、SEQ ID N0:5、SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID N0:10、SEQ ID N0:11、SEQ ID N0:12、SEQ ID N0:13、SEQ ID N0:14、SEQ ID N0:15、SEQ ID N0:16、SEQ ID N0:17、SEQ ID N0:18、SEQ ID N0:19、SEQ ID N0:20、SEQ ID N0:21、SEQ ID N0:22、SEQ ID N0:23、SEQ ID N0:24、SEQ ID N0:25、SEQ ID N0:26、SEQ ID N0:27、SEQ ID N0:28、SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、SEQ ID N0:36、SEQ ID N0:37、SEQ ID N0:38、SEQ ID N0:39、SEQ ID N0:40;(b)包含(a)中任一或多個(gè)及任何組合所示的核苷酸序列的多核苷 酸，其編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的多肽;及(c)包含能與(a)、（b)中任一或多個(gè)序列或其互 補(bǔ)序列選擇性雜交的核苷酸序列的多核苷酸，
[0053] 其中在所述第一個(gè)樣品中測(cè)量的水平與參考水平統(tǒng)計(jì)學(xué)基本相似是所述對(duì)象是 否具有所述狀況之一的指征。
[0054] 根據(jù)本發(fā)明的另一方面，提供了選自用于診斷對(duì)象中的膿毒癥的預(yù)定的一組基因 的至少一個(gè)基因。
[0055] 本發(fā)明的另一方面提供了選自用于預(yù)后對(duì)象中的膿毒癥的預(yù)定的一組基因的至 少一個(gè)基因。
[0056] 本發(fā)明的另一方面提供了一種檢測(cè)或預(yù)測(cè)對(duì)象中的膿毒癥的方法。所述方法通常 包括測(cè)量在得自對(duì)象的合適液體樣品中選自預(yù)定的一組基因的至少一個(gè)基因的至少一個(gè) 膿毒癥連續(xù)體標(biāo)志物表達(dá)產(chǎn)物的水平，并將測(cè)量的水平與至少一個(gè)對(duì)照對(duì)象中的相應(yīng)膿毒 癥連續(xù)體標(biāo)志物表達(dá)產(chǎn)物的水平進(jìn)行對(duì)比，所述對(duì)照對(duì)象是正常對(duì)象，其中至少一個(gè)膿毒 癥連續(xù)體標(biāo)志物表達(dá)產(chǎn)物的水平與相應(yīng)膿毒癥連續(xù)體標(biāo)志物表達(dá)產(chǎn)物的水平之間的差異 表示對(duì)象中存在膿毒癥。
[0057] 本發(fā)明另一方面提供了一種評(píng)估對(duì)象是否具有選自感染、輕度膿毒癥和重度膿毒 癥的多種狀況之一的方法。所述方法通常包括以下步驟:測(cè)量在得自對(duì)象的合適液體樣品 中選自預(yù)定的一組基因的至少一個(gè)基因的至少一個(gè)膿毒癥連續(xù)體標(biāo)志物表達(dá)產(chǎn)物的水平， 并將測(cè)量的水平與在多個(gè)對(duì)照對(duì)象中相應(yīng)膿毒癥連續(xù)體標(biāo)志物表達(dá)產(chǎn)物的水平進(jìn)行比較， 所述對(duì)照對(duì)象是至少一個(gè)感染陽性對(duì)象、至少一個(gè)輕度膿毒癥陽性對(duì)象及至少一個(gè)重度膿 毒癥陽性對(duì)象，其中當(dāng)至少一個(gè)表達(dá)產(chǎn)物的水平與任一對(duì)照對(duì)象的相應(yīng)膿毒癥連續(xù)體標(biāo)志 物表達(dá)產(chǎn)物的水平統(tǒng)計(jì)學(xué)基本相似時(shí)，是所述對(duì)象是否具有所述狀況之一的指征。
[0058] 本發(fā)明另一方面提供了檢測(cè)和/或預(yù)后對(duì)象中膿毒癥的試劑盒，其包含能在得自 對(duì)象的合適液體樣品中選擇性結(jié)合選自預(yù)定的一組基因的至少一個(gè)基因的至少一個(gè)膿毒 癥連續(xù)體標(biāo)志物表達(dá)產(chǎn)物的抗體，及用于檢測(cè)抗體與至少一個(gè)表達(dá)產(chǎn)物補(bǔ)體成分之間形成 的復(fù)合物的試劑。
[0059] 本發(fā)明另一方面提供了評(píng)估和/或預(yù)測(cè)對(duì)象中膿毒癥的嚴(yán)重性的試劑盒，其包含 能在得自對(duì)象的合適液體樣品中選擇性結(jié)合選自預(yù)定的一組基因的至少一個(gè)基因的至少 一個(gè)膿毒癥連續(xù)體標(biāo)志物表達(dá)產(chǎn)物的抗體，及用于檢測(cè)抗體與至少一個(gè)表達(dá)產(chǎn)物的補(bǔ)體成 分之間形成的復(fù)合物的試劑。
[0060] 優(yōu)選地，試劑盒是用于評(píng)估對(duì)象是否具有或處于發(fā)生選自感染、輕度膿毒癥和重 度膿毒癥的多種狀況之一的風(fēng)險(xiǎn)。
[0061] 有利地，至少一個(gè)基因選自預(yù)定的一組基因，其包含:人?；?CoA合成酶長(zhǎng)鏈家族 成員I(ACSLl)基因、人膜聯(lián)蛋白A3(ANXA3)基因、人半胱氨酸富集的跨膜模塊I(CYSTMl)基 因、人染色體19開放讀框59(C19orf59)基因、人集落刺激因子2受體β低親和性(粒細(xì)胞-巨 噬細(xì)胞）（CSF2RB)基因、人DEAD(Asp-Glu-Ala-Asp)盒多肽60-樣(DDX60L)基因、人IgG的Fc 片段高親和性Ib受體(CD64) (FCGRlB)基因、人游離脂肪酸受體2(FFAR2)基因、人甲酰肽受 體2(FPR2)基因、人熱激70kDa蛋白lB(HSPAlB)基因、人干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白I (IFITMl)基 因、人干擾素誘導(dǎo)的跨膜蛋白3(IFITM3)基因、人白細(xì)胞介素 IiKILlB)基因、人干擾素1受體 拮抗劑（ILlRN)基因、人白細(xì)胞免疫球蛋白樣受體亞家族A(具有TM結(jié)構(gòu)域)成員5(LILRA5) 基因、人亮氨酸富集的α-2-糖蛋白I(LRGl)基因、人髓細(xì)胞白血病序列1(BCL2-相關(guān)）(MCL1) 基因、人NLR家族細(xì)胞凋亡抑制蛋白（NAIP)基因、人核因子白細(xì)胞介素3調(diào)節(jié)的（NFIL3)基 因、人5 核苷酸酶細(xì)胞溶質(zhì)III (NT5C3)基因、人6-磷酸果糖-2-激酶/果糖-2，6-二磷酸酶3 (PFKFB3)基因、人磷脂促翻轉(zhuǎn)酶I(PLSCRl)基因、人前動(dòng)力蛋白2(PROK2)基因、人RAB24成員 RAS致癌基因家族(RAB24)基因、人SlOO鈣結(jié)合蛋白A12(S100A12)基因、人選擇蛋白L(SELL) 基因、人溶質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)家族22(有機(jī)陽離子/麥角硫因轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白）成員4(SLC22A4)基因、人線粒體 超氧化物歧化酶2(SOD2)基因、人SP100核抗原（SP100)基因、人toll-樣受體4(TLR4)基因、 人趨化因子(C-C基序)配體5 (CCL5)基因、人趨化因子(C-C基序)受體7 (CCR7)基因、人CD3d 分子S(CD3-TCR復(fù)合物）（CD3D)基因、人CD6分子（CD6)基因、人Fas細(xì)胞凋亡抑制分子3 (FAHO)基因、人IgE的Fc片段高親和性I受體α多肽(FCERlA)基因、人顆粒酶K(顆粒酶3;類 胰蛋白酶II) (GZMK)基因、人白細(xì)胞介素7受體（IL7R)基因、人殺傷細(xì)胞凝集素樣受體亞家 族B成員I(KLRBl)基因、人mal T-細(xì)胞分化蛋白（MAL)基因。
[0062] 有利地，選自預(yù)定的一組基因的至少一個(gè)基因在膿毒癥對(duì)象中是上調(diào)或下調(diào)的。
[0063] 有利地，選自預(yù)定的一組基因的至少一個(gè)基因從對(duì)照和無感染SIRS至無 SIRS的感 染、至輕度膿毒癥至重度膿毒癥是逐漸上調(diào)或下調(diào)的。
[0064] 有利地，可以選擇或使用任何數(shù)目的預(yù)定的一組基因及任何組合以診斷和/或預(yù) 后膿毒癥。
[0065] 有利地，可以選擇或使用任何數(shù)目的預(yù)定的一組基因及任何組合以評(píng)估和/或預(yù) 測(cè)經(jīng)檢測(cè)膿毒癥陽性的對(duì)象中膿毒癥的嚴(yán)重性。
[0066] 優(yōu)選地，至少一個(gè)膿毒癥連續(xù)體標(biāo)志物轉(zhuǎn)錄物選自：（a)包含列表1中列出的任一 序列所示核苷酸序列的多核苷酸；（b)包含列表1中列出的任一序列所示核苷酸序列的多核 苷酸，其編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的多肽。
[0067] 有利地，本發(fā)明可用于區(qū)分有無膿毒癥的患者。本發(fā)明也可用于區(qū)分具有膿毒癥 及具有重度膿毒癥的患者。
[0068] 有利地，本發(fā)明可用于早期檢測(cè)和診斷膿毒癥，也用于監(jiān)測(cè)患者以改良這種患者 的治療和結(jié)果。
[0069] 有利地，本發(fā)明可用于鑒別和/或分類對(duì)象或患者作為膿毒癥治療的候選者。
[0070] 本發(fā)明的其它方面和特征對(duì)于本領(lǐng)域技術(shù)人員在回顧如下本發(fā)明特定實(shí)施方案 的描述結(jié)合附圖將顯而易見。
[0071] 附圖簡(jiǎn)述
[0072]如下圖中僅以舉例方式例證了本發(fā)明的實(shí)施方案。
[0073]圖1:通過qPCR獲得的感染(無 SIRS)、輕度和重度膿毒癥樣品與對(duì)照組相比的相對(duì) 平均變化倍數(shù)。(A)30個(gè)上調(diào)基因；及(B)IO個(gè)下調(diào)基因。
[0074] 圖2:從四種不同基因分類方法中鑒別的重疊基因。
[0075] 圖3:在膿毒癥連續(xù)體中具有上調(diào)或下調(diào)表達(dá)水平的基因的無監(jiān)督分級(jí)聚類熱圖 (unsupervised hierarchical clustering heatmap)。
[0076] 圖4:基于6個(gè)模型(A-F)的箱線圖，其使得可以對(duì)膿毒癥/非膿毒癥患者進(jìn)行分層。 以各自的水平線表示的膿毒癥/非膿毒癥之間的預(yù)定截止值(cut off)基于可達(dá)到的最高 總精準(zhǔn)度的判定規(guī)則。對(duì)于每個(gè)模型，產(chǎn)生基于100個(gè)樣品的訓(xùn)練集合(左側(cè)），使用61個(gè)樣 品的盲試(右側(cè)）以驗(yàn)證模型。所述模型是：
[0077] (A)使用40個(gè)基因及作為標(biāo)準(zhǔn)化管家基因的HPRTl。
[0078] (B)使用8個(gè)基因及作為標(biāo)準(zhǔn)化管家基因的HPRTl。
[0079] (C)使用40個(gè)基因及作為標(biāo)準(zhǔn)化管家基因的GAPDH。
[0080] (D)使用8個(gè)基因及作為標(biāo)準(zhǔn)化管家基因的GAPDH。
[0081 ] (E)使用40個(gè)基因及作為標(biāo)準(zhǔn)化管家基因的HPRTl和GAPDH。
[0082] (F)使用11個(gè)基因及作為標(biāo)準(zhǔn)化管家基因的HPRTl和GAPDH。
[0083]圖5:基于37個(gè)基因（A)或14個(gè)基因（B)的表示85個(gè)膿毒癥患者的箱線圖。應(yīng)用加權(quán) 得分系統(tǒng)，使用2個(gè)模型，其使得可以劃分重度膿毒癥與輕度膿毒癥。
[0084]圖6:選自對(duì)照、感染、輕度膿毒癥和重度膿毒癥/膿毒性休克患者的平均血漿蛋白 質(zhì)濃度(S100A12)，表示膿毒癥嚴(yán)重性與蛋白質(zhì)濃度之間的相關(guān)性。
[0085] 發(fā)明詳述
[0086] 本發(fā)明使用多基因標(biāo)記方法作為衍生自在分離自對(duì)象血液樣品的白細(xì)胞中基因 表達(dá)譜的診斷性生物標(biāo)志物，其提供了與現(xiàn)有方法相比明顯更精確和更快速的診斷方法。 有利地，基因表達(dá)譜克服了或者至少減少了膿毒癥延遲診斷的問題，因?yàn)榛虻纳险{(diào)或下 調(diào)發(fā)生在功能性基因產(chǎn)物如促炎蛋白的合成之前。有利地，本發(fā)明可以可靠地及精確地分 類具有膿毒癥的個(gè)體，或者提供該綜合征進(jìn)展的預(yù)后線索，從而可以更有效地進(jìn)行治療性 干預(yù)。
[0087] 進(jìn)行隊(duì)列研究（cohort study)。關(guān)于急診膿毒癥患者的隊(duì)列研究的目的包括：（i) 獲得并確認(rèn)在有和無膿毒癥的患者白細(xì)胞中差異表達(dá)的基因表達(dá)組，以增強(qiáng)膿毒癥的早期 診斷;及（ii)研究基因表達(dá)組的預(yù)后值以通過在膿毒癥發(fā)作時(shí)預(yù)測(cè)其嚴(yán)重性而指導(dǎo)膿毒癥 的治療。
[0088] 有利地，本發(fā)明提供了一種檢測(cè)或預(yù)測(cè)對(duì)象中膿毒癥的方法，所述方法包括：
[0089] i .測(cè)量分離自對(duì)象的第一個(gè)樣品中至少一個(gè)生物標(biāo)志物的水平;及
[0090] ii .將測(cè)量的水平與相應(yīng)生物標(biāo)志物的參考水平進(jìn)行比較，
[0091] 其中所述至少一個(gè)生物標(biāo)志物選自：（a)包含如下任一所示核苷酸序列的多核苷 酸或其片段、同系物、變體或衍生物：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID N0:5、SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID N0:10、 SEQ ID N0:11、SEQ ID N0:12、SEQ ID N0:13、SEQ ID N0:14、SEQ ID N0:15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID N0:17、SEQ ID N0:18、SEQ ID N0:19、SEQ ID N0:20、SEQ ID N0:21、SEQ ID N0:22、SEQ ID N0:23、SEQ ID N0:24、SEQ ID N0:25、SEQ ID N0:26、SEQ ID N0:27、SEQ ID N0:28、SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、SEQ ID N0:36、SEQ ID N0:37、SEQ ID N0:38、SEQ ID N0:39、SEQ ID N0:40;(b)包含(a)中任一序列所示核苷酸序列的多核苷酸，其編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的 多肽;及(c)包含能與(a)、（b)中的任一序列或其互補(bǔ)序列選擇性雜交的核苷酸序列的多核 苷酸，
[0092] 其中在所述第一個(gè)樣品中測(cè)量的水平與參考水平之間的差異是第一個(gè)樣品中存 在膿毒癥的指征。
[0093] 有利地，本發(fā)明還提供了一種檢測(cè)或預(yù)測(cè)對(duì)象是否具有選自如下多種狀況之一的 方法:對(duì)照、感染、非感染性全身性炎性反應(yīng)綜合征（SIRS)、輕度膿毒癥、重度膿毒癥、膿毒 性休克和隱匿性休克，所述方法包括：
[0094] i .測(cè)量分離自對(duì)象的第一個(gè)樣品中至少一個(gè)生物標(biāo)志物的水平;及
[0095] ii .將測(cè)量的水平與相應(yīng)生物標(biāo)志物的參考水平比較，
[0096] 其中所述至少一個(gè)生物標(biāo)志物選自：（a)包含如下任一所示核苷酸序列的多核苷 酸或其片段、同系物、變體或衍生物：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID N0:5、SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID N0:10、 SEQ ID N0:11、SEQ ID N0:12、SEQ ID N0:13、SEQ ID N0:14、SEQ ID N0:15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID N0:17、SEQ ID N0:18、SEQ ID N0:19、SEQ ID N0:20、SEQ ID N0:21、SEQ ID N0:22、SEQ ID N0:23、SEQ ID N0:24、SEQ ID N0:25、SEQ ID N0:26、SEQ ID N0:27、SEQ ID N0:28、SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、SEQ ID N0:36、SEQ ID N0:37、SEQ ID N0:38、SEQ ID N0:39、SEQ ID N0:40;(b)包含(a)中任一序列所示核苷酸序列的多核苷酸，其編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的 多肽;及(c)包含能與(a)、（b)中的任一序列或其互補(bǔ)序列選擇性雜交的核苷酸序列的多核 苷酸，
[0097] 其中在所述第一個(gè)樣品中測(cè)量的水平與參考水平統(tǒng)計(jì)學(xué)基本相似是該對(duì)象是否 具有所述狀況之一的指征。
[0098] 如本文所用，除非特別指出，則單數(shù)形式"一個(gè)"包括所指物的復(fù)數(shù)形式。
[0099] 除非特別指出，使用的術(shù)語"或者"、7"是指"和/或"。此外，術(shù)語"包括"和"具有" 以及其它形式是無限制的。
[0100] 如本文所用，"樣品"、"檢測(cè)樣品"、"標(biāo)本"、"來自對(duì)象的使用樣品"和"患者樣品" 可以互換使用，可以是血液、組織、尿液、血清、血漿、羊水、腦脊液、胎盤細(xì)胞或者組織、內(nèi)皮 細(xì)胞、白細(xì)胞或單核細(xì)胞。樣品可以得自患者或?qū)ο笾苯邮褂?，或者進(jìn)行預(yù)處理，如通過過 濾、蒸餾、提取、濃縮、離心、失活干擾成分、加入試劑等方式處理，以如本文所述或者本領(lǐng)域 已知的一些方式修飾樣品的特性。
[0101] 任何細(xì)胞類型、組織或體液均可用于獲得樣品。這種細(xì)胞類型、組織和液體可包括 組織切片如活檢組織和尸檢組織樣品、進(jìn)行組織學(xué)檢測(cè)的冷凍的切片、血液（如全血）、血 漿、血清、痰液、糞便、淚液、粘液、唾液、支氣管肺泡灌洗液(BAL )、頭發(fā)、皮膚、紅細(xì)胞、血小 板、小腸液、眼房水、腦脊液、汗液、鼻液、滑液、月經(jīng)、羊水、精液等。細(xì)胞類型和組織也可以 包括淋巴液、腹水液(ascetic fluid)、婦科液(gynaecological fluid)、尿液、腹膜液 (peritoneal fluid)、腦脊液、通過陰道清洗(rinsing)收集的液體，或者通過陰道沖洗 (flushing)收集的液體。組織或細(xì)胞類型可以是從動(dòng)物中取出樣品而提供，但是也可以通 過使用預(yù)先分離的細(xì)胞而實(shí)現(xiàn)(例如通過另一人在另一時(shí)間和/或微粒另一目的而分離）。 也可以使用存檔組織，如具有治療或結(jié)果歷史的那些組織?？梢孕枰虿恍枰鞍踪|(zhì)或核 苷酸分離和/或純化。
[0102] 如果當(dāng)核酸或其片段與其它核酸(或其互補(bǔ)鏈)最佳比對(duì)時(shí)(具有適當(dāng)?shù)暮塑账岵?入或缺失），在至少大約60%的核苷酸堿基、通常至少大約70%、更通常至少大約80%、優(yōu)選 至少大約90%、及更優(yōu)選至少大約95-98 %核苷酸堿基中存在核苷酸序列相同性，則這兩個(gè) 序列是"基本同源的"（或者基本相似的）。
[0103] 或者，當(dāng)核酸或其片段與另一核酸(或其互補(bǔ)鏈）、一條鏈或其互補(bǔ)序列在選擇性 雜交條件下雜交時(shí)，則其間存在基本同源或(相同性）。當(dāng)雜交比特異性整體喪失發(fā)生更具 選擇性時(shí)，存在雜交選擇性。典型地，當(dāng)在至少大約14個(gè)核苷酸的一段序列存在至少大約 55%相同性、優(yōu)選至少大約65%、更優(yōu)選至少大約75%及最優(yōu)選至少大約90%相同性時(shí)，發(fā) 生選擇性雜交。如本文所述，同源對(duì)比的長(zhǎng)度可以是較長(zhǎng)的序列節(jié)段，在某些實(shí)施方案中通 常為至少大約20個(gè)核苷酸，更通常為至少大約24個(gè)核苷酸，典型為至少大約28個(gè)核苷酸，更 典型為至少大約32個(gè)核苷酸，及優(yōu)選至少大約36或更多個(gè)核苷酸。
[0104] 因此，本發(fā)明的多核苷酸與列表1或本文序列表中示出的序列優(yōu)選具有至少75%、 更優(yōu)選至少85%、更優(yōu)選至少90%同源性。更優(yōu)選地，存在至少95 %、更優(yōu)選至少98%同源 性。可以如下文關(guān)于多肽所述進(jìn)行核苷酸同源性對(duì)比。優(yōu)選的序列對(duì)比程序是下文描述的 GCG Wisconsin Best fit程序。默認(rèn)得分矩陣是每個(gè)相同核苷酸匹配值是10,每個(gè)錯(cuò)配是- 9。對(duì)于每個(gè)核苷酸，默認(rèn)空位產(chǎn)生罰分是-50,默認(rèn)空位延伸罰分是-3。
[0105] 在本發(fā)明中，同源物或同源序列是包含與下文序列表或列表1中示出的核苷酸序 列在至少20、50、100、200、300、500或1000個(gè)核苷酸長(zhǎng)度在氨基酸水平是至少60、70、80或 90%相同的、優(yōu)選至少95或98%相同的核苷酸序列。特別地，同源應(yīng)特別考慮的是編碼已知 為蛋白質(zhì)功能必需的連續(xù)氨基酸序列而不是非必需的鄰近序列的那些序列區(qū)域。優(yōu)選的本 發(fā)明多肽包含一個(gè)連續(xù)序列，其與序列表中的示出的一或多個(gè)核苷酸序列具有高于50、60 或70 %同源性，更優(yōu)選高于80、90、95或97 %同源性。優(yōu)選的多核苷酸可或者或另外包含一 個(gè)連續(xù)序列，其與下文序列表或列表1中示出的編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的多肽的序列具 有高于80、90、95或97 %同源性。
[0106] 其它優(yōu)選的多核苷酸包含一個(gè)連續(xù)序列，其與編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的多肽的 序列具有高于40、50、60或70 %同源性，更優(yōu)選高于80、90、95或97 %同源性。
[0107] 核苷酸序列優(yōu)選長(zhǎng)度為至少15個(gè)核苷酸，更優(yōu)選長(zhǎng)度為至少20、30、40、50、100或 200個(gè)核苷酸。
[0108] 通常地，多核苷酸的長(zhǎng)度越短，則要求的同源性越高以獲得選擇性雜交。因此，在 本發(fā)明的多核苷酸由少于大約30個(gè)核苷酸組成的情況中，與本文序列表或列表1中示出的 核苷酸序列相比優(yōu)選相同性百分比高于75%，優(yōu)選高于90%或95%。相反，在本發(fā)明的多核 苷酸由例如多于50或100個(gè)核苷酸組成的情況中，與本文序列表或列表1中示出的序列相比 相同性百分比可以較低，例如高于50%，優(yōu)選高于60或75%。
[0109] 本發(fā)明的"多核苷酸"組合物包括RNA、CDNA、基因組DNA、合成形式及混合的聚合 物，有義鏈和反義鏈，及可以是化學(xué)或生物化學(xué)修飾的，或者可以含有非天然或衍生的核苷 酸堿基，這易為本領(lǐng)域技術(shù)人員所意識(shí)到。這種修飾包括例如標(biāo)記、甲基化、用類似物取代 一或多個(gè)天然發(fā)生的核苷酸、核苷酸間修飾如無電荷的鍵連(例如甲基磷酸酯，磷酸三酯， 磷酸酰胺，氨基甲酸酯等）、帶電荷的鍵連（例如硫代磷酸酯，二硫代磷酸酯等）、懸垂部分 (pendent moieties)(例如多肽）、嵌入物(例如吖啶、補(bǔ)骨脂素等）、螯合劑、燒化劑，及修飾 的鍵連(例如α端基異構(gòu)核酸等）。也包括合成分子，其具有模擬多核苷酸通過氫鍵及其它化 學(xué)相互作用結(jié)合指定序列的能力。這種分子為本領(lǐng)域已知，包括例如其中在分子主鏈中肽 鍵取代磷酸鍵。
[0110]術(shù)語"多肽"是指