一種吡嗪并羥基吡咯烷酮類化合物的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于一種化學(xué)藥物中間體的制備方法，具體涉及抗失眠藥右佐匹克隆的 中間體吡嗪并羥基吡咯烷酮類化合物，化學(xué)名為6-(5-氯-2-吡啶基）-6, 7-二氫-7-羥 基-5H-吡咯并[3, 4-b]吡嗪-5-酮的制備方法，屬于醫(yī)藥領(lǐng)域。
【背景技術(shù)】
[0002] 佐匹克?。?〇?。1〇1^)化學(xué)名為6-(5-氯吡啶-2-基）-7-[(4-甲基哌嗪-1-基） 羰氧基]_5, 6-二氫吡略并[3, 4_b]吡嗪-5-酮，是由法國(guó)Rhone-Poulenc Rorer公司于 1987年首次開(kāi)發(fā)上市的第三代鎮(zhèn)靜催眠藥，用于治療睡眠紊亂。該藥克服了第一代（巴比 妥類）和第二代（苯二氮卓類）鎮(zhèn)靜催眠藥的缺點(diǎn)，在體內(nèi)半衰期僅為5小時(shí)，睡前服用， 次晨很少產(chǎn)生"宿醉現(xiàn)象"，不影響次晨的精神活動(dòng)和動(dòng)作的機(jī)敏度，且因使用劑量小，重復(fù) 使用不致積累，安全性較高。
[0003] 右佐匹克隆伍82〇?。1〇116)化學(xué)名為（+)-6-(5-氯吡啶-2-基）-7-[(4-甲基哌 嗪-卜基）羰氧基]-5, 6-二氫吡略并[3, 4-b]吡嗪-5-酮，是由美國(guó)Sepracor公司開(kāi)發(fā) 的快速短效非苯二氮卓類鎮(zhèn)靜催眠藥，為佐匹克隆的右旋單一異構(gòu)體。2004年12月FDA批 準(zhǔn)右佐匹克隆上市。該藥是第一個(gè)獲準(zhǔn)長(zhǎng)期使用的失眠癥治療藥物，是首個(gè)可長(zhǎng)期用于改 善起始睡眠和維持睡眠質(zhì)量的藥物。
[0004] 目前大部分右佐匹克隆均是通過(guò)以下方法制得：6_(5_氣_2_吡啶基）_6, 7_二 氫-7-羥基-5H-吡咯并[3, 4-b]吡嗪-5-酮經(jīng)縮合反應(yīng)得到佐匹克隆，后者再經(jīng)手性拆分 得到右佐匹克隆是制備右佐匹克隆的常用方法之一。
[0005] 在Rhone-Poulenc Rorer公司的佐匹克隆合成路線（US3862149)中，向 6-(5-氯-2-吡啶基）-5, 7-二氧代-5H-吡咯并[3, 4-b]吡嗪的水和二氧六環(huán)混合溶液中以 固體方式加入硼氫化鉀還原得到中間體6- (5-氯-2-吡啶基）-6, 7-二氫-7-羥基-5H-吡 咯并[3, 4-b]吡嗪-5-酮，收率為63. 7%。任健等[中國(guó)藥物化學(xué)雜志，20 (4)，259-263] 采用相似方法制備得到6- (5-氯-2-吡啶基）-6, 7-二氫-7-羥基-5H-吡咯并[3, 4-b]吡 嗪-5-酮，收率60%。
[0006] CN101058582利用酰氧基硼氫化鉀/鈉對(duì)6-(5-氯-2-吡啶基）-5, 7-二氧-5H-吡 咯并[3, 4-b]吡嗪進(jìn)行區(qū)域選擇性還原得到佐匹克隆中間體6-(5-氯-2-吡啶基）-6, 7-二 氫-7-羥基-5H-吡咯并[3, 4-b]吡嗪-5-酮。在該方法中，需首先通過(guò)硼氫化鉀/鈉與冰 醋酸等有機(jī)酸反應(yīng)得到酰氧基硼氫化鉀/鈉后再對(duì)反應(yīng)底物進(jìn)行還原。而在制備酰氧基硼 氫化鉀/鈉過(guò)程中依然采用向反應(yīng)體系中分批添加硼氫化鉀/鈉固體的加料方式。通過(guò)該 方法制備6- (5-氯-2-吡啶基）-6, 7-二氫-7-羥基-5H-吡咯并[3, 4-b]吡嗪-5-酮的收 率為92%。
[0007] 在上述方法中，均采用向反應(yīng)體系中分批添加硼氫化鉀/鈉固體的加料方式。由 于此種加料方式難以控制加料速度和每次的加料量，因此極易由于加料過(guò)快或單次加料量 過(guò)大而引發(fā)劇烈反應(yīng)，瞬時(shí)釋放出大量氫氣，存在極大安全隱患。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種吡嗪并羥基吡咯烷酮類化合物 的制備方法。
[0009] 本發(fā)明的技術(shù)方案概述如下：
[0010] 一種吡嗪并羥基吡咯烷酮類化合物（I)的制備方法，包括如下步驟：
[0011] (1)用無(wú)機(jī)堿調(diào)節(jié)水的pH > 7得無(wú)機(jī)堿水溶液，或用無(wú)機(jī)堿調(diào)節(jié)含水有機(jī)溶劑的 pH > 7得無(wú)機(jī)堿含水有機(jī)溶劑溶液，溶解硼氫化鉀或硼氫化鈉，得到濃度為20-200g/L的硼 氫化鉀溶液或濃度為20-200g/L的硼氫化鈉溶液；所述含水有機(jī)溶劑由體積比為1 :0. 1~ 10的第一種有機(jī)溶劑和水組成；
[0012] (2)在容器中，將原料（II)溶于溶劑中得到原料（II)溶液，控制反應(yīng)溫度為 11°C -15°c，加入硼氫化鉀溶液或硼氫化鈉溶液，反應(yīng)，得到一種吡嗪并羥基吡咯烷酮類化 合物（I);
[0013] 反應(yīng)式如下：
[0015] 產(chǎn)物（I)化字名為：6_ (5-氯-2-吡啶基）-6, 7-二氫-7-羥基-5H-吡咯并[3, 4-b] 吡嗪-5-酮；
[0016] 原料（II)的化學(xué)名為：6-(5-氯-2-吡啶基）-5, 7-二氧-5H-吡咯并[3, 4-b]吡 嗪。
[0017] 步驟（1)的 pH 優(yōu)選 9 - 13。
[0018] 無(wú)機(jī)堿優(yōu)選為氫氧化鉀、氫氧化鈉、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鉀和碳酸鈉中至少 一種。
[0019] 第一種有機(jī)溶劑優(yōu)選為甲醇、乙醇、異丙醇、N，N-二甲基甲酰胺、乙腈和丙酮至少 一種。
[0020] 步驟⑵所述溶劑為體積比為2-4 :1的第二種有機(jī)溶劑和水組成，所述第二種有 機(jī)溶劑為四氫呋喃、甲醇和二氧六環(huán)至少一種。
[0021] 本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)：
[0022] 本發(fā)明的方法通過(guò)將硼氫化鉀或硼氫化鈉以濃度為20_200g/L的溶液形式加入 到反應(yīng)體系中，并通過(guò)溫度指示加料速度的控制，避免了氫氣的瞬時(shí)釋放量過(guò)大。解決了傳 統(tǒng)方法中存在的以控制單次加料量繼而導(dǎo)致瞬間釋放氫氣量過(guò)大的問(wèn)題，具有操作簡(jiǎn)便、 生產(chǎn)安全可靠、反應(yīng)收率高、產(chǎn)品質(zhì)量好的特點(diǎn)。
【具體實(shí)施方式】：
[0023] 以下通過(guò)實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步說(shuō)明，但不以任何形式構(gòu)成對(duì)本發(fā)明的限制。
[0024] 實(shí)施例1
[0025] 一種吡嗪并羥基吡咯烷酮類化合物（I)的制備方法，包括如下步驟：
[0026] (1)用氫氧化鈉調(diào)節(jié)水的pH = 13得氫氧化鈉水溶液，以此為溶劑，以14. 5g硼氫 化鈉為溶質(zhì)，配制濃度為50g/L的硼氫化鈉溶液；
[0027] (2)在容器中，加入2L二氧六環(huán)和1L水，加入原料（II) 100g溶解，控制反應(yīng)溫 度為13°C，逐步加入硼氫化鈉溶液，反應(yīng)，以HPLC監(jiān)測(cè)至原料含量< 0. 5%，反應(yīng)液過(guò)濾， 濾餅以水洗滌，干燥得淡黃色固體得到一種吡嗪并羥基吡咯烷酮類化合物（1)95. 7g，含量 98.7% (HPLC 檢測(cè)