專利名稱：用于治療癌癥的化合物的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明一般地涉及化合物用于制備用來(lái)治療癌的組合物的用途。
背景技術(shù)：
在絕大多數(shù)癌中，死亡并非由于原發(fā)腫瘤而是因?yàn)橛纱搜苌D(zhuǎn)移。導(dǎo)致腫瘤侵入且臨床通過(guò)出現(xiàn)轉(zhuǎn)移定義的這種惡性進(jìn)展是一起使得侵入性細(xì)胞離開(kāi)原發(fā)腫瘤位點(diǎn)并移居至各種靶標(biāo)組織的原發(fā)細(xì)胞粘著損失和細(xì)胞運(yùn)動(dòng)性增加的最終結(jié)果。轉(zhuǎn)移被認(rèn)為是癌不受控的惡性進(jìn)展的復(fù)發(fā)特征。在該過(guò)程期間，腫瘤細(xì)胞通過(guò)增加其遷徙能力而完成其惡性轉(zhuǎn)化。然后，癌細(xì)胞能夠散布并在遠(yuǎn)離的位點(diǎn)確立腫瘤病灶。癌細(xì)胞在機(jī)體中的擴(kuò)散是一系列稱為《轉(zhuǎn)移級(jí)聯(lián)》的事件的結(jié)果侵入腫瘤周圍組織，靜脈或淋巴內(nèi)滲，在遠(yuǎn)處的逃離機(jī)體的全部防御機(jī)制的新群落位置移行和確立。目前對(duì)其不存在有效治療選項(xiàng)的轉(zhuǎn)移性侵入是非常主要的死因。由于在轉(zhuǎn)移階段診斷出的癌的頻率以及它們所代表的治療難題，從而開(kāi)發(fā)特別靶向轉(zhuǎn)移性侵入的分子是癌癥治療的主要突破的關(guān)鍵要求。如在過(guò)去二十年期間公開(kāi)的證據(jù)，本發(fā)明維持在RNA選擇性剪接和轉(zhuǎn)移性侵入的變化之間的連接，這開(kāi)啟了新的治療策略。
發(fā)明概要目前發(fā)現(xiàn)，如下文式(I)中所定義的式(I)衍生物能夠校正選擇性剪接缺陷(與轉(zhuǎn)移癌侵入性進(jìn)展密切相關(guān)的機(jī)制)，正如下文實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)所說(shuō)明，而基于此活性，本發(fā)明化合物可用于治療癌癥。因此，本發(fā)明涉及下文定義的式(I)化合物用作預(yù)防、抑制或治療癌的試劑。此外，本發(fā)明涉及預(yù)防、抑制或治療癌的方法，其包括至少一個(gè)步驟，該步驟包括向罹患所述疾病的患者給予有效量的如下文式(I)定義的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽之一。本發(fā)明還涉及下文定義的某些特別的衍生物本身。本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含所述特別的化合物中至少一種。發(fā)明詳述根據(jù)第一方面，本發(fā)明的主題涉及式(I)化合物
權(quán)利要求
1.式⑴化合物
2.根據(jù)權(quán)利要求1的式(I)化合物，其中另選地-Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，-Z是C，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N，-Z是N，V是N且位于Z的對(duì)位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C-Z是C，V是N且位于Z的對(duì)位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是C，V是N且位于Z的間位且位于連接至NR”的鍵的對(duì)位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，-ζ是C，V是N且位于Z的間位且位于連接至NR”的鍵的對(duì)位，Y是C，X是N，T是C，U 是C而W是C，-Z是C，V是C，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C， -Z是C，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的間位且位于連接至NR”的鍵的鄰位，Y是N，X是C，T是C，U 是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的對(duì)位，Y是C，X是C，T是C，U是C而W是N， -Z是N，V是N且位于Z的對(duì)位，Y是C，X是N，T是C，U是C而W是C， -Z是N，V是C，Y是N，X是N，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的間位且位于連接至NR”的鍵的鄰位，Y是N，X是N，T是C，U 是C而W是C，-Z是C，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C， -Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，或 -Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是N而W是C， 用作預(yù)防、抑制或治療癌癥的試劑。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的式(I)化合物，其中另選地 -Z是N，V是C，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C，-Z是N，V是N且位于Z的對(duì)位，Y是N，X是C，T是C，U是C而W是C， -Z是C，V是C，Y是C，X是C，T是N，U是C而W是C，或 -Z是N，V是C，Y是C，X是C，T是C，U是N而W是C， 用作預(yù)防、抑制或治療癌癥的試劑。
4.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物，用作預(yù)防、抑制或治療癌癥的試劑，其另選地選自(1)
5.根據(jù)前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的式(I)化合物，用作預(yù)防、抑制或治療癌癥的試劑，其另選地選自， (1)
6.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(Iq)化合物
7.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)的式(Iee)化合物
8.選自下述的化合物-⑴(8-氯-喹啉-2-基)-吡啶-2-基-胺-(2) 2-(喹啉-2-基氨基)-異煙酸-(3) (4-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-2-基-胺-(4)吡啶-2-基-喹啉-2-基-胺-(5) 2- (8-氯-喹啉-2-基氨基)-異煙酸-(6) (8-氯-喹啉-2-基)-(4-甲基-吡啶-2-基)-胺-(7) 6-(喹啉-2-基氨基)-煙腈-(8)喹啉-2-基-(4-三氟甲氧基-苯基)-胺-(9)吡啶-2-基-喹啉-3-基-胺-(10) (3-甲氧基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺-(11)喹啉-3-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺-(12) (5-硝基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺-(13) (5-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-3-基-胺-(14) 2-(喹啉-3-基氨基)-異煙酸-(15)喹啉-6-基-(5-三氟甲基-吡啶-2-基)-胺-(16) (6-甲基-吡啶-2-基)-喹啉-6-基-胺-(17) N- (6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(18) 8-氯-N- (6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(19) 4-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(20) 4-甲基-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(21)3-甲基-N-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(22) 3-甲基-N-(吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(23)6-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)煙腈-(24)6-((3-甲基喹啉-2-基)氨基)煙腈-(25) 6-氯-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(26) 6-氯-N- (6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(27) 4-甲基-N- (5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(28) N- (3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(29) 8-氯-N- (3-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(30)2-((4-甲基喹啉-2-基)氨基)煙腈-(31) N-(3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(32) N- (5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(33) 2-(喹啉-2-基氨基)異煙腈-(34) N- (5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(35) 8-氯-N- (3-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(36) 8-氯-N- (5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(37) 8-氯-N- (5-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(38) N- (3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(39) N- (5-硝基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(40) 6- ((8-氯喹啉-2-基)氨基)煙腈-(41) N- (5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(42) N- (6-(三氟甲基)吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(43) 8-氯-N- (5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(44) 2- ((8-氯喹啉-2-基)氨基)煙酸-(45) 4-甲基-N- (6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(46) 3-甲基-N- (6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(47) 5-氰基-2-(喹啉-2-基氨基)吡啶-1-鐺氯化物-(48) 2- ((8-氯喹啉-2-基)氨基)-4-甲基吡啶-1-鐺氯化物-(49) 8-氯-N- (4-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(50) 8-氯-N- (6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(51) 8-氯-N- (4，6- 二甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(52) 6- ((8-氯喹啉-2-基)氨基)-2-甲基煙腈-(53) 8-氯-N- (4-氯吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(54) 8-甲基-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(55) N- (5-溴-4-甲基吡啶-2-基)-8-氯喹啉-2-胺-(56) 8-氯-N- (3-乙基-6-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(57) 8-氟-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(58) 8-溴-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(59) 6-(喹啉-2-基氨基)煙酸甲酯-(60) 6-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯-(61) 6-[(3-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯-(62) 2-[(8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯-(63) 8-甲氧基-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(64) N- (4-甲基吡啶-2-基)-5-硝基喹啉-2-胺-(65) 2-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉_2，8-二胺-(66) 2-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉_2，5-二胺-(67) 6-[(4-甲基喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-羧酸甲酯-(68)8-氯-N-W-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺-(69) 2- [ (8-氯喹啉-2-基)氨基]吡啶-3-酚-(70)8-氯-N-W-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺-(71)6-氯-N-(5-氟吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(72) N- (6-乙基吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺-(73) N- (5-氟吡啶-2-基)-3-甲基喹啉-2-胺-(74)3-甲基-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺-(75) 4-N- (8-氯喹啉-2-基)-1-N，I-N- 二甲基苯 _1，4- 二胺-(76) N-(4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺-(77) 8-氯-N- (4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺-(78)4-甲基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(79) N- (4-甲氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺-(80)3-甲基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(81)1-隊(duì)14-二甲基-44-(3-甲基喹啉-2-基)苯-1，4-二胺-(82) N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(83) N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(84) N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(85) N- (4-硝基苯基)喹啉-2-胺-(86) N- (3-氟苯基)喹啉-2-胺-(87)8-氯-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(88) 8-氯-N- (3-氟苯基)喹啉-2-胺-(89) 2-114-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鐺氯化物-(90)8-氯-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(91)3-甲基-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(92)3-甲基-N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(93)3-甲基-N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(94) 8-氯-N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(95)3-甲基-2-114-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鐺氯化物-(96) 6-氯-N- (4-(三氟甲氧基)苯基)喹啉-2-胺-(97)4-甲基-2-114-(三氟甲氧基)苯基]氨基}喹啉-1-鐺氯化物-(98) 8-溴-N- W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(99)8-氟-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(100)8-甲基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(101) N- (4- 丁氧基苯基)-8-氯喹啉-2-胺-(102)N-(4-苯氧基苯基)喹啉-2-胺-(103)8-甲氧基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(104) 8-氯-N-[3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-2-胺-(105)N-(6-甲基吡啶-2-基)喹啉-3-胺-(106) N- (3-硝基吡啶-2-基)喹啉-3-胺-(107) N- (5-甲基吡啶-2-基)喹啉-6-胺-(108) N- (3-甲氧基吡啶-2-基)喹啉-6-胺-(109) 6-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(110) 8-溴-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(111)8-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(112)8-氯-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(113) N-(卩比嗪-2-基)喹啉-2-胺-(114)4-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(115)3-甲基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(116)8-氟-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(117)8-甲氧基-N-(吡嗪-2-基)喹啉-2-胺-(118) N-(卩比啶-3-基)喹啉-3-胺-(119) 8-氯-N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺-(120) N-(吡啶-4-基)喹啉-2-胺-(121) N-(卩比啶-4-基)喹啉-3-胺-(122) N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-3-胺-(123) N-(4-甲氧基苯基)喹啉-3-胺-(124) N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺-(125) N-[2-甲基-4-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺-(126) N-[3-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺-(127) N-[2-(三氟甲氧基)苯基]喹喔啉-2-胺-(128)N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺-(129) 8-氯-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺-(130) 4-甲基-N-(嘧啶-2-基)喹啉-2-胺-(131) N-(吡嗪-2-基)喹啉-6-胺-(13 N-(吡嗪-2-基)喹啉-3-胺 -(133) 6-甲基-N-(萘-2-基)吡啶-2-胺 -(134) N-(萘-2-基)吡啶-2-胺 -(135) N-(吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺 -(136) N- (4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺 -(137) 6-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-3-腈 -(138) N- (6-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺 -(139) N- (4-甲基吡啶-2-基)-3-(三氟甲基)喹喔啉-2-胺 -(140) N-(3，5-二氯-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉_2_胺 -(141) N- (4-甲基-3-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺 -(142) N-(嘧啶-2-基)喹喔啉-2-胺-(143)4-N，4-N-二甲基-7-N44-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-4，7-二胺-(144)4-(嗎啉-4-基)-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺-(145)4-甲氧基-N-(吡啶-2-基)喹啉-7-胺-(146) 4-甲氧基-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹啉-7-胺-(147) 4-N, 4-N- 二甲基-7-N- (4-甲基吡啶 _2_ 基)喹啉-4，7- 二胺-(148)5,8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)異喹啉_6_胺-(149)5,8-二甲基-N-(5-甲基吡啶-2-基)異喹啉_6_胺-(150) N- (4-甲基吡啶-2-基)-8-硝基喹啉-2-胺-(151)6-氯-N-(6-乙基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(152) 6-氯-N- (5-甲基吡啶-2-基)喹啉-2-胺-(153)6-氯-N-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]喹啉-2-胺-(154) N2- (8-氯喹啉-2-基)-4-甲基吡啶_2，3- 二胺-(155)N-(4- 丁氧基苯基)-3-甲基喹啉-2-胺-(156) 4-N- (6-氯喹啉-2-基)-I-N，I-N- 二甲基苯-1，4- 二胺-(157) 8-氯-N- (3-氯-4-甲氧基苯基)喹啉-2-胺-(158) Nl-(8-氯喹啉-2-基)-4-(三氟甲氧基)苯_1，2- 二胺-(159) 2- {4- [ (8-氯喹啉-2-基)氨基]苯氧基}乙烷-1-醇-(160) 6-氯-N- (4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺-(161) N- (4-乙基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺-(162)N-(5-溴-4-甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺-(163) N- (4，6- 二甲基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺-(164) [2-(喹喔啉-2-基氨基)吡啶-4-基]甲醇-(165)N-(4-甲基-5-硝基吡啶-2-基)喹喔啉-2-胺-(166) N- (4-甲氧基苯基)-4- (4-甲基哌嗪-1-基)喹啉-7-胺-(167)4-甲氧基-N-W-(三氟甲氧基)苯基]喹啉-7-胺-(168)N-(4-甲基吡啶-2-基)-4-(嗎啉-4-基)喹啉-7-胺-及其藥學(xué)上可接受的鹽，用作預(yù)防、抑制或治療癌癥的試劑。
9.選自如前述權(quán)利要求中所定義的化合物(1)，(2)，(5)-(7)，(10)-(16)，(18)， (21)-(44) , (46)-(74) , (105)-(108) , (124)-(130) , (135)-(141) , (145)-(147), (150)-(154)，(159)，(160)-(165)，(168)以及它們的藥學(xué)上可接受的鹽的化合物，比如氫溴酸鹽，酒石酸鹽，檸檬酸鹽，三氟乙酸鹽，抗壞血酸鹽，鹽酸鹽，酒石酸鹽，三氟甲磺酸鹽， 馬來(lái)酸鹽，甲磺酸鹽，甲酸鹽，乙酸鹽和富馬酸鹽。
10.藥物組合物，包含如權(quán)利要求6、7和9中任一項(xiàng)中所定義的至少一種化合物。
全文摘要
本發(fā)明涉及化合物(I)，其中意指噠嗪、嘧啶或吡嗪基團(tuán)，R獨(dú)立地代表氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)-CN基團(tuán)，羥基，-COOR1基團(tuán)，(C1-C3)氟烷基，(C1-C3)氟烷氧基，-NO2基團(tuán)，-NR1R2基團(tuán)，(C1-C4)烷氧基，苯氧基和(C1-C3)烷基，所述烷基任選地被羥基一取代，n是1、2或3，n’是1或2，R’是氫原子，鹵素原子或選自下述的基團(tuán)(C1-C3)烷基，羥基，-COOR1基團(tuán)，-NO2基團(tuán)，-NR1R2基團(tuán)，嗎啉基或嗎啉代基團(tuán)，N-甲基哌嗪基，(C1-C3)氟烷基，(C1-C4)烷氧基和-CN基團(tuán)，Z是N或C，Y是N或C，X是N或C，W是N或C，T是N或C，U是N或C，用作預(yù)防、抑制或治療癌癥的試劑。所述化合物中的某些是新的并且形成本發(fā)明的一部分。
文檔編號(hào)A61P35/00GK102574835SQ201080032036
公開(kāi)日2012年7月11日 申請(qǐng)日期2010年6月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年6月12日
發(fā)明者C·布羅克, D·謝雷, F·馬于托, G·加多, J·塔澤, N·卡于扎克, P·魯, R·納日曼 申請(qǐng)人:國(guó)家科研中心, 居里研究所, 斯皮利寇斯公司, 蒙彼利埃第二大學(xué)