治療癌癥的化合物的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及具有抗癌活性的新型化合物、制備這些化合物的方法，以及它們用于治療諸如黑素瘤、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、耐藥性黑素瘤、前列腺癌和耐藥性前列腺癌的癌癥和耐藥性腫瘤的用途。
【專利說(shuō)明】治療癌癥的化合物
發(fā)明領(lǐng)域
[0001]本發(fā)明涉及具有抗癌活性的新型化合物、制備這些化合物的方法，以及它們用于治療癌癥、治療耐藥性腫瘤、耐藥性癌癥、轉(zhuǎn)移性癌癥、轉(zhuǎn)移性黑素瘤、耐藥性黑素瘤、前列腺癌和耐藥性前列腺癌的用途。
[0002]發(fā)明背景
[0003]癌癥在美國(guó)是第二種最常見(jiàn)的致死原因，僅次于心臟病。在美國(guó)，癌癥占每4例死亡中的I例。在1996-2003年診斷的所有癌癥患者的5年相對(duì)存活率由1975-1977年的50%增加至 66% (Cancer Facts & Figures American Cancer Society:Atlanta, GA(2008)) ?存活率的這一改善反映早期診斷的進(jìn)步和治療的改善。發(fā)現(xiàn)低毒性的高效抗癌劑是癌癥研究的主要目的。
[0004]微管是由α β_微管蛋白異源二聚體組成的細(xì)胞支架微絲并且涉及大量細(xì)胞功能，包括形狀維持、囊泡轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和分化。微管蛋白是微管的主要結(jié)構(gòu)組分并且是多種十分成功的抗癌藥物的充分驗(yàn)證的靶。能夠干擾細(xì)胞中微管-微管蛋白平衡的化合物有效地治療癌癥。能夠干擾細(xì)胞中微管-微管蛋白平衡的類似泰素和長(zhǎng)春堿的抗癌藥物廣泛用于癌癥化學(xué)療法。有三類主要的抗有絲分裂劑。結(jié)合完全形成的微管并且防止微管蛋白亞單位的解聚的微管-穩(wěn)定劑的代表為紫杉烷和埃博霉素。其它兩類藥劑為微管-去穩(wěn)定齊U，其結(jié)合微管蛋白 二聚體以及抑制它們聚合至微管內(nèi)。諸如長(zhǎng)春堿的長(zhǎng)春花生物堿結(jié)合長(zhǎng)春花位點(diǎn)(vinca site)，并代表這些種類之一。秋水仙堿和秋水仙堿-位點(diǎn)結(jié)合劑在微管蛋白上的不同位點(diǎn)處相互作用，并界定抗有絲分裂劑的第三類。
[0005]紫杉烷和長(zhǎng)春花生物堿均廣泛用于治療人癌癥，但目前尚無(wú)秋水仙堿-位點(diǎn)結(jié)合劑被批準(zhǔn)用于癌癥化學(xué)療法。然而，類似考布他汀(combretastatin)A-4(CA-4)和ABT-751 (圖19)的秋水仙堿結(jié)合劑作為潛在新化療劑正在進(jìn)行臨床研究(Luo，Y.；HradiI,V.P.;Frost，D.J.;Rosenberg，S.H.;Gordon，G.B.;Morgan，S.J.;Gagne，G.D.;Cox，B.F.;Tahir，S.K.;Fox，G.B.，ABT-751, " A novel tubulin-binding agent，decreasestumor perfusion and disrupts tumor vasculature".Anticancer Drugs 2009,20(6)，483-92.;Mauer，A.M.；Cohen, E.E.;Ma，P.C.;Kozloff，M.F.；Schwartzberg, L ；Coates,A.1.;Qian，J.；Hagey, A.E.；Gordon,G.B., " A phase II study of ABT_751in patientswith advanced non-small cell lung cancer".J Thorac Oncol 2008，3(6)，631-6.；Rustin，G.J.;Shreeves，G.;Nathan，P.D.;Gaya，A.;Ganesan，T.S.;Wang，D.；Boxall, J.；Poupard，L ； Chap I in, D.J.;Stratford，M.R.;Balkissoon，J.;Zweifel，M.，"A PhaseIb trial of CA4P(combretastatin A_4 phosphate)， carboplatin， and paclitaxel inpatients with advanced cancer".Br J Cancer 2010，102 (9)，1355-60.)。
[0006]不幸的是，在臨床使用中與微管相互作用的抗癌藥物均具有兩個(gè)主要問(wèn)題，抗性和神經(jīng)毒性。多重耐藥性(MDR)的常見(jiàn)機(jī)制，即ATP結(jié)合盒(ABC)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白介導(dǎo)的藥物流出限制它們的功效(Green, H.；Rosenberg, P.；Soderkvist, P.；Horvath, G.；Peterson， C.， 〃 beta-Tubulin mutations in ovarian cancer using single strandconformation analysis-risk of false positive results from paraffin embeddedtissues".Cancer Letters 2006, 236(I),148-54.；ffang,Y.；Cabral,F., " Paclitaxelresistance in cells with reduced beta-tubulin".Biochimica et Biophysica Acta,Molecular Cell Research 2005,1744 (2),245-255.；Leslie, E.M.；Deeley, R.G.；Cole,
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[0007]P-糖蛋白(P-gp，由MDRl基因編碼)為ABC超家族的重要成員。通過(guò)增加許多癌癥藥物流出癌細(xì)胞，以及促進(jìn)肝、腎，或腸清除途徑，P-gp預(yù)防它們的細(xì)胞內(nèi)累積。嘗試共同施用P-gp調(diào)節(jié)劑或抑制劑以通過(guò)阻斷P-gp的作用來(lái)增加細(xì)胞利用度的成效有效(Gottesman,M.M.；Pastan,1.," The multidrug transporter,a double-edged sword".J Biol Chem 1988，263 (25)，12163-6.；Fisher, G.A.；Sikic, B.1., " Clinical studieswith modulators of multidrug resistance".Hematology/Oncology Clinics of NorthAmerica 1995，9 (2)，363-82)。
[0008]與許多生物活性天然產(chǎn)物一樣，紫杉烷的另一主要問(wèn)題是其親油性以及在水性體系中溶解性差。這導(dǎo)致在臨床制劑中使用類似聚氧乙烯蓖麻油EUCremophor EL)和吐溫80的乳化劑。已經(jīng)描述大量與這些藥物配制媒介物相關(guān)的生物效應(yīng)，包括急性過(guò)敏性反應(yīng)和周圍神經(jīng)病(Hennenfent, K.L.；Govindan, R., " Novel formulations of taxanes:areview.0ld wine in a new bottle ? " Ann Oncol 2006,17 (5), 735-49.；ten Ti je, A.J.；Verweij,J.；Loos, ff.J.；Sparreboom,A., " Pharmacological effects of formulationvehicles !implications for cancer chemotherapy ".Clin Pharmacokinet 2003,42(7) ,665-85.)。
`[0009]與結(jié)合紫杉醇-或長(zhǎng)春花生物堿結(jié)合位點(diǎn)的化合物相比，秋水仙堿-結(jié)合劑通常表現(xiàn)出相對(duì)簡(jiǎn)單的結(jié)構(gòu)。因此，通過(guò)結(jié)構(gòu)優(yōu)化其提供口服生物利用率的更好機(jī)會(huì)以改善溶解性和藥物代謝動(dòng)力學(xué)(PK)參數(shù)。此外，這些藥物中許多似乎阻止P-gp-介導(dǎo)的MDR。因此，這些新型靶向秋水仙堿結(jié)合位點(diǎn)的化合物作為治療劑具有更大前景，特別是由于它們具有改善的水溶性并且克服P-gp介導(dǎo)的MDR。
[0010]前列腺癌是在美國(guó)男性中最常診斷出的非皮膚性癌癥之一，并且其是第二最常見(jiàn)的癌癥死亡原因，有超過(guò)180，000例新病例，今年預(yù)期約有29，000例死亡。具有晚期前列腺癌的患者通常通過(guò)促黃體素釋放激素(LHRH)激動(dòng)劑或者通過(guò)雙側(cè)睪丸切除術(shù)來(lái)進(jìn)行雄激素阻斷治療(ADT)。雄激素阻斷治療不僅降低睪酮，也使雌激素水平更低，因?yàn)榇萍に厥怯刹G酮的芳構(gòu)化所衍生，而睪酮水平通過(guò)ADT而大大降低。雄激素阻斷治療-誘導(dǎo)的雌激素缺乏導(dǎo)致顯著副作用，其包括熱潮紅、男性乳房發(fā)育癥和乳腺痛、骨丟失(bone loss)、骨質(zhì)量和強(qiáng)度的降低、骨質(zhì)疏松和危及生命的骨折、有害的脂質(zhì)改變和更多心血管疾病以及心肌梗塞和抑郁癥以及其它情緒改變。
[0011 ] 醋酸亮丙瑞林(Lupron?)是天然存在的促性腺激素-釋放激素(GnRH或LHRH)的合成九肽類似物。醋酸亮丙瑞林是最終通過(guò)垂體抑制LH分泌的LHRH超激動(dòng)劑。醋酸亮丙瑞林用作促性腺激素分泌的強(qiáng)效抑制劑，導(dǎo)致遏制卵巢和睪丸類固醇生成。在人類中，醋酸亮丙瑞林的施用導(dǎo)致促黃體生成激素(LH)和促濾泡激素(FSH)的循環(huán)水平初始增加，導(dǎo)致性腺留體類(在男性中睪酮和二氫睪酮；以及在絕經(jīng)前婦女中雌酮和雌二醇)的水平的瞬間增加。然而，醋酸亮丙瑞林的連續(xù)施用導(dǎo)致LH和FSH的水平降低。在男性中，睪酮降低至去勢(shì)水平(低于50ng/dL)。在絕經(jīng)前婦女中，雌激素降低至絕經(jīng)后水平。睪酮是前列腺癌細(xì)胞的已知刺激物。遏制睪酮分泌或抑制睪酮的作用因而是前列腺癌治療的必要組成部分。醋酸亮丙瑞林可用于LH遏制，即血清睪酮減少和降低至去勢(shì)水平以治療前列腺癌。
[0012]惡性黑素瘤是皮膚癌中最危險(xiǎn)的形式，占皮膚癌死亡的約75%。在西方國(guó)家人口中黑素瘤的發(fā)生率持續(xù)增加。在過(guò)去20年中病例數(shù)目翻倍。每年全世界診斷出約160,000例新的黑素瘤病例，并且在男性和高加索人種中更常見(jiàn)。根據(jù)WHO報(bào)告，每年發(fā)生約48，000例與黑素瘤相關(guān)的死亡。
[0013]當(dāng)前，尚無(wú)有效方法治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤。它對(duì)目前的化學(xué)療法、放射療法和免疫療法高度耐受。轉(zhuǎn)移性黑素瘤預(yù)后很差，其具有6個(gè)月的生存中值以及小于5%的5年存活率。在過(guò)去30年中，達(dá)卡巴嗪(DTIC)是唯一由FDA批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑素瘤的藥物。然而，它僅提供在患者中小于5%的完全緩解。近年來(lái)，為對(duì)抗轉(zhuǎn)移性黑素瘤付出巨大努力。DTIC與其它化學(xué)療法藥物(例如，順鉬、長(zhǎng)春堿和卡莫司汀)的組合或者添加干擾素-a 2b至DTIC均未顯示超出單獨(dú)的DTIC治療的存活率優(yōu)勢(shì)。最近，使用抗體和疫苗治療轉(zhuǎn)移性黑素瘤的臨床試驗(yàn)也未得到令人滿意的功效。
[0014]與其它腫瘤類型相比，黑素瘤細(xì)胞具有更低水平的體內(nèi)自發(fā)細(xì)胞凋亡，并且它們相對(duì)而言耐受藥物誘導(dǎo)的體外細(xì)胞凋亡。黑素細(xì)胞的天然作用是保護(hù)器官免受UV光、強(qiáng)效DNA破壞劑。因此，黑素瘤細(xì)胞可具有特異性DNA損壞修復(fù)體系以及增強(qiáng)的存活性能，這不足為奇。而且，最近研究顯示，在黑素瘤進(jìn)展中，它需要復(fù)雜的遺傳改變(導(dǎo)致流出泵的超活化的)、解毒酶，以及存活和細(xì)胞凋亡途徑的多因素改變。提出所有這些以介導(dǎo)黑素瘤的多重耐藥性(MDR)表型。隨著該疾病的快速增加的發(fā)生率以及當(dāng)前治療劑的高抗性，開發(fā)能有效地阻止MDR的用于晚期黑素瘤和其它癌癥類型的更加有效的藥物將為癌癥患者提供顯著的益處。
發(fā)明概要
[0015]在一個(gè)實(shí)施方案中，本發(fā)明涉及由式XI的結(jié)構(gòu)表示的化合物:
[0016]
【權(quán)利要求】
1.一種由式XI的結(jié)構(gòu)表示的化合物:
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式VIII的結(jié)構(gòu)表示:
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式XI(b)的結(jié)構(gòu)表示:
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物，其中所述化合物由式XI(c)的結(jié)構(gòu)表示:
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的化合物，其中所述化合物是通過(guò)以下結(jié)構(gòu)表示的化合物55:
6.根據(jù)權(quán)利要求2所述的化合物，其中所述化合物是(2-(苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5a)、(2-(對(duì)甲苯基氨基)噻唑_4_基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5b)、(2-(對(duì)氟苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5c)、(2-(4-氯苯基氨基)噻唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5d)，或者(2_(苯基氨基)-1H-咪唑-4-基)(3，4，5-三甲氧基苯基)甲酮(5e)。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物或其同分異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、互變異構(gòu)體、水合物、N-氧化物，或其組合。
8.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求7所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
9.一種治療、遏制、降低嚴(yán)重程度、降低風(fēng)險(xiǎn)、抑制癌癥的方法，其包括在有效地治療癌癥的條件下向患有癌癥的受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中所述癌癥選自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮膚癌、黑素瘤、肺癌、結(jié)腸癌、白血病、腎癌、CNS癌癥及其組合。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述癌癥是黑素瘤癌癥。
12.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述癌癥是轉(zhuǎn)移性黑素瘤。
13.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述癌癥是前列腺癌。
14.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中所述癌癥是卵巢癌。
15.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其中聯(lián)合另一癌癥療法來(lái)進(jìn)行所述施用。
16.—種治療一種或多種耐藥性腫瘤的方法,其包括在有效地治療所述一種或多種耐藥性腫瘤的條件下向罹患癌癥的受試者施用根據(jù)權(quán)利要求1所述的化合物。
17.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述腫瘤是黑素瘤癌癥腫瘤。
18.根據(jù)權(quán)利要求15所述的方法，其中所述腫瘤是轉(zhuǎn)移性黑素瘤腫瘤。
19.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述腫瘤是前列腺癌腫瘤。
20.根據(jù)權(quán)利要求16所述的方法，其中所述腫瘤是卵巢癌腫瘤。
21.根據(jù)16所述的方法，其中聯(lián)合另一癌癥療法來(lái)進(jìn)行所述施用。
22.—種破壞癌細(xì)胞的方法，其包括在有效地殺死所述癌細(xì)胞的條件下提供根據(jù)權(quán)利要求I所述的化合物并使所述癌細(xì)胞接觸所述化合物。
23.一種由式XI (e)的結(jié)構(gòu)表示的化合物:
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物，其中所述化合物是通過(guò)以下結(jié)構(gòu)表示的化合物
25.根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物或其同分異構(gòu)體、藥學(xué)上可接受的鹽、藥物產(chǎn)品、互變異構(gòu)體、水合物、N-氧化物，或其組合。
26.—種藥物組合物，其包含根據(jù)權(quán)利要求25所述的化合物和藥學(xué)上可接受的載體。
27.一種治療、遏制、降低嚴(yán)重程度、降低風(fēng)險(xiǎn)、抑制癌癥的方法，其包括在有效地治療癌癥的條件下向患有癌癥的受試者施用根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物。
28.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中所述癌癥選自前列腺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮膚癌、黑素瘤、肺癌、結(jié)腸癌、白血病、腎癌、CNS癌癥及其組合。
29.根據(jù)權(quán)利要求27所述的方法，其中聯(lián)合另一癌癥療法來(lái)進(jìn)行所述施用。
30.一種治療一種或多種耐藥性腫瘤的方法,其包括在有效地治療所述一種或多種耐藥性腫瘤的條件下向罹患癌癥的受試者施用根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物。
31.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述腫瘤是黑素瘤癌癥腫瘤。
32.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述腫瘤是轉(zhuǎn)移性黑素瘤腫瘤。
33.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述腫瘤是前列腺癌腫瘤。
34.根據(jù)權(quán)利要求30所述的方法，其中所述腫瘤是卵巢癌腫瘤。
35.根據(jù)30所述的方法，其中聯(lián)合另一癌癥療法來(lái)進(jìn)行所述施用。
36.一種破壞癌細(xì)胞的方法，其包括在有效地殺死所述癌細(xì)胞的條件下提供根據(jù)權(quán)利要求23所述的化合物 并使所述癌細(xì)胞接觸所述化合物。
【文檔編號(hào)】A61K31/415GK103442566SQ201180051231
【公開日】2013年12月11日 申請(qǐng)日期:2011年8月24日 優(yōu)先權(quán)日:2010年8月24日
【發(fā)明者】J·T·多爾頓, D·D·米勒, 李建民, 安琁珠, 陸燕, 王昭, 陳建軍, 李偉, C·杜克 申請(qǐng)人:Gtx公司, 田納西大學(xué)研究基金會(huì)