一種α，β-脫氫-α-氨基酸的合成方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于氨基酸合成領(lǐng)域，尤其涉及一種a，0 -脫氫-a-氨基酸的合成方法。
【背景技術(shù)】
[0002]a，0-脫氫氨基酸屬于自然界中一類未編碼的氨基酸，是某些具有重要生物活性 的多肽的組成部分。主要包括脫氫丙氨酸（AAla)、脫氫a-氨基丁酸（AAbu)、脫氫纈 氨酸（AVal)、脫氫異亮氨酸（(E)-Alie)、脫氫天門冬氨酸（(E)-AAsp)等。（表1).
[0003]
[0005]表1.自然界中存在主要的a，0-脫氫氨基酸。
[0006] 其中，脫氫丙氨酸（AAla)/脫氫a-氨基丁酸（AAbu)是當(dāng)中結(jié)構(gòu)較為簡(jiǎn) 單的結(jié)構(gòu)，在自然界中存在較為廣泛，比如，乳酸乳球菌分泌的乳酸鏈球菌素（Nisin，尼 生素）中就含有兩個(gè)脫氫丙氨酸（AAla)殘基和一個(gè)脫氫a-氨基丁酸（AAbu)， 現(xiàn)在廣泛使用為食品防腐劑。另外，它也常作為合成其他較為復(fù)雜的脫氫氨基酸的起 始原料，比如Rutjes等人的文獻(xiàn)"Aring-closingmetathesisapproachtocyclic alpha,beta-dehydroaminoacids"曾報(bào)道了以AAla為原料，通過(guò)稀經(jīng)關(guān)環(huán)復(fù)分解反應(yīng) (RCM)得到環(huán)狀五元或六元a，0 -脫氫氨基酸（式1)。
[00071
[0008]Ferreira等人在文獻(xiàn)"Synthesisofsubstitutedoxazolesfrom N-acyl-beta-hydroxyaminoacidderivatives"中，以（Z)-AAbu為起始原料在喊性條件 下，在12的作用下，合成了一系列噁唑環(huán)類化合物（式2)。
[0009]
以AAla/AAbu為起始原料合成化學(xué)屮間體的舉例。
[0010] 對(duì)脫氫丙氨酸（AAla)/脫氫a-氨基丁酸（AAbu)類化合物的合成報(bào)道也一直 層出不窮。2009年Kinoshita小組以N-叔丁氧羰基-甘氨酸甲酯為起始原料經(jīng)噁唑啉中 間體，通過(guò)四步轉(zhuǎn)化，生成（Z)-構(gòu)型的脫氫氨基酸。最后一步轉(zhuǎn)化需要在有機(jī)堿六甲基二 硅基胺基鋰（LiHMDS)作用下，根據(jù)底物的性質(zhì)不同，反應(yīng)所需溫度范圍從-10°C到-KKTC 不等.
[0011]
[0012] 2007年Chadrasekaran等人報(bào)道了兩步法合成脫氫氨基酸AAla和（Z) -AAbu 類化合物。該方法是第一步在〇-甲基N-叔丁氧羰基絲氨酸的游離羥基上引入芐氧羰基， 第二步使用2個(gè)當(dāng)量的碳酸鉀在N，N-二甲基甲酰胺（DMF)中在65°C下反應(yīng)一個(gè)小時(shí)，收率 達(dá)83%。后來(lái)他們發(fā)現(xiàn)可以用四丁基氟化銨（TBAF)來(lái)代替碳酸鉀，加速反應(yīng)進(jìn)程，室溫下 反應(yīng)僅需十分鐘，收率在80~90% .
[0013]
[0014] 該方法存在的主要局限性是在第一步通過(guò)向羥基上引入烷氧羰基來(lái)活化 羥基的時(shí)候，需要在_50°C的低溫下反應(yīng)2至4小時(shí)，從而限制了該方法的廣泛應(yīng)用.
[0015]
[0016]Paradisi等人報(bào)道過(guò)一步法合成a，0 -脫氫氨基酸的方法，但反應(yīng)中需使用N-三氟甲磺酰亞胺。該試劑為427. 05元/5克（Aldrich)，價(jià)格昂貴，限制了該方法的廣泛 推廣。
[0017] 綜上所述，雖然a，脫氫氨基酸已有較多報(bào)道，但是從工業(yè)化生產(chǎn)的角度，合 成路線仍存在改進(jìn)的需求。如果可以從價(jià)廉易得的底物出發(fā)，在溫和的條件下，通過(guò)簡(jiǎn) 潔的步驟合成該類化合物，這將具有廣泛的應(yīng)用前景，產(chǎn)生巨大的經(jīng)濟(jì)效益。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0018] 針對(duì)現(xiàn)有技術(shù)中存在不足，本發(fā)明提供了一種a，脫氫-a_氨基酸的合成方 法，該方法從價(jià)廉易得的底物出發(fā)，在溫和的堿性條件下一步合成。
[0019] 本發(fā)明是通過(guò)以下技術(shù)手段實(shí)現(xiàn)上述技術(shù)目的的。
[0020] 一種a，0 -脫氫-a-氨基酸的合成方法，包括如下步驟：由含有0 -羥基的N-烷 氧羰基氨基酸酯為起始原料，溶于有機(jī)溶劑中，并在磺酰氯和4-二甲氨基吡啶的活化下， 在有機(jī)堿作用下，10~30°C下攪拌反應(yīng)，經(jīng)過(guò)后處理，得到N-烷氧羰基-0-烷基-a，0 -不 飽和氨基酸，收率50 %到95%，反應(yīng)式為：
[0021]
[0022] 其中，R為芳基或者烷基，&為氫（H)或者甲基（Me)，R2S叔丁基GBu)、芐基（Bn) 或9-芴甲基，R3為甲基（Me)、乙基（Et)、叔丁基CBu)、烯丙基（ally)或芐基。
[0023] 所述含有0 -羥基的N-烷氧羰基氨基酸酯在有機(jī)溶劑中的濃度為0. 01~2mol/ L〇
[0024] 所述的含有P-羥基的N-烷氧羰基氨基酸酯：磺酰氯：4_二甲氨基吡啶：有機(jī)堿 的物質(zhì)的量之比為1 :1~4 :0? 05~0? 6 :1~20。
[0025] 所述反應(yīng)時(shí)間為5分鐘到48小時(shí)。
[0026] 所述的有機(jī)堿為三乙胺、三丁胺、吡啶、1，8_二氮雜環(huán)[5,4,0]i^一烯_7、二異丙 基乙基胺。
[0027] 所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈。
[0028] 所述后處理為：反應(yīng)混合物反應(yīng)結(jié)束以后，加入有機(jī)溶劑稀釋，水洗三次，收集有 機(jī)相，然后用飽和食鹽水洗，最后用無(wú)水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑后，得粗產(chǎn)品，柱層析分 離。
[0029] 后處理中，所述的有機(jī)溶劑推薦為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚；所述有機(jī)溶劑用量 為每毫摩爾N-烷氧羰基-0-烷氧氨基酸1至50毫升。
[0030] 本發(fā)明的有益效果為：
[0031]與現(xiàn)有的制備方法相比，本發(fā)明方法具有成本價(jià)廉、條件溫和操作簡(jiǎn)便的特點(diǎn)。【具體實(shí)施方式】
[0032] 下面結(jié)合具體實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說(shuō)明，但本發(fā)明的保護(hù)范圍并不限于 此。
[0033] 實(shí)施例1
[0034]
[0035] (土)_N-叔丁氧羰基絲氨酸甲酯（219mg,lmmol)溶于二氯甲燒（5mL)中，向溶液 中依次加入對(duì)甲苯磺酰氯（380mg，2mmol)、4-二甲氨基吡啶（24mg，0.lmmol)，20°C下緩 慢滴入三乙胺（505mg，5mmol)，然后繼續(xù)攪拌1個(gè)小時(shí)，薄層層析顯示原料已經(jīng)消失，加 入水（5ml)淬滅，減壓濃縮，除去二氯甲烷，然后以乙酸乙酯萃?。?0mL*3)，有機(jī)相經(jīng)飽 和食鹽水（30mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮后得到粗產(chǎn)品。然后通過(guò)快速柱層析 方法純化（淋洗劑為乙酸乙酯/石油醚=1:20)，常溫減壓濃縮，得到2-(N-叔丁氧羰 基）氨基丙烯酸甲酯（無(wú)色油狀液體，85mg，收率76 % )。4匪1? (400MHz，CDC13)S7. 02(br s，1H)，6. 16 (s，1H)，5. 73 (d，J= 1. 2Hz，1H)，3. 83 (s，3H)，1. 49 (s，9H)。
[0036] 文獻(xiàn)中報(bào)道的該化合物為無(wú)色油狀液體，4匪1? (300MHz，⑶Cl3)S7. 02(br s, 1H), 6. 16 (s, 1H), 5. 73 (d,J= 1. 5Hz, 1H), 3. 83 (s, 3H), 1. 49 (s, 9H).
[0037] 實(shí)施例2
[0038]
[0039] (土)-N-叔丁氧羰基蘇氨酸甲酯（92mg，0. 39mmol)溶于乙腈（2mL)中，向溶液中依 次加入對(duì)甲苯磺酰氯（149mg, 0. 78mmol)、4_二甲氨基P比啶（9mg, 0. 08mmol)，20°C下緩慢滴 入1，8-二氮雜環(huán)[5, 4, 0] -|碳-7-?。?00mg, 1. 95mmol)，然后繼續(xù)攪拌5小時(shí)，薄層層析 跟蹤反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束之后，加水（5mL)淬滅，然后用乙酸乙酯萃?。?0mL*3)，有機(jī)相用飽和 食鹽水洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品。然后用快速柱層析方法純化（淋洗劑 為乙酸乙酯/石油醚=1:20)，常溫減壓濃縮之后得到（Z)-2-N-叔丁氧羰基氨基-2-丁烯 酸甲酯（無(wú)色油狀液體，42mg，收率 50% )。iHNMRGOOMHz,CDC13)d6. 67 (q,J= 7. 2Hz, 1H)， 5. 97(brs，1H)，3. 76 (s，3H)，1. 80 (d，J= 7. 2Hz，3H)，1. 46 (s，9H)。
[0040] 文獻(xiàn)中報(bào)道的該化合物為無(wú)色油狀液體，iHNMRGOOMHz，⑶Cl3)S6. 68(q，J= 6. 9Hz, 1H), 6. 04(brs, 1H), 3, 77 (s, 3H), 1. 80 (d,J= 6. 9Hz, 3H), 1. 47 (s, 9H).
[0041] 實(shí)施例3:
[0042]
[0043] (±)-N-叔丁氧羰基絲氨酸異丙酯（247mg,lmmol)溶于乙腈（5mL)中，向溶液中 依次加入對(duì)甲苯磺酰氯（380mg，2mmol)、4-二甲胺基吡啶（24mg，0.lmmol)，20°C下緩慢 滴入1，8-二氮雜環(huán)[5,4,0] -| 稀_7(760mg，5mmol)，然后繼續(xù)攪拌17個(gè)小時(shí)，薄層 層析顯示原料已經(jīng)小時(shí)，加入水（5ml)淬滅，減壓下旋蒸，除掉乙腈，然后用乙酸乙酯萃 ?。?0mL*3)，有機(jī)相用飽和食鹽水（30mL)洗，無(wú)水硫酸鈉干燥。減壓濃縮，得到粗產(chǎn)品。 然后用快速柱層析方法純化（淋洗劑為乙酸乙酯/石油醚=1:20)，常溫減壓濃縮，得 至IJ2-N-叔丁氧羰基氨基丙稀酸異丙酯（無(wú)色油狀液體，218mg，0. 95mmol,收率95%)。 iHNMRGOOMHz,CDC13)S7. 04(brs, 1H), 6.ll(s, 1H), 5. 71(d,J= 1. 2Hz, 1H), 5. 10(s印t,J =6. 4Hz, 1H), 1. 48 (s, 9H)，1. 30 (d,J= 6. 4Hz, 6H)。
[0044] 文獻(xiàn)報(bào)道的該化合物為無(wú)色油狀液體，1HNMR(300MHz，CDC13)S7. 05(br s, 1H), 6. 12 (s, 1H), 5. 71 (d,J= 1. 2Hz, 1H), 5. 07 - 5. 18 (m, 1H), 1. 49 (s, 9H),L31 (d,J= 6. 0Hz, 6H)；
[0045] 所述實(shí)施例為本發(fā)明的優(yōu)選的實(shí)施方式，但本發(fā)明并不限于上述實(shí)施方式，在不 背離本發(fā)明的實(shí)質(zhì)內(nèi)容的情況下，本領(lǐng)域技術(shù)人員能夠做出的任何顯而易見(jiàn)的改進(jìn)、替換 或變型均屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種a，(6-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，包括如下步驟：由含有 0 -羥基的N-烷氧羰基氨基酸酯為起始原料，溶于有機(jī)溶劑中，并在磺酰氯和4-二甲氨 基吡啶的活化下，在有機(jī)堿作用下，10~30 °C下攪拌反應(yīng)，經(jīng)過(guò)后處理，得到N-烷氧羰 基-O-烷基-a，(6-不飽和氨基酸，收率50 %到95%，反應(yīng)式為：其中，R為芳基或者烷基，R1為氫01)或者甲基（Me)，R2為叔丁基（tBuh芐基（Bn)或 9-芴甲基，R3為甲基（Me)、乙基（Et)、叔丁基（tBu)、烯丙基（ally)或芐基。2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種a，(6-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述 含有P-羥基的N-烷氧羰基氨基酸酯在有機(jī)溶劑中的濃度為0. 01~2mol/L。3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種a，(6-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述 的含有0 _羥基的N-烷氧羰基氨基酸酯：磺酰氯：4_二甲氨基吡啶：有機(jī)堿的物質(zhì)的量之 比為 1 :1 ~4 :0? 05 ~0? 6 :1 ~20。4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種a，(6-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述 反應(yīng)時(shí)間為5分鐘到48小時(shí)。5. 根據(jù)權(quán)利要求1或3所述的一種a，P-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于， 所述的有機(jī)堿為三乙胺、三丁胺、吡啶、1，8_二氮雜環(huán)[5,4,0]十一烯-7、二異丙基乙基胺。6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種a，(6-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述 有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯、乙腈。7. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種a，(6-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，所述 后處理為：反應(yīng)混合物反應(yīng)結(jié)束以后，加入有機(jī)溶劑稀釋，水洗三次，收集有機(jī)相，然后用飽 和食鹽水洗，最后用無(wú)水硫酸鈉干燥。旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)溶劑后，得粗產(chǎn)品。柱層析分離。8. 根據(jù)權(quán)利要求7所述的一種a，P-脫氫-a-氨基酸的合成方法，其特征在于，所 述的有機(jī)溶劑推薦為乙酸乙酯、二氯甲烷、乙醚；所述有機(jī)溶劑用量為每毫摩爾N-烷氧羰 基-〇-烷氧氨基酸1至50毫升。
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種α，β-脫氫-α-氨基酸的合成方法，該方法為一步合成法，由含有β-羥基的氨基酸衍生物與有機(jī)堿和芳基磺酰化物反應(yīng)而制備。本發(fā)明方法成本低廉、反應(yīng)條件溫和且操作簡(jiǎn)便。
【IPC分類】C07C271/22, C07C269/06
【公開(kāi)號(hào)】CN105037210
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510278107
【發(fā)明人】楊永青, 陸征
【申請(qǐng)人】江蘇大學(xué)
【公開(kāi)日】2015年11月11日
【申請(qǐng)日】2015年5月27日