10-取代吖啶-3(10)-酮類化合物、其制備方法及其用圖
【專利摘要】本發(fā)明涉及光動力學治療中的光敏劑，具體涉及如式I所示的10-取代吖啶-3(10)-酮類化合物、其制備方法及其作為光動力學治療中的光敏劑的用途。
【專利說明】
1 ο-取代吖啶-3 (10)-酮類化合物、其制備方法及其用途
技術領域
[0001] 本發(fā)明涉及光動力學治療（Photodynamic therapy，F(xiàn)OT)中的光敏劑，具體涉及 10-取代吖啶-3(10)-酮類化合物、其制備方法及其作為光動力學治療中的光敏劑的用途。
[0002] 背景知識
[0003] 利用光來進行疾病的治療已經(jīng)有三千多年的歷史了，古埃及、古印度、古中國人民 就曾利用光來治療各種疾病，包括牛皮癬、佝僂病、白癜風和皮膚癌。其實早在一百多年 前，研究人員就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了某些化合物和光結合能誘導細胞凋亡。1900年，德國的醫(yī)學生 Oscar Raab發(fā)現(xiàn)卩丫啶橙經(jīng)閃電的激發(fā)能夠殺死草履蟲。1903年，Herman Von Tappeiner和 A. Jesionek用曙紅和白光來治療皮膚癌。他們把這種現(xiàn)象定義為"光動力學作用"（Nat. Rev. Cancer 2003,3(5)，380-387)。
[0004] PDT是利用光敏劑發(fā)生光動力反應從而進行疾病的診斷和治療的一種新技術。腫 瘤的光動力學治療是指病人注射或口服一定劑量的光敏劑，一段時間后，光敏劑會匯聚在 腫瘤組織中，然后再用特定波長的光照射該部位，在基態(tài)氧存在的情況下，光敏劑吸收光 能，進而發(fā)生一系列的光化學反應，產(chǎn)生大量的活性氧而損傷附近的癌細胞，從而達到治療 腫瘤的目的。目前，人們認為光動力學治療腫瘤的機制主要有三個方面：對腫瘤的直接殺 傷作用；破壞腫瘤組織的微血管，造成血管的封閉，供血不足；免疫調(diào)節(jié)作用。和常規(guī)的手 術治療、放療、化療等治療腫瘤的手段相比，PDT具有選擇性殺死腫瘤細胞，對正常組織損傷 小，毒副作用小、可以重復治療，不會產(chǎn)生耐藥，可以消滅隱性癌病灶等一系列優(yōu)點，患者依 從性比較好，尤其適宜年老體弱、不能手術或化療的患者。
[0005] PDT需要三個必不可少的因素：光敏劑（photosensitizers，PS)、光照和氧氣。這 三要素分開并沒有治療作用，只有聯(lián)合起來才能發(fā)生光化學反應，從而治療疾病。其中，光 敏劑是最重要的因素。從臨床經(jīng)驗來看，一個理想的光敏劑應該具備以下條件：具有較好的 化學穩(wěn)定性；具有一定的水溶性；具有高效的產(chǎn)生單線態(tài)氧的能力；暗毒性小，光毒性強； 腫瘤細胞選擇性；具有良好的吸收光譜。
[0006] 目前，已上市或在研的用于癌癥的光動力學治療的光敏劑主要包括卟啉類和非卟 啉類。非卟啉類光敏劑主要有竹紅菌素類、含硫氧氮的染料類、氟硼吡咯類以及5-氨基 酉同戊酉愛等（Journal of Photochemistry and Photobiology C photochemistry Reviews 2011，12,46-67)。目前，臨床上應用的光敏劑主要是以卟啉類為主，包括Photofrin、 Temoporfin、Hiporfin(喜泊分）、Photochlor 和 Talaporfin 等。上述光敏劑對 PDT 起了 很大的推動作用，然而，他們還存在著很多缺陷。例如，Photofrin和喜泊分等都是多種卟啉 衍生物的混合物制劑，其有效成分尚不明確，因而尚無可控的質(zhì)量標準，且給藥物的安全性 帶來不確定因素。更嚴重的問題在于，上述光敏劑在用藥后4-6周內(nèi)都難以從體內(nèi)完全清 除（尤其是在皮膚中的存留時間可長達數(shù)周），因此，患者需要很長時間生活在避光環(huán)境下 以避免皮膚光毒性副反應。此外，撲啉類化合物具有很大的芳香結構體系，其水溶性很差， 為了改善藥物的水溶性所做的結構改造增加了藥物的合成難度和生產(chǎn)成本，導致卟啉類光 敏劑藥物的價格昂貴。
[0007] 總之，研制新型安全、有效的PDT光敏劑具有重大臨床應用價值。
[0008] 關于10-取代吖啶-3 (10)-酮類化合物很少有文獻報道（Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft[Abteilung]B ：Abhandlungen 1943,76B,1187-96), 而且沒有任何有關該類化合物的生物活性報道，更沒有將該分子作為PDT光敏劑的報道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0009] 本發(fā)明公開了如式I所示的10-取代吖啶-3 (10)-酮類化合物或其藥學上可接受 的鹽或溶劑化物，所述式I化合物具有如下結構：
[0010]
[0011] 其中Ri為非取代或X取代的1~6碳的直鏈或支鏈烷烴、非取代或X取代的3~ 6碳的環(huán)烷基、苯基、各種取代的苯基、芐基或苯環(huán)上各種取代的芐基；
[0012] R2為氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、_0R5、_NR5R6、1~6碳的直鏈或支鏈烷經(jīng)，且R 2 為任意位置的單取代或多取代，可相同也可不同；
[0013] R3為氫、氟、氯、溴、碘、1~6碳的直鏈或支鏈烷烴、3~6碳的環(huán)烷基、苯基、各種 取代的苯基、芐基、苯環(huán)上各種取代的芐基、烯丙基或炔丙基；
[0014] R4為氫、氟、氯、溴、碘、1~6碳的直鏈或支鏈烷烴、羥基、氨基、_01?7或-謝7馬，且 心為任意位置的單取代或多取代，可相同也可不同；
[0015] 馬為1~6碳的非取代或X取代的直鏈或支鏈烷烴、3~6碳的環(huán)烷基、苯基、各 種取代的苯基、芐基或苯環(huán)上各種取代的芐基、烯丙基或炔丙基；
[0016] R6為氫、1~6碳的非取代或X取代的直鏈或支鏈烷烴、3~6碳的環(huán)烷基、苯基、 各種取代的苯基、芐基或苯環(huán)上各種取代的芐基、烯丙基或炔丙基；
[0017] X為氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、-〇R7S-NR7Rs，且X為單取代或多取代，可相同也可 不同；
[0018] 馬為1~6碳的非取代或取代的直鏈或支鏈烷烴、3~6碳的環(huán)烷基、苯基、各種 取代的苯基、芐基或苯環(huán)上各種取代的芐基、烯丙基或炔丙基；
[0019] Rs為氫、1~6碳的非取代或取代的直鏈或支鏈烷烴、3~6碳的環(huán)烷基、苯基、各 種取代的苯基、芐基或苯環(huán)上各種取代的芐基、烯丙基或炔丙基。
[0020] 本發(fā)明的式I化合物優(yōu)選&為甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、 叔丁基或芐基；優(yōu)選R 2為氫、氟、氯、溴、羥基、氨基或-0R 5，其中優(yōu)選R5為甲基、乙基、丙基、 丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基、芐基、烯丙基、炔丙基、3-羥基正丙基、 2-羥基乙基、2,3-二羥基丙基或3-氯正丙基；優(yōu)選R 3為氫、甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、 異丁基、苯基或取代的苯基；優(yōu)選R4為氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、甲基或乙基。
[0021] 本發(fā)明的式I化合物更優(yōu)選&為甲基、乙基、丙基、丁基或芐基；更優(yōu)選R2為氫、 6_氯、7-氯、6-羥基、6-甲氧基、6-乙氧基、6-正丙氧基、6-環(huán)丙甲氧基、6-芐氧基、6-炔丙 氧基、6-烯丙氧基、6-(3-羥基丙氧基）、6-(2_羥基乙氧基）或6-(2,3_二羥基丙氧基）； 更優(yōu)選R3為氫、乙基、苯基或取代的苯基；更優(yōu)選R 4為氫、氯、溴、羥基或甲基。
[0022] 本發(fā)明優(yōu)選的式I化合物如下：
[0023] 10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-1);
[0024] 10-乙基吖啶-3 (10)-酮（1-2);
[0025] 10-丙基吖啶 _3 (10)-酮（1-3);
[0026] 10- 丁基吖啶-3 (10)-酮（1-4);
[0027] 10-芐基吖啶-3 (10)-酮（1-5);
[0028] 6-氯-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-6);
[0029] 7-氯-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-7);
[0030] 6-甲氧基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-8);
[0031] 6-羥基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-9);
[0032] 6-芐氧基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-10);
[0033] 6-乙氧基-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-11);
[0034] 6-丙氧基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-12);
[0035] 6-環(huán)丙甲氧基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-13);
[0036] 6-烯丙氧基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-14);
[0037] 6-炔丙氧基-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-15);
[0038] 6-(2-羥基乙氧基）-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-16);
[0039] 6-(3-羥基丙氧基）-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-17);
[0040] 6-(2, 3-二羥基丙氧基）-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-18);
[0041] 9-乙基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-19)。
[0042] 本發(fā)明的另一個目的是提供了如式I所示10-取代吖啶-3 (10)-酮類化合物的制 備方法，如下反應式：
[00431
[0044] 具體包括以下步驟：
[0045] (1)式II化合物與式VII化合物以及銅粉在堿性條件下加熱發(fā)生烏爾曼偶聯(lián)反 應，制得式III化合物；所采用的堿性試劑選自碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、氫氧 化鈉、氫氧化鉀，優(yōu)選碳酸鉀；采用的溶劑選自于DMF、DMS0、正丁醇、正戊醇、乙二醇、甲苯， 優(yōu)選正戊醇；采用的溫度選自于50°C~200°C，優(yōu)選140°C~160°C ;
[0046] (2)式III化合物在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)合，制得式IV化合物；所采用的 酸選自硫酸、多聚磷酸PPA、Eaton's酸（質(zhì)量比P 205 : CH3S03H=1 : 10)或三氯化鋁，優(yōu) 選PPA或Eaton's酸；所采用的溫度選自于0°C~200°C，優(yōu)選50°C~110°C ;
[0047] (3)式IV化合物經(jīng)過還原、氧化制得式V化合物；所采用的還原劑選自于硼氫化 鈉、腈基硼氫化鈉、硼氫化鉀、硼烷-四氫呋喃或氫化鋁鋰，優(yōu)選四氫鋁鋰；還原所采用的 溶劑選自于二氯甲烷、THF、乙醚、甲苯，優(yōu)選乙醚和甲苯；還原所采用的溫度選自于50°C~ 200°C，優(yōu)選110°C ;所采用的氧化劑選自于高錳酸鉀、重鉻酸鉀、次氯酸鈉、三氯化鐵、雙氧 7K、氧氣或DDQ，優(yōu)選三氯化鐵；氧化所采用的溶劑選自于甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲燒、四 氫呋喃、水的一種或多種混合使用，優(yōu)選乙醇和水；氧化所采用的溫度選自于〇°c~100°C， 優(yōu)選50°C ;
[0048] (4)式V化合物與鹵代烴RJ反應得到式VI化合物；其中，鹵代烴RJ中的札如 式I化合物中所定義，Y為碘、氯或溴；優(yōu)選的鹵代烴選自于碘甲烷、溴甲烷、碘乙烷、溴乙 烷、1-碘丙烷、1-溴代丙烷、1-碘正丁烷、1-溴正丁烷、溴代環(huán)丙甲基、溴芐，優(yōu)選碘甲烷、碘 乙燒、1-碘丙烷、1-碘正丁烷或溴芐；所采用的溶劑選自于二氯甲燒、乙腈、乙酸乙酯、DMF、 DMS0、甲苯或四氫呋喃，優(yōu)選DMF ;所采用的溫度選自于0 °C~200 °C，優(yōu)選40 °C~80 °C ;
[0049] (5)式VI化合物經(jīng)過脫甲基反應，然后在堿性條件下異構化得到式la化合物；所 采用的脫甲基的試劑選自于氫碘酸水溶液、氫溴酸水溶液、濃鹽酸、BBr 3、BI3、BC13、Me3SiI 或吡啶鹽酸鹽，優(yōu)選45 %的氫碘酸水溶液或40 %的氫溴酸水溶液；堿化試劑選自于碳酸 鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀或三乙胺，優(yōu)選碳酸氫鈉飽和水溶液；脫甲基所 采用的溫度選自于〇°C~200°C，優(yōu)選100°C~130°C ;
[0050] (6)式la化合物與格式試劑R3MgY發(fā)生親核加成，然后被氧化得到式I化合物；其 中，格式試劑R 3MgY中的R3如式I化合物中所定義，Y為碘、氯或溴；優(yōu)選的格式試劑選自 于甲基溴化鎂、乙基溴化鎂、丙基溴化鎂、苯基溴化鎂、烯丙基溴化鎂、環(huán)己基溴化鎂或丁基 溴化鎂，優(yōu)選乙基溴化鎂或苯基溴化鎂；親核加成反應所采用的溶劑選自于無水四氫呋喃、 無水二氯甲烷、無水甲苯、無水乙醚，優(yōu)選無水二氯甲烷和四氫呋喃；親核加成反應的溫度 選自于-50°C~100°C，優(yōu)選-10°C~25°C ;氧化反應所采用的氧化劑選自于02、三氯化鐵、 DDQ、高錳酸鉀、重鉻酸鉀、次氯酸鈉或雙氧水，優(yōu)選三氯化鐵；其中氧化反應所采用的溶劑 選自于甲醇、乙醇、異丙醇、二氯甲烷、四氫呋喃、水的一種或多種混合使用，優(yōu)選乙醇和水 的混合溶劑；其中氧化反應所采用的溫度選自于〇°C~100°C，優(yōu)選50°C。
[0051] 在上述反應式中，&、R2、私和R4的定義如式I化合物中所定義。
[0052] 本發(fā)明的另一個目的是提供式I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為 新型光敏劑在疾病的光動力學防治方面的用途。所述疾病包括惡性腫瘤、癌前病變或良性 病變；其中所述的惡性腫瘤是實體瘤；其中所述的實體瘤選自于肺癌、皮膚癌、黑色素瘤、 食管癌、膀胱癌、頭頸部癌、鼻咽癌、支氣管癌、乳腺癌、宮頸癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、膽管癌、 前列腺癌、腦腫瘤、結腸癌或上述實體瘤切除后的癌殘留；其中所述的癌前病變選自于粘膜 白斑、萎縮性胃炎、宮頸糜爛、乳腺囊性增生、老年日光性角化病、色素性干皮病或胃腸道息 肉；其中所述的良性病變選自于視網(wǎng)膜黃斑變性、鮮紅斑痣、銀肩病、類風濕性關節(jié)炎、血管 成形術后再狹窄、紅斑狼瘡皮損、類風濕性關節(jié)炎或動脈粥樣硬化斑塊。
[0053] 本發(fā)明人通過對式I化合物的深入研究，首次發(fā)現(xiàn)該類化合物具有抗腫瘤活性。 尤其令人驚訝的是，可見光照射能夠極顯著地增強式I化合物的抗腫瘤活性。例如，通過式 I化合物對肺癌細胞的光動力學實驗發(fā)現(xiàn)，給予一段時間可見光照射后，式I化合物的細胞 毒活性比無光照條件下增強了 200~10000倍，且對正常細胞具有一定的選擇性。因此，式 I化合物作為新型的PDT光敏劑有望用于制備光動力學防治腫瘤的藥物。
[0054] 本發(fā)明還提供了一種光動力學防治疾病的藥物組合物，其中含有治療有效量的式 I化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物和藥學上可接受的載體。所述藥物組合物可以 是注射劑、凍干制劑、軟膏劑、搽劑、普通片劑或膠囊、緩控釋片劑或膠囊、顆粒劑、散劑、糖 漿劑或口服液。
【附圖說明】
[0055] 圖1化合物1-1的核磁共振氫譜；
[0056] 圖2化合物1-1的紫外-可見吸收光譜；
[0057] 圖3化合物1-5的核磁共振氫譜；
[0058] 圖4化合物1-5的紫外-可見吸收光譜；
[0059] 圖5化合物1-6的核磁共振氫譜；
[0060] 圖6化合物1-6的紫外-可見吸收光譜；
[0061] 圖7化合物1-7的核磁共振氫譜；
[0062] 圖8化合物1-7的紫外-可見吸收光譜；
[0063] 圖9化合物1-8的核磁共振氫譜；
[0064] 圖10化合物1-8的紫外-可見吸收光譜；
[0065] 圖11化合物1-10的核磁共振氫譜；
[0066] 圖12化合物1-10的紫外-可見吸收光譜。
【具體實施方式】
[0067] 下面通過實施例具體說明本發(fā)明的內(nèi)容。在本發(fā)明中，以下所述的實施例是為了 更好的闡述本發(fā)明，并不是用來限制本發(fā)明的范圍。
[0068] 實施例1
[0069] 10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-1)的制備：
[0070]
[0071] 步驟一：
[0072] 分別稱取 20g 鄰氯苯甲酸（II-1) (127. 74mmol，leq)，20g 的碳酸鉀（144. 71mmol， 1. 131eq)和658mg的銅粉（10. 34mmol，0. 081eq)于500mL的三頸瓶中。再加入170mL的正 戊醇溶解，氮氣保護。攪勾后，滴加16. 8mL的間氨基苯甲醚（134. 51mmol，1. 053eq)，升溫 至140°C回流24h。待反應完畢，停加熱冷卻，蒸去溶劑戊醇，加入lOOmL水溶解過量的鹽， 再滴加2N HC1酸化，調(diào)pH至3~4,有大量的黑色固體析出。抽濾，濾餅再用二氯甲烷溶 解，再依次水洗，2N HC1洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮，硅膠柱層析（石油醚： 乙酸乙酯：冰醋酸= 200 : 10 : 0.2)，得27g 土色固體，2-((3-甲氧基苯基）氨基）苯甲 酸（I11-1)，收率 87. 0%。
[0073]步驟二：
[0074] 稱取約lllg的多聚磷酸PPA(328.87mmol，4eq)于250mL單頸瓶中，110°C加熱 30min左右，使多聚磷酸能順利攪拌。緩慢加入20g的2-((3-甲氧基苯基）氨基）苯甲酸 (III-1) (82. 22mmol，leq)，繼續(xù)加熱3h。TLC檢測反應完畢后，停止加熱，冷卻后冰浴中滴 加約lOOmL的水，水解多聚磷酸，接著滴加20%的氫氧化鈉溶液，堿化，調(diào)pH至8~9左右， 有黃色絮狀固體生成。抽濾，濾餅依次用200mL水洗，200mL的乙醚洗，紅外燈下烘干，得到 18g黃白色固體，1-甲氧基吖啶-9(10H)_酮和3-甲氧基吖啶-9(10H)_酮混合物（IV-la 和IV-lb)，兩異構體收率97. 2 %。
[0075] 步驟三：
[0076] 將18g的1-甲氧基吖啶-9 (10H)-酮和3-甲氧基吖啶-9 (10H)-酮混合物（IV-la 和IV-lb) (79. 91mmol，leq)溶于180mL的乙醚中，攪勻后，冰浴中緩慢分批加入12. 5g的四 氫鋁鋰（399. 57mmol，5eq)。待其氫氣釋放完畢，加入180mL甲苯，移至油浴中，113°C回流 12小時。TLC檢測反應完畢，停加熱，待其冷卻后，冰浴中緩慢加入十水硫酸鈉淬滅四氫錯 鋰，直至不再放出氣體。抽濾，濾餅反復用二氯甲烷洗，直至TLC檢測濾餅中沒有產(chǎn)物殘留。 收集濾液，濃縮旋干。將得到的粗品溶于300mL的乙醇和60mL的水的混合溶液中，再加入 39g的無水三氯化鐵（239. 73mm〇l，3eq)，50°C加熱半個小時。蒸去大部分的溶劑乙醇，加入 約lOOmL的水和200mL的二氯甲烷，攪勻。滴加飽和的碳酸氫鈉溶液中和，調(diào)pH至7~8。 抽濾，黑色粘稠狀濾餅反復用二氯甲烷洗，直至TLC檢測濾餅中無產(chǎn)物。收集濾液，分出有 機相，水相用二氯甲烷萃取（lOOmLx 3)，合并有機相，依次水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉 干燥。旋干硅膠柱層析（石油醚：乙酸乙酯=50 : 1)分出4g棕黑色固體3-甲氧基吖啶 以-113)，產(chǎn)率23.9%。
[0077] 步驟四：
[0078] 將 1. 5g 3-甲氧基吖啶（V-lb) (7. 17mmol，leq)溶于 50mL 的 DMF，滴加約 2. 68mL 碘甲烷（43. 01mmol，6eq)，50°C加熱24h。蒸去剩余的碘甲燒，抽濾，濾餅依次用少量的DMF、 二氯甲烷、乙醚洗去濾餅中未反應的原料，紅外燈下烘干得到1. 60g的棕黃色固體3-甲氧 基-10-甲基吖啶碘銨鹽（VI-1)，產(chǎn)率63. 5%。
[0079] 步驟五：
[0080] 將1. 40g的3-甲氧基-10-甲基吖啶碘銨鹽（VI-1) (3. 99mmol，leq)溶于41mL的 45%的氫碘酸溶液中（247. 17mmol，62eq) (d = 1. 7g/mL)，呈黃色混懸液。升溫至125°C， 加熱回流24h。待原料反應完畢，停止加熱，緩慢加入碳酸氫鈉飽和溶液中和氫碘酸，調(diào)pH 至7~8。隨后加入約50mL的二氯甲烷，攪勻后，分出有機相。水相再用二氯甲烷萃取五 遍（50mLx 5)。合并有機相，依次水洗、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮，硅膠柱層析 (二氯甲烷：甲醇=50 : 1)，分出610mg的橘紅色固體，10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-1)， 收率 73. 1%。4 NMR(300MHz，Me0D) S8.44(s，lH)，8.05-7.78(m，3H)，7.64(d，J = 9·3Ηζ， lH)，7.52-7.38(m，lH)，6.83(d，J = 9.3Hz，lH)，6.42(s，lH)，3.91(s，3H) ;13C NMR(75MHz， MeOD) δ 182. 43,146. 07,141. 02,139. 48,134. 11，133. 26,130. 48,128. 34,123. 33,122. 77， 121. 71, 115. 19,99. 03,34. 19 ；ESI MS m/z 210. 1 [M+H]+；HRMS forC 14HnN0+H cacld 210.0919 found 210.0912.
[0081] 實施例2
[0082] 10-乙基吖啶-3 (10)-酮（1-2)的制備 [00831
[0084] 將202mg(0. 97mmol，leq)的3-甲氧基吖啶（V-lb)溶于2mL的DMF中，再滴加約 0. 47mL(5. 79mm〇l，6eq)的碘乙烷，70°C加熱52h。停止反應后，蒸除溶劑DMF，柱層析（二 氯甲燒：甲醇=100 : 1)除去未反應的原料，收集到320mg的粗品，直接投下一步。將粗 品溶于10. lmL(60. 14mm〇l，62eq)的45%的氫碘酸水溶液中，125°C回流28h。停加熱，待反 應冷卻后，滴加飽和的碳酸氫鈉溶液中和氫碘酸，并堿化pH至7~8,再用二氯甲烷反復萃 ?。?0mL X 5)，合并有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。蒸干柱層析（二氯甲 烷：甲醇=50 : 1)，得到45mg的橘紅色的固體10-乙基吖啶-3 (10)-酮（1-2)，兩步合并 收率 20.8%。4 NMR(300MHz，Me0D) S8.48(s，lH)，7.98-7.81(m，3H)，7.67(d，J = 9·3Ηζ， lH)，7.56-7.32(m，lH)，6.84(d，J = 9.3Hz，lH)，6.47(s，lH)，4.52(q，J = 7·1Ηz，2Η)， 1. 45(t，J = 7. 2Hz，3H) ;13C NMR(75MHz，MeOD) δ 184. 36,146. 75,143. 19,140. 39,136. 25， 135. 39,132. 62,130. 28,125. 30,124. 79,123. 78,116. 85,100. 51，44· 16,12. 58 ;ESI MS m/ z 224. 1[M+H]+；HRMS for C 15H13N0+H cacld 224. 1075 found 224. 1081.
[0085] 實施例3
[0086] 10-丙基吖啶-3 (10)-酮（1-3)的制備
[0087]
[0088] 反應步驟參照實施例2,得到50mg的橘紅色固體10-丙基吖啶-3 (10)-酮（1-3)， 兩步合并收率22.0%。1!1匪1?(3001抱，]^00)5 8.68(8，1!1)，8.01((1，了 = 8.2抱，1!1)， 7.98-7.87(m，2H)，7.82(d，J = 9.3Hz，lH)，7.51(t，J = 7. lHz，lH)，6.95(d，J = 9·2Ηζ， lH)，6.56(s，lH)，4.51(t，2H)，1.93(m，2H)，l. 17(t，J = 7·4Ηζ，3Η) ;13C NMR(75MHz，MeOD) δ 183. 67, 147. 12, 143. 82, 140. 84, 136. 48, 135. 55, 132. 71，130. 03, 125. 51，124. 82， 123.95,117.27,100.88,50.53,21.57,11.65 ；ESI MS m/z238. 1 [M+H]+；HRMS for C 16H15N0+H cacld 238.1232 found 238.1237.
[0089] 實施例4
[0090] 10- 丁基吖啶-3 (10)-酮（1-4)的制備
[0091]
[0092] 反應步驟參照實施例2,得到30mg的橘紅色的固體10- 丁基吖啶-3(10)-酮 (1-4)，兩步合并收率 16. 8%。1!! NMR(300MHz，Me0D) δ 8. 62(s，1H)，8. 01(d，J = 7. 9Hz，1H)， 7.93(d，J = 2.5Hz，2H)，7.79(d，J = 9.3Hz，lH)，7.57-7.43(m，lH)，6.91(d，J = 9.2Hz， lH)，6.52(s，lH)，4.61-4.45(m，2H)，1.96-1.80(m，2H)，1.65(dq，J = 14·4,7·3Ηζ，2Η)， 1. 10(t，J = 7. 3Hz，3H) ;13C NMR(75MHz，MeOD) δ 183. 08,145. 38,141. 29,138. 81，134. 27， 133. 60,130. 78,128. 65,123. 37, 123. 11，121. 98, 115. 16,98. 90,46. 97,28. 21，19. 59， 12.72 ；ESI MS m/z252. 1[M+H]+；HRMS for C 17H17N〇+H cacld 252. 1388 found 252. 1394.
[0093] 實施例5
[0094] 10-芐基吖啶-3 (10)-酮（1-5)的制備
[0095]
[0096] 反應步驟參照實施例2,得到60mg的橘紅色固體10-芐基吖啶-3 (10)-酮 (1-5)，兩步合并收率 21.9%。4 NMR(300MHz，MeOD) δ 8.64(s，lH)，7.98(d，J = 7·9Ηζ， lH)，7.74(dd，J = 11.6,8.3Hz，3H)，7.43(t，J = 7.2Hz，lH)，7.33-7.15(m，3H)，7.06(d， J = 7. 1Ηz，2Η)，6. 84(d，J = 9. 2Hz，1H)，6. 38(s，1H)，5. 72(s，2H) ;13C NMR(75MHz，MeOD) δ 182. 71，146. 05,141. 79,139. 57,134.44,134. 13,133. 69,130. 74,128. 80,128.54， 127. 50,125. 67,123. 69,123. 21,121. 90,115. 48,99. 84,51. 01 ；ESI MS m/z 286. 1[M+H]+； HRMS for C20H15NO+H cacld 286. 1232 found 286. 1238.
[0097] 實施例6
[0098] 6-氯-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-6)的制備
[0099]
[0100] 步驟一：
[0101] 分另丨」稱取 20g 的 2,4_ 二氯苯甲酸（II-2) (104. 71mmol，leq)，29g 的 K2C03 (209 . 40mmol，2eq)，240mg 的銅粉（3. 77mmol，0· 036eq)，溶于 160mL 的戊醇中，隨后逐 漸升溫。待其攪勻后，滴加19. 34g的間氨基苯甲醚（157. 06mmol，1. 5eq)升溫至137°C回流 24h。停加熱，蒸去戊醇，加入適量的水（20mL)溶解部分的鹽，再加入約120mL的2N鹽酸中 和，逐漸有黑色固體析出。抽濾，濾餅經(jīng)甲醇兩次重結晶，紅外燈下烘干，得到15g的灰綠色 固體4-氯-2-( (3-甲氧基苯基）胺）苯甲酸（111-2)，收率51. 6%。
[0102] 步驟二：
[0103] 將158的4-氯-2-((3-甲氧基苯基）胺）苯甲酸（111-2)溶于5〇1^的自制的 Eaton's酸中（質(zhì)量&P205 : CH3S03H=1 : 10)，攪勻，升溫至50°C，加熱8h。停加熱，冰浴 中緩慢滴加約30mL的水，不斷有大量的黃色固體析出，抽濾，濾餅用少量的水洗，乙醚洗， 黃綠色濾餅紅外燈下干燥。粗品DMF和甲醇混合溶劑（DMF : CH30H = 4 : 1)重結晶兩次 得到7g蒼白色的固體3-氯-6-甲氧基吖啶-9(10Η)_酮（IV-2b)，收率49. 9%。
[0104] 步驟三：
[0105] 將 7g 的 3-氯-6-甲氧基吖啶-9(10H)-酮（IV-2b) (26. 96mmol，leq)溶于 90mL 的無水乙醚中，冰浴中緩慢加入5. llg的LiAlH4(134. 78mm〇l，5eq)。待其氫氣釋放完畢，加 入90mL的無水甲苯，升溫至110°C回流12h。停加熱，冷卻后冰浴中緩慢加入十水硫酸鈉淬 滅，直至無氣泡產(chǎn)生。抽濾，濾餅用二氯甲烷洗滌多次，濾液濃縮。將得到的粗品的中間體 溶于250mL乙醇和50mL水的混合溶劑中，加入13. lg的無水FeCl3(80. 88mmol，3eq)，50°C 反應lh。停加熱，蒸去部分的乙醇溶劑，緩慢加入飽和的碳酸氫鈉約300mL左右中和。調(diào) pH至7~8左右，再加入約200mL的二氯甲烷。攪勻后抽濾，濾餅反復用二氯甲烷沖洗，直 至TLC檢測濾餅中無產(chǎn)物。濾液分出有機相，水相再用二氯甲烷萃取三遍（lOOmLx 3)，合并 有機相，水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。蒸干柱層析（石油醚：乙酸乙酯=25 : 1) 得到6. lg的黃綠色的固體3-氯-6-甲氧基吖啶（V-2b)，兩步收率92. 9%。
[0106] 步驟四：
[0107] 稱取 1. lg 的 3-氯-6-甲氧基吖啶（V_2b) (4. 51mmol，leq)溶于 50mL 的 DMF 中， 呈黃綠色溶液。然后滴加1. 69mL的碘甲烷（27. 08mol，6eq)。升溫至45~50°C，反應24h。 停加熱，抽濾，濾餅依次用少量的二氯甲烷洗，乙醚洗，紅外燈下烘干，得到1. 20g的橘黃色 的固體3-氯-6-甲氧基-10-甲基吖啶碘銨鹽（VI-2)，產(chǎn)率69. 0%。
[0108] 步驟五：
[0109] 將220mg的3-氯-6-甲氧基-10-甲基吖啶碘銨鹽（VI_2)(0. 57mmol，leq)溶 于5. 71mL的45%氫碘酸水溶液中（35. 37mmol，62eq)，升溫至125°C左右，回流24h。停加 熱，冷卻后，滴加飽和的碳酸氫鈉溶液中和氫碘酸，調(diào)pH至7~8。加入10mL的二氯甲燒 攪勻，反應液由棕黃色變成深紅色。分出有機相，水相再用二氯甲烷萃取五遍（10mLx 5)。 合并有機相，依次水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮，硅膠柱層析（二氯甲烷： 甲醇=50 : 1)，得到114mg的橘紅色固體6-氯-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-6)，產(chǎn)率 82. 1%。蟲 NMR(300MHz，MeOD) S8.31(s，lH)，7.92-7.67(m，2H)，7.57(d，J = 9·3Ηζ，1Η)， 7.33(d，J = 8.3Hz，lH)，6.76(d，J = 9. 1Hz，1H)，6.32(s，1H)，3.81(s，3H) ;13C NMR(75MHz， MeOD) δ 182. 85,162. 35,151. 95,145. 52,139. 37,133. 00,131. 29,128. 27,123. 29,122. 57， 119. 65,114. 54,98. 96,33. 86 ；ESI MS m/z 244. 1 [M+H]+；HRMS for C 14H10C1N0+H cacld 244. 0529 found 244. 0524.
[0110] 實施例7
[0111] 7-氯-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-7)的制備
[0112]
[0113] 反應步驟參照實施例6,得到84mg的橘紅色固體7-氯-10-甲基吖啶-3 (10)-酮 (1-7)，產(chǎn)率 73.3 %。蟲 NMR(300MHz，DMS〇-d) S8.26(s，lH)，7.93(d，J = 2·2Ηζ，1Η)， 7· 83(d，J = 9· 3Hz，1Η)，7· 70(dd，J = 9· 2,2· 3Hz，1Η)，7· 57(d，J = 9· 5Hz，1Η)，6· 60(d，J = 9.4Hz，lH)，6.10(s，lH)，3.75(s，3H) ;13C NMR(75MHz，DMS0-d) δ182·85，145·56，138·43， 136. 64,133. 29,132. 85,131. 35,128. 90,126. 54,124. 84,122. 33,117. 71，100. 63,35· 05 ; ESI MS m/z 244. 1[M+H]+；HRMS for C 14H10C1N0+H cacld 244. 0529found 244.0533.
[0114] 實施例8
[0115] 6-甲氧基-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-8)的制備
[0116]
[0117] 稱取3. 5g的3-氯-6-甲氧基-10-甲基吖啶碘銨鹽（VI-2)溶于25%的醋酸-吡 啶溶液中（17mL吡啶-50mL醋酸）升溫至100°C加熱24h。原料反應完，停加熱，蒸去過量 的吡啶及其醋酸，再加入約40mL左右的飽和碳酸氫鈉溶液，中和剩余的醋酸，調(diào)pH至7~ 8。再加入約50mL的甲醇，抽濾，濾除析出的鹽。濾液濃縮蒸去部分溶劑，再次加入50mL的 甲醇，再次濾除析出的鹽。這樣反復加入甲醇，濃縮，析出，抽濾3~5次。濾液蒸干，柱層 析（二氯甲烷：甲醇=25 : 1)，得到2. 0g橘黃色的固體6-甲氧基-10-甲基吖啶-3(10) 酉同（1-8)，收率 92. 1 %。4 NMR(300MHz，MeOD) δ 8. 21(s，1H)，7. 67(d，J = 8. 9Hz，1H)， 7. 48(d，J = 9. 2Hz，1H)，6· 98(d，J = 7· 9Hz，2H)，6· 74(d，J = 9. 0Hz，1H)，6· 39(s，1H)， 3.97(s，3H)，3.77(s，3H) ;13C NMR(75MHz，Me0D) δ180·55，164·78，144·97，141·18，140·51， 132. 66,131. 71，126. 05,119. 40,116. 22,114. 10,98· 85,96· 25,54· 85,33· 85 ;ESI MS m/z 240. 1[M+H]+；HRMS for C 15H13N02+H cacld 240. 1025found 240. 1026.
[0118] 實施例9
[0119] 6-羥基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-9)的制備
[0120]
[0121]稱取 1. 06g 的 6_ 甲氧基-10-甲基B丫啶 _3 (10)-酮（1-8) (4. 43mmol，leq)，溶于 45mL的45%的氫碘酸水溶液中（274. 67mmol，62eq)，升溫至125°C，回流24h。反應完畢后 停加熱，冷卻后加入飽和的碳酸氫鈉溶液中和氫碘酸，調(diào)pH至7~8,再加入約200mL的 正丁醇分出有機相，水相再用正丁醇萃?。╨OOmL x 5)。合并有機相，再反復用飽和食鹽水 洗，直至洗去大部分殘留碘化鈉（碘化鈉烤板顯色）。無水硫酸鈉干燥。濃縮，硅膠柱層 析（二氯甲烷：甲醇=25 : 1)得到2g左右的粗品（含有大量的鹽）。再用甲醇反復溶 解，濾過除鹽，濃縮得到900mg的黃綠色固體6-羥基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-9)，收 率 90.2%。4 NMR(300MHz，DMSO-d) δ 8.64 (s，lH)，7.84 (d，J = 8·9Ηζ，2H)，6.94 (s，lH)， 6.92-6.88(m，3H)，3.88(s，3H) ;13C NMR(75MHz，DMS0-d) δ179·24，168·89，149·10，145·13， 143. 74,134. 07,132. 03,126. 65,120. 29,119. 25,114. 60,109. 23,100. 23,36· 30 ;ESI MS m/z226. 1[M+H]+；HRMS for C 14HnN02+H cacld 226.0868 found 226.0863.
[0122] 實施例10
[0123] 6-芐氧基-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-10)的制備
[0124]
[0125] 分別稱取90mg的6-羥基卩丫啶酮（1-9) (0· 40mmol，leq)，165mg的碳酸鉀 (1. 20mmol，3eq)溶于4mL的DMF中，再分批滴加82mg(0. 48mmol，1. 2eq)的溴化芐，室溫攪 拌5h。停反應，分別加入5mL的水和10mL的二氯甲烷，分出有機相，水相再用二氯甲烷萃取 (10mLx 5)。合并有機相，依次水洗，飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。濃縮柱層析（二氯甲 烷：甲醇=30 : 1)，分出64mg橘紅色固體6-芐氧基-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-10)， 收率 50.7%。4 NMR(300MHz，Me0D) S8.26(s，lH)，7.73(d，J = 8.9Hz，lH)，7.57-7.46(m， 3H)，7.45-7.28(m，3H)，7.16(s，lH)，7.09(dd，J = 8.9,2.0Hz，lH)，6.77(dd，J = 9.2， 1. 6Hz，1H)，6. 41 (s，1H)，5. 26(s，2H)，3. 80(s，3H) ;13C 匪R(75MHz，MeOD) δ 181. 98， 164. 08,145. 76,141. 61，140. 76,136. 05,133. 18,132. 25,128. 28,127. 95,127. 47,127. 07， 120. 15,116. 74,114. 65,99. 41,98. 11,70. 36,34. 27 ；ESI MS m/z 316. 1 [M+H]+；HRMS for C21H17N02+H cacld 316. 1338 found 316. 1345.
[0126] 實施例11
[0127] 6-乙氧基-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-11)的制備
[0128]
[0129] 反應步驟參照實施例10,得到23mg橘黃色的固體6-乙氧基-10-甲基吖 啶-3(10)-酮（1_11)。收率39.5%。 1!1匪1?(3001抱，]^00)5 8.59(8，1!1)，7.87((1，了 = 8.9Hz，lH)，7.75(d，J = 9.1Hz，lH)，7.23-7.04(m，2H)，6.92(d，J = 8.9Hz，lH)，6.70(s， 1H)，4· 27(dd，J = 13. 8,6· 9Hz，2H)，3· 99(s，3H)，1. 50(t，J = 6. 9Hz，3H) ;13C NMR(75MHz， MeOD) δ 180. 68, 167. 89, 147. 91，145. 09, 144. 87, 136. 06, 135. 19, 127. 80, 122. 62， 120. 15,118. 52,102. 11,99. 92,67. 31,37. 55,16. 09 ；ESI MS m/z 254. 1 [M+H]+；HRMS for C16H15N02+H cacld 254. 1181 found 254. 1176.
[0130] 實施例12
[0131] 6-丙氧基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-12)的制備
[0132]
[0133] 反應步驟參照實施例10，得到75mg的橘紅色固體6-丙氧基-10-甲基吖 啶-3(10)-酮（1-12)，收率 70. 1 %。4 NMR(300MHz，MeOD) δ 8. 12(s，1H)，7. 56(d，J = 8. 9Hz，1H)，7· 40(d，J = 9. 2Hz，1H)，6· 86(dd，J = 8· 8,1. 7Hz，1H)，6· 79(s，1H)，6· 70(d， J = 9.1Hz，1H)，6.34 (s，lH)，4.00 (t，J = 6. 5Hz，2H)，3.66 (s，3H)，1.85 (m，2H)，1.10 (t， J = 7. 4Hz，3H) ;13C NMR(75MHz，MeOD) δ 181. 02,166. 22,146. 40,142. 90,142. 67,134. 48， 133. 58,127. 29,120. 98,118. 10,116. 44,100. 77,98· 40,71· 67,35· 84,23· 48,10. 83 ;ESI MS m/z 268. 1[M+H]+;HRMS for C17H17N02+H cacld268. 1338 found 268. 1342.
[0134] 實施例13
[0135] 6-環(huán)丙甲氧基-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-13)的制備
[0136]
[0137] 反應步驟參照實施例10,得到40mg橘黃色固體6-環(huán)丙甲氧基-10-甲基吖 啶-3(10)-酉同（1-13)，收率 35. 8 %。4 NMR(300MHz，MeOD) δ 8. 08(s，1H)，7. 59(d，J = 8. 9Hz，1H)，7· 40(d，J = 9. 3Hz，1H)，6· 92(dd，J = 8· 8,1. 9Hz，1H)，6· 86(s，1H)，6· 67(dd， J = 9.2，1.3Hz，lH)，6.28(s，lH)，3.95(d，J = 7.0Hz，2H)，3.67(s，3H)，0.86(dq，J = 23. 9,12. 0Hz，1H)，0· 68(q，J = 5. 9Hz，2H)，0· 43(q，J = 4. 7Hz，2H) ;13C NMR(75MHz，MeOD) δ 181. 66,164. 35,145. 37,141. 38,140. 45,132. 92,131.96,126.75,119.62,116.27， 114. 40,99. 20,97. 16,73. 20,34. 04,9. 43,2. 22 ；ESI MS m/z280. 1 [M+H]+；HRMS for C18H17N02+H cacld 280. 1338found 280. 1343.
[0138] 實施例14
[0139] 6-烯丙氧基-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-14)的制備
[0140]
[0141] 反應步驟參照實施例10,得到35mg的橘紅色的固體6-烯丙氧基-10-甲基吖 啶-3(10)-酉同（1-14)，收率 33. 0 %。4 NMR(300MHz，MeOD) δ 8. 27(s，1H)，7. 69(dd，J = 19.1，6.2Hz，lH)，7.55(dd，J = 12.9,6.4Hz，lH)，7.09-6.96(m，2H)，6.76(dd，J = 9.2， 1. 3Hz，1H)，6. 42(s，1H)，6. 13(ddd，J = 22. 5,10. 5,5. 3Hz，1H)，5. 51(m，1H)，5. 36(dd，J = 10.5，l.lHz，lH)，4.72(d，J = 5.1Hz，2H)，3.80(s，3H) ;13C NMR(75MHz，Me0D) δ180·77， 163. 63,145. 13,141. 17,140. 52,132. 72,131. 80,127. 92,126. 20,119. 58,116. 80,116. 33， 114.24,98.89,97.32,68.77,33.87 ；ESI MS m/z 266. 1 [M+H] + ；HRMS for C 17H15N〇2+H cacld 266.1181 found 266.1175.
[0142] 實施例15
[0143] 6-炔丙氧基-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-15)的制備
[0144]
[0145] 反應步驟參照實施例10,得到45mg的橘紅色的固體6-炔丙氧基-10-甲基 口丫啶-3(10)-酉同（1-15)，收率 42.7 %。4匪1?(3001抱，]^00)58.46(8，1!1)，7.88((1， J = 8. 9Hz，1H)，7. 68(d，J = 9. 3Hz，1H)，7. 33(s，1H)，7. 16(dd，J = 8· 9,2· 1Hz，1H)， 6. 85(d，J = 9. 2Hz，1H)，6· 52(s，1H)，5· 02(d，J = 2· 3Hz，2H)，3· 95(s，3H)，3· 12(s， 1H) ;13C 匪R(75MHz，MeOD) δ 181. 28,162. 36,145. 49,141. 11，140. 49,132. 81，131. 84， 126. 64,120. 10,116. 67,113. 88,98. 95,98. 11,82. 23,76. 16,55. 56,33. 89 ；ESI MS m/z 264. 1[M+H]+；HRMS for C 17H13N〇2+H cacld 264. 1025found 264. 1028.
[0146] 實施例16
[0147] 6-(2-羥基乙氧基）-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-16)的制備
[0148]
[0149] 稱取 90mg 的 6-羥基-10-甲基卩丫啶-3 (10)-酮（1-9) (0· 40mmol，leq)，165mg 的碳 酸鉀（1. 20mm〇l，3eq)以及催化量的碘化鈉溶于4mL的DMF中，再滴加150mg的2-溴乙醇 (L20mm 〇l，3eq)，6(TC攪拌48h。停反應后，直接蒸干柱層析（二氯甲烷：甲醇：三乙胺= 100 : 5 : 0.2)分出38mg的橘黃色的固體6-(2-羥基乙氧基）-10-甲基吖啶-3(10)-酮 (1-16)，收率35.3%。 1!1匪1?(3001抱，]^00)5 8.82(8，1!1)，8.03((1，了 = 9.0抱，1!1)， 7. 92 (d，J = 9. 1Hz，1H)，7. 41 (s，1H)，7. 29 (d，J = 8. 7Hz，1H)，7. 06 (d，J = 9. 0Hz，1H)， 6. 91 (s，1H)，4. 37(m，2H)，4. 16(s，3H)，4. 00(m，2H) ;13C 匪R(75MHz，MeOD) δ 178. 37， 167. 11，146. 89,144. 63,144. 13,135. 10,134. 22,125. 94,121. 83,119. 65,117. 87,100. 83， 99. 17,72. 00,61. 38,36. 54 ；ESI MS m/z 270. 1 [M+H]+；HRMS for C 16H15N03+H cacld 270.1130found270. 1136.
[0150] 實施例17
[0151] 6-(3-羥基丙氧基）-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-17)的制備
[0152]
[0153] 反應步驟參照實施例16,得到40mg的橘黃色的固體6-(3-羥基丙氧基）-10-甲 基吖啶-3(10)-酮（1_17)，收率35.3%。 1!1匪1?(3001抱，]^00)5 8.52(8，1!1)，7.85((1， J = 8. 9Hz，1H)，7. 72(d，J = 9. 2Hz，1H)，7. 19(s，1H)，7. 09(d，J = 8. 9Hz，1H)，6. 90(d，J =9. 1Hz，1H)，6· 61(s，1H)，4· 33(t，J = 6· 2Hz，2H)，3· 96(s，3H)，3· 81(t，J = 6· 1Ηz，2Η)， 2. 10(m，2H) ;13C 匪R(75MHz，MeOD) δ 181. 61，166. 38,147. 09,143. 43,143. 14,134. 74， 133. 87,127. 84,121. 48,118. 54,116. 63,101. 13, 98. 91，67. 11，59. 29,36. 12,33. 08 ;ESI MS m/z 284. 1[M+H]+;HRMS for C17H17N03+H cacld 284. 1287 found 284. 1281.
[0154] 實施例18
[0155] 6-(2,3_二羥基丙氧基）-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-18)的制備
[0156]
[0157] 稱取 90mg 的 6_ 羥基-10-甲基B丫啶 _3 (10)-酬（1-9) (0· 40mmo1 , leq)，165mg 的 碳酸鉀（1. 20mmol，3eq)以及催化量的碘化鈉溶于4mL的DMF中，再滴加 lllmg(l. 20mmol， 3eq)的2_(氯甲基）環(huán)氧乙烷。80°C反應20h。停止反應后，直接蒸干柱層析（二氯甲烷： 甲醇：三乙胺=100 : 5 : 0.2)分出40mg橘黃色固體6-(2, 3-二羥基丙氧基）-10-甲 基吖啶-3(10)-酮（1-18)，收率 33.4%。4 NMR(300MHz，MeOD) S8.68(s，lH)，7.93(d， J = 8. 9Hz，1H)，7· 82(d，J = 9. 1Hz，1H)，7· 30(s，1H)，7· 19(d，J = 8. 7Hz，1H)，6· 99(d， J = 9. 1Hz，1H)，6. 77 (s，1H)，4. 43-4. 33 (m，1H)，4. 33-4. 23 (m，1H)，4. 17-4. 09 (m，1H)， 4.05(s，3H)，3.77(d，J = 4.4Hz，2H) ;13C NMR(75MHz，Me0D) δ179·34，166·68，146·86， 144. 08,143. 69,134. 98,134. 09,130. 13,121. 64,119. 16,117. 41，101. 10,99· 08,71· 60， 71.48,63.83,36.51 ；ESI MS m/z300. 1[M+H] + ；HRMS for C 17H17N04+H cacld 300. 1236found 300. 1241.
[0158] 實施例19
[0159] 9-乙基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-19)的制備
[0160]
[0161] 量取4. 4mL的乙基溴化鎂（4. 40mm〇l，20eq)于干燥并且氮氣保護的兩頸瓶中，然 后于-10°(：緩慢滴加4511^的10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-1)(0.22臟〇1，169)的無水二氯 甲烷溶液。滴畢，原料的橘紅色逐漸褪去，反應液變成灰色。維持低溫環(huán)境，繼續(xù)攪拌lh。 隨后加水淬滅，濾過，收集濾液。濾液用二氯甲烷萃取（10mLx 5)，合并有機相，水洗，飽和 食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥，旋干得粗品中間體。再將該粗品溶于5mL乙醇和lmL水的混 合溶劑中，加入l〇7mg的無水三氯化鐵（0. 66mmol，3eq)，50°C反應。半個小時后停加熱，蒸 去大部分的溶劑，加入5mL水和10mL的二氯甲烷攪勻。分出有機相，水相再用二氯甲烷萃 取（10mLx 5)，合并有機相，依次水洗、飽和食鹽水洗，無水硫酸鈉干燥。旋干硅膠柱層析 (二氯甲烷：甲醇=50 : 1)，得到24mg的橘紅色固體9-乙基吖啶-3(10)-酮（1-19)， 收率 46. 0%。4 NMR(300MHz，MeOD) δ 8. 35(d，J = 8. 4Hz，1H)，8. 20(d，J = 9. 7Hz，1H)， 8. 04(d，J = 8. 6Hz，1H)，7. 92(t，J = 7. 6Hz，1H)，7. 56(t，J = 7. 5Hz，1H)，6. 97(d，J = 9.9Hz，lH)，6.59(s，lH)，4.08(s，3H)，3.55(q，J = 7.4Hz，2H)，1.42(t，J = 7.5Hz，3H); 13C NMR(75MHz，MeOD) δ 182. 32,156. 93,147. 26,140. 87,135. 26,130. 37,129. 55,127. 89， 124. 96,122. 10,121. 00,117. 53,100. 99,36. 38, 22. 49,16. 05 ;ESI MS m/z 238.1 [M+H]+; HRMS for C16H15N0+H cacld 238. 1232found 238. 1227.
[0162] 實施例20
[0163] 式I化合物作為PDT光敏劑的細胞毒活性評價
[0164] 1、實驗目的：檢測可見光對式I化合物的抗腫瘤活性的影響，以及式I化合物對癌 細胞和正常細胞的選擇性差異。
[0165] 2、實驗材料：96孔細胞培養(yǎng)板購自Costar公司；DMEM高糖培養(yǎng)基購自Gibco公 司；RPMI1640培養(yǎng)基購自Gibco公司；胎牛血清購自Gibco公司；DMS0購自Sigma公司； EnoGeneCell? Counting Kit-8 (CCK-8)細胞活力檢測試劑盒由南京恩晶生物科技有限公 司提供。
[0166] 3、實驗儀器：ChemBase CBS-CJ-1FD超凈工作臺；三洋二氧化碳培養(yǎng)箱；倒置顯微 鏡；美國熱電MK3酶標儀。光源參數(shù)：功率：9w電壓220V~240V色溫：6500K頻率：50/60Hz。
[0167] 4、受試藥物：式I化合物。樣品用DMS0配制成母液使用，使用時用完全培養(yǎng)基稀 釋使用，DMS0終濃度不超過0. 01% ;陽性對照藥：紫杉醇注射液，太極集團四川太極制藥有 限公司，5mL :30mg。
[0168] 5、細胞株：人肺癌細胞NCI-H460 ;細胞培養(yǎng)于含10%胎牛血清的RPMI1640中培 養(yǎng)基；人胚肺成纖維細胞HELF ;細胞于含10%小牛血清的DMEM高糖培養(yǎng)基中培養(yǎng)。
[0169] 6、實驗方案：取活細胞比例達90%以上的細胞進行實驗。細胞增殖抑制試驗采用 EnoGeneCell? Counting Kit-8 (CCK-8)細胞活力檢測試劑盒。細胞消化、計數(shù)、制成濃度為 1 X 105個/mL的細胞懸液，96孔板中每孔加入100 μ L細胞懸液（每孔1 X 10 4個細胞）；96 孔板置于37°C，5% C02培養(yǎng)箱中培養(yǎng)24小時；每孔加入100 μ L相應的含藥物的培養(yǎng)基，同 時設立陰性對照組，DMS0溶媒對照組，光照組，每組5個復孔；96孔板置于37°C，5% 0)2培 養(yǎng)箱中培養(yǎng)72小時；其中光照組在加藥后4-6小時后給予可見光照射，照射時間為12小時 左右，然后繼續(xù)培養(yǎng)。每孔加入10 μ L CCK-8溶液，將培養(yǎng)板在培養(yǎng)箱內(nèi)孵育1-4小時，用 酶標儀測定在450nm處的0D值，計算抑制率并采用GraphPad Prism 5軟件計算出IC5。值。
[0170] 7、實驗結果：式I化合物對人肺癌細胞NCI-H460及人胚肺成纖維細胞HELF的體 外增殖活性的IC 5。見下表：
[0171]
[0172] 實驗結果表明，在沒有光照的情況下化合物1-1、1-6、1-7、1-8和1-10對人肺癌細 胞NCI-H460具有一定的抑制活性，而對人胚肺成纖維細胞HELF的抑制作用很弱，存在明顯 的選擇性。其中，化合物1-5對兩種細胞均沒有明顯的抑制作用。給予一段時間的可見光 照射后，各化合物對人肺癌細胞NCI-H460增殖的抑制作用均具有極顯著的增強，其抗腫瘤 活性增強了 200~10000倍。其中，化合物1-10對NCI-H460的抗增殖活性的IC5?？梢赃_ 到3. 687nM。另一方面，光照也能增強化合物對人胚肺成纖維細胞HELF的抑制作用。雖然 光照都能明顯增強化合物對肺癌細胞NCI-H460和胚肺成纖維細胞HELF的體外增殖活性， 但是此時大部分化合物仍能表現(xiàn)出一定的選擇性。因此，從以上細胞水平測試的結果來看， 式I化合物具有成為光動力學治療藥物的潛力。尤其重要的是，本發(fā)明化合物在無光照情 況下具有很好的安全性，且在光照下具有一定的腫瘤選擇性，因此有望開發(fā)成為更安全、有 效的PDT光敏劑。
[0173] 實施例21
[0174] 片劑
[0175] 將實施例1中制得的化合物1-1 (50g)、羥丙甲基纖維素 E(150g)、淀粉（200g)、聚 維酮K30適量和硬脂酸鎂（lg)混合，制粒，壓片。
【主權項】
1. 如式I所示的10-取代吖啶-3(10)-酮類化合物或其藥學上可接受的鹽或溶劑化 物：其中R1為非取代或X取代的1~6碳的直鏈或支鏈烷烴、非取代或X取代的3~6碳 的環(huán)烷基、苯基、各種取代的苯基、芐基或苯環(huán)上各種取代的芐基；R2為氫、氟、氯、溴、碘、羥 基、氨基、-〇R 5、-NR5R6U~6碳的直鏈或支鏈烷烴，且私為任意位置的單取代或多取代，可 相同也可不同；R 3為氫、氟、氯、溴、碘、1~6碳的直鏈或支鏈烷烴、3~6碳的環(huán)烷基、苯基、 各種取代的苯基、芐基、苯環(huán)上各種取代的芐基、烯丙基或炔丙基；R 4為氫、氟、氯、溴、碘、 1~6碳的直鏈或支鏈烷烴、羥基、氨基、-〇馬或-NR7R8，且R4為任意位置的單取代或多取代， 可相同也可不同；且當R1為甲基時，R 2、私和R4至少有一個不是氫； 1?5為1~6碳的非取代或X取代的直鏈或支鏈烷烴、3~6碳的環(huán)烷基、苯基、各種取 代的苯基、芐基或苯環(huán)上各種取代的芐基、烯丙基或炔丙基； R6為氫、1~6碳的非取代或X取代的直鏈或支鏈烷烴、3~6碳的環(huán)烷基、苯基、各種 取代的苯基、芐基或苯環(huán)上各種取代的芐基、烯丙基或炔丙基； X為氟、氯、溴、碘、羥基、氨基、-OR7S-NR7R8,且X為單取代或多取代，可相同也可不 同； 馬為1~6碳的非取代或取代的直鏈或支鏈烷烴、3~6碳的環(huán)烷基、苯基、各種取代 的苯基、芐基或苯環(huán)上各種取代的芐基、烯丙基或炔丙基； R8為氫、1~6碳的非取代或取代的直鏈或支鏈烷烴、3~6碳的環(huán)烷基、苯基、各種取 代的苯基、芐基或苯環(huán)上各種取代的芐基、烯丙基或炔丙基。2. 根據(jù)權利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物中：R 甲基、 乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、仲丁基、叔丁基或芐基；R2為氫、氟、氯、溴、羥基、氨基 或-OR 5，其中R5為甲基、乙基、丙基、丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、環(huán)丙甲基、環(huán)丁甲基、芐 基、烯丙基、炔丙基、3-羥基正丙基、2-羥基乙基、2, 3-二羥基丙基或3-氯正丙基；R3為氫、 甲基、乙基、丙基、丁基、異丙基、異丁基、苯基或取代的苯基；R 4為氫、氟、氯、溴、碘、羥基、氨 基、甲基或乙基；且當R1為甲基時，R 2、私和R4至少有一個不是氫。3. 根據(jù)權利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物中：R 甲基、 乙基、丙基、丁基或芐基；R2為氫、6-氯、7-氯、6-羥基、6-甲氧基、6-乙氧基、6-正丙氧基、 6_環(huán)丙甲氧基、6-芐氧基、6-炔丙氧基、6-烯丙氧基、6-(3-羥基丙氧基）、6-(2_羥基乙氧 基）或6-(2,3_二羥基丙氧基）；R 3為氫、乙基、苯基或取代的苯基；R4為氫、氯、溴、羥基或 甲基；且當R1為甲基時，R 2、私和R4至少有一個不是氫。4. 根據(jù)權利要求1所述的式I化合物，其特征在于，所述的式I化合物包括下列化合 物： 10-乙基吖啶-3 (10)-酮（1-2); 10-丙基吖啶-3 (10)-酮α-3); 10- 丁基吖啶-3 (10)-酮（1-4); 10-芐基吖啶-3 (10)-酮（1-5); 6- 氯-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-6); 7- 氯-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-7); 6-甲氧基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-8); 6-羥基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-9); 6_芐氧基-10-甲基吖啶_3 (10)-酮（1-10); 6-乙氧基-10-甲基吖啶-3(10)-酮（I-Il); 6_丙氧基-10-甲基吖啶_3 (10)-酮（1-12); 6_環(huán)丙甲氧基-10-甲基吖啶_3 (10)-酮（1-13); 6_烯丙氧基-10-甲基吖啶_3 (10)-酮（1-14); 6_炔丙氧基-10-甲基吖啶_3 (10)-酮（1-15); 6-(2-羥基乙氧基）-10-甲基吖啶-3(10)-酮（1-16); 6-(3-羥基丙氧基）-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-17); 6-(2, 3-二羥基丙氧基）-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-18); 9-乙基-10-甲基吖啶-3 (10)-酮（1-19)。5. 如權利要求1所述的式I化合物的制備方法，如下反應式：具體包括以下步驟： (1) 式II化合物與式VII化合物以及銅粉在堿性條件下加熱發(fā)生烏爾曼偶聯(lián)反應，制 得式III化合物； (2) 式III化合物在酸性條件下發(fā)生分子內(nèi)的環(huán)合，制得式IV化合物； (3) 式IV化合物經(jīng)過還原、氧化制得式V化合物； (4) 式V化合物與鹵代烴R1Y反應得到式VI化合物，其中，鹵代烴R1Y中的R1如式I化 合物中所定義，Y為碘、氯或溴； (5) 式VI化合物經(jīng)過脫甲基反應，然后在堿性條件下異構化得到式Ia化合物； (6) 式Ia化合物與格式試劑R3MgY發(fā)生親核加成，然后被氧化得到式I化合物，其中， 格式試劑R3MgY中的R 3如式I化合物中所定義，Y為碘、氯或溴； 在上述反應式中，R2、私和R 4的定義如式I化合物中所定義。6. 如權利要求1至4中任一項所述的式I化合物或10-甲基吖啶-3 (10)-酮（化合物 1-1)或其藥學上可接受的鹽或溶劑化物作為光敏劑在疾病的光動力學防治方面的用途。7. 如權利要求6的用途，其特征在于，所述疾病包括惡性腫瘤、癌前病變或良性病變。8. 如權利要求7的用途，其特征在于，所述的惡性腫瘤是實體瘤，其選自于肺癌、皮膚 癌、黑色素瘤、食管癌、膀胱癌、頭頸部癌、鼻咽癌、支氣管癌、乳腺癌、宮頸癌、胰腺癌、肝癌、 胃癌、膽管癌、前列腺癌、腦腫瘤、結腸癌或上述實體瘤切除后的癌殘留。9. 如權利要求7的用途，其特征在于，所述的癌前病變或良性病變選自于粘膜白斑、萎 縮性胃炎、宮頸糜爛、乳腺囊性增生、老年日光性角化病、色素性干皮病、胃腸道息肉、視網(wǎng) 膜黃斑變性、鮮紅斑痣、銀肩病、類風濕性關節(jié)炎、血管成形術后再狹窄、紅斑狼瘡皮損、類 風濕性關節(jié)炎或動脈粥樣硬化斑塊。10. -種光動力學防治疾病的藥物組合物，其中含有治療有效量的如權利要求1至4中 任一項所述的式I化合物或10-甲基吖啶-3 (10)-酮（化合物1-1)或其藥學上可接受的 鹽或溶劑化物和藥學上可接受的載體。
【文檔編號】A61P1/04GK105884686SQ201510038299
【公開日】2016年8月24日
【申請日】2015年1月22日
【發(fā)明人】孫宏斌, 程勇, 溫小安
【申請人】中國藥科大學