一種泰地羅新的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種泰地羅新的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002] 泰地羅新(Tildipirosin)是一種新型泰樂(lè)菌素衍生類廣譜抗菌藥，對(duì)一些革蘭氏 陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌均具有抗菌活性，對(duì)引起豬、牛呼吸系統(tǒng)疾病的病原菌尤其敏感，如 胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、支氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌以及溶血性曼海 姆菌、睡眠嗜組織菌等。
[0003] 目前，國(guó)內(nèi)合成泰地羅新的具體方法為：首先對(duì)23-糖基進(jìn)行水解，然后將水解后 暴露的23-羥基進(jìn)行鹵代，再與哌啶基進(jìn)行反應(yīng)得到泰地羅新。該方法工藝步驟繁多，導(dǎo)致 總收率較低，約為67~71%左右。且水解產(chǎn)物與鹵代物極性相近，不易分離，純化過(guò)程較為 復(fù)雜，終產(chǎn)品需經(jīng)過(guò)層析分離，進(jìn)一步提高了成本，且很難控制終產(chǎn)物中雜質(zhì)含量。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0004] 本發(fā)明的目的在于就在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)的缺陷，提供一種工藝簡(jiǎn)捷，成本低， 收率高，產(chǎn)品質(zhì)量好的泰地羅新的合成方法。
[0005] 為實(shí)現(xiàn)上述發(fā)明目的所采取的技術(shù)方案為：
[0006] -種泰地羅新的合成方法，其特征在于該合成方法包括如下工藝步驟：
[0007] 1)將酒石酸泰樂(lè)菌素用水溶解，升溫至53~57°C，后用氫溴酸將溶液pH調(diào)整至0.5 ~1.0，保溫反應(yīng)得到23-羥基-20-羰基-5-0-碳酶氨糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯的水溶液A;
[0008] 2)向上述過(guò)程1)所得水溶液A中加入二氯甲烷，用堿調(diào)pH9.0~9.5,攪拌均勻，靜 置分液，得到23-羥基-20羰基-5-0-碳酶氨糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯的二氯甲烷溶液B;
[0009] 3)將KBr固體用水溶解，加入NaCIO，攪拌使其溶解，然后用飽和NaHC〇3調(diào)節(jié)pH至 8.5~9.0,得到溶液E;
[0010] 4)向上述過(guò)程2)所得的二氯甲烷溶液B中加入2，2,6,6_四甲基哌啶-氮-氧化物， 溶解后降溫至0~5°C，再緩慢滴加溶液E，至溶液變?yōu)槌赛S色，停止滴加，保溫反應(yīng)2~3小 時(shí)，用純化水洗滌，保留有機(jī)相，得到20,23_羰基-5-0-碳酶氨糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯的二氯甲烷溶 液F;
[0011] 5)向溶液F中加入過(guò)量哌啶，升溫至40~45°C，再加入甲酸進(jìn)行催化反應(yīng)，保溫回 流反應(yīng)1~1.5小時(shí)，減壓蒸餾至溶液粘稠，緩慢降溫至0~5°C，結(jié)晶，過(guò)濾得到泰地羅新粗 品G〇
[0012] 所述過(guò)程1)中，酒石酸泰樂(lè)菌素溶解是指將酒石酸泰樂(lè)菌素固體粉末溶于4~6倍 質(zhì)量的純化水中。
[0013] 所述過(guò)程1)中，氫溴酸濃度為24%~26%。
[0014] 所述過(guò)程1)中，保溫反應(yīng)8~10小時(shí)。
[0015] 所述過(guò)程2)中，二氯甲烷按照水溶液A:二氯甲烷=2~3:1的質(zhì)量比加入。
[0016] 所述過(guò)程2)中，調(diào)pH用質(zhì)量濃度為20~22%的氫氧化鈉溶液。
[0017] 所述過(guò)程3)中，將KBr固體溶于其5~6倍質(zhì)量的純化水中，再加入0.5~0.6倍質(zhì)量 的NaCIO。
[0018]所述過(guò)程4)中，2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物加入量為每lmol酒石酸泰樂(lè)菌素 加入1·15~1· 20mol2，2，6，6-四甲基哌啶-氮-氧化物。
[0019] 所述過(guò)程5)中，哌啶的加入量為酒石酸泰樂(lè)菌素質(zhì)量的0.3~0.5倍，甲酸加入量 為每lmol酒石酸泰樂(lè)菌素加入0.5~0.6mol甲酸。
[0020]將過(guò)程5)所得泰地羅新粗品G溶于其質(zhì)量4~5倍的40~45°C的甲基叔丁基醚中， 溶解完畢后緩慢降溫至〇~5°C，結(jié)晶，過(guò)濾干燥即可得到泰地羅新成品。
[0021]上述反應(yīng)得到的23-羥基-20羰基-5-0-碳酶氨糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)如下：
[0022]
:〇
[0023]上述反應(yīng)得到的20,23_羰基-5-0-碳酶氨糖基-泰樂(lè)內(nèi)酯結(jié)構(gòu)如下：
[0024]
[0025] 本發(fā)明采用以酒石酸泰樂(lè)菌素為底物，經(jīng)酸化水解、選擇催化氧化和氨化三步反 應(yīng)即可合成泰地羅新，步驟簡(jiǎn)單，流程短，反應(yīng)收率高，產(chǎn)品質(zhì)量高，實(shí)驗(yàn)證明，通過(guò)本發(fā)明 可使每步反應(yīng)收率可達(dá)94 %以上，平均總收率90 %以上，終產(chǎn)物純度不低于98 %。本發(fā)明相 對(duì)與傳統(tǒng)方法，成功繞開必須將23-羥基用鹵素取代這一步嚴(yán)重影響收率的反應(yīng)，在最終反 應(yīng)中同時(shí)將兩個(gè)哌啶基替換在泰樂(lè)內(nèi)酯上，解決了步驟較多導(dǎo)致反應(yīng)總收率低，以及分次 水解、氨化帶來(lái)的原料成本較高的問(wèn)題，所有原料安全易得，副產(chǎn)物易回收處理，具有較高 的工業(yè)化應(yīng)用價(jià)值，適用于工業(yè)化、規(guī)?；a(chǎn)。
[0026] 本發(fā)明適合獸藥生產(chǎn)企業(yè)對(duì)泰地羅新的質(zhì)量控制與檢測(cè)。
【具體實(shí)施方式】
[0027] 為了使本領(lǐng)域的技術(shù)人員更好的理解發(fā)明的技術(shù)方案，下面結(jié)合具體實(shí)施方法對(duì) 本發(fā)明所述技術(shù)方案作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明。
[0028] 實(shí)施例1
[0029] 100kg級(jí)別泰地羅新生產(chǎn)線中，向2m3搪玻璃主反應(yīng)釜中投入100kg酒石酸泰樂(lè)菌 素，加入500kg純化水，攪拌并升溫至55°C，直至泰樂(lè)菌素完全溶解。使用事先配置好的24% 氫溴酸，將pH調(diào)節(jié)至1.0，保溫反應(yīng)8小時(shí)。
[0030] 反應(yīng)完成后，向2m3搪玻璃主反應(yīng)釜中加入250kg二氯甲烷，攪拌均勻后，再用20% 的氫氧化鈉溶液將水相pH調(diào)整至9.2,繼續(xù)攪拌至均勻，靜置分液，分去水相。
[0031] 在500L次級(jí)反應(yīng)釜中加入20kgKBr，再投入10kg的NaCIO，加入100kg純化水，攪拌 至全部溶解。用飽和NaHC03將pH調(diào)節(jié)至9.0。
[0032] 向2m3主反應(yīng)釜中，加入19· 55kg(l· 15eq)2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物，降溫至5 °C，攪拌下滴加NaC10/KBr溶液，直至罐內(nèi)液體從暗紅色變?yōu)槌赛S色，停止滴加保溫反應(yīng)2小 時(shí)。向反應(yīng)釜中加入50kg純化水，充分?jǐn)嚢韬?，分去水相，共洗滌兩次?br>[0033]向主反應(yīng)爸中加入40kg哌啶，攪拌均勾后升溫至40°C，再加入2 · 51kg(0 · 5eq)甲 酸，保溫反應(yīng)1小時(shí)，反應(yīng)完畢后減壓蒸餾，待溶液明顯粘稠后停止蒸餾，降溫至5°C使其結(jié) 晶，將得到的晶體73.6kg。將晶體投入lm3結(jié)晶罐中，加入40°C甲基叔丁基醚295kg，攪拌溶 解后開始降溫，降至5°C使其重結(jié)晶，將結(jié)晶離心干燥后，得到泰地羅新成品71.2kg，含量 99.1 %。反應(yīng)總收率87.94 %。
[0034] 實(shí)施例2
[0035] 100kg級(jí)別泰地羅新生產(chǎn)線中，向2m3搪玻璃主反應(yīng)釜中投入91.6kg酒石酸泰樂(lè)菌 素，加入367kg純化水，攪拌并升溫至54°C，直至泰樂(lè)菌素完全溶解。使用事先配置好的26% 氫溴酸，將pH調(diào)節(jié)至0.8，保溫反應(yīng)10小時(shí)。
[0036]反應(yīng)完成后，向2m3搪玻璃主反應(yīng)釜中加入113kg二氯甲烷，攪拌均勻后，再用22% 的氫氧化鈉溶液將水相pH調(diào)整至9.4,繼續(xù)攪拌至均勻，靜置分液，分去水相。
[0037] 在500L次級(jí)反應(yīng)釜中加入20kgKBr，再投入11kg的NaCIO,加入120kg純化水，攪拌 至全部溶解。用飽和NaHC03將pH調(diào)節(jié)至8.8。
[0038] 向2m3主反應(yīng)釜中，加入18· 52kg(l· 17eq)2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物，降溫至3 °C，攪拌下滴加NaC10/KBr溶液，直至罐內(nèi)液體從暗紅色變?yōu)槌赛S色，停止滴加，保溫反應(yīng) 2.5小時(shí)。向反應(yīng)釜中加入50.38kg純化水，充分?jǐn)嚢韬螅秩ニ?，共洗滌兩次?br>[0039] 向主反應(yīng)釜中加入45.8kg哌啶，攪拌均勻后升溫至42°C，再加入2.76kg(0.6eq)甲 酸，保溫反應(yīng)80分鐘，反應(yīng)完畢后減壓蒸餾，待溶液明顯粘稠后停止蒸餾，降溫至3°C使其結(jié) 晶，將得到的晶體69.lkg。將晶體投入lm3結(jié)晶罐中，加入44°C甲基叔丁基醚345kg，攪拌溶 解后開始降溫，降至3°C使其重結(jié)晶，將結(jié)晶離心干燥后，得到泰地羅新成品68.0kg，含量 98.9%。反應(yīng)總收率91.74%。
[0040] 實(shí)施例3
[0041 ] 500kg級(jí)別泰地羅新生產(chǎn)線中，向10m3搪玻璃主反應(yīng)釜中投入458kg酒石酸泰樂(lè)菌 素，加入2060kg純化水，攪拌并升溫至56°C，直至泰樂(lè)菌素完全溶解。使用事先配置好的 25 %氫溴酸，將pH調(diào)節(jié)至0.6，保溫反應(yīng)9小時(shí)。
[0042]反應(yīng)完成后，向10m3搪玻璃主反應(yīng)釜中加入515kg二氯甲烷，攪拌均勻后，再用 21 %的氫氧化鈉溶液將水相pH調(diào)整至9.1，繼續(xù)攪拌至均勻，靜置分液，分去水相。
[0043] 在1500L次級(jí)反應(yīng)釜中加入lOOkgKBr，再投入60kg的NaCIO,加入550kg純化水，攪 拌至全部溶解。用飽和NaHC03將pH調(diào)節(jié)至8.6。
[0044] 向10m3主反應(yīng)釜中，加入92.82kg( 1.19eq)2，2，6，6-四甲基哌啶氮氧化物，降溫至 1 °C，攪拌下滴加NaC10/K