薄層色譜法GF2M硅膠薄層板，將異煙胼標(biāo)準(zhǔn)品、氘代異煙胼 溶液點(diǎn)于同一板上，水氯仿(75 25)展開(kāi)，用碘蒸氣顯色，Rf值一致。
核磁譜IH-NMR(89MHz，DSMO_d6)，異煙胼標(biāo)準(zhǔn)品δH 10.10 (1H，s，J5=9.0)，8.69 (2H, d, J = 7.7), 7.78 (2H, d, J = 6.9)，4.65 (1H, s, J = 4.1)。
反應(yīng)后，改用氘譜 H-NMR)，δ8.56 (2D, d，J = 7.5), δ 7.41 (2D, d，J =7.2)，應(yīng)歸屬于雜環(huán)H取代后的D。
13C-NMR(15.0MHz, DSMO_d6) δ C 163.9 (s)，150.1 (s)，140.2 (s)， 121.0 (s)；
分子式C6H3D4N3O；
分子量141.14；
初步藥效檢測(cè)
菌株耐藥性結(jié)核菌；標(biāo)準(zhǔn)菌株；
藥效試驗(yàn)結(jié)果
權(quán)利要求
1.一種用于藥物化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中氫原子(H)被穩(wěn)定同位素氘原子(D，亦稱2H) 取代的制備方法，其特征在于包括(1)所述的D來(lái)源于重水(D20)、氘氣(D2)、氘代乙醇、氘代甲醇，濃度 1-99.6% ；(2)單一藥物化合物；(3)鈀碳、鉬碳、釕碳催化劑；含量5-10%；(4)微波化學(xué)反應(yīng)器；(5)液相柱色譜分離系統(tǒng)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中H被D取代的制備方法，其特征 在于包括(1)反應(yīng)體系；ph 7-12 ；溫度20 200°C ；反應(yīng)時(shí)間1_24小時(shí)；或微波化學(xué) 反應(yīng)時(shí)，30-60分鐘；反應(yīng)通式D20(氘代有機(jī)溶劑)、催化劑、20 200°C、ph:7-12、1-24 小時(shí)藥物-- 氘代藥物-令過(guò)濾、色譜柱分離、干燥結(jié)晶化合物 微波30-60分(2)藥物化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一個(gè)或一個(gè)以上雜環(huán)結(jié)構(gòu)時(shí)，雜環(huán)中的H被D所取代， 反應(yīng)條件10%鈀碳催化劑、pH: 10、溫度40-180°C、20小時(shí)；(3)藥物化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)有一個(gè)或一個(gè)以上甲基時(shí)，甲基(-CH3)中的H被D所取 代，反應(yīng)條件；5%鈀碳催化劑、pH: 7、溫度40-180°C、10小時(shí)；(4)對(duì)于水溶性藥物化合物，優(yōu)選重水；對(duì)于脂溶性藥物化合物，優(yōu)選氘代有機(jī)溶劑；(5)氘代氣_液化學(xué)交換為增加氘代率，可對(duì)藥物化合物進(jìn)行前置處理；在含有催 化劑的交換柱內(nèi)進(jìn)行氘氣和藥物化合物逆流接觸交換反應(yīng)。(6)液相柱色譜分離系統(tǒng)，過(guò)濾分離催化劑與反應(yīng)產(chǎn)物，液相柱色譜分離部分氘代產(chǎn) 物，重結(jié)晶獲固體氘代藥物化合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，可制備出氘代藥物，其特征為(1)藥物化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)中C:H的H至少有一個(gè)以上被D所取代，形成C:D結(jié)構(gòu)。 化學(xué)式中-CH，-CH2, -CH3, -CHn,轉(zhuǎn)變?yōu)?CD，-CD2, -CD3, -CDn ；(2)氘代藥物具有用于藥物結(jié)構(gòu)學(xué)、代謝學(xué)、受體學(xué)、藥理學(xué)、毒理學(xué)的研究作 為示蹤物；在藥物作用上，取得意想不到的效果，即增強(qiáng)該藥物在制備預(yù)防、治療疾病 藥效的應(yīng)用；減少該藥物對(duì)人體的毒、付作用。
全文摘要
碳?xì)浣Y(jié)構(gòu)(C:H)是藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)中最基本的結(jié)構(gòu)之一，形成的碳-氫鍵是最基本的化學(xué)鍵。本發(fā)明公開(kāi)了一種可改變藥物化合物結(jié)構(gòu)中化學(xué)鍵和氫鍵鍵能的氘代藥物制備方法和應(yīng)用，使用氫的同位核素氘原子(D)取代藥物化合物結(jié)構(gòu)中氫原子(H)，改變了被取代藥物化學(xué)分子結(jié)構(gòu)、鍵能，形成一類新型氘代藥物。氘代藥物可用于藥代動(dòng)力學(xué)研究；亦具有明顯增強(qiáng)藥物預(yù)防或治療疾病的功能；減少藥物毒付作用。
文檔編號(hào)A61K31/4439GK102020522SQ20101028499
公開(kāi)日2011年4月20日 申請(qǐng)日期2010年9月13日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月21日
發(fā)明者不公告發(fā)明人 申請(qǐng)人:陳松源