專利名稱：一種鍵合-親合復(fù)合型多糖類手性固定相的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種手性固定相的制備方法，具體說是一種鍵合-親合復(fù)合型多糖類手性固 定相合成方法。
背景技術(shù)：
近20年來，手性結(jié)構(gòu)化合物一直是藥理學(xué)和分析化學(xué)的研究熱點之一，對映異構(gòu)體的 手性拆分是獲得光學(xué)純物質(zhì)的有效手段，手性色譜特別是手性高效液相色譜是近年來迅速 發(fā)展起來的手性拆分方法。手性色譜的核心是手性固定相(CSPs)，因此設(shè)計開發(fā)識別能力強， 負(fù)載能力大，應(yīng)用范圍廣的CSPs —直是手性色譜的研究前沿。在目前大量的手性固定相中， 多糖類手性固定相已被證明有著廣泛的用途。用纖維素、淀粉等多糖衍生物制備的手性固 定相具有較好的拆分能力，是高效液相色譜手性拆分中使用最廣泛的手性固定相之一。商品化的多糖衍生物固定相是采用物理涂敷法將多糖衍生物固定在色譜基質(zhì)上的，但 物理涂敷其結(jié)合力不牢，流動相選擇范圍小，造成手性物質(zhì)在流動相中的溶解度低等缺點， 限制了其應(yīng)用。此外也有將多糖衍生物經(jīng)化學(xué)鍵合法固定在色譜基質(zhì)上，此方法雖提高了 固定相的耐溶劑性能，但因降低了多糖衍生物的有序排列，拆分能力均低于涂敷型手性固 定相(Tomoyuki Ikai，Chiyo Yamamoto, Masami Kamigaito, Yoshio Okamoto., 2007， 1157: 151-158. Bezhan Chankvetadze, Tomoyuki Ikai, Chiyo Yamamoto, Yoshio Okamoto.. Journal of Chromatography A， 2004， 1042 : 55—60. Natsuki Kasuyal, Yuko Kusakal, Naoto Habu and Atsushi Ohnishi.Cellulose 9: 263—269, 2002. X M Chen，Y Q Liu,F Qinetal. J.Chromatogr. A, 2003， 1010: 185~19)。因此，急需開發(fā)研究一種流動相選擇適應(yīng)性廣且拆分能力高的手性固定相。發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的是制備一種流動相選擇范圍廣且拆分能力高的手性固定相。為了達(dá)到上 述目的，本發(fā)明采用先鍵合后涂敷法制備一種鍵合-親合復(fù)合型的手性固定相。采用的技術(shù) 方案特征為首先制備多糖衍生物(I)和(11)，然后將多糖衍生物(I)化學(xué)鍵合到手性固定相基質(zhì)上，獲得鍵合型固定相，再將多糖衍生物(n)親合涂敷到鍵合型固定相上， 獲得鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相。該法通過第一步的化學(xué)鍵合可克服涂敷型固定相多 糖衍生物固載不牢固、易流失等缺點,第二步通過親合涂敷又克服了鍵合型固定相多糖衍生物構(gòu)型易改變等缺點；具體的反應(yīng)步驟如下(i)制備多糖衍生物(i)和多糖衍生物(n)將多糖分散于經(jīng)無水處理的吡啶中，加入多糖衍生化試劑，反應(yīng)完畢冷卻之后加入沉 淀劑使產(chǎn)物沉淀,經(jīng)過濾、洗滌后產(chǎn)物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物。所述的多糖為纖維素或淀粉或環(huán)糊精或殼聚糖或木聚糖或葡聚糖或羧甲基纖維素； 多糖衍生化試劑為苯基異氰酸酯或3， 5-二甲基苯基異氰酸酯或3， 5 — 二氯基苯基異氰酸或?qū)谆槐交惽杷狨セ?，5-二硝基苯甲酰氯或苯甲酰氯或3， 5-二硝基苯甲酰氯或 對甲氧基苯甲酰氯；使產(chǎn)物沉淀所用試劑為甲醇或乙醇；多糖衍生物(I)其羥基取代度為 5%—50%; 多糖衍生物(II)其羥基取代度為30-100%。(2) 將多糖衍生物(I)分散于溶劑I中，鍵合到經(jīng)溶劑II溶脹的手性固定相基質(zhì)上， 獲得鍵合型固定相(A)所述的溶劑I為四氫呋喃或丙酮或吡啶；手性固定相基質(zhì)為聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸或聚丙烯酸酯的水解產(chǎn)物或聚甲基丙烯酸酯的水解產(chǎn)物或聚丙烯酰胺或羧甲基纖維素或羧基化聚苯乙烯；手性固定相基質(zhì)經(jīng)與氯化亞砜反應(yīng)酰氯化后使用；溶劑II為二氯甲 烷或四氫呋喃或吡啶或N， N—二甲基甲酰胺。(3) 將多糖衍生物(II)涂敷到鍵合型固定相(A)上，獲得鍵合-親合復(fù)合型多糖手 性固定相(B)。本發(fā)明的顯著優(yōu)點是將多糖衍生物(I)鍵合到手性固定相基質(zhì)上，獲得鍵合型固定 相，再通過親和涂敷法，將多糖衍生物(II)涂敷在鍵合型多糖類手性固定相表面，獲得 鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相以適用于液相色譜法對手性對映體進(jìn)行分離和制備。通過 化學(xué)鍵合的方法將多糖類衍生物固定在手性固定相基質(zhì)上，可使用四氫呋喃、二氯甲烷、 三氯甲烷等作為流動相添加劑，擴(kuò)大了流動相使用范圍，避免手性選擇劑流失的問題。且 通過鍵合后的親合涂敷法，克服了鍵合型固定相手性拆分能力低的缺點。具體實施方案實施例l取lg環(huán)糊精加入盛有30mL吡啶的反應(yīng)器中，然后加入相當(dāng)于環(huán)糊精1.5倍量的3， 5-二氯基苯基異氰酸酯，8(TC反應(yīng)24小時。冷卻后加入大量甲醇使產(chǎn)物沉淀，經(jīng)過濾、洗滌 后產(chǎn)物于真空千燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羥基取代度為50%;在其他條件不變 的條件下，改變3， 5-二氯基苯基異氰酸酯的用量為環(huán)糊精的1.87倍，即得到多糖衍生物 (II)其羥基取代度為60%。取lg聚丙烯酸于圓底燒瓶中，加入10mL吡啶，溶脹1小時，加入1. 5mL氯化亞砜， 5(TC下反應(yīng)8小時，將未反應(yīng)的氯化亞砜去除之后，再依次加入lg多糖衍生物(I)和10mL 丙酮，攪拌使其分散均勻，80'C反應(yīng)12小時。冷卻后，產(chǎn)物經(jīng)洗滌、干燥，即取得增重 率為12%的鍵合型固定相(A)。取鍵合型固定相(A) 3g用15mL丙酮溶脹12小時，另取多糖衍生物(II) 0. 529g溶 于30mL丙酮溶液靜置過夜,取此溶液10mL加入己溶脹的固定相中，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑， 重復(fù)此操作3次，即得到鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相(B)。實施例2取lg淀粉加入盛有20mL吡啶的反應(yīng)器中，然后加入相當(dāng)于淀粉1.3倍量的3， 5-二甲 基苯基異氰酸酯，IO(TC反應(yīng)24小時。冷卻后加入大量乙醇使產(chǎn)物沉淀，經(jīng)過濾、洗滌后 產(chǎn)物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羥基取代度為45%;在其他條件不變的 條件下，改變3, 5-二甲基苯基異氰酸酯用量為淀粉的3.0倍，即得到多糖衍生物(n)其 羥基取代度為80%。取lg羧甲基纖維素于圓底燒瓶中，加入lOmL四氫呋喃，溶脹8小時，加入4mL氯化 亞砜，50。C下反應(yīng)8小時，將未反應(yīng)的氯化亞砜去除之后，再依次加入lg多糖衍生物(I)和10mL四氫呋喃，攪拌使其分散均勻，5(TC反應(yīng)12小時。冷卻后，產(chǎn)物經(jīng)洗滌、干燥， 即取得增重率為8%的鍵合型固定相(A)。取鍵合型固定相(A) 3g用15mL丙酮溶脹12小時，另稱取多糖衍生物(II) 0. 529g 分散于30mL丙酮溶液靜置過夜，取此溶液10mL加入己溶脹的固定相中，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去 溶劑，重復(fù)此操作3次，即得到鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相(B)。實施例3取lg纖維素加入盛有15raL吡啶的反應(yīng)器中，然后加入相當(dāng)于纖維素0. 9倍量的苯基 異氰酸酯，80'C反應(yīng)24小時。冷卻后加入大量甲醇使產(chǎn)物沉淀，經(jīng)過濾、洗滌后產(chǎn)物于真 空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羥基取代度為39%;在其他條件不變的條件下， 改變苯基異氰酸酯用量為纖維素的5倍，即得到多糖衍生物(II)其羥基取代度為95%。取lg羧基化聚苯乙烯于圓底燒瓶中，加入10mL二氯甲烷，溶脹12小時，加入0.75mL 氯化亞砜，4(TC下反應(yīng)8小時，將未反應(yīng)的氯化亞砜去除之后，再依次加入lg多糖衍生物(I) 和10mL吡啶，攪拌使其分散均勻，80 。C反應(yīng)12小時。冷卻后產(chǎn)物經(jīng)洗滌、干燥， 即取得增重率為19%的鍵合型固定相(A)。取鍵合型固定相(A)3g用15mL四氫呋喃溶脹12小時，另稱取多糖衍生物(II) 0. 529g 分散于30mL四氫呋喃溶液靜置過夜，取此溶液10mL加入已溶脹的固定相中，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 除去溶劑，重復(fù)此操作3次，即得到鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相(B)。實施例4取l g殼聚糖加入盛有15mL吡啶的反應(yīng)器中，然后加入相當(dāng)于殼聚糖1.4倍量的對甲 基-苯基異氰酸酯，6(TC反應(yīng)24小時。冷卻后加入大量乙醇使產(chǎn)物沉淀，經(jīng)過濾、洗滌后產(chǎn) 物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羥基取代度為48%;在其他條件不變的條 件下，改變對甲基-苯基異氰酸酯用量為殼聚糖的1.6倍，即得到多糖衍生物(II)其羥基 取代度為55%。取lg聚丙烯酸酯的水解產(chǎn)物于圓底燒瓶中，加入10rnL N， N—二甲基甲酰胺，溶脹6 小時，加入2.5mL氯化亞砜，5(TC下反應(yīng)8小時，將未反應(yīng)的氯化亞砜去除之后，再依次 加入lg多糖衍生物(I)和10mL丙酮，攪拌使其分散均勻，3(TC反應(yīng)12小時。冷卻后， 產(chǎn)物經(jīng)洗滌、干燥，即取得增重率16%的鍵合型固定相(A)。取上述鍵合型纖維素手性固定相3g用15mL四氫呋喃溶脹12小時，另稱取多糖衍生物(II) 0.529g溶于30mL四氫呋喃溶液靜置過夜，取此溶液lOnl加入已溶脹的固定相中， 真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，重復(fù)此操作3次，即得到鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相(B)。實施例S取lg木聚糖加入盛有40mL吡啶的反應(yīng)器中，然后加入相當(dāng)于木聚糖0.8倍量的3， 5-二硝基苯甲酰氯，80。C反應(yīng)24小時。冷卻后加入大量甲醇使產(chǎn)物沉淀，經(jīng)過濾、洗滌后產(chǎn) 物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羥基取代度為25%;在其他條件不變的條 件下，改變3， 5-二硝基苯甲酰氯的用量為木聚糖的2.8倍，即得到多糖衍生物(II)羥基 取代度為70%。取lg羧基化聚苯乙烯于圓底燒瓶中，加入5mL四氫呋喃中，溶脹16小時。加入0. 75mL 氯化亞砜，5CTC下反應(yīng)8小時，將未反應(yīng)的氯化亞砜去除之后，再依次加入lg多糖衍生物 (I)和lOmL吡啶，攪拌使其分散均勻，8(TC反應(yīng)12小時。冷卻后，產(chǎn)物經(jīng)洗滌、干燥， 即取得增重率10%的鍵合型固定相(A)。取上述鍵合型纖維素手性固定相3 g用1 5mL丙酮溶脹12小時，另稱取多糖衍生物(II) 0. 529g溶于30mL丙酮溶液靜置過夜，取此溶液l(ML加入己溶脹的固定相中，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，重復(fù)此操作3次，即得到鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相(B)。實施例6取lg葡聚糖加入盛有15mL吡啶的反應(yīng)器中，然后加入相當(dāng)于葡聚糖0. 8倍量的苯甲 酰氯，10(TC反應(yīng)24小時。冷卻后加入大量乙醇使產(chǎn)物沉淀，經(jīng)過濾、洗滌后產(chǎn)物于真空干 燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羥基取代度為31%;在其他條件不變的條件下，改 變苯甲酰氯的用量為葡聚糖的4倍，即得到多糖衍生物(II)羥基取代度為90%。取lg羧基化聚苯乙烯于圓底燒瓶中，加入10mL吡啶中，溶脹4小時，加入0.75mL氯 化亞砜，5(TC下反應(yīng)8小時，將未反應(yīng)的氯化亞砜去除之后，再依次加入l g多糖衍生物 (I)和IO mL四氫呋喃，攪拌使其分散均勻，50。C反應(yīng)12小時。冷卻后，產(chǎn)物經(jīng)洗滌、 干燥，即取得增重率14%的鍵合型固定相(A)。取上述鍵合型纖維素手性固定相3g用15 mL四氫呋喃溶脹12小時，另稱取多糖衍生 物(II) 0. 529g溶于30mL四氫呋喃溶液靜置過夜，取此溶液10mL加入已溶脹的固定相中， 真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，重復(fù)此操作3次，即得到鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相(B)。實施例7取lg羧甲基纖維素加入盛有20mL吡啶的反應(yīng)器中，然后加入相當(dāng)于羧甲基纖維素0. 9 倍量的3， 5-二硝基苯甲酰氯，50'C反應(yīng)24小時。冷卻后加入大量甲醇使產(chǎn)物沉淀，經(jīng)過 濾、洗滌后產(chǎn)物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羥基取代度為39%;在其他 條件不變的條件下，改變3， 5-二硝基苯甲酰氯用量為羧甲基纖維素的1.9倍，即得到多糖 衍生物(II)羥基取代度為65%。取lg聚甲基丙烯酸酯的水解產(chǎn)物于圓底燒瓶中，加入10mL二氯甲烷中，溶脹12小時。 加入3.2mL氯化亞砜，5(TC下反應(yīng)8小時，將未反應(yīng)的氯化亞砜去除之后，再依次將lg多 糖衍生物(I)和10mL 二氯甲烷，攪拌使其分散均勻，4(TC反應(yīng)12小時。冷卻后，產(chǎn)物 經(jīng)洗滌、干燥，即取得增重率6%的鍵合型固定相(A)。取上述鍵合型纖維素手性固定相3 g用15 mL丙酮溶脹12小時，另稱取多糖衍生物(II) 0. 529g溶于30mL丙酮溶液靜置過夜，取此溶液10mL加入已溶脹的固定相中，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 除去溶劑，重復(fù)此操作3次，即得到鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相(B)。實施例8取lg環(huán)糊精加入盛有30mL吡啶的反應(yīng)器中，然后加入相當(dāng)于環(huán)糊精1. 0倍量的對甲 氧基苯甲酰氯，100。C反應(yīng)24小時。冷卻后加入大量乙醇使產(chǎn)物沉淀，經(jīng)過濾、洗滌后產(chǎn)物 于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羥基取代度為40%;在其他條件不變的條件 下，改變對甲氧基苯甲酰氯的用量為環(huán)糊精的3.6倍，即得到多糖衍生物(n)羥基取代 度為85%。取lg聚甲基丙烯酸于圓底燒瓶中，加入10mL四氫呋喃中，溶脹5小時。加入1.6mL 氯化亞砜，5(TC下反應(yīng)8小時，將未反應(yīng)的氯化亞砜去除之后，再依次加入lg多糖衍生物 (I)和10mL吡啶，攪拌使其分散均勻，6CTC反應(yīng)12小時。冷卻后，產(chǎn)物經(jīng)洗滌、干燥， 即取得增重率13%的鍵合型固定相(A)。取上述鍵合型纖維素手性固定相3 g用15mL四氫呋喃溶脹12小時，另稱取多糖衍生 物(II) 0. 529g溶于30mL四氫呋喃溶液靜置過夜，取此溶液10mL加入己溶脹的固定相中， 真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，重復(fù)此操作3次，即得到鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相(B)。實施例9取lg淀粉加入盛有35mL吡啶的反應(yīng)器中，然后加入相當(dāng)于淀粉1.5倍量的3， 5-二硝 基苯甲酰氯，8(TC反應(yīng)24小時。冷卻后加入大量甲醇使產(chǎn)物沉淀，經(jīng)過濾、洗滌后產(chǎn)物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羥基取代度為50%,在其他條件不變的條件下， 改變3， 5-二硝基苯甲酰氯的用量為淀粉的2.5倍，即得到多糖衍生物(II)羥基取代度為 70%。取lg羧基化聚苯乙烯于圓底燒瓶中，加入10mLN， N-二甲基甲酰胺中，溶脹12小時。 加入0. 75mL氯化亞砜，50'C下反應(yīng)8小時，將未反應(yīng)的氯化亞砜去除之后，再依次加入lg 多糖衍生物(I)和10mL四氫呋喃，攪拌使其分散均勻，5(TC反應(yīng)12小時。冷卻后，產(chǎn) 物經(jīng)洗滌、干燥，即取得增重率15。/。的鍵合型固定相(A)。取上述鍵合型纖維素手性固定相3 g用15mL丙酮溶脹12小時，另稱取多糖衍生物(II) 0. 529g溶于30mL丙酮溶液靜置過夜，取此溶液10raL加入己溶脹的固定相中，真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā) 除去溶劑，重復(fù)此操作3次，即得到鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相(B)。實施例10取lg纖維素加入盛有40mL吡啶的反應(yīng)器中，然后加入相當(dāng)于纖維素0. 6倍量的苯基 異氰酸酯，10(TC反應(yīng)24小時。冷卻后加入大量乙醇使產(chǎn)物沉淀，經(jīng)過濾、洗滌后產(chǎn)物于真 空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(I)其羥基取代度為30%，在其他條件不變的條件下， 改變苯基異氰酸酯的用量為纖維素的5. 1倍，即得到多糖衍生物(II)羥基取代度為96% 。取l g聚甲基丙烯酸酯的水解產(chǎn)物于圓底燒瓶中，加入10mL吡啶中，溶脹12小時。 加入1.6mL氯化亞砜，5(TC下反應(yīng)8小時，將未反應(yīng)的氯化亞砜去除之后，再依次加入1 g 多糖衍生物(I)和10mL吡啶，攪拌使其分散均勻，8(TC反應(yīng)12小時。冷卻后，產(chǎn)物經(jīng) 洗滌、干燥，即取得增重率為17%的鍵合型固定相(A)。取上述鍵合型纖維素手性固定相3g用15mL四氫呋喃溶脹12小時，另稱取多糖衍生物 (II) 0.529g溶于30mL四氫呋喃溶液靜置過夜，取此溶液10mL加入已溶脹的固定相中， 真空旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)除去溶劑，重復(fù)此操作3次，即得到鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相(B)。
權(quán)利要求
1.本發(fā)明涉及一種鍵合-親合復(fù)合型多糖類手性固定相的制備方法，此方法同時包括以下兩步(1)將多糖衍生物(I)分散于溶劑I中，經(jīng)化學(xué)鍵合到經(jīng)溶劑II溶脹的手性固定相基質(zhì)上，獲得鍵合型固定相(A)；(2)將多糖衍生物(II)經(jīng)親合涂敷到鍵合型固定相(A)上，獲得鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相(B)。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述，其特征在于多糖衍生物(I)和(II)的制備方法為將多糖分散于經(jīng)無水處理的吡啶中，加入多糖衍生化試劑，反應(yīng)完畢冷卻之后加入沉淀劑使產(chǎn)物沉淀，經(jīng)過濾、洗滌后產(chǎn)物于真空干燥至恒重，即得到多糖衍生物(i)和(n)。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述，其特征在于多糖衍生物(I)的羥基取代度為5-50%，多糖衍生物(II)的羥基取代度為30-100%。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述，其特征在于多糖為纖維素或淀粉或環(huán)糊精或殼聚糖或木聚糖或 葡聚糖或羧甲基纖維素。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述，其特征在于多糖衍生化試劑為苯基異氰酸酯或3， 5-二甲基苯 基異氰酸酯或3， 5—二氯基苯基異氰酸或?qū)谆交惽杷狨セ?, 5-二硝基苯甲酰氯 或苯甲酰氯或3， 5-二硝基苯甲酰氯或?qū)籽趸郊柞Ｂ取?br> 6. 根據(jù)權(quán)利要求1和2和5所述，其特征在于多糖衍生化試劑用量為多糖羥基數(shù)的0-10倍。
7. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述，其特征在于沉淀劑為甲醇或乙醇。
8. 根據(jù)權(quán)利要求l所述，其特征在于手性固定相基質(zhì)為聚丙烯酸或聚甲基丙烯酸或聚丙烯 酸酯的水解產(chǎn)物或聚甲基丙烯酸酯的水解產(chǎn)物或聚丙烯酰胺或羧基化聚苯乙烯或羧甲基 纖維素。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1和2所述，其特征在于溶劑I為四氫呋喃或丙酮或吡啶；溶劑II為二 氯甲烷或四氫呋喃或吡啶或N， N — 二甲基甲酰胺。
10. 根據(jù)權(quán)利要求1和8所述，其特征在于羧基化聚苯乙烯可由聚苯乙烯與丁二酸酐，或順丁 烯二酸酐或鄰苯二甲酸酐經(jīng)傅-克?；磻?yīng)制得。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種鍵合-親合復(fù)合型多糖類手性固定相的制備方法。該發(fā)明適用于液相色譜法對手性對映體的分離和制備，擴(kuò)大了流動相使用范圍并克服了鍵合型固定相手性拆分能力低等缺點。其特征在于主要步驟為1)將多糖衍生物I經(jīng)化學(xué)鍵合到手性固定相基質(zhì)上，獲得鍵合型固定相；2)將多糖衍生物II經(jīng)親合涂敷到鍵合型固定相上，獲得鍵合-親合復(fù)合型多糖手性固定相。
文檔編號B01J20/281GK101259406SQ200710191730
公開日2008年9月10日 申請日期2007年12月17日 優(yōu)先權(quán)日2007年12月17日
發(fā)明者劉曉寧, 張曉曉, 魏榮卿 申請人:南京工業(yè)大學(xué)