一種用于胃癌治療的藥物組合物及其應(yīng)用
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種用于胃癌治療的藥物組合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。為了克服現(xiàn)有治療胃癌藥物的副作用較大，藥效不強的技術(shù)不足，本發(fā)明提供一種治療胃癌藥物組合物，其由樂伐替尼和大黃酸組成。兩種藥物活性成分在抑制人胃癌MGC?803體內(nèi)增殖方面具有顯著的協(xié)同作用，從而對胃癌起到很好的治療作用。
【專利說明】
一種用于胃癌治療的藥物組合物及其應(yīng)用
技術(shù)領(lǐng)域
[0001] 本發(fā)明涉及一種用于胃癌治療的藥物組合物及其應(yīng)用，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 目前，癌癥是當(dāng)前嚴(yán)重影響人類健康、威脅人類生命的主要疾病之一。癌癥與心腦 血管疾病和意外事故一起，構(gòu)成當(dāng)今世界所有國家三大死亡原因。因此，世界衛(wèi)生組織和各 國政府衛(wèi)生部門都把攻克癌癥列為一項首要任務(wù)。世界上治療癌癥的方法主要有三種，一 是采用手術(shù)切除法，切除病變組織，防止癌細(xì)胞擴散;二是采用化療或放療，以殺死癌細(xì)胞； 三是用藥物治療。采用手術(shù)切除的方法增加了病人的痛苦，傷其元氣，費用巨大。用化療或 放療的方法，在殺死癌細(xì)胞的同時，也傷及紅細(xì)胞和白細(xì)胞，病人苦不堪言。
[0003] 胃癌是源自胃粘膜上皮的惡性腫瘤，是消化道最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病可 能與生活環(huán)境、情志抑郁、飲食失調(diào)、胃部慢性病變長期刺激等因素有關(guān)，占胃惡性腫瘤的 95%，在人體腫瘤中所占的比例隨不同地區(qū)而異，一般約為10~30%，可見胃癌是威脅人類 健康的一種常見病。胃癌及癌前病變的癥狀隱匿且無特異性，因此早期胃癌很難發(fā)現(xiàn)。事實 上，中國只有5%~10%的胃癌能被早期診斷。而胃癌中晚期患者，身體相對虛弱，身體器官 功能下降，精神不振，免疫力下降，免疫細(xì)胞抵抗胃癌細(xì)胞侵害的能力差，導(dǎo)致胃癌細(xì)胞擴 散加快，患者疼痛加深，容易出現(xiàn)胃癌中晚期的轉(zhuǎn)移情況，癌細(xì)胞出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，骨轉(zhuǎn)移等情 況，使病情快速惡化。
[0004] 傳統(tǒng)的胃癌治療方式手術(shù)、放療、化療，都是胃癌的西醫(yī)治療方法。西醫(yī)的治療往 往都存在副作用。手術(shù)對于胃癌患者身體的損耗很大，容易使原本虛弱的患者身體更加虛 弱，從而導(dǎo)致術(shù)后恢復(fù)緩慢，體內(nèi)殘留的癌細(xì)胞更加快速生長。放化療，利用對胃癌細(xì)胞具 有殺滅作用的放射線，化學(xué)藥物，是"以毒攻毒"的治療方式。但是放化療在殺滅癌細(xì)胞的同 時，會對人體正常免疫細(xì)胞，正常器官也造成一定傷害，出現(xiàn)惡心、嘔吐、無食欲、脫發(fā)等癥 狀，這些都是西醫(yī)治療的副作用。
[0005] 樂伐替尼于2014年2月份首先在美國獲得批準(zhǔn)并上市，到2015年底，該藥物已經(jīng)在 20多個國家上市。分析師預(yù)測，該藥物到2020年可能會成為一款年銷售額達(dá)10億美元的產(chǎn) 品，該藥物用于侵襲性、局部晚期或轉(zhuǎn)移性分化型（乳頭狀、濾泡型、Hilrthle型）甲狀腺癌 (DTC)治療。該藥物是一種口服激酶抑制劑，它以支持腫瘤增長的多種細(xì)胞因子作為靶點， 其中包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、成纖維細(xì)胞生長因子(FGF)、血小板源生長因子受體 (PDGF)及RET與KIT。在試驗中，以樂伐替尼治療的放射性碘難治性DTC患者在疾病未進(jìn)展的 情況下存活的中值時間為18個月，相比之下，那些服用安慰劑的患者其存活中值時間僅為3 個月。中國發(fā)明專利201480036218.0公開了艾日布林和樂伐替尼作為治療癌癥的聯(lián)合療法 的用途。該聯(lián)合療法在治療癌癥方面具有一定的效果，但二者聯(lián)合使用后毒副作用增大，用 藥安全性存在隱患?，F(xiàn)有技術(shù)顯示，中成藥或者中藥組分用于胃癌治療時副作用更小，但中 成藥物的藥物治療效果卻并不令人滿意。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0006] 為了克服現(xiàn)有治療胃癌藥物的副作用較大，藥效不能持久的技術(shù)不足，本發(fā)明提 供一種治療胃癌藥物組合物，其由樂伐替尼和大黃酸組成。兩種藥物活性成分在抑制人胃 癌MGC-803體內(nèi)增殖方面具有顯著的協(xié)同作用，從而對胃癌起到很好的治療作用。
[0007] 為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用了以下技術(shù)方案：
[0008] 一種治療胃癌的藥物組合物，其由如下活性成分組成：
[0009] 1)樂伐替尼；
[0010] 2)大黃酸。
[0011] 其中所述藥物組合物中樂伐替尼和大黃酸的重量比為1:0.1-10,更優(yōu)選為1:5。
[0012] 本發(fā)明還提供了一種治療胃癌的藥物制劑，它是由有效量的樂伐替尼、有效量的 大黃酸和藥學(xué)上可接受的輔料或輔助性成分制備而成的制劑。其中，所述的藥物制劑是口 服制劑。所述的口服制劑優(yōu)選為其膠囊劑、片劑、顆粒劑。
[0013] 上述所述的治療胃癌的藥物制劑中，每一制劑單位中大黃酸的含量為1 -2000mg。
[0014] 本發(fā)明還請求保護(hù)上述藥物組合物在制備治療胃癌藥物中的用途。本發(fā)明實施例 7顯示，本發(fā)明復(fù)方組以及單藥組在體內(nèi)對人胃癌MGC-803均有抑制作用，其中本發(fā)明復(fù)方 組的抑瘤率不論與樂伐替尼單藥組相比還是大黃酸單藥組相比均具有顯著性的差異，也就 是說，兩種藥物在抑制人胃癌MGC-803體內(nèi)增殖方面具有顯著的協(xié)同作用。其中復(fù)方可有效 抑制胃腫瘤的生長，抑瘤率最高可達(dá)69.5%。
[0015] 本發(fā)明與現(xiàn)有技術(shù)相比具有如下突出的預(yù)料不到的技術(shù)效果：
[0016] 1)本發(fā)明復(fù)方組以及單藥組在體內(nèi)對人胃癌MGC-803均有抑制作用，其中本發(fā)明 復(fù)方組的抑瘤率不論與樂伐替尼單藥組相比還是大黃酸單藥組相比均具有顯著性的差異， 也就是說，兩種藥物在抑制人胃癌MGC-803體內(nèi)增殖方面具有顯著的協(xié)同作用。其中復(fù)方可 有效抑制胃腫瘤的生長，抑瘤率最高可達(dá)69.5%。
[0017] 2)二者聯(lián)合使用后在治療效果增強的同時可以顯著降低樂伐替尼的用藥劑量，從 而降低了出血風(fēng)險，提高了其用藥安全性。
【具體實施方式】
[0018] 以下通過實施例進(jìn)一步描述本發(fā)明，但這些實施例僅是說明本發(fā)明，而不應(yīng)理解 為對本發(fā)明范圍的任何限制。
[0019] 實施例1復(fù)方片劑的制備 大黃酸 lg 樂伐替尼 log 微晶纖維素 45g
[0020] 淀粉 30g 15%淀粉漿 適量 硬脂酸鎂 2.0g
[0021]制備工藝：將大黃酸和樂伐替尼與輔料微晶纖維素、淀粉混合均勻，加入適量的 15 %淀粉漿制軟材，然后過16目篩制粒。濕顆粒在60 °C干燥，干顆粒過16目篩整粒，篩出干 粒中的細(xì)粉，與硬脂酸鎂混勻，然后再與干顆?；靹颍瑝浩?，即得。
[0022]實施例2復(fù)方片劑的制備 大黃酸 log 樂伐替尼 lg 可壓性淀粉 90g
[0023] 乳糖 50g 15%淀粉漿 適量 微粉硅膠 1.5g
[0024] 制備工藝:除組分不同外，制備工藝同實施例1所述工藝。
[0025] 實施例3復(fù)方分散片的制備
[0026] 大黃酸 1% 樂伐替尼 2g 交聯(lián)羧甲基纖維素鈉 12g 微晶纖維素 160g
[0027] 聚乙烯吡咯烷酮 ％ 5 % PVP 60 %乙醇溶液 適量 微粉硅膠 5g
[0028] 制備工藝:按處方量稱取大黃酸、樂伐替尼，以微晶纖維素為填充劑，交聯(lián)羧甲基 纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮為崩解劑，5%PVP 60%乙醇溶液為黏合劑，微粉硅膠為助流劑， 用流化床一步制粒，然后壓片，即得。
[0029] 實施例4復(fù)方片劑的制備 大黃酸 5〇g 樂伐替尼 5g 可壓性淀粉 90g
[0030] 乳糖 50g 15%淀粉漿 適量 微粉硅膠 1>%
[0031] 制備工藝:按實施例2所述工藝制備即得。
[0032] 實施例5復(fù)方顆粒劑的制備 大黃酸 40g 樂伐替尼 8g 淀粉 180g
[0033] 糊精 50g 蔗糖粉 60g 80%乙醇 適量
[0034] 制備工藝:稱取處方量的大黃酸、樂伐替尼、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適 量的80 %乙醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60°C左右 干燥，20目篩整粒，分裝，即得。
[0035] 實施例6復(fù)方顆粒劑的制備 大黃酸 50g 樂伐替尼 50g 淀粉 180g
[0036] 糊精 50g 蔗糖粉 60g 80%乙醇 適量
[0037]制備工藝:稱取處方量的大黃酸、淀粉、糊精、蔗糖粉混合均勻。另將適量的80 %乙 醇加入于混合粉末中，混合均勻，制軟材，通過18目尼龍篩制成濕粒，60 °C左右干燥，20目篩 整粒，分裝，即得。
[0038]實施例7本發(fā)明藥物組合物體內(nèi)對人胃癌MGC-803的抑制作用 [0039] 1.試驗用腫瘤細(xì)胞株
[0040] MGC-803人胃癌細(xì)胞株購于中國科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院 [0041 ] 2.試驗動物
[0042] BALB/c裸鼠北京維通利華實驗動物技術(shù)有限公司生產(chǎn)許可證號：SCXK(京）2012-0001
[0043] 3.試驗方法
[0044]人胃癌MGC-803細(xì)胞常規(guī)培養(yǎng)、傳代，取對數(shù)生長期細(xì)胞，調(diào)節(jié)活細(xì)胞濃度為1 X 107個/ml 0.2ml/只，接種于裸鼠腋下。待裸鼠腋下腫瘤長出后，將荷瘤裸鼠按照腫瘤大小 隨機分為8組，連續(xù)給藥60天后試驗結(jié)束。
[0045] 模型組給予等量生理鹽水。
[0046] 樂伐替尼低組:灌胃給予樂伐替尼0.5mg/kg;
[0047] 樂伐替尼高組:灌胃給予樂伐替尼5mg/kg;
[0048]大黃酸低組:灌胃給予大黃酸0.5mg/kg;
[0049]大黃酸高組:灌胃給予大黃酸5mg/kg;
[0050]復(fù)方1組:灌胃給予樂伐替尼0 · 5mg/kg+大黃酸5mg/kg;
[0051 ]復(fù)方2組:灌胃給予樂伐替尼5mg/kg+大黃酸Ο · 5mg/kg;
[0052]復(fù)方3組:灌胃給予樂伐替尼0 · 5mg/kg+大黃酸2 · 5mg/kg
[0053] 末次給藥24h后處死動物，取瘤稱重，計算平均抑瘤率（inhibition rate，I)，公式 如下：I = ( 1-給藥組平均瘤重/模型組平均瘤重）X 100%。
[0054] 4.數(shù)據(jù)統(tǒng)計及處理方法
[0055] 實驗數(shù)據(jù)采用spssl6.0,單因素方差one way AN0V分析，ρ〈0·05為差異有統(tǒng)計學(xué) 意義。
[0056] 5.試驗結(jié)果
[0057]表1本發(fā)明復(fù)方對人胃癌MGC-803的抑制作用結(jié)果
[0059] 與模型組相比，#，Ρ<0.05
[0060] 表1實驗結(jié)果顯示，本發(fā)明復(fù)方組以及單藥組在體內(nèi)對人胃癌MGC-803均有抑制作 用，其中本發(fā)明復(fù)方組的抑瘤率不論與樂伐替尼單藥組相比還是大黃酸單藥組相比均具有 顯著性的差異，也就是說，兩種藥物在抑制人胃癌MGC-803體內(nèi)增殖方面具有顯著的協(xié)同作 用。其中復(fù)方可有效抑制胃腫瘤的生長，抑瘤率最高可達(dá)69.5%。
【主權(quán)項】
1. 一種用于胃癌治療的藥物組合物，其由如下活性成分組成： 1) 樂伐替尼； 2) 大黃酸。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中樂伐替尼和大黃 酸的重量比為1:0.1-10。3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物中樂伐替尼和大黃 酸的重量比為1:5。4. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于，所述藥物組合物為其口服制劑。5. 根據(jù)權(quán)利要求1-3所述的藥物組合物，其特征在于，所述的藥物組合物的口服制劑為 其膠囊劑、片劑或顆粒劑。6. 根據(jù)權(quán)利要求1 _3所述的藥物組合物，其特征在于，每一制劑單位中大黃酸的含量為 l-2000mg〇7. 權(quán)利要求1所述的藥物組合物在制備治療胃癌藥物中的用途。
【文檔編號】A61K31/192GK105832732SQ201610369979
【公開日】2016年8月10日
【申請日】2016年5月30日
【發(fā)明人】王傳秀
【申請人】青島云天生物技術(shù)有限公司