專利名稱：嘌呤衍生物的結(jié)晶形式的制作方法
嘌呤衍生物的結(jié)晶形式本發(fā)明涉及嘌呤衍生物的結(jié)晶形式。本發(fā)明也涉及包含所述結(jié)晶形式作為活性成分的藥物組合物，及其用于預(yù)防或治療疾病的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備所述結(jié)晶形式的方法。
背景技術(shù)：
式(I)所示的嘌呤衍生物，下述稱為“化合物(I) ”，首次公開于Cyclacel Limited公司的WO 2008/122767說明書中。
權(quán)利要求
1.化合物(I)的結(jié)晶形式，
2.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式，其為酒石酸鹽，更優(yōu)選為L-酒石酸鹽。
3.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰:6. 67±0. 2,8. 237±0. 2,9. 777±0. 2,11. 96±0. 2,12. 38±0. 2、13.06±0. 2,13. 38±0. 2,13. 94±0. 2,14. 90±0. 2,15. 40±0. 2,15. 95±0. 2,16. 27±0. 2、16.54±0. 2,17. 36±0. 2,17. 57±0. 2,17. 86±0. 2,19. 64±0. 2,19. 86±0. 2,20. 12±0. 2、20.73±0. 2,21. 14±0. 2,21. 58±0. 2,22. 57±0. 2,22. 95±0. 2,23. 29±0. 2,23. 57±0. 2、24.07±0. 2,24. 63±0. 2,25. 30±0. 2,26. 38±0. 2,27. 09±0. 2,27. 67±0. 2,27. 97±0. 2、28. 91±0. 2,29. 28±0. 2,30. 08±0. 2,30. 41±0. 2,31. 90±0. 2 和 34. 49±0. 2(晶型 E)。
4.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式，其中該X-射線粉末衍射圖在選自以下20值包括兩個或更多個衍射峰:6. 67±0. 2,13. 06±0. 2,13. 38±0. 2,14. 90±0. 2,17. 36±0. 2、17.57±0. 2,19. 64±0. 2,20. 73±0. 2,23. 57±0. 2 和 25. 30±0. 2(晶型 E)。
5.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖I中所示圖的峰位置一致。
6.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘20°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示最大吸熱峰在約176°C到約185°C的溫度之間。
7.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式，其特征在于其差式掃描量熱圖基本上與圖2中所示一致。
8.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰:3. 82±0. 2,7. 57±0. 2,8. 12±0. 2,10. 53±0. 2,11. 39±0. 2、12.00±0. 2,13. 54±0. 2,15. 15±0. 2,16. 35±0. 2,16. 88±0. 2,17. 37±0. 2,18. 51±0. 2、18.98 ±0. 2、19. 77 ±0. 2、21. 06 ±0. 2、22. 70 ±0. 2、23. 47 ±0. 2,24. 66 ±0. 2 和28.73±0. 2(晶型 D)。
9.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值包括兩個或更多個衍射峰3. 82±0. 2,7. 57±0. 2,15. 15±0. 2,16. 88±0. 2,19. 77±0. 2、22.70±0. 2,23. 47±0. 2,24. 66±0. 2 和 28. 73±0. 2(晶型 D)。
10.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖3中所示圖的峰位置或表2中所列的峰位置一致。
11.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示最大吸熱峰在約145°C到約154°C的溫度之間。
12.權(quán)利要求2所述的結(jié)晶形式，其特征在于其差式掃描量熱圖基本上與圖4中所示一致。
13.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式，其中化合物(I)是游離堿的形式。
14.權(quán)利要求13所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰7. 53±0. 2,9. 60±0. 2,10. 22±0. 2,11. 29±0. 2,11. 66±0. 2、12.26±0. 2,12. 62±0. 2,13. 17±0. 2,14. 06±0. 2,14. 85±0. 2,15. 15±0. 2,15. 57±0. 2、16.99±0. 2,17. 68±0. 2,18. 30±0. 2,18. 39±0. 2,18. 63±0. 2,18. 97±0. 2,19. 32±0. 2和 20. 20±0. 2(晶型 A)。
15.權(quán)利要求13所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值包括兩個或更多個衍射峰:7. 53±0. 2,12. 26±0. 2,14. 06±0. 2,14. 85±0. 2 和 15. 57±0. 2。
16.權(quán)利要求13所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖5中所示圖的峰位置或表I中所列的峰位置一致。
17.權(quán)利要求13所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘20°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示最大吸熱峰在約130°C到約140°C的溫度之間。
18.權(quán)利要求13所述的結(jié)晶形式，其特征在于其差式掃描量熱圖基本上與圖6中所示—致。
19.權(quán)利要求13所述的結(jié)晶形式，其為單斜P21/c空間群，且晶胞參數(shù)為
20.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式，其為檸檬酸鹽。
21.權(quán)利要求20所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰:5. 14±0. 2,7. 73±0. 2,10. 24±0. 2,12. 70±0. 2,13. 06±0. 2、14.42±0. 2,15. 30±0. 2,15. 98±0. 2,16. 74±0. 2,17. 24±0. 2,18. 05±0. 2,19. 04±0. 2、20.23±0. 2,21. 04±0. 2,22. 45±0. 2,22. 75±0. 2,24. 01±0. 2,25. 43±0. 2,26. 51±0. 2、27. 48±0. 2,28. 77±0. 2 和 29. 71±0. 2(晶型 F)。
22.權(quán)利要求20所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值包括兩個或更多個衍射峰17. 24±0. 2,18. 05±0. 2,19. 04±0. 2,22. 45±0. 2,22. 75±0. 2、24. 01 ±0. 2 和 25. 43±0. 2(晶型 F)。
23.權(quán)利要求20所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖7中所示圖的峰位置或表3中所列的峰位置一致。
24.權(quán)利要求20所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示最大吸熱峰在約145°C到約155°C的溫度之間，以及約165°C到約200°C的溫度之間。
25.權(quán)利要求20所述的結(jié)晶形式，其特征在于其差式掃描量熱圖基本上與圖8中所示—致。
26.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式，其中所述結(jié)晶形式為苯磺酸鹽。
27.權(quán)利要求26所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰:5. 72±0. 2,11. 45±0. 2,11. 79±0. 2,15. 56±0. 2,16. 57±0. 2、·18.04±0. 2,19. 14±0. 2,20. 02±0. 2,21. 05±0. 2,22. 80±0. 2,23. 16±0. 2,24. 44±0. 2、·25.40±0. 2 和 28. 74±0. 2(晶型 G)。
28.權(quán)利要求26所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值包括兩個或更多個衍射峰15. 56±0. 2,16. 57±0. 2,18. 04±0. 2,20. 02±0. 2,21. 05±0. 2、22. 80±0. 2,23. 16±0. 2 和 24. 44±0. 2[晶型 G]。
29.權(quán)利要求26所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖9中所示圖的峰位置或表4中所列的峰位置一致。
30.權(quán)利要求26所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示最大吸熱峰在約145°C到約155°C的溫度之間。
31.權(quán)利要求26所述的結(jié)晶形式，其特征在于其差式掃描量熱圖基本上與

圖10中所示—致。
32.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式，其中所述結(jié)晶形式為磷酸鹽。
33.權(quán)利要求32所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰6. 46±0. 2,8. 88±0. 2,9. 67±0. 2,10. 47±0. 2,12. 78±0. 2、15.33±0. 2,16. 12±0. 2,16. 82±0. 2,18. 13±0. 2,19. 38±0. 2,19. 95±0. 2,20. 97±0. 2、24. 11±0. 2,24. 83±0. 2,26. 54±0. 2 和 28. 11±0. 2[晶型 B]。
34.權(quán)利要求32所述的結(jié)晶形式，其中X-射線粉末衍射圖在選自以下20值包括兩個或更多個衍射峰:6. 46±0. 2,16. 12±0. 2,18. 13±0. 2,19. 38±0. 2,19. 95±0. 2、20.97±0. 2,24. 11±0. 2 和 24. 83±0. 2[晶型 B]。
35.權(quán)利要求32所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖11中所示圖的峰位置或表6中所列的峰位置一致。
36.權(quán)利要求32所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示最大吸熱峰在約65°C到約90°C的溫度之間，以及約114°C到約130°C的溫度之間。
37.權(quán)利要求32所述的結(jié)晶形式，其特征在于其差式掃描量熱圖基本上與圖12中所示—致。
38.權(quán)利要求32所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰:6. 49±0. 2,8. 91±0. 2,9. 75±0. 2,10. 52±0. 2,13. 03±0. 2、15.44±0. 2,16. 27±0. 2,17. 85±0. 2,18. 29±0. 2,19. 52±0. 2,20. 02±0. 2,21. 11±0. 2、22.80±0. 2,24. 92±0. 2,28. 33±0. 2 和 29. 41±0. 2[晶型 C]。
39.權(quán)利要求32所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值包括兩個或更多個衍射峰:6. 49±0. 2,16. 27±0. 2,18. 29±0. 2,19. 52±0. 2,20. 02±0. 2、21.11±0. 2,22. 80±0. 2,24. 92±0. 2 和 29. 41±0. 2[晶型 C]。
40.權(quán)利要求32所述的結(jié)晶形式，其中所述結(jié)晶形式的特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖13中所示圖的峰位置或表5中所列的峰位置一致。
41.權(quán)利要求32所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示最大吸熱峰在約66°C到約90°C的溫度之間，以及約120°C到約135°C的溫度之間。
42.權(quán)利要求32所述的結(jié)晶形式，其特征在于其差式掃描量熱圖基本上與圖14中所示一致。
43.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式，其為鹽酸鹽。
44.權(quán)利要求43所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰5. 6±0. 2,8. 6±0. 2,9. 5±0. 2、10. 9±0. 2、11. 2±0. 2、12. 7±0. 2、13. 0±0. 2、14. 3±0. 2、16. 0±0. 2、17. 3±0. 2、17. 7±0. 2、18. 8±0. 2、19. I ±0. 2、20. 3 ±0. 2、20. 7 ±0. 2、22. 9 ±0. 2、23. 6 ±0. 2、24. 5 ±0. 2、25. 0±0. 2、25. 5±0. 2,25. 8±0. 2,26. 4±0. 2 和 29. 1±0. 2[晶型 H]。
45.權(quán)利要求43所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖19中所示圖的峰位置或表8中所列的峰位置一致。
46.權(quán)利要求43所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示吸熱峰在約51°C、約84°C、約97°C和約144°C的溫度發(fā)生，或差式掃描量熱圖基本上與圖36中所示一致。
47.權(quán)利要求43所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰4. 9±0. 2,6. 4±0. 2,7. 5±0. 2、12. 1±0. 2、14. 4±0. 2、19. 8±0. 2,21. 5±0. 2,23. 4±0. 2 和 25. 7±0. 2[晶型 I]。
48.權(quán)利要求43所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖20中所示圖的峰位置或表9中所列的峰位置一致。
49.權(quán)利要求43所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示吸熱峰在約98°C和約130°C的溫度發(fā)生，或差式掃描量熱圖基本上與圖37 —致。
50.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式，其為氫溴酸鹽。
51.權(quán)利要求50所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰6. 4±0. 2,7. 2±0. 2、12. 0±0. 2、14. 4±0. 2、17. 1±0. 2、19.6±0. 2,21. 4±0. 2 和 25. 5±0. 2[晶型 J]。
52.權(quán)利要求50所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖21中所示圖的峰位置或表10中所列的峰位置一致。
53.權(quán)利要求50所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式 掃描量熱圖顯示吸熱峰在約138°C的溫度發(fā)生，或差式掃描量熱圖基本上與圖38中所示一致。
54.權(quán)利要求50所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示吸熱峰在約51°C和90°C的溫度發(fā)生，或差式掃描量熱圖基本上與圖29中所示一致。
55.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式，其為甲磺酸鹽。
56.權(quán)利要求55所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰6. 3±0. 2,7. 9±0. 2、12. 5±0. 2、13. 4±0. 2、14. 6±0. 2、15. 9 ±0. 2、16. 5 ±0. 2、17. 5 ±0. 2、18. I ±0. 2、18. 7 ±0. 2、19. 3 ±0. 2、20. 0±0. 2、20.6 ±0. 2、20. 9 ±0. 2、21. 7 ±0. 2、22. 6 ±0. 2、23. 8 ±0. 2、24. 5 ±0. 2、25. I ±0. 2、25.5±0. 2,26. 1±0. 2,27. 5±0. 2,29. 1±0. 2,29. 7±0. 2 和 30. 3±0. 2[晶型 L]。
57.權(quán)利要求55所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖22中所示圖的峰位置或表11中所列的峰位置一致。
58.權(quán)利要求55所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示吸熱峰在約126°C的溫度發(fā)生，或差式掃描量熱圖基本上與圖30中所示一致。
59.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式，其為馬來酸鹽。
60.權(quán)利要求59所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰3. 8±0. 2,7. 6±0. 2,8. 5±0. 2,10. 8±0. 2,11. 4±0. 2、12.2±0. 2、15. 2±0. 2、15. 8±0. 2、17. 0±0. 2、18. 0±0. 2、18. 8±0. 2、19. 4±0. 2、20. 3 ±0. 2、21. 6 ±0. 2、22. 6 ±0. 2、23. 6 ±0. 2、24. 3 ±0. 2、24. 8 ±0. 2、26. 0±0. 2、27.2 ±0. 2、27. 9 ±0. 2、28. 2 ±0. 2、28. 8 ±0. 2、29. 9 ±0. 2、30. 2 ±0. 2、31. 7 ±0. 2、32.7±0. 2 和 33. 2±0. 2[晶型 M]。
61.權(quán)利要求59所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖23中所示圖的峰位置或表12中所列的峰位置一致。
62.權(quán)利要求59所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示吸熱峰在約116°C的溫度發(fā)生，或差式掃描量熱圖基本上與圖31中所示一致。
63.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式，其為龍膽酸鹽。
64.權(quán)利要求63所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰:6. 32±0. 2,12. 16±0. 2,12. 45±0. 2,13. 13±0. 2,14. 41±0. 2、14.83±0. 2,16. 37±0. 2,17. 12±0. 2,18. 79±0. 2,19. 49±0. 2,20. 42±0. 2,23. 37±0. 2和 23. 77±0. 2[晶型 0]。
65.權(quán)利要求63所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖24中所示圖的峰位置或表13中所列的峰位置一致。
66.權(quán)利要求63所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示吸熱峰在約92°C的溫度發(fā)生，或差式掃描量熱圖基本上與圖32中所示一致。
67.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式，其為富馬酸鹽。
68.權(quán)利要求67所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰3. 8±0. 2,7. 7±0. 2,8. 1±0. 2,8. 8±0. 2,10. 2±0. 2,11. 3±0. 2、13.I ±0. 2、15. 2 ±0. 2、15. 5 ±0. 2、16. 5 ±0. 2、17. 7 ±0. 2、19. I ±0. 2、19. 6 ±0. 2、20. 0±0. 2、20. 9 ±0. 2、21. 5 ±0. 2、21. 9 ±0. 2、22. 7 ±0. 2、23. 2 ±0. 2、23. 8 ±0. 2、24. 1±0. 2、25. 0±0. 2、25. 3±0. 2、26. 7±0. 2、27.9±0.2 和 28.9±0.2[晶型 P]。
69.權(quán)利要求67所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖25中所示圖的峰位置或表14中所列的峰位置一致。
70.權(quán)利要求67所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示最大吸熱峰在約140°C的溫度，或差式掃描量熱圖基本上與圖33中所示一致。
71.權(quán)利要求I所述的結(jié)晶形式，其為蘋果酸鹽，更優(yōu)選是L-蘋果酸鹽(L-蘋果酸)。
72.權(quán)利要求71所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰6. 7±0. 2,8. 6±0. 2,9. 3±0. 2,11. 0±0. 2,12. 7±0. 2、.13.6 ±0. 2、14. I ±0. 2、15. I ±0. 2、15. 8 ±0. 2、16. 5 ±0. 2、17. 8 ±0. 2、18. 7 ±0. 2、.19.5±0. 2,19. 8±0. 2,21. 1±0. 2,22. 5±0. 2,23. 5±0. 2,24. 9±0. 2 和 25. 7±0. 2[晶型Q]。
73.權(quán)利要求71所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖26中所示圖的峰位置或表15中所列的峰位置一致。
74.權(quán)利要求71所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示最大吸熱峰在約81°C的溫度，或差式掃描量熱圖基本上與圖34中所示一致。
75.權(quán)利要求71所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰:6. 77±0. 2,9. 85±0. 2,12. 19±0. 2,13. 36±0. 2,13. 59±0. 2、.14.15±0. 2,15. 88±0. 2,16. 44±0. 2,17. 33±0. 2,17. 75±0. 2,19. 73±0. 2,20. 11±0. 2、.20.50±0. 2,20. 84±0. 2,21. 30±0. 2,22. 23±0. 2,23. 27±0. 2,23. 83±0. 2,24. 19±0. 2、.24.61±0. 2,25. 18±0. 2,25. 67±0. 2,26. 03±0. 2,26. 31±0. 2,26. 91±0. 2,27. 78±0. 2、.28.76±0. 2,31. 12±0. 2,32. 35±0. 2 和 33. 24±0. 2[晶型 R]。
76.權(quán)利要求71所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖27中所示圖的峰位置或表16中所列的峰位置一致。
77.權(quán)利要求71所述的結(jié)晶形式，其特征在于以每分鐘10°C的加熱速率記錄的差式掃描量熱圖顯示最大吸熱峰在約104°C的溫度，或差式掃描量熱圖基本上與圖35中所示一致。
78.藥物組合物，其包含權(quán)利要求I到77中任一項所述的結(jié)晶形式和藥學(xué)上可接受的載體、稀釋劑或賦形劑。
79.權(quán)利要求I到77中任一項所述的結(jié)晶形式，其用于藥物。
80.權(quán)利要求I到77中任一項所述的結(jié)晶形式，其用于預(yù)防或治療增生性疾病、免疫介導(dǎo)的疾病和炎性疾病、自身免疫疾病和自身免疫介導(dǎo)的疾病、腎病、心血管疾病、眼睛疾病、神經(jīng)變性疾病、精神病、病毒性疾病、代謝性疾病和/或呼吸道疾病的。
81.權(quán)利要求I到77中任一項所述的結(jié)晶形式在制備用于預(yù)防或治療增生性疾病、免疫介導(dǎo)的疾病和炎性疾病、自身免疫疾病和自身免疫介導(dǎo)的疾病、腎病、心血管疾病、眼睛疾病、神經(jīng)變性疾病、精神病、病毒性疾病、代謝性疾病和/或呼吸道疾病的藥物中的用途。
82.一種預(yù)防或治療增生性疾病、免疫介導(dǎo)的疾病和炎性疾病、自身免疫疾病和自身免 疫介導(dǎo)的疾病、腎病、心血管疾病、眼睛疾病、神經(jīng)變性疾病、精神病、病毒性疾病、代謝性疾病和/或呼吸道疾病的方法，所述方法包括向需要的受試者給藥藥理學(xué)上有效量的權(quán)利要求I到77中任一項所述的結(jié)晶形式。
83.—種制備權(quán)利要求13的化合物(I)的結(jié)晶游離堿(晶型A)的方法，所述方法包括自甲基叔丁基醚(MTBE)結(jié)晶化合物(I)游離堿晶型A的步驟。
84.一種制備權(quán)利要求8所述的化合物(I)的結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型D)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)制備包括游離堿形式的化合物(I)、L-酒石酸和乙酸乙酯的反應(yīng)混合物；和 ii)由該反應(yīng)混合物分離結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型D)。
85.一種制備權(quán)利要求3所述的化合物(I)的結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)制備包括游離堿形式的化合物(I)、L-酒石酸、乙醇和水的反應(yīng)混合物；和(ii)由該反應(yīng)混合物分離結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)。
86.一種制備權(quán)利要求3所述的化合物(I)的結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)制備包括游離堿形式的化合物(I)、L-酒石酸和乙酸乙酯的反應(yīng)混合物；和 (ii)由該反應(yīng)混合物分離結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型D);和 (iii)由乙醇和乙腈的混合物重結(jié)晶步驟(ii)中得到的結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型D)；和 (iv)由該反應(yīng)混合物分離結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)。
87.一種制備權(quán)利要求3所述的化合物(I)的結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)通過權(quán)利要求84所述方法制備結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型D)； (ii)通過權(quán)利要求85或86所述方法制備結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)； (iii)在選自乙酸乙酯、丙-2-醇、MS和乙腈的溶劑中形成L-酒石酸鹽(晶型D)和L-酒石酸鹽(晶型E)的漿液；和 (iv)從漿液中分離結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)。
88.一種制備權(quán)利要求3所述的化合物⑴的L-酒石酸鹽晶體(晶型E)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)通過權(quán)利要求84所述方法制備結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型D)； (ii)通過權(quán)利要求85或86所述方法制備結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)； (iii)將步驟(i)得到的結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型D)溶于乙醇和乙腈的混合物中，并用結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)種晶；和 (iv)從反應(yīng)混合物中分離結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)。
89.一種制備權(quán)利要求3所述的化合物(I)的結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)制備包括在乙醇中的游離堿化合物(I)的反應(yīng)混合物； (ii)向步驟(i)中所得反應(yīng)混合物添加酒石酸在水/乙醇中的溶液； (iii)過濾步驟(ii)中形成的反應(yīng)混合物； (iv)用根據(jù)權(quán)利要求85-87中任一項制備的結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)向濾液中種晶；和 (V)從反應(yīng)混合物中分離結(jié)晶L-酒石酸鹽(晶型E)。
90.一種制備權(quán)利要求20所述的化合物(I)的結(jié)晶檸檬酸鹽(晶型F)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)制備包括游離堿形式的化合物(I)、檸檬酸和乙酸乙酯的反應(yīng)混合物；和 (ii)由反應(yīng)混合物分離結(jié)晶檸檬酸鹽。
91.一種制備權(quán)利要求26所述的化合物(I)的結(jié)晶苯磺酸鹽(晶型G)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)制備包括游離堿形式的化合物(I)、苯磺酸和甲基叔丁基醚(MTBE)的反應(yīng)混合物；和 (ii)由反應(yīng)混合物分離結(jié)晶苯磺酸鹽。
92.一種制備權(quán)利要求33所述的化合物(I)的結(jié)晶磷酸鹽(晶型B)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)制備包括游離堿形式的化合物(I)、磷酸水溶液和丙-2-醇的反應(yīng)混合物；和 (ii)由該反應(yīng)混合物分離結(jié)晶磷酸鹽。
93.一種制備權(quán)利要求38所述的化合物(I)的結(jié)晶磷酸鹽(晶型C)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)制備包括游離堿形式的化合物(I)、磷酸水溶液和乙醇的反應(yīng)混合物；和 (ii)由反應(yīng)混合物分離結(jié)晶磷酸鹽。
94.一種制備權(quán)利要求55所述的化合物(I)的結(jié)晶甲磺酸鹽(晶型L)的方法，所述方法包括下述步驟 ⑴制備包括游離堿形式的化合物⑴、甲磺酸和TBME的反應(yīng)混合物；和 (ii)由反應(yīng)混合物分離結(jié)晶甲磺酸鹽。
95.一種制備權(quán)利要求59所述的化合物(I)的結(jié)晶馬來酸鹽(晶型M)的方法，所述方法包括下述步驟 ⑴制備包括游離堿形式的化合物(I)、馬來酸和TBME的反應(yīng)混合物；和 (ii)由反應(yīng)混合物分離結(jié)晶馬來酸鹽。
96.一種制備權(quán)利要求67所述的化合物(I)的結(jié)晶富馬酸鹽(晶型P)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)制備包括游離堿形式的化合物(I)、富馬酸和乙酸乙酯的反應(yīng)混合物；和 (ii)由反應(yīng)混合物分離結(jié)晶富馬酸鹽。
97.一種制備權(quán)利要求72所述的化合物(I)的結(jié)晶L-蘋果酸鹽(晶型Q)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)制備包括游離堿形式的化合物(I)、L-蘋果酸和乙酸乙酯的混合物；和 (ii)由反應(yīng)混合物分離結(jié)晶L-蘋果酸鹽。
98.一種制備權(quán)利要求75所述的化合物(I)的結(jié)晶L-蘋果酸鹽(晶型R)的方法，所述方法包括下述步驟 (i)制備包括游離堿形式的化合物(I)、L-蘋果酸和乙酸乙酯的反應(yīng)混合物； (ii)由反應(yīng)混合物分離結(jié)晶L-蘋果酸鹽(晶型Q)； (iii)在40°C/75%RH條件下儲存步驟(ii)所得的結(jié)晶L-蘋果酸鹽(晶型Q)以形成結(jié)晶L-蘋果酸鹽(晶型R)。
99.權(quán)利要求50所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖在選自以下20值具有兩個或更多個衍射峰5. 7±0. 2,16. 4±0. 2,17. 7±0. 2,18. 4±0. 2,19. 6±0. 2、20. 5±0. 2,24. 1±0. 2,25. 3±0. 2,26. 0±0. 2 和 28. 1±0. 2[晶型 K]。
100.權(quán)利要求99所述的結(jié)晶形式，其特征在于X-射線粉末衍射圖中的峰位置基本上與圖28中所示圖的峰位置或表17中所列的峰位置一致。
全文摘要
本發(fā)明涉及顯示出優(yōu)異抗腫瘤活性的嘌呤衍生物的新的結(jié)晶形式。本發(fā)明也涉及包含所述結(jié)晶形式作為活性成分的藥物組合物，及其用于預(yù)防或治療疾病的用途。本發(fā)明進(jìn)一步涉及制備所述結(jié)晶形式的方法。
文檔編號G01P3/48GK102985423SQ201180015141
公開日2013年3月20日 申請日期2011年1月24日 優(yōu)先權(quán)日2010年1月22日
發(fā)明者B.M.斯基德, C.P.沃勒爾, J.C.C.阿瑟頓, J.S.諾森, P.費爾南德斯 申請人:西克拉塞爾有限公司