2-((r)-2-甲基吡咯烷-2-基)-1h-苯并咪唑-4-甲酰胺晶形1的制作方法
【專利說明】2- ((R) -2-甲基R比略燒-2-基）-1Η-苯并咪畦-4-甲醜胺 晶形1
[0001] 本申請(qǐng)是申請(qǐng)日為2008年10月10日的中國專利申請(qǐng)200880111619. 2 "2-(佩 -2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1"的分案申請(qǐng)。
技術(shù)領(lǐng)域
[000引本發(fā)明設(shè)及2-(佩-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺，在本文也 稱為ΑΒΤ-888、晶形1，其制備方法，包含所述晶形和用所述晶形制備的組合物，和用其治療 患病患者的方法。
【背景技術(shù)】
[000引多聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP)具有促進(jìn)DNA修復(fù)、控制RNA轉(zhuǎn)錄、介導(dǎo)細(xì)胞 死亡和調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的重要作用。已證實(shí)PARP抑制劑在多種疾病模型中有效，如已顯示 在帶瘤動(dòng)物中限制腫瘤生長的2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺 (ΑΒΤ-888)。
[0004]ΑΒΤ-888的結(jié)晶度可影響其穩(wěn)定性、溶解度、溶出速率、硬度、壓縮性和烙點(diǎn)及其它 物理和機(jī)械特性。因?yàn)橹苽浜团渲痞ˇⅵ?888的方便程度取決于一部份（如果并非全部）運(yùn) 些特性，所W在化學(xué)和治療領(lǐng)域仍然需要鑒定ΑΒΤ-888晶形和重復(fù)制備它們的方法。
[0005] 附圖簡述
[0006] 圖1顯示ΑΒΤ-888晶形1理論上的粉末X射線衍射任X畑）光譜。
[0007] 圖2顯示ΑΒΤ-888晶形1的實(shí)測(cè)ΡΧ畑光譜。
[000引圖3顯示ΑΒΤ-888晶形1的差示掃描量熱（DSC)譜。
[000引 圖4顯示ΑΒΤ-888晶形1的紅外們八時(shí)光譜。
[0010]圖5顯示ΑΒΤ-888晶形1的Raman光譜。
[001U圖6顯示ΑΒΤ-888晶形2理論上的PX畑光譜。
[001引圖7顯示ΑΒΤ-888晶形2的實(shí)測(cè)ΡΧ畑光譜。
[001引圖8顯示ΑΒΤ-888晶形2的紅外們八時(shí)光譜。
[0014]圖9顯示ΑΒΤ-888晶形2的Raman光譜。

【發(fā)明內(nèi)容】

[001引本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施方案設(shè)及2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪挫-4-甲 酷胺晶形1，在約-100°C在四方晶系和P432i2空間群中W化7107A照射測(cè)量時(shí)，所述 晶形的特征在于各晶格參數(shù)值曰、b和C為8.218A主0.002A、8.218在:H).002A和 36.G6A主Q.01A和α、β和 丫值為 90。。
[0016] 另一個(gè)實(shí)施方案設(shè)及2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺 晶形1，當(dāng)在約25°CWL34178A照射測(cè)量時(shí)，所述晶形的特征在于粉末衍射圖具有各2Θ值約9.9°、11.0°和11.8。，和一個(gè)或不止一個(gè)附加峰具有各2Θ值約14. 6。、15. 2°、 18. 2。、19.6。、20. 3。、21.3。、22. 5。、22. 8。、24. 7。、28. 5。和 29. 1°。
[0017] 還有另一個(gè)實(shí)施方案設(shè)及包含賦形劑和2-( (R)-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯 并咪挫-4-甲酯胺晶形1的組合物，在約-100 °C在四方晶系和P432i2空間群 中W化71Q7A照射測(cè)量時(shí)，所述晶形的特征在于各晶格參數(shù)值曰、b和C為 8,2!8A止 0.002A、S.218A止化002A和：?6.06A止0.0?A和α、0和 丫值為 90。。 [001引另一個(gè)實(shí)施方案設(shè)及包含賦形劑和2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪 挫-4-甲酯胺晶形1的組合物，在約25ΓΚ1.54Π8A照射測(cè)量時(shí)，所述晶形的特征在于 粉末衍射圖具有各2Θ值約9. 9°、11. 0°和11.8。，和一個(gè)或不止一個(gè)附加峰具有各2Θ 值約 14.6°、15. 2°、18. 2°、19. 6°、20. 3°、21.3°、22. 5°、22. 8°、24. 7°、28. 5° 和 29. 1。。
[0019] 還有另一個(gè)實(shí)施方案設(shè)及治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，包括給予治療有效量的 2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1，包括或不包括一種或不 止一種其它抗癌藥，在約-l〇〇°C在四方晶系和P432i2空間群中化化7107A照射測(cè)量時(shí)，所 述晶形的特征在于各晶格參數(shù)值a、b和C為8.2:18基主Q.002A、8.2:18A±往.002A和 M,06A塵0.饑A和α、β和丫值為90。。
[0020] 還有另一個(gè)實(shí)施方案設(shè)及治療哺乳動(dòng)物癌癥的方法，包括給予治療有效量的 2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1，包括或不包括一種或不止 一種其它抗癌藥，在約25°CWU4178Λ照射測(cè)量時(shí)，所述晶形的特征在于粉末衍射圖具 有各2Θ值約9.9°、11.0°和11.8。，和一個(gè)或不止一個(gè)附加峰具有各2Θ值約14.6。、 15. 2。、18. 2。、19.6。、20. 3。、21.3。、22. 5。、22. 8。、24. 7。、28. 5。和 29. 1°。
[002。 還有另一個(gè)實(shí)施方案設(shè)及制備2-(佩-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪 挫-4-甲酯胺晶形1的方法，包括：
[002引制備2-(佩-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺；
[0023] 提供含有2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺和溶劑的混合 物，其中使2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺完全溶于溶劑中；
[0024] 使2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1存在于混合 物中，所述2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1，當(dāng)被分離并在 約-100°C在四方晶系和Ρ432ι2空間群中W化7107Α照射測(cè)量時(shí)，其特征在于各晶格參數(shù)值 曰、b和C為8.218A±化〇〇2泉、8.218A止-0.002A和％.鞭A止化01A和曰、β和丫 值為90° ;和
[002引分離2-(佩-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1。
[0026] 還有另一個(gè)實(shí)施方案包括通過前一實(shí)施方案的方法制備的2-((時(shí)-2-甲基化咯 燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1。
[0027] 還有另一個(gè)實(shí)施方案設(shè)及制備2-(佩-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪 挫-4-甲酯胺晶形1的方法，包括：
[002引制備2-(佩-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺；
[0029]在約82°C提供含有2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺和 2-丙醇的混合物，其中使2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1Η-苯并咪挫-4-甲酯胺完全溶 于2-丙醇中；
[0030] 通過降低其溫度使2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1 存在于混合物中，其中當(dāng)被分離并在約-l〇〇°C在四方晶系和P432i2空間群中W化7107A照射測(cè)量時(shí)，2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1的特征在于各 晶格參數(shù)值曰、b和C為8.2.18Λ止0.002A、8.2?8A主0.002A和36.06Ai0.0!A和 曰、β和丫值為90°訊
[003U分離2-((R)-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1。
[0032]還有另一個(gè)實(shí)施方案包括通過前一實(shí)施方案的方法制備的2-((時(shí)-2-甲基化咯 燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1。
[003引在制備2-(佩-2-甲基化咯燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1的方法 中，所述方法包括使2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪挫-4-甲酯胺的酸或二酸 式鹽與堿反應(yīng)，使2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺結(jié)晶或再結(jié)晶 為2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方 案包括由脫質(zhì)子反應(yīng)使2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1由 與一種或不止一種溶劑混合的2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺的 固體、半固體、蠟或油形式結(jié)晶或再結(jié)晶。
[0034]還有另一個(gè)實(shí)施方案包括通過前一實(shí)施方案的方法制備的2-((時(shí)-2-甲基化咯 燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1。
[003引在制備2-(佩-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1的方法 中，所述方法包括使2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪挫-4-甲酯胺的二鹽酸 鹽與碳酸氨鋼在水和正下醇中反應(yīng)，然后使2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪 挫-4-甲酯胺晶形1在2-丙醇中結(jié)晶，本發(fā)明的另一個(gè)實(shí)施方案包括由與水或正下醇混合 的2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪挫-4-甲酯胺的固體、半固體、蠟或油形式， 使2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1結(jié)晶。
[0036] 還有另一個(gè)實(shí)施方案包括通過前一實(shí)施方案的方法制備的2-((時(shí)-2-甲基化咯 燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形1。
[0037] 還有另一個(gè)實(shí)施方案包括用于制備2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪 挫-4-甲酯胺晶形1的2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺的一酸或 二酸式鹽。
[0038] 還有另一個(gè)實(shí)施方案包括用于制備2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪 挫-4-甲酯胺晶形1的2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺二鹽酸鹽。
[0039] 還有另一個(gè)實(shí)施方案包括用于制備2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪 挫-4-甲酯胺晶形1的非晶態(tài)2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪挫-4-甲酯胺。
[0040] 還有另一個(gè)實(shí)施方案包括用于制備2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪 挫-4-甲酯胺晶形1的2-(佩-2-甲基化咯燒-2-基）-lH-苯并咪挫-4-甲酯胺晶形2。
【具體實(shí)施方式】
[0041] 本發(fā)明設(shè)及發(fā)現(xiàn)2-((時(shí)-2-甲基化咯燒-2-基）-1H-苯并咪挫-4-甲酯胺，在本文 也稱為ABT-888、晶形1，其制備方法，其表征方法，含有所述晶形和用所述晶形制備的組合 物，W及用其治療癌癥的方法。術(shù)語"2-( (