一種Petrosiol E全合成的新方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種天然產(chǎn)物petrosiol E的有機化學(xué)全合成新方法，屬于有機化學(xué) 技術(shù)范疇。
【背景技術(shù)】
[0002] Petrosiol類天然產(chǎn)物是日本的M. Ojika研究小組于2013年從海綿化trosia Strongylata中分離得到，研究表明它具有顯著的神經(jīng)營養(yǎng)活性，可能用于治療神經(jīng)系統(tǒng)疾 ??；還可能用于預(yù)防和治療血管疾病例如動脈粥樣硬化等。
[0003] 雖然Petrosiol類天然產(chǎn)物具有顯著的生物活性，但是從自然界中獲得 Petrosiol類天然產(chǎn)物十分困難，據(jù)M. Ojika研究小組報道，從1. 2千克海綿化trosia Strongylata中僅能得到0. 9毫克的化trosiol E。顯然，僅僅依靠天然產(chǎn)物，很難滿足對 其進行化學(xué)性質(zhì)和生物活性研究的需要。截止到目前，僅有印度的P. Srihari研究小組發(fā) 表了一篇關(guān)于化trosiol D的全合成報道（Tetr址e化on Letters, 2013, 6370 - 6372)。作 者W k(+)-酒石酸二己醋為起始原料，經(jīng)過線性步驟17步完成了 Petrosiol類天然產(chǎn)物 中化trosiol D的全合成，產(chǎn)率僅為4. 7%。目前還沒有任何關(guān)于化trosiol E的全合成報 道。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于提供了一種天然產(chǎn)物petrosiol E的有機化學(xué)全合成新方法， W D-木糖為原料，對映選擇性地完成petrosiol E的全合成。其特征在于該方法包括下列 步驟：
[0005] 上述路線的具體合成步驟為：
[0006]
[0008] (I) 11-漠十一醇在有機溶劑中，在催化劑作用下，與異了基漠化鎮(zhèn)反應(yīng)得到中間 體1，催化劑可W為賄化亞銅、氯化亞銅、四氯銅酸裡，優(yōu)選賄化亞銅；
[0009] 似中間體1在有機溶劑中，發(fā)生賄代反應(yīng)得到中間體2;
[0010] (3)中間體3與H苯基麟反應(yīng)得到中間體3 ;
[0011] (4) D-木糖在酸性條件下下反應(yīng)得到中間體4,酸可W選擇鹽酸、H氣化測己離、 己醜氯，優(yōu)選己醜氯；
[0012] (5)中間體4在堿性條件下，與氯甲基甲基離反應(yīng)得到中間體5,堿可W選擇H己 胺、四甲基己二胺等有機胺，優(yōu)選二異丙基己基胺；
[0013] (6)中間體5在催化劑作用下，加氨脫除予基得到中間體6,催化劑可W為氨氧化 鉛、鉛碳等常用鉛催化劑，優(yōu)選氨氧化鉛；
[0014] (7)中間體3在有機溶劑中，在堿性條件下與中間體6反應(yīng)得到中間體7,堿性條 件可W為叔了醇鐘、正了基裡、叔了基裡、六甲基二娃基胺基裡、二異丙基氨基裡等，優(yōu)選叔 了醇鐘；
[0015] 做中間體7在有機溶劑中，在催化劑作用下加氨得到中間體8,催化劑可W為氨 氧化鉛、鉛碳等常用鉛催化劑，優(yōu)選氨氧化鉛；
[0016] (9)中間體8在有機溶劑中，氧化得到中間體9，氧化條件可W為Swern氧化、氯館 酸化巧鹽氧化、重館酸化巧鹽氧化，優(yōu)選重館酸化巧鹽；
[0017] (10)中間體9在有機溶劑中，通過Wittig反應(yīng)得到中間體10;
[001引 （11)中間體10在有機溶劑中，在堿的存在下，脫除漠化氨得到中間體11，堿可W 為叔了醇鐘、氨氧化鋼、強氧化鐘、了基裡、六甲基二娃基胺基裡、二異丙基氨基裡、氨化鋼 等，優(yōu)選叔了醇鐘；
[001引中間體11在催化劑作用下，與快丙醇偶聯(lián)后，繼續(xù)在酸的作用下，脫除保護 基得到天然產(chǎn)物petrosiol E。
[0020] 該路線具有W下優(yōu)點；（1)原料價廉易得，所用試劑均為工業(yè)常用試劑；(2)操作 簡便，反應(yīng)條件溫和，收率高，適合大量工業(yè)化制備?；衔?的合成路線簡捷、經(jīng)濟；關(guān)鍵 中間化合物6的合成，W天然存在、廉價易得的糖類化合物為底物，具有良好的工業(yè)化生產(chǎn) 前景。（3)所得到的petrosiol E純度高，所有光譜數(shù)據(jù)與旋光數(shù)據(jù)均與天然產(chǎn)物一致。
【具體實施方式】：
[0021] W下提供本發(fā)明的實施例：
[002引化合物1的合成：
[0023] 在-78°C條件下，將異了基漠化鎮(zhèn)的四氨巧喃溶液（Imol/l，3. 7eqv)、賄化亞銅的 四氨巧喃溶液（0. lmol/l，0.03eqv)依次滴加到ll-漠^^一醇（Ieqv)的四氨巧喃溶液中， 室溫反應(yīng)過夜，加入飽和氯化倭溶液渾滅反應(yīng)，己酸己醋萃取，有機相水洗涂，飽和碳酸氨 鋼溶液洗涂，鹽水洗涂，干燥，蒸干得到中間體1的粗產(chǎn)物。
[0024] 化合物2的合成：
[00巧]將中間體l(leqv)，H苯基麟（1. 5eqv)，咪哇（1. 5eqv)溶解在甲苯中，劇烈攬拌， 在OC加入賄（3eqv)，加熱反應(yīng)2小時。飽和硫代硫酸鋼溶液洗涂，己離萃取，有機相用鹽 水洗涂，干燥，蒸干得到中間體2的粗產(chǎn)物。
[002引化合物3的合成：
[0027]將中間體2 (Ieqv)加入到H苯基麟（Seqv)中，加熱反應(yīng)2小時，冷卻，用己臘溶 解，石油離洗涂，蒸干己臘層得到中間體9,從11-漠十一醇起計算總產(chǎn)率為90%。
[002引化合物4的合成：
[0029] 將D-木糖（Ieqv)加入到苯甲醇（7eqv)中，加己醜氯化3eqv)，加熱反應(yīng)直至反 應(yīng)結(jié)束，冷卻，二氯甲焼溶解，過濾，柱色譜得到中間體4,產(chǎn)率為80 %。
[0030] 化合物5的合成：
[0031] 將中間體4(leqv)溶解在二氯甲焼中，依次加入二異丙基胺（3eqv)，氯甲基甲基 離（2eqv)，直至反應(yīng)結(jié)束，加入飽和氯化倭溶液渾滅反應(yīng)，有機相用0. 2M稀鹽酸洗涂，水洗 涂，鹽水洗涂，干燥，蒸干，柱色譜得到中間體5,產(chǎn)率為85 %。
[003引化合物6的合成：
[0033] 將中間體S(Ieqv)溶解到四氨巧喃中，加入氨氧化鉛化Ieqv)，在40psi的氨氣下 反應(yīng)2天，過濾，柱色譜得中間體6,產(chǎn)率90 %。
[0034] 化合物7的合成：
[0035] 在0°C條件下，將叔了醇鐘的四氨巧喃溶液（Imol/l，2. 5eqv)的滴加到中間體 3 (2. 5eqv)的甲苯溶液中，反應(yīng)體系在室溫下攬拌I小時，滴加中間體6 (Ieqv)的甲苯溶液， 加熱到5(TC，反應(yīng)過夜，加入飽和氯化倭溶液渾滅反應(yīng)，己酸己醋萃取，有機相用鹽水洗涂， 干燥，蒸干得到中間體7的粗產(chǎn)物，未經(jīng)進一步純化直接進行下一步反應(yīng)。
[003引化合物8的合成：
[0037]將中間體7 (Ieqv)溶解到甲醇中，加入氨氧化鉛化Ieqv),在氨氣氛下反應(yīng)，過 濾，柱色譜得中間體8,從中間體6起計算總產(chǎn)率90 %。
[003引化合物9的合成：
[0039] 將中間體S(Ieqv)溶解到二氯甲焼中，加入重館酸化巧鹽（3eqv)，加熱回流至反 應(yīng)結(jié)束，硅膠柱過濾，己酸己醋洗脫，得到中間體9的粗產(chǎn)物，未經(jīng)進一步純化直接進行下 一步反應(yīng)?；衔?0的合成：
[0040] 在常溫條件下，氨化鋼化85eqv)加入到二漠代甲基H苯基漠化麟（3eqv)的甲 基叔了基離溶液中，室溫反應(yīng)5小時，加入中間體9 (Ieqv)的甲基叔了基離溶液，反應(yīng)2小 時，渾滅反應(yīng)，己酸己醋萃取，有機相干燥，蒸干，得到中間體10,從中間體8起計算總產(chǎn)率 90%?；衔?1的合成：
[0041] 將中間體IO(Ieqv)溶解到己酸己醋中，加叔了醇鐘（IOeqv)，反應(yīng)1小時，蒸干得 到中間體11的粗產(chǎn)物，未經(jīng)進一步純化直接進行下一步反應(yīng)。
[0042] 化合物petrosiol E的合成：
[0043] 將氯化亞銅化02eqv)加入到10 %的正了胺的水溶液中，加入鹽酸居胺巧eqv)和 丙快醇（IOeqv)的己離溶液，再加入中間體11，反應(yīng)5小時，用二氯甲焼萃取，干燥，蒸干得 到油狀物；繼續(xù)加入IN鹽酸水溶液，并加熱到5(TC，反應(yīng)2小時，己酸己醋萃取，有機相干 燥，蒸干，柱色譜得到petrosiol E，從中間體10計算總產(chǎn)率為79%。核磁確認(rèn)為目標(biāo)產(chǎn)物 petrosiol E，Ih-NMR(CDCI3/CD3孤=4/1，400MHz) : 5 4. 46 化 J = 6. 8, 1H)，4. 27(S,2H)，3. 76 (m, 1H)，3. 44 化 J = 5. 6, 1H)，1. 13-1. 66 (m, 27H)，0. 87 化 J = 6. 4, 6H)。
【主權(quán)項】
1.本發(fā)明提供了一種天然產(chǎn)物petrosiolE的有機化學(xué)全合成新方法。其特征在于該 方法包括下列步驟：(1) 11-溴十一醇在有機溶劑中，在催化劑作用下，與異丁基溴化鎂反應(yīng)得到中間體1， 催化劑可以為碘化亞銅、氯化亞銅、四氯銅酸鋰，優(yōu)選碘化亞銅。 (2) 中間體1在有機溶劑中，發(fā)生碘代反應(yīng)得到中間體2。 (3) 中間體3與三苯基膦反應(yīng)得到中間體3。 (4) D-木糖在酸性條件下下反應(yīng)得到中間體4,酸可以選擇鹽酸、三氟化硼乙醚、乙酰 氯，優(yōu)選乙酰氯。 (5) 中間體4在堿性條件下，與氯甲基甲基醚反應(yīng)得到中間體5,堿可以選擇三乙胺、四 甲基乙二胺等有機胺，優(yōu)選二異丙基乙基胺。 (6) 中間體5在催化劑作用下，加氫脫除芐基得到中間體6,催化劑可以為氫氧化鈀、鈀 碳等常用鈀催化劑，優(yōu)選氫氧化鈀。 (7) 中間體3在有機溶劑中，在堿性條件下與中間體6反應(yīng)得到中間體7,堿性條件可 以為叔丁醇鉀、正丁基鋰、叔丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、二異丙基氨基鋰等，優(yōu)選叔丁醇 鉀。 (8) 中間體7在有機溶劑中，在催化劑作用下加氫得到中間體8,催化劑可以為氫氧化 鈀、鈀碳等常用鈀催化劑，優(yōu)選氫氧化鈀。 (9) 中間體8在有機溶劑中，氧化得到中間體9,氧化條件可以為Swern氧化、氯鉻酸吡 啶鹽氧化、重鉻酸吡啶鹽氧化，優(yōu)選重鉻酸吡啶鹽。 (10) 中間體9在有機溶劑中，通過wittig反應(yīng)得到中間體10。 (11) 中間體10在有機溶劑中，在堿的存在下，脫除溴化氫得到中間體11，堿可以為叔 丁醇鉀、氫氧化鈉、強氧化鉀、丁基鋰、六甲基二硅基胺基鋰、二異丙基氨基鋰、氫化鈉等，優(yōu) 選叔丁醇鉀。 (12) 中間體11在催化劑作用下，與炔丙醇偶聯(lián)后，繼續(xù)在酸的作用下，脫除保護基得 到天然產(chǎn)物petrosiolE。
【專利摘要】本發(fā)明的目的在于提供了一種天然產(chǎn)物petrosiol？E的有機化學(xué)全合成新方法，以D-木糖為原料，對映選擇性地完成petrosiol？E的全合成。該路線具有以下優(yōu)點：(1)原料價廉易得，所用試劑、溶劑均為工業(yè)常用試劑；(2)操作簡便，反應(yīng)條件溫和，收率高，適合大量制備。(3)所得到的petrosiol？E的光譜數(shù)據(jù)與旋光數(shù)據(jù)均與天然產(chǎn)物一致。其特征在于該方法包括下列步驟。。
【IPC分類】C07C29/10, C07C33/04
【公開號】CN105294400
【申請?zhí)枴緾N201410344864
【發(fā)明人】杜宇國, 王琳琳, 劉軍, 劉義
【申請人】中國科學(xué)院生態(tài)環(huán)境研究中心
【公開日】2016年2月3日
【申請日】2014年7月18日