專利名稱：一種核苷類似物的合成方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種核苷類似物的合成方法，具體為拉米夫定和恩曲他濱 的合成方法。
(二)
背景技術：
核苦和它們的類似物及基衍生物是一種良好的治療劑。其中如下式的
順式核苷類似物(X-H，拉米夫定，化奪物—rA; X^FT恩—曲他濱，化合一 物IB )為核苷類逆轉錄酶抑制劑，是艾滋病病毒fflV和乙型肝炎病毒HBV 的高效選擇性抑制劑，臨床上已廣泛應用于抗艾滋病及乙肝的治療。
有關拉米夫定合成的文獻報道很多，主要的有(1 )Beach, J. et al, J. Org. Chem., 57(8)， 2217-19 (1992); ( 2 ) Humber, David C. et al Tetrahedron Lett., 33(32)， 4625-28 (1992) ; ( 3 ) David C.， et al， Tetrahedron Lett., 33(32), 4625-28(1992); ( 4 ) Haolun J. et al, J. Org. Chem., 60, 2621-23 (1992); ( 5 ) Goodyear, M. et al, WO 9529174 ( 1995 ); ( 6 ) Shah, C. S. et al ， WO03027106(2003)。
X=H,拉米夫定,化合物IA
X=F,恩曲他濱，化合物舊有關恩曲他濱合成文獻報道主要的有(1) Mansour T, et al EP: 515157 ( 1992), (2)JeongL, etal. JMedChem, 36(2): 181—195(1 993);(3)KeshavaM, et al.， US: 6380388， (2002); ( 4 )Cleary D.， et al., WO: 00/09494 (2000 ); ( 5 ) Goodyear, M. et al, WO 9529174 ( 1995 ); ( 6 ) 孟靜芳等，中國醫(yī)藥工業(yè)雜志，589-591, 36 ( 10)， (2005)。
其中，以L-薄荷酸乙醛酸酯一水合物(化合物II)為手性源，經不 對稱合成而得拉米夫定及恩曲他濱的路線是目前最為經濟實用，也是現(xiàn)工 業(yè)生產中最常使用的一條方法，過程如下<formula>formula see original document page 6</formula>
VI I X=H，拉米夫定化合物IA
X=F,恩曲他濱，化合物舊
該方法通常稱為的"水楊酸法"?，F(xiàn)有工業(yè)生產中，化合物V[V-A: X=H, (2R,5S) -5-(胞嗜咬-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸丄-薄荷基酯； V-B: X=F, (2R,5S) -5-(5，-氟-胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸丄-
薄荷基酯]經硼氫化還原后，因其^7^的選擇性差，過程中產生雜質多，
生成的目標產物純度不夠高，同時影響產物的析出，因而生產上均采用先 經水楊酸成鹽(化合物VI )[(Goodyear, M. et al, WO 9529174( 1995 ); Shah, C. S. et al , WO03027106(2003); Gharpure, M. M., IN 2005MU01570 (2005)),而后用三乙胺將化合物I的水楊酸鹽游離出來的純化過程，即經 過
第一步由化合物V先制得化合物I的粗品；
(粗品)<formula>formula see original document page 6</formula>第二步化合物I粗品與水楊酸成鹽，形成水楊酸鹽化合物VI,此 過程可除去一部分雜質；
第三步化合物VI在溶劑中經三乙胺堿化，游離得到純度相對較好 的化合物I。
發(fā)明內容
本發(fā)明目的是提供一種不需要經過水楊酸成鹽和三乙胺游離的過程， 直接在鋰離子試劑催化劑的作用下，高選擇性還原化合物V，所得產物直 接由反應體系中析出的一種核苷類似物的合成方法。
本發(fā)明采用的技術方案是
一種結構如式(I )所示的核苷類似物的合成方法，所述方法包括
以結構如(V)所示的化合物為反應底物，以鋰離子試劑為催化劑，以堿
金屬硼氫酸鹽為還原劑，在乙醇和水的混合溶劑中進行選擇性還原反應，
還原反應結束后，反應液經分離純化得到式(I )所示的核苷類似物；
<formula>formula see original document page 7</formula>(V) (I) 式(I )、 ( V)中，X為H或F。
現(xiàn)有技術中，已有將化合物(V)直接經LiAlH4還原得到所述化合 物(I )的報道，如中國專利CN200510015609.7，由于采用價格昂貴的 LiAlH4為原料，且因LiAlH4活性非常好，極易燃燒，需無氧無水環(huán)境，該工藝中使用的四氫呋南價格比乙醇貴得多，生產操作安全性差，操作成
本及生產成本高，不利于工業(yè)化生產；而本發(fā)明是以安全的硼氫酸鹽為還 原劑，以鋰離子試劑為催化劑，進行高選擇性還原反應，得到所述式(I ) 所示的核香類似物，大大降低了成本，適合工業(yè)化生產。
所述鋰離子試劑中起催化作用的是鋰離子，其陰離子選擇不受限制， 可為本領域常見的鋰鹽及其堿，主要包括硝酸鋰，氯化鋰，溴化鋰，氟 化鋰.醋酸鋰，硫酸鋰，高氯酸鋰，磷酸鋰，磷酸二氫鋰，碳酸鋰，氫氧 化鋰等，優(yōu)選為硝酸鋰，氯化鋰，溴化鋰，所述^咸金屬硼氫酸鹽優(yōu)選為硼 氬化鈉。
所述還原反應優(yōu)選在15 25t:下進行。
所述化合物(V)、堿金屬硼氫酸鹽、鋰離子試劑質量之比為100: 10~20: 0.05~0.2。
所述化合物(V )、乙醇、水用量之比為100g: 600~800mL: 300~500g。 為防止堿金屬硼氫酸鹽分解，所述還原反應中通常還需添加磷酸鹽緩 沖液，本發(fā)明中，所述緩沖液為磷酸氫二鉀-氫氧化鈉緩沖液，所述還原 反應在磷酸氬二鉀和氬氧化鈉存在下進行，所述化合物(V )、磷酸氫二 鉀、氫氧化鈉質量之比為100: 100-150: 0.2-1.0。
所述分離純化可按本領域常規(guī)方法進行，本發(fā)明中所述產物分離純化 方法如下反應結束后，反應液靜置分層，取上層有機層(下層為飽和鹽 水層)調pH為4 5,攪拌0.5-2.0小時，再調pH為7.0,蒸餾回收乙醇， 回收乙醇后的殘液冷卻至20 30。C,以甲苯萃取，分離萃取液和水層，萃 取液水洗，水洗液及水層合并減壓蒸濃縮，降溫至0 5。C過夜(其過程中 可添加乙醇以促進晶體析出)，析出晶體干燥至恒重，得到所述核苷類似 物。
具體的，所述方法按如下步驟進行(1) 于反應容器中加入和水，攪拌至溶解，10 20。C下加入化合物
(V)、乙醇和鋰離子試劑，攪拌使其充分分散，控制溫度為 15 25°C， 2小時內滴加溶有氫氧化鈉和硼氫化鈉的水:容液，于 15 25°C下進行選擇性還原反應至完全反應，所述鋰離子試劑為 硝酸鋰、溴化鋰或氯化鋰；
所述化合物(V)、磷酸氫二鉀、鋰離子試劑、氫氧化鈉、硼氫 化鈉質量之比為100: 100 150: 0.05-0.2: 0.2~1.0: 10 20; 所述化合物(V)、乙醇、總用水量之比為100g: 600 800mL: 300~500g;
(2) 反應結束后，反應液于15。C靜置分層，上層有機層用鹽酸溶液 調pH為4 5,攪拌30分鐘，用質量濃度10%的氫氧化鈉溶液 調pH為7，蒸餾回收乙醇，回收乙醇后的殘液冷卻至20 30°C, 以曱苯萃取，萃取液水洗，水洗液減壓濃縮，降溫至0 5。C過夜， 析出晶體千燥至恒重，得到所述核苦類似物。
與現(xiàn)有技術相比，本發(fā)明的有益效果為
1) 本發(fā)明中硼氫化還原反應用以鋰離子試劑，優(yōu)選硝酸鋰，氯化鋰， 溴化鋰為催化劑進行還原，使得反應的選擇性大幅度提高，反應收率及產 物純度大幅度提高。
2) 本發(fā)明合成過程由原來的三步反應，縮短至一步反應，使得反應 步驟簡化，節(jié)約了生產成本，對于工業(yè)生產意義重大。
3 )本發(fā)明在減少物料的同時，避免了使用剌激性氣味的三乙胺和酯， 大大減少了車間空氣中廢氣的排放，使工人操作環(huán)境得到了明顯改善。
4)與CN 200510015609.7相比，由于采用穩(wěn)定性高，操作方便的硼 氬酸鹽為原料，同時用價格便宜的乙醇代替四氫呋喃，大大降低了成本， 利于工業(yè)化生產。頁
綜上，本發(fā)明所述的拉米夫定及恩曲他溶合成方法具有操作安全可 靠、工藝步驟簡化、生產成本低、環(huán)境友好等特點，是一種更為理想的適 合工業(yè)化生產的合成方法。 具體實施例方式
下面結合具體實施例對本發(fā)明進行進一步描述，但本發(fā)明的保護范圍
并不僅限于此
實施例1:拉米夫定(化合物I-A)的合成
在三頸燒瓶中，加入磷酸氫二鉀136克，水250克，攪拌至溶解，20°C 以下加入100克(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸丄國 薄荷基酯(化合物V-A)和750mL乙醇，硝酸鋰0.1克，攪拌30分鐘使 其盡量分散，控制溫度15 25。C之間，2小時內滴加溶有0.5克氫氧化鈉 和20克硼氬化鈉的150克水溶液，并在此溫度下，反應約2小時至原泮牛 點消失。15。C左右靜止分層，上層有機層用稀鹽酸調pH=4,攪拌30分 鐘，然后用10%氫氧化鈉調pH=7.0左右，蒸乙醇至溫度明顯升高，余 300mL左右，冷至20。C,用800mL曱苯分二次萃取，萃取液用30mL水 洗，合并水層和水洗液，減壓蒸去水100mL,降溫至0。C過夜，過濾，干 燥至恒重，得白色固體48.2克，HPLC純度99.56%,外標含量99.35%, 收率80.20%， [a]22D=-143.2。(c l.Ol,MeOH)。
實施例2:拉米夫定(化合物I-A)的合成
在三頸燒瓶中，加入磷酸氬二鉀136克，水250克，攪拌至溶解，20°C 以下加入100克(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸丄-薄荷基酯(化合物V-A)和750mL乙醇，溴化鋰0.1克，攪拌30分鐘使 其盡量分散，控制溫度15 25。C之間，2小時內滴加溶有0.5克氫氧化鈉和20克硼氫化鈉的150克水溶液，并在此溫度下，反應約1小時至原刮-點消失。15。C左右靜止分層，上層有機層用稀鹽酸調pH=4,攪拌30分 鐘，然后用10%氪氧化鈉調pH=7.0左右，蒸乙醇至溫度明顯升高，余 300mL左右，冷至30。C，用800mL曱苯分二次萃取，萃取液用30mL水 洗，合并水層和水洗液，減壓蒸去水100mL，降溫至5。C過夜，過濾，干 燥至恒重，得白色固體47.3克，HPLC純度99.51%，外標含量99.33%, 收率78.70%, [a]22D=-143.0。(c l.Ol,MeOH)。
實施例3:拉米夫定(化合物I-A)的合成
在三頸燒瓶中，加入磷酸氫二鉀136克，水250克，攪拌至溶解，20°C 以下加入100克(2R，5S)隱5-(胞嗜咬-l-基)-l，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸-L畫 薄荷基酯(化合物V-A)和750mL乙醇，氯化鋰0.1克，攪拌30分鐘使 其盡量分散，控制溫度15 25。C之間，2小時內滴加溶有0.5克氫氧化鈉 和20克硼氬化鈉的150克水溶液，并在此溫度下，反應約2小時至原料 點消失。15。C左右靜止分層，上層有機層用稀鹽酸調pH=5,攪拌30分 鐘，然后用10%氫氧化鈉調pH=7.0左右，蒸乙醇至溫度明顯升高，余 300mL左右，冷至30。C，用800mL曱苯分二次萃取，萃取液用30mL水 洗，合并水層和水洗液，減壓蒸去水100mL,降溫至5。C過夜，過濾，干 燥至恒重，得白色固體47.8克，HPLC純度99.58%,外標含量99.51%， 收率79.53%, [a]22D=-143.5。(c l.Ol,MeOH)。
對比例1:拉米夫定(化合物I-A)的合成(水楊酸法)
在三頸燒瓶中，加入磷酸氫二鉀136克，水250克，攪拌至溶解，20°C 以下加入100克(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸丄-薄荷基酯(化合物V-A)和750mL乙醇，攪拌30分鐘使其盡量^:，控制溫度15 25。C之間，2小時內滴加溶有0.5克氫氧化鈉和20克硼氫化鈉 的150克水溶液，并在此溫度下，反應約3小時至原料點消失。15。C左右 靜止分層，上層有機層用鹽酸調pH=5,攪拌30分鐘，然后用10%氪氧 化鈉調pH=7.0左右，蒸乙醇至溫度明顯升高，余300mL左右，冷至20°C, 用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水洗，合并水層和水洗液， 水層升溫75。C，加水楊酸36克，降至55。C左右，加拉米夫定水楊酸鹽晶 種，然后5。C左右過夜，過濾，得白色固體的拉米夫定水楊酸鹽，干燥。 上步產物加入800mL乙酸乙酯，加熱至回流，滴加三乙胺30mL, 繼續(xù)回流30分鐘，慢慢冷至30。C攪拌1小時，降溫至5。C過夜，過濾， 得白色固體44.3克，HPLC純度98.82%，外標含量98.75°/。，收率 73.58%, [a]22D=-140.1。(c l.Ol，MeOH)。
對比例2:拉米夫定(化合物I-A)的合成(實施例1~3不加催化劑)
在三頸燒瓶中，加入磷酸氫二鉀136克，水250克，攪拌至溶解，20°C 以下加入100克(2R,5S) -5-(胞嘧啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧酸丄-薄荷基酯(化合物V-A)和750mL乙醇，攪拌30分鐘使其盡量^t，控 制溫度15 25"C之間，2小時內滴加溶有0.5克氫氧化鈉和20克硼氫化鈉 的150克水溶液，并在此溫度下，反應約3小時至原料點消失。15。C左右 靜止分層，上層有機層用鹽酸調pH=5,攪拌30分鐘，然后用10%氬氧 化鈉調pH=7.0左右，蒸乙醇至溫度明顯升高，余300mL左右，冷至30°C, 用800mL曱苯分二次萃取，萃取液用30rnL水洗，合并水層和水洗液， 減壓蒸去水100mL,降溫至5。C過夜，過濾，干燥至恒重，得白色固體 38.3克，HPLC純度98.12%，外標含量98.06%，收率63.62%， [a]22D=-138.3。(c l.Ol,MeOH)。實施例4 :恩曲他濱(化合物I-B)的合成
在三頸燒瓶中，加入磷酸氯二鉀136克，水250克，攪拌至溶解，20°C 以下加入100克(2R,5S) -5-(5，-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯(化合物V-B )和750mL乙醇，硝酸鋰0.1克，攪拌30分 鐘使其盡量分散，控制溫度15 25。C之間，2小時內滴加溶有0.45克氫氧 化鈉和18克硼氫化鈉的130克水溶液，并在此溫度下，反應約2小時至 原料泉消失。15。C左右靜止分層，上層有機層用鹽酸調pH=4,攪拌30 分鐘，然后用10。/。氫氧化鈉調pH-7.0左右，蒸乙醇至溫度明顯升高，余 300mL左右，冷至30。C，用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水 洗，合并水層和水洗液，減壓蒸去水200mL,加入乙醇800mL,降溫至 5。C過夜，過濾，干燥至恒重，得白色固體50.9克，HPLC純度99.38%, 外標含量99.39%，收率78.52%, [a]22D=-133.0。(c 0.23,MeOH)。
實施例5 :恩曲他濱(化合物I-B)的合成
在三頸燒瓶中，加入磷酸氫二鉀136克，水250克，攪拌至溶解，20°C 以下加入100克(2R,5S) -5-(5，-氟-胞嘧啶-1-基)-1，3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯(化合物V-B )和750mL乙醇，溴化鋰0.1克，攪拌30分 鐘使其盡量分散，控制溫度15 25。C之間，2小時內滴加溶有0.45克氫氧 化鈉和18克硼氫化鈉的130克水溶液，并在此溫度下，反應約1小時至 原料點消失。15。C左右靜止分層，上層有機層用鹽酸調pH=4,攪拌30 分鐘，然后用10。/。氬氧化鈉調pH-7.0左右，蒸乙醇至溫度明顯升高，余 300mL左右，冷至30。C,用800mL曱苯分二次萃取，萃取液用30mL水 洗，合并水層和水洗液，減壓蒸去水200mL，加入乙醇800mL,降溫至 5。C過夜，過濾，干燥至恒重，得白色固體50.1克，HPLC純度99.29%, 外標含量99.29%,收率77.28%, [a]22D=-132.8。(c 0.23，MeOH)。實施例6 :恩曲他濱(化合物I-B)的合成
在三頸燒瓶中，加入磷酸氫二鉀136克，水250克，攪拌至溶解，20°C 以下加入100克(2R,5S) -5-(5，-氟-胞嗜啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯(化合物V-B )和750mL乙醇，氯化鋰0.1克，攪拌30分 鐘使其盡量分散，控制溫度15 25。C之間，2小時內滴加溶有0.45克氫氧 ^i內和18克硼氫化鈉的130克水溶液，并在此溫度下，反應約2小時至 原料點消失。15。C左右靜止分層，上層有機層用鹽酸調pH=4，攪拌30 分鐘，然后用10%氫氧化鈉調口11=7.0左右，蒸乙醇至溫度明顯升高，余 300mL左右，冷至20。C,用800mL甲苯分二次萃取，萃取液用30mL水 洗，合并水層和水洗液，減壓蒸去水200mL,加入乙醇800mL，降溫至 5°。過夜，過濾，干燥至恒重，得白色固體49.2克，HPLC純度99.42%, 外標含量99.35%，收率75.89%， [a]22D=-133.5。(c 0.23,MeOH)。
對比例3 :恩曲他濱(化合物I-B)的合成(水楊酸法)
在三頸燒瓶中，加入磷酸氫二鉀136克，水250克，攪拌至溶解，20°C 以下加入100克(2R,5S) -5-(5，-氟-胞嗜啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯(化合物V-B)和750mL乙醇，攪拌30分鐘使其盡量分 散，控制溫度15 25。C之間，2小時內滴加溶有0.45克氫氧化鈉和18克 硼氬化鈉的130克水溶液，并在此溫度下，反應約1小時至原料點消失。 15。C左右靜止分層，上層有機層用鹽酸調pH=4，攪拌30分鐘，然后用 10%氫氧化鈉調卩11=7.0左右，蒸乙醇至溫度明顯升高，余300mL左右， 冷至20。C,用800mL曱苯分二次萃取，萃取液用30mL水洗，合并水層 和水洗液，減壓蒸去水200mL,水層升溫至65。C,加水楊酸34克，降至 55。C左右，加恩曲他濱水楊酸鹽晶種，然后0。C左右過夜，過濾，得白色固體的恩曲他濱楊酸鹽，干燥。
上步產物加入800rnL乙S吏乙酯，加熱至回流，滴加三乙胺28mL, 繼續(xù)回流30分鐘，慢慢冷至30。C攪拌1小時，降溫至5。C過夜，過濾， 得白色固體42.5克，HPLC純度98.80%,外標含量98.91%，，收率 65.59%， [a]22D=-131.20(c 0.23，MeOH)。
對比例4 :恩曲他濱(化合物I-B )的合成(實施例4~6不加催化劑)
在三頸燒瓶中，加入磷酸氫二鉀136克，水250克，攪拌至溶解，20°C 以下加入100克(2R,5S) -5-(5，-氟-胞嗜啶-1-基)-1,3-氧硫雜環(huán)戊烷-2-羧 酸-L-薄荷基酯(化合物V-B)和750mL乙醇，攪拌30分鐘使其盡量分 散，控制溫度15 25。C之間，2小時內滴加溶有0.45克氫氧化鈉和18克 硼氬化鈉的130克水溶液，并在此溫度下，反應約2小時至原料點消失。 15。C左右靜止分層，上層有機層用鹽酸調pH=4,攪拌30分鐘，然后用 10。/。氫氧化鈉調pH-7.0左右，蒸乙醇至溫度明顯升高，余300mL左右， 冷至30。C,用800mL曱苯分二次萃取，萃取液用30mL水洗，合并水層 和水洗液，減壓蒸去水200mL,加入乙醇800mL，降溫至0。C過夜，過 濾，干燥至恒重，得白色固體40.0克，HPLC純度98.36%,外標含量 98.29%，收率61.71。/。， [a]22D=-131.1。(c 0.23,MeOH)。
權利要求
1.一種結構如式(I)所示的核苷類似物的合成方法，所述方法包括以結構如(V)所示的化合物為反應底物，以鋰離子試劑為催化劑，以堿金屬硼氫酸鹽為還原劑，在乙醇和水的混合溶劑中進行選擇性還原反應，還原反應結束后，反應液經分離純化得到式(I)所示的核苷類似物；式(I)、(V)中，X為H或F。
2. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述的鋰離子試劑為硝酸鋰。
3. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述的鋰離子試劑為溴化鋰。
4. 如權利要求l所述的方法，其特征在于所述的鋰離子試劑為氯化鋰。
5. 如權利要求1 4之一所述的方法，其特征在于所述還原反應在15~25 。C下進行。
6. 如權利要求l-4之一所述的方法，其特征在于所述化合物(V)、石咸金 屬硼氬酸鹽、鋰離子試劑質量之比為100: 10~20: 0.05~0.2。
7. 如權利要求1 4之一所述的方法，其特征在于所述化合物(V )、乙醇、 水用量之比為100g: 600~800mL: 300 500g。
8. 如權利要求1 4之一所述的方法，其特征在于所述還原反應在磷酸氫二鉀和氫氧化鈉存在下進行，所述化合物(V )、磷酸氫二鉀、氫氧化鈉質量之比為100: 100 150: 0.2~1.0。
9. 如權利要求1 4之一所述的方法，其特征在于所述分離純化方法如下 反應結束后，反應液靜置分層，取上層有機層調pH為4~5，攪拌0.5~2.0 小時，再調pH為7.0，蒸餾回收乙醇，回收乙醇后的殘液冷卻至20 30 。C,以曱苯萃取，萃取液水洗，水洗液減壓蒸濃縮，降溫至0 5。C過夜， 析出晶體干燥至恒重，得到所述核苷類似物。
10. 如權利要求1所述的方法，其特征在于所述方法按如下步驟進行(1) 于反應容器中加入和水，攪拌至溶解，10 20。C下加入化合物(V )、乙醇和鋰離子試劑，攪拌使其充分分散,控制溫度為15-25 。C， 2小時內滴加溶有氬氧化鈉和硼氫化鈉的水溶液，于15~25 °C下進行選擇性還原反應至完全反應，所述鋰離子試劑為硝酸 鋰、溴化鋰或氯化鋰；所述化合物(V)、磷酸氫二鉀、鋰離子試劑、氫氧化鈉、硼氫 化鈉質量之比為100: 100-150: 0.05~0.2: 0.2~1.0: 10-20; 所述化合物(V)、乙醇、總用水量之比為100g: 600 800mL: 300 500g;(2) 反應結束后，反應液于15。C靜置分層，上層有機層用鹽酸溶液調 pH為4~5，攪拌30分鐘，用質量濃度10°/。的氫氧化鈉溶液調pH 為7，蒸餾回收乙醇，回收乙醇后的殘液冷卻至20~30°C,以曱 苯萃取，萃取液水洗，水洗液減壓濃縮，降溫至0 5。C過夜，析 出晶體干燥至恒重，得到所述核苷類似物。
全文摘要
本發(fā)明提供了一種結構如式(I)所示的核苷類似物的合成方法，所述方法包括以結構如(V)所示的化合物為反應底物，以鋰離子試劑，優(yōu)選硝酸鋰，氯化鋰，溴化鋰為催化劑，以堿金屬硼氫酸鹽為還原劑，在乙醇和水的混合溶劑中進行選擇性還原反應，還原反應結束后，反應液經分離純化得到式(I)所示的核苷類似物；本發(fā)明所述的拉米夫定及恩曲他濱合成方法具有操作安全可靠、工藝步驟簡化、生產成本低、環(huán)境友好等特點，是一種更為理想的適合工業(yè)化生產的合成方法。
文檔編號A61P1/16GK101407513SQ20081016245
公開日2009年4月15日 申請日期2008年11月14日 優(yōu)先權日2008年11月14日
發(fā)明者游金宗, 蔣善會 申請人:江蘇科本醫(yī)藥化學有限公司;杭州科本藥業(yè)有限公司