一種合成c2?對稱性手性二茂鐵膦化合物的方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種合成C2?對稱性手性二茂鐵膦化合物的方法，屬于有機合成領域。該方法通過如下步驟實現(xiàn)：（1）以二茂鐵為起始原料，在手性催化劑的作用下，與N,N?二甲基苯甲酰胺和硫酸二甲酯的復合物反應，然后經硼氫化鋅還原得到1,1’?雙[(R)?(二甲胺基)(苯基)甲基]二茂鐵；（2）1,1’?雙[(R)?(二甲胺基)(苯基)甲基]二茂鐵與正丁基鋰反應后，經與三氯化鈰作用，然后再與R2PCl反應得到C2?對稱性手性二茂鐵膦化合物。本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比步驟簡單，收率高，更適合工業(yè)化生產。制得的C2?對稱性手性二茂鐵膦化合物與金屬絡合后可以催化不對稱有機反應，應用于醫(yī)藥中間體合成領域。
【專利說明】
一種合成C2-對稱性手性二茂鐵麟化合物的方法
技術領域
[0001] 本發(fā)明屬于有機合成領域，涉及一類有機膦化合物的合成方法，尤其涉及C2-對稱 性手性二茂鐵膦化合物的合成方法。
【背景技術】
[0002] 含有C2-對稱性的手性二茂鐵膦化合物是二茂鐵手性衍生物中的一類重要配體， 該類化合物與金屬絡合后在催化烯烴不對稱氫化、乙烯基溴與格式試劑的不對稱偶聯(lián)以及 光學活性的氨基酸合成等方面都取得了良好的效果，已經廣泛應用于醫(yī)藥中間體合成領 域。
[0003] 目前，此類含有C2-對稱性手性二茂鐵膦化合物的合成主要是二茂鐵與苯甲酰氯 通過傅克反應得到l，r-雙(苯甲酰基)二茂鐵，然后通過CBS還原得到手性二醇，再經乙酸 酐保護后與二甲胺反應得到1，1'_雙[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂鐵，最后再經過雙 鋰化后與膦氯化合物反應得到目標產品（Chem. Eur. J. 1998，4，950-968; W02004099226A1 (1))。該路線步驟繁瑣，并且在雙鋰化后引入氯膦步驟產率較低，不利于工業(yè)化放大。
[0004] 鑒于該類化合物優(yōu)越的催化活性及廣闊的市場應用前景，探索更加高效、實用的 C2-對稱性的手性二茂鐵膦化合物的合成方法十分必要。

【發(fā)明內容】

[0005] 本發(fā)明目的在于提供一種步驟簡單，產率高，適合工業(yè)化生產C2-對稱性手性二茂 鐵膦化合物的新合成方法。
[0006] 為實現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明反應路線如下：
[0008] 其中R為苯基、3，5-二甲基苯基或者3，5-二甲基-4-甲氧基苯基。
[0009] 本發(fā)明反應步驟如下：
[0010] 1)向反應器中依次加入1，2-二氯乙烷，N，N-二甲基苯甲酰胺和硫酸二甲酯，在50-80 °C反應2-3小時，然后加入二茂鐵和手性催化劑，在0-30 °C反應10-12小時，而后加入還原 劑硼氫化鋅，在0-30 °C反應1-2小時，最后向體系中滴加氫氧化鈉水溶液，經萃取、干燥、重 結晶得到1，Γ-雙[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂鐵；
[0011] 2)在惰氣保護下，向干燥反應器中加入1，Γ-雙[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二 茂鐵和溶劑乙醚，然后加入正丁基鋰的正己烷溶液，0_30°C反應6-8小時后，向體系中加入 三氯化鈰，反應1-2小時后滴加 R2PC1，滴加完畢后加熱回流2-3小時，向體系中加入碳酸氫 鈉水溶液淬滅，后經萃取、干燥、重結晶得到C2-對稱性手性二茂鐵膦化合物；
[0012]所述的手性催化劑為(R)-3,3'_雙(4-硝基苯基聯(lián)萘酚膦酸酯，其結構式 如下：
[0014]所述的R2PC1為二苯基氯化膦、二（3，5-二甲基苯基）氯化膦或者二（3，5-二甲基- 4-甲氧基苯基)氯化膦。
[0015] 所述的N，N-二甲基苯甲酰胺與硫酸二甲酯的摩爾比為1:1;
[0016] 所述的二茂鐵、手性催化劑、N，N_二甲基苯甲酰胺與硼氫化鋅的投料摩爾比為1: 0.01-0.05:2-2.5:2-3；
[0017]所述的l，r-雙[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂鐵與正丁基鋰的摩爾比為1:2- 4〇
[0018] 所述的正丁基鋰、三氯化鈰與R2PC1的摩爾比為1:1-1.2:1-1.3。
[0019] 本發(fā)明有益效果在于：1)以二茂鐵為起始原料，利用手性膦酸作為催化劑，與N，N_ 二甲基苯甲酰胺和硫酸二甲酯的復合物進行"一鍋煮"反應，避免了傳統(tǒng)工藝中繁瑣的中間 體分離步驟;2)利用硼氫化鋅作為還原劑，保障了手性二胺中間體的立體選擇性;3)三氯化 鈰的引入有效的降低了二茂鐵雙鋰的活性，提高了反應的收率。該反應路線步驟少，操作簡 單，總產率在86%以上，更易于工業(yè)化生產。制得的C2-對稱性手性二茂鐵膦化合物與金屬 絡合后可以催化不對稱有機反應，應用于醫(yī)藥中間體合成領域。
【具體實施方式】
[0020] 為更好地對本發(fā)明進行詳細說明，舉實例如下：
[0021] 實施例1(1)1，1'_雙[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂鐵的合成
[0022]向干燥反應器中依次加入1L 1，2_二氯乙烷，Ν，Ν-二甲基苯甲酰胺（lmol，149g)和 硫酸二甲酯（lmol，126g)，在50°C反應3小時，然后加入二茂鐵(0·5mol，93g)和(R)-3，3雙 (4-硝基苯基)-1，Γ-聯(lián)萘酚膦酸酯(0.005m 〇l，3g)，在10°C反應12小時，而后滴加入1M硼氫 化鋅的四氫呋喃溶液(lmo 1，1L)，在0°C反應2小時后，向體系中緩慢滴加1L質量百分比10% 的氫氧化鈉水溶液，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到 黃色固體，正己烷重結晶得到1，Γ-雙[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂鐵210g，產率 93%，e · e ·值99 · 3% </H NMR(400MHz，CDC13)，δ: 7 · 42-7 · 26(m，10H)，3 · 89-3 · 88(m，2H)，3 · 58 (s，2H),3.56-3.55(m，2H),3.50-3.49(m，4H),1.98(s，12H);HRMS:[M+H] +Calcd for C28H33FeN2 453.1993，F(xiàn)ound 453.1992;元素分析實測值（計算值）/% :C 74.31(74.33)，H 7.12(7.13).
[0023] (2)(S，S)-(-)- 2,2'-雙[(R)-(N，N-二甲胺基）（苯基）甲基]-u'-雙(二苯基膦） 二茂鐵的合成
[0024] 在氬氣保護下，向干燥反應器中加入1，Γ-雙[(R)_(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂 鐵(0.3mol，136g)和1L乙醚，然后加入2.5M正丁基鋰的正己烷溶液(0.9mol，0.36L)，30°Ci 應6小時后，向體系中加入三氯化鈰（0.9111〇1，2228)，反應1小時后滴加二苯基氯化膦 (0.9mol，199g)，滴加完畢后加熱回流2小時，向體系中加入0.5L飽和碳酸氫鈉水溶液淬滅， 然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到黃色固體，二氯甲烷 和正己燒重結晶得到（S，S)-(-)_2，2 雙[(R)-(N，N_二甲胺基）（苯基）甲基]-1，1 雙(二 苯基膦）二茂鐵212g，產率86%，e.e.值99.5% ·31Ρ 匪R(162MHz，CDC13) 匪R (400MHz，CDC13)，δ:7.36-7.12(m，30H)，4·51(s，2H)，4.38(s，2H)，3.29(s，2H)，3.14(s， 2H)，1.50(s，12H);.HRMS:[M+H]+Calcd for C52H5iFeN2P2 821.2877，F(xiàn)ound 821.2878.元素 分析實測值(計算值)/% :C 76.08(76.09)，H 6.13(6.14)·。
[0025] 實施例2(1)1，Γ-雙[(R)_(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂鐵的合成
[0026]向干燥反應器中依次加入1L 1，2_二氯乙烷，N，N-二甲基苯甲酰胺（1.25mol， 186g)和硫酸二甲酯（1.25111〇1，1578)，在80°(：反應2小時，然后加入二茂鐵(0.5111 〇1，938)和 (1〇-3,3'-雙(4-硝基苯基)-1，1'-聯(lián)萘酚膦酸酯(0.025111〇1，14.78)，在30°(：反應10小時，最 后滴加入1M硼氫化鋅的四氫呋喃溶液（1.5mol，1.5L)，在30°C反應1小時后，向體系中緩慢 滴加1L質量百分比10 %的氫氧化鈉水溶液，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減 壓蒸餾除去溶劑后得到黃色固體，正己烷重結晶得到1，Γ-雙[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲 基]二茂鐵 215g，產率95%，e.e.值99.4%。
[0027] (2)(1幻-(-)-2,2'-雙[( 1?)-(叱1二甲胺基）（苯基）甲基]-1，1'-雙[二（3, 5-二 甲基苯基)膦)]二茂鐵的合成
[0028] 在氬氣保護下，向干燥反應器中加入1，Γ-雙[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂 鐵(0.3mol，136g)和1L乙醚，然后加入2.5Μ正丁基鋰的正己烷溶液（0.6mol，0.24L)，0°Ci 應8小時后，向體系中加入三氯化鈰(0.7mol，172g)，反應1小時后滴加二(3,5-二甲基苯基） 氯化膦(0.7mol，192g)，滴加完畢后加熱回流3小時，向體系中加入0.5L飽和碳酸氫鈉水溶 液淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到黃色固體，四 氫咲喃和正己燒重結晶得到（S，S)-(-)_2,2 雙[(R)-(N，N_二甲胺基）（苯基）甲基]-1，1 雙[二（3,5-二甲基苯基）膦）]二茂鐵2438，產率87%，6.6.值99.5%. 3屮匪1?(1621泡， CDC13),3:-24.2:? NMR(400MHz，CDCl3)，S:7.38-7.12(m，22H)，4.52(s，2H)，4.39(s，2H)， 3.30(s,2H),3.15(s,2H),2.13(d,J=43.6Hz,24H),1.52(s,12H)；HRMS:[M+H] +Calcd for C6〇H67FeN2P2 933.4129,Found 933.4128.元素分析實測值（計算值）/% :C 77.23(77.24)，H 7.11(7.13)·。
[0029] 實施例3(1)1，Γ_雙[(R)_(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂鐵的合成
[0030] 向干燥反應器中依次加入1L 1，2_二氯乙烷，N，N-二甲基苯甲酰胺（l.lmol，164g) 和硫酸二甲酯（1.1111〇1，1398)，在70°(：反應3小時，然后加入二茂鐵(0.5111 〇1，938)和(1〇-3， 3'-雙(4-硝基苯基聯(lián)萘酚膦酸酯(0.01mol，6g)，在25°C反應12小時，最后滴加入1M 硼氫化鋅的四氫呋喃溶液（1.2mol，1.2L)，在25°C反應2小時后，向體系中緩慢滴加1L質量 百分比10%的氫氧化鈉水溶液，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去 溶劑后得到黃色固體，正己烷重結晶得到1，1'_雙[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂鐵 215g,產率95%，e.e.值99.4%。
[0031] (2)(5,5)-(-)-2,2'-雙[(10-(叱^二甲胺基）（苯基）甲基]-1，1'-雙[二（3,5-二 甲基-4-甲氧基苯基)膦）]二茂鐵的合成
[0032] 在氬氣保護下，向干燥反應器中加入1，Γ-雙[(R)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂 鐵(0.3mol，136g)和1L乙醚，然后加入2.5Μ正丁基鋰的正己烷溶液（1.2mol，0.48L)，0°Ci 應8小時后，向體系中加入三氯化鈰（1.4mol，344g)，反應1小時后滴加二(3，5-二甲基-4-甲 氧基苯基)氯化膦（1.5mol，502g)，滴加完畢后加熱回流2小時，向體系中加入0.5L飽和碳酸 氫鈉水溶液淬滅，然后分液，有機層用無水硫酸鎂干燥、過濾，減壓蒸餾除去溶劑后得到黃 色固體，四氫呋喃和正己烷重結晶得到（3,5)-(-)-2,2'-雙[(10-(叱^二甲胺基）（苯基）甲 基]-1，1'_雙[二（3,5-二甲基-4-甲氧基苯基)膦）]二茂鐵277 8，產率88%，6.6.值99.5% ? 31P NMR(162MHz ,00(:13),6:-23.85? NMR(400MHz，CDC13)，δ :7.40-7 ·12(ι?，18H)，4.52(s， 2Η) ,4.46(s,2H),4.00(s,2H) ,3.49(s,2H),3.26(d,J=16.6Hz,12H),2.13(d,J = 43.7Hz, 24H)，1.53(s，12H);.HRMS:[M+H]+Calcd for C64H75FeN2〇4P2 1053.4551，F(xiàn)ound 1053.4552. 元素分析實測值(計算值)/% :C 72.98(72.99)，H 7.07(7.08).。
【主權項】
1. 結構通式如（I)所示的含有C2-對稱性手性二茂鐵膦化合物的合成方法，其特征在 于，通過如下方法實現(xiàn)：R為苯基、3，5-二甲基苯基或者3，5-二甲基-4-甲氧基苯基； 1) 向反應器中依次加入1，2_二氯乙烷，N，N-二甲基苯甲酰胺和硫酸二甲酯，在50-80 °C反應2-3小時，然后加入二茂鐵和手性催化劑，在0-30 °C反應10-12小時，而后加入還原 劑硼氫化鋅，在0-30 °C反應1-2小時，最后向體系中滴加氫氧化鈉水溶液，經萃取、干燥、重 結晶得到1，1'_雙[(7?)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂鐵； 2) 在惰氣保護下，向干燥反應器中加入1，1'_雙[(7? )_(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂鐵 和溶劑乙醚，然后加入正丁基鋰的正己烷溶液，0-30 °C反應6-8小時后，向體系中加入三氯 化鋪，反應1-2小時后滴加R2PCI，滴加完畢后加熱回流2-3小時，向體系中加入碳酸氫鈉水 溶液淬滅，后經萃取、干燥、重結晶得到C2-對稱性手性二茂鐵膦化合物； 所述的手性催化劑為U )_3,3'_雙(4-硝基苯基聯(lián)萘酚膦酸酯，其結構式如 下：所述的R2PC1為二苯基氯化膦、二(3,5_二甲基苯基)氯化膦或者二(3,5_二甲基-4-甲氧 基苯基)氯化膦。2. 如權利要求1所述的合成C2-對稱性手性二茂鐵膦化合物的方法，其特征在于，所述 的N，N-二甲基苯甲酰胺與硫酸二甲酯的摩爾比為1:1。3. 如權利要求1所述的合成C2-對稱性手性二茂鐵膦化合物的方法，其特征在于，所述 的二茂鐵、手性催化劑、N，N-二甲基苯甲酰胺與還原劑的投料摩爾比為1 : 0.01-0.05 : 2_2.5 : 2_3〇4. 如權利要求1所述的合成C2-對稱性手性二茂鐵膦化合物的方法，其特征在于，所述 的1，1'-雙[(7?)-(二甲胺基）（苯基）甲基]二茂鐵與正丁基鋰的摩爾比為1 : 2-4。5. 如權利要求1所述的合成C2-對稱性手性二茂鐵膦化合物的方法，其特征在于，所述 的正丁基鋰、三氯化鈰與R2PC1的摩爾比為1 : 1-1.2 : 1-1.3。
【文檔編號】C07F19/00GK106046065SQ201610355878
【公開日】2016年10月26日
【申請日】2016年5月26日
【發(fā)明人】陳輝, 楊瑞娜, 楊振強, 孫敏青, 王從洋, 屈鳳波
【申請人】河南省科學院化學研究所有限公司