膿毒癥生物標(biāo)志物及其應(yīng)用
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及檢測(cè)和/或預(yù)測(cè)膿毒癥的診斷性和/或預(yù)后性生物標(biāo)志物。
【背景技術(shù)】
[0002] 下文關(guān)于本發(fā)明背景的描述是為了便于理解本發(fā)明。然而，應(yīng)理解所述討論不是 承認(rèn)所引用的任何材料在本申請(qǐng)優(yōu)先權(quán)日在任何司法管轄地是公開(kāi)的、已知的或者是公知 常識(shí)的一部分。
[0003] 膿毒癥是宿主對(duì)于細(xì)菌或其它感染物質(zhì)如病毒、真菌或寄生蟲(chóng)所致感染的應(yīng)答而 產(chǎn)生的。這種應(yīng)答稱作全身性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)。膿毒癥的結(jié)果通過(guò)入侵的病原體的 毒性及宿主應(yīng)答而確定，其可以是過(guò)度生長(zhǎng)，導(dǎo)致器官和組織的連帶損害。典型地，當(dāng)膿毒 癥發(fā)生時(shí)，宿主機(jī)體不能降解在損傷的血管內(nèi)壁形成的凝塊，限制血液流向器官，隨后導(dǎo)致 器官衰竭或壞死。
[0004] 膿毒癥是一種異質(zhì)性(heterogeneous)疾病過(guò)程的連續(xù)體(continuum)，通常起自 感染，隨后是SIRS，然后膿毒癥，隨后是重度膿毒癥及最后的膿毒性休克，導(dǎo)致多個(gè)器官功 能障礙及死亡。由于快速的老齡化所致老年患者的增加，世界范圍內(nèi)的膿毒癥的發(fā)病率持 續(xù)上升。大約三分之一至一半的重度膿毒癥患者死于其疾病。在懷疑有感染的患者中在進(jìn) 展為膿毒癥之前的早期診斷和及時(shí)干預(yù)對(duì)于世界范圍內(nèi)的醫(yī)生仍是關(guān)鍵的臨床挑戰(zhàn)，因?yàn)?膿毒癥通常在太晚的階段被診斷。
[0005] 膿毒癥的早期診斷是困難的，因?yàn)镾IRS的臨床癥狀晚于生物化學(xué)和免疫學(xué)反應(yīng)。 另外，SIRS標(biāo)準(zhǔn)是非常泛泛的，其中界線結(jié)果導(dǎo)致診斷不清。此外，感染只是可導(dǎo)致SIRS的 眾多不同狀況之一，其余的是無(wú)菌炎癥。目前可利用的標(biāo)準(zhǔn)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)如白細(xì)胞、乳酸鹽、 血葡萄糖和血小板計(jì)數(shù)是非特異性的。在大約三分之一的膿毒癥患者中，不能鑒別出致病 生物體，進(jìn)一步阻礙了抗微生物治療的早期實(shí)施或者甚至惡化病情，廣譜抗生素的大量使 用導(dǎo)致對(duì)于抗微生物藥物的抗性。
[0006] 先前關(guān)于鑒別膿毒癥生物標(biāo)志物如細(xì)胞因子、趨化因子、急性期蛋白、可溶受體及 細(xì)胞表面標(biāo)志物的研究不能可靠地區(qū)分炎癥的感染與非感染因素。難以獲得精確的生物標(biāo) 志物以診斷膿毒癥，因?yàn)樗拗鲗?duì)于SIRS和感染的應(yīng)答是由多個(gè)途徑調(diào)節(jié)的，使得獲得精確 的生物標(biāo)志物的嘗試復(fù)雜化。此外，可用的預(yù)后性生物標(biāo)志物的數(shù)目也非常少。
[0007] 因此，需要強(qiáng)效的有效生物標(biāo)志物以診斷和/或預(yù)后膿毒癥，以及膿毒癥連續(xù)體 (sepsis continuum)中的狀態(tài)，其克服或者至少減輕上述問(wèn)題。
[0008] 發(fā)明概述
[0009] 本發(fā)明尋求提供新的方法以檢測(cè)和/或預(yù)后對(duì)象中的膿毒癥，以及膿毒癥連續(xù)體 中的狀態(tài)，以改善檢測(cè)和/或預(yù)測(cè)膿毒癥的現(xiàn)有方法的一些難點(diǎn)并加以補(bǔ)充。本發(fā)明進(jìn)一步 尋求提供檢測(cè)和/或預(yù)后對(duì)象中膿毒癥，以及膿毒癥連續(xù)體中的狀態(tài)的試劑盒。
[0010] 本發(fā)明也尋求提供評(píng)估和/或預(yù)測(cè)經(jīng)檢測(cè)膿毒癥陽(yáng)性的對(duì)象中膿毒癥的嚴(yán)重性的 新方法。優(yōu)選地，所述方法是評(píng)估對(duì)象是否具有或處于發(fā)生選自感染、輕度膿毒癥和重度膿 毒癥的多個(gè)狀況之一和/或選自膿毒癥連續(xù)體中的狀態(tài)的多個(gè)狀況之一的危險(xiǎn)中。本發(fā)明 進(jìn)一步尋求提供評(píng)估和/或預(yù)測(cè)經(jīng)檢測(cè)膿毒癥陽(yáng)性的對(duì)象中膿毒癥的嚴(yán)重性的試劑盒。
[0011] 本發(fā)明基于多基因標(biāo)記（signature)方法，診斷性生物標(biāo)志物衍生自分離自患者 血液樣品的白細(xì)胞中的基因表達(dá)譜，其提供了較現(xiàn)有方法明顯更精確和預(yù)測(cè)性診斷方法。 包含一組基因的診斷性生物標(biāo)志物共同地反映炎癥應(yīng)答、激素信號(hào)、內(nèi)皮功能失調(diào)發(fā)生、血 液凝固、器官損傷等廣泛和趨同效應(yīng)(convergent effects)。
[0012] 本發(fā)明涉及一組基因，其衍生自微陣列全基因組表達(dá)譜，通過(guò)qPCR測(cè)定驗(yàn)證。令人 驚奇地，微陣列基因表達(dá)譜的層次聚類(hierarchical clustering)結(jié)果表明在膿毒癥連 續(xù)體的不同持續(xù)階段白細(xì)胞的基因表達(dá)模式的顯著不同，所述膿毒癥連續(xù)體的不同階段即 對(duì)照、感染、非感染性全身性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)或者也稱作無(wú)感染的SIRS、膿毒癥、重 度膿毒癥、隱匿性休克和膿毒性休克患者。在膿毒癥期間差異表達(dá)的基因衍生自微陣列基 因譜，從最初的33，000個(gè)基因中選出一組基因。此外及令人驚奇地，使用qPCR分析性確認(rèn)表 明這組基因或生物標(biāo)志物在膿毒癥連續(xù)體對(duì)象中逐步失調(diào)，如上調(diào)或下調(diào)，其與微陣列結(jié) 果相關(guān)?？擅黠@觀測(cè)到白細(xì)胞中的基因表達(dá)改變，用于診斷和/或預(yù)后膿毒癥及膿毒癥連續(xù) 體中的狀態(tài)。
[0013] 除了上述之外，令人驚奇地，可以使用任何數(shù)目及以任何組合的預(yù)定的基因或生 物標(biāo)志物組，以診斷和/或預(yù)后膿毒癥及膿毒癥連續(xù)體中的狀態(tài)。
[0014] 根據(jù)本發(fā)明的第一方面，提供了一種檢測(cè)或預(yù)測(cè)對(duì)象中膿毒癥的方法，所述方法 包括：
[0015] i .測(cè)量分離自對(duì)象的第一個(gè)樣品中至少一個(gè)生物標(biāo)志物的水平;及
[0016] ii .將測(cè)量的水平與相應(yīng)生物標(biāo)志物的參考水平進(jìn)行比較，
[0017] 其中所述至少一個(gè)生物標(biāo)志物選自：（a)包含如下任一所示核苷酸序列的多核苷 酸或其片段、同系物、變體或衍生物：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID N0:5、SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID N0:10、 SEQ ID N0:11、SEQ ID N0:12、SEQ ID N0:13、SEQ ID N0:14、SEQ ID N0:15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID N0:17、SEQ ID N0:18、SEQ ID N0:19、SEQ ID N0:20、SEQ ID N0:21、SEQ ID N0:22、SEQ ID N0:23、SEQ ID N0:24、SEQ ID N0:25、SEQ ID N0:26、SEQ ID N0:27、SEQ ID N0:28、SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、SEQ ID N0:36、SEQ ID N0:37、SEQ ID N0:38、SEQ ID N0:39、SEQ ID N0:40;(b)包含(a)中任一序列所示核苷酸序列的多核苷酸，其編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的 多肽;及(c)包含能與(a)、（b)中的任一序列或其互補(bǔ)序列選擇性雜交的核苷酸序列的多核 苷酸；
[0018] 其中在所述第一個(gè)樣品中測(cè)量的水平與參考水平之間的差異是第一個(gè)樣品中存 在膿毒癥的指征。
[0019] 優(yōu)選地，膿毒癥的存在是通過(guò)在對(duì)象中檢測(cè)到在所述第一個(gè)樣品中測(cè)量的至少一 個(gè)生物標(biāo)志物水平與相應(yīng)生物標(biāo)志物的參考水平相比增加而確定的，所述至少一個(gè)生物標(biāo) 志物選自：（a)包含如下任一所示核苷酸序列的多核苷酸或其片段、同系物、變體或衍生物： SEQ ID N0:1、SEQ ID N0:2、SEQ ID N0:3、SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5、SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID N0:10、SEQ ID N0:11、SEQ ID N0:12、SEQ ID N0:13、SEQ ID N0:14、SEQ ID N0:15、SEQ ID N0:16、SEQ ID N0:17、SEQ ID N0:18、SEQ ID N0:19、SEQ ID N0:20、SEQ ID N0:21、SEQ ID N0:22、SEQ ID N0:23、SEQ ID N0:24、SEQ ID N0:25、SEQ ID N0:26、SEQ ID N0:27、SEQ ID N0:28、SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30;(b)包 含(a)中任一序列所示核苷酸序列的多核苷酸，其編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的多肽;及(c) 包含能與(a)、(b)中的任一序列或其互補(bǔ)序列選擇性雜交的核苷酸序列的多核苷酸。
[0020] 優(yōu)選地，膿毒癥的存在是通過(guò)在對(duì)象中檢測(cè)到在所述第一個(gè)樣品中測(cè)量的至少一 個(gè)生物標(biāo)志物的水平與相應(yīng)生物標(biāo)志物的參考水平相比減少而確定的，所述至少一個(gè)生物 標(biāo)志物選自：（a)包含如下任一所示核苷酸序列的多核苷酸或其片段、同系物、變體或衍生 物：SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、SEQ ID N0:36、SEQ ID N0:37、SEQ ID N0:38、SEQ ID N0:39、SEQ ID N0:40;(b)包含（a)中任一序 列所示核苷酸序列的多核苷酸，其編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的多肽;及(c)包含能與（a)、 (b)中的任一序列或其互補(bǔ)序列選擇性雜交的核苷酸序列的多核苷酸。
[0021] 優(yōu)選地，所述參考水平是相應(yīng)生物標(biāo)志物在分離自無(wú)膿毒癥的至少一個(gè)對(duì)象的第 二個(gè)樣品中的水平。
[0022] 優(yōu)選地，比較步驟包括應(yīng)用判定規(guī)則以確定或預(yù)測(cè)對(duì)象中膿毒癥的存在與否。 [0023]根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種檢測(cè)或預(yù)測(cè)對(duì)象是否具有選自如下多種狀況 之一的方法:對(duì)照、感染、非感染性全身性炎性反應(yīng)綜合征（SIRS)、輕度膿毒癥、重度膿毒 癥、膿毒性休克和隱匿性休克，所述方法包括：
[0024] i .測(cè)量分離自對(duì)象的第一個(gè)樣品中至少一個(gè)生物標(biāo)志物的水平;及
[0025] ii .將測(cè)量的水平與相應(yīng)生物標(biāo)志物的參考水平比較，
[0026] 其中所述至少一個(gè)生物標(biāo)志物選自：（a)包含如下任一所示核苷酸序列的多核苷 酸或其片段、同系物、變體或衍生物：SEQ ID NO: 1、SEQ ID NO: 2、SEQ ID NO: 3、SEQ ID NO: 4、SEQ ID N0:5、SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID N0:10、 SEQ ID N0:11、SEQ ID N0:12、SEQ ID N0:13、SEQ ID N0:14、SEQ ID N0:15、SEQ ID NO: 16、SEQ ID N0:17、SEQ ID N0:18、SEQ ID N0:19、SEQ ID N0:20、SEQ ID N0:21、SEQ ID N0:22、SEQ ID N0:23、SEQ ID N0:24、SEQ ID N0:25、SEQ ID N0:26、SEQ ID N0:27、SEQ ID N0:28、SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、SEQ ID N0:36、SEQ ID N0:37、SEQ ID N0:38、SEQ ID N0:39、SEQ ID N0:40;(b)包含(a)中任一序列所示核苷酸序列的多核苷酸，其編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的 多肽;及(c)包含能與(a)、（b)中的任一序列或其互補(bǔ)序列選擇性雜交的核苷酸序列的多核 苷酸，
[0027] 其中在所述第一個(gè)樣品中測(cè)量的水平與參考水平統(tǒng)計(jì)學(xué)基本相似是該對(duì)象是否 具有所述狀況之一的指征。
[0028] 優(yōu)選地，所述參考水平是相應(yīng)生物標(biāo)志物在分離自選自如下的至少一個(gè)對(duì)象的第 二個(gè)樣品中的水平:對(duì)照對(duì)象、感染陽(yáng)性對(duì)象、非感染性SIRS陽(yáng)性對(duì)象、輕度膿毒癥陽(yáng)性對(duì) 象、重度膿毒癥陽(yáng)性對(duì)象和隱匿性休克陽(yáng)性對(duì)象。
[0029] 優(yōu)選地，所述比較步驟包括應(yīng)用判定規(guī)則確定或預(yù)測(cè)對(duì)象是否具有所述狀況之 〇
[0030] 根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了執(zhí)行第一方面的方法的試劑盒，所述試劑盒包含：
[0031 ] i .能特異性結(jié)合所述至少一個(gè)生物標(biāo)志物以量化對(duì)象的第一個(gè)樣品中的生物標(biāo) 志物水平的至少一種試劑;及
[0032] ii .表示相應(yīng)生物標(biāo)志物的參考水平的參考標(biāo)準(zhǔn)。
[0033] 優(yōu)選地，所述至少一種試劑包含能特異性結(jié)合所述至少一種生物標(biāo)志物的至少一 種抗體。
[0034] 優(yōu)選地，所述試劑盒進(jìn)一步包含能特異性結(jié)合第一個(gè)樣品中至少一個(gè)另外的生物 標(biāo)志物的至少一種另外的試劑，以及表示相應(yīng)的至少一個(gè)另外的生物標(biāo)志物的參考水平的 參考標(biāo)準(zhǔn)。
[0035] 根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了執(zhí)行第二方面的方法的試劑盒，所述試劑盒包含：
[0036] i.能特異性結(jié)合所述至少一個(gè)生物標(biāo)志物以量化對(duì)象的第一個(gè)樣品中的生物標(biāo) 志物水平的至少一種試劑;及
[0037] ii .表示相應(yīng)生物標(biāo)志物的參考水平的參考標(biāo)準(zhǔn)。
[0038] 優(yōu)選地，所述至少一種試劑包含能特異性結(jié)合所述至少一個(gè)生物標(biāo)志物的至少一 種抗體。
[0039] 優(yōu)選地，試劑盒進(jìn)一步包含能特異性結(jié)合第一個(gè)樣品中至少一個(gè)另外的生物標(biāo)志 物的至少一種另外的試劑，以及表示相應(yīng)的至少一個(gè)另外的生物標(biāo)志物的參考水平的參考 標(biāo)準(zhǔn)。
[0040] 根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了檢測(cè)或預(yù)測(cè)對(duì)象中膿毒癥的試劑盒，包含能選擇 性結(jié)合分離自對(duì)象的第一個(gè)樣品中至少一個(gè)生物標(biāo)志物的抗體，以及檢測(cè)在抗體與至少一 個(gè)生物標(biāo)志物的補(bǔ)體成分之間形成的復(fù)合物的試劑，其中所述至少一個(gè)生物標(biāo)志物選自： (a)包含如下任一所示核苷酸序列的多核苷酸或其片段、同系物、變體或衍生物：SEQ ID N0:1、SEQ ID N0:2、SEQ ID N0:3、SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5、SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:7、 SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID N0:10、SEQ ID N0:11、SEQ ID N0:12、SEQ ID N0:13、 SEQ ID N0:14、SEQ ID N0:15、SEQ ID N0:16、SEQ ID N0:17、SEQ ID N0:18、SEQ ID NO: 19、SEQ ID N0:20、SEQ ID N0:21、SEQ ID N0:22、SEQ ID N0:23、SEQ ID N0:24、SEQ ID N0:25、SEQ ID N0:26、SEQ ID N0:27、SEQ ID N0:28、SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、SEQ ID N0:36、SEQ ID N0:37、SEQ ID NO:38、SEQ ID NO:39、SEQ ID NO:40; (b)包含（a)中任一序列所示核苷酸序 列的多核苷酸，其編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的多肽;及(c)包含能與(a)、（b)中的任一序列 或其互補(bǔ)序列選擇性雜交的核苷酸序列的多核苷酸，以及表示相應(yīng)生物標(biāo)志物的參考水平 的參考標(biāo)準(zhǔn)，其中在所述第一個(gè)樣品中測(cè)量的至少一個(gè)生物標(biāo)志物的水平與參考水平之間 的差異是第一個(gè)樣品中存在膿毒癥的指征。
[0041 ]優(yōu)選地，參考水平是相應(yīng)生物標(biāo)志物在分離自無(wú)膿毒癥的至少一個(gè)對(duì)象的第二個(gè) 樣品中的水平。
[0042]根據(jù)本發(fā)明的第六方面，提供了檢測(cè)或預(yù)測(cè)對(duì)象是否具有選自如下多種狀況之一 的試劑盒:對(duì)照、感染、非感染性全身性炎性反應(yīng)綜合征(SIRS)、輕度膿毒癥、重度膿毒癥、 膿毒性休克及隱匿性休克，所述試劑盒包含能選擇性結(jié)合分離自對(duì)象的第一個(gè)樣品中的至 少一個(gè)生物標(biāo)志物的抗體，以及檢測(cè)在抗體與至少一個(gè)生物標(biāo)志物的補(bǔ)體成分之間形成的 復(fù)合物的試劑，其中所述至少一個(gè)生物標(biāo)志物選自：（a)包含如下任一所示核苷酸序列的多 核苷酸或其片段、同系物、變體或衍生物：SEQ ID NO:1、SEQ ID NO:2、SEQ ID NO:3、SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5、SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID NO: 10、SEQ ID N0:11、SEQ ID N0:12、SEQ ID N0:13、SEQ ID N0:14、SEQ ID N0:15、SEQ ID N0:16、SEQ ID N0:17、SEQ ID N0:18、SEQ ID N0:19、SEQ ID N0:20、SEQ ID N0:21、SEQ ID N0:22、SEQ ID N0:23、SEQ ID N0:24、SEQ ID N0:25、SEQ ID N0:26、SEQ ID N0:27、SEQ ID N0:28、SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、SEQ ID N0:36、SEQ ID N0:37、SEQ ID N0:38、SEQ ID N0:39、SEQ ID N0:40;(b)包含(a)中任一序列所示核苷酸序列的多核苷酸，其編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的 多肽;及(c)包含能與(a)、（b)中的任一序列或其互補(bǔ)序列選擇性雜交的核苷酸序列的多核 苷酸，以及表示相應(yīng)生物標(biāo)志物的參考水平的參考標(biāo)準(zhǔn)，其中在所述第一個(gè)樣品中測(cè)量的 至少一個(gè)生物標(biāo)志物的水平與參考水平統(tǒng)計(jì)學(xué)基本相似是所述對(duì)象是否具有所述狀況之 一的指征。
[0043]優(yōu)選地，參考水平是相應(yīng)生物標(biāo)志物在分離自選自如下的至少一個(gè)對(duì)象的第二個(gè) 樣品中的水平:對(duì)照對(duì)象、感染陽(yáng)性對(duì)象、非感染性SIRS陽(yáng)性對(duì)象、輕度膿毒癥陽(yáng)性對(duì)象、重 度膿毒癥陽(yáng)性對(duì)象及隱匿性休克陽(yáng)性對(duì)象。
[0044]根據(jù)本發(fā)明的第七方面，提供了檢測(cè)或預(yù)測(cè)對(duì)象中膿毒癥的方法，所述方法包括：
[0045] i .測(cè)量分離自對(duì)象的第一個(gè)樣品中至少一個(gè)生物標(biāo)志物的水平;及
[0046] ii .將測(cè)量的水平與相應(yīng)生物標(biāo)志物的參考水平進(jìn)行比較，
[0047] 其中所述至少一個(gè)生物標(biāo)志物選自：（a)包含如下任一或多個(gè)及任何組合所示的 核苷酸序列的多核苷酸或其片段、同系物、變體或衍生物：SEQ ID N0:1、SEQ ID N0:2、SEQ ID N0:3、SEQ ID N0:4、SEQ ID N0:5、SEQ ID N0:6、SEQ ID N0:7、SEQ ID N0:8、SEQ ID N0:9、SEQ ID N0:10、SEQ ID N0:11、SEQ ID N0:12、SEQ ID N0:13、SEQ ID N0:14、SEQ ID N0:15、SEQ ID N0:16、SEQ ID N0:17、SEQ ID N0:18、SEQ ID N0:19、SEQ ID N0:20、SEQ ID N0:21、SEQ ID N0:22、SEQ ID N0:23、SEQ ID N0:24、SEQ ID N0:25、SEQ ID N0:26、SEQ ID N0:27、SEQ ID N0:28、SEQ ID N0:29、SEQ ID N0:30、SEQ ID N0:31、SEQ ID N0:32、SEQ ID N0:33、SEQ ID N0:34、SEQ ID N0:35、SEQ ID N0:36、SEQ ID N0:37、SEQ ID N0:38、SEQ ID N0:39、SEQ ID N0:40;(b)包含(a)中任一或多個(gè)及任何組合的序列所示的核苷酸序列的多 核苷酸，其編碼包含相應(yīng)氨基酸序列的多肽;及(c)包含能與(a)、（b)中任一或多個(gè)序列或 其互補(bǔ)序列選擇性雜交的核苷酸序列的多核苷酸，
[0048] 其中在所述第一個(gè)樣品中測(cè)量的水平與參考水平之間的差異是第一個(gè)樣品中存 在膿毒癥的指征。
[0049]根據(jù)本發(fā)明的第八方面，提供了一種檢測(cè)或預(yù)測(cè)對(duì)象是否具有選自如下多種狀況 之一的方法:對(duì)照、感染、非感染性全身性炎性反應(yīng)綜合征（SIRS)、輕度膿毒癥、重度膿毒 癥、膿毒性休克和隱匿性休克，所述方法包括：
[0050] i .測(cè)量分離自對(duì)象的第一個(gè)樣品中至少一個(gè)生物標(biāo)志物的水平;及 [0051 ] ii .將測(cè)量的水平與相應(yīng)生物標(biāo)志物的參考水平進(jìn)行比較，
[0052]其中所述至少一個(gè)生物標(biāo)志物選自：（a)包含如下任一或多個(gè)及任何組合所示的 核苷酸序列的多核苷酸或其片段、同系物、變體或衍生物：SEQ ID N0:1、SEQ ID N0:2、SEQ ID N0:3、SEQ ID N0:4