己脒定的合成方法
【專利說明】
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明屬于有機合成技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種己脒定的合成方法。
【【背景技術(shù)】】
[0002]己脒定鹽(如二鹽酸鹽和二羥乙基磺酸鹽)是一種具有廣譜抗菌和殺菌的陽離子性物質(zhì)，其對各種革蘭氏陰性和革蘭氏陽性菌以及很多真菌都有較好的殺菌和抑菌活性。在很多行業(yè)尤其是化妝品行業(yè)都有著重要而廣泛的應(yīng)用。其中，己脒定是其合成的重要中間體。
[0003]己脒定的合成一般為下列三步:(I)由對氰基苯酚與1，6-二溴己烷反應(yīng)合成1，6_(對氰基苯基)己二醚(中間體I )，(2)將中間體I醇解得1，6_(對亞氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚(中間體II )，(3)將中間體II氨解得己脒定即4-(6-(4-甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒)。
[0004]文獻報道第一步和第三步合成技術(shù)較為成熟，適合工業(yè)生產(chǎn)，但第二步合成有待改進，J Med Chem，1990，33:pl252-1257報道將中間體I，無水乙醇，無水苯冷至0-5°C并通入氯化氫氣體直至體系飽和，密封攪拌，室溫反應(yīng)，3天后紅外圖顯示原料的氰基完全轉(zhuǎn)變?yōu)閬啺彼狨ィ鋮s，加入乙醚，過濾，乙醚洗，氮氣下干燥，得中間體II ;合成化學(xué)，2009年第17卷第5期P 642-644報道向反應(yīng)瓶中加入無水甲醇和金屬鈉，攪拌至金屬鈉完全溶解后加入中間體I的甲苯溶液，于60°C攪拌至溶解，回流反應(yīng)，減壓蒸除溶劑，得中間體II ;廣東化工，第41卷第4期(2014年)p39-40報道將中間體I，干燥的乙醇加入到1，4_ 二氧六環(huán)中，在冰浴中冷卻至O?5°C，加入乙酸，攪拌加熱到室溫，反應(yīng)2天。溶液會由渾濁變澄清再到淡黃色。溶液冷卻，加入冰水，有淡黃色固體析出。抽濾，得到淡黃色固體，烘干，得中間體II，之后可以以35.1 %的收率得到己脒定。
[0005]在第二步合成中文獻報道的甲醇鈉和乙酸催化反應(yīng)，中間體II收率很低，甚至得不到產(chǎn)品，工業(yè)價值較?。荒壳澳塬@得預(yù)想結(jié)果的方法仍然是無水氯化氫催化反應(yīng)，此方法存在明顯的缺陷:首先，氯化氫氣體為強腐蝕性氣體，市場很難采購，工業(yè)上自產(chǎn)氯化氫氣體，污染嚴重，安全性差，設(shè)備防腐要求嚴，廢酸量大且難處理；其次，該方法要用乙醚析出固體，乙醚揮發(fā)性大，為易燃危險品，存在安全隱患?？傊摲椒ú贿m合大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
【
【發(fā)明內(nèi)容】
】
[0006]為解決現(xiàn)有技術(shù)存在的問題，本發(fā)明提供了一種己脒定的合成方法，該方法避免了使用揮發(fā)性大且易燃的危險品，提供了生產(chǎn)安全性，可適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。
[0007]為了達到上述目的，本發(fā)明采用以下技術(shù)方案予以實現(xiàn):
[0008]—種己脒定的合成方法，具體包括以下步驟:
[0009]第一步，將氫氧化鈉水溶液中滴加對氰基苯酚的乙醇溶液；滴加完畢后緩慢升溫，80-85°C回流2?3h，冷卻至室溫；滴加1,6-二溴己烷，80-85°C回流8?1h ;冷卻至0°C，攪拌2?3h后，抽濾，得白色固體的中間體I，即1，6-(對氰基苯基)己二醚；將所得中間體I濕品加入到4-5倍質(zhì)量的乙醇中，攪拌加熱至回流，打漿約2h，冷卻至50°C過濾，將所得固體干燥，得中間體I精品；其中，氫氧化鈉與對氰基苯酚摩爾比為1:1 ;氰基苯酚與1，6_ 二溴己烷的摩爾比為(2?2.2):1 ；
[0010]第二步，將中間體I精品、乙醇和甲苯加入到反應(yīng)器中，攪拌溶解，于10°C以下加入占反應(yīng)體系總質(zhì)量3-10%的有機酸催化劑，然后升溫于30-50°C反應(yīng)，當(dāng)TLC檢測中間體I原料消失時，完全反應(yīng)至結(jié)束，過濾，干燥，得中間體II，即1，6-(對亞氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚粗品；其中，中間體1:乙醇:甲苯=lg:(5-6)ml:(18-19)ml ；
[0011]第三步，將甲醇、飽和氨的甲醇溶液、1，6-(對亞氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚粗品加入到反應(yīng)器中，攪拌反應(yīng)，由室溫2-3h內(nèi)升溫至45-50°C，保溫充分反應(yīng)；反應(yīng)結(jié)束后體系為透明溶液，減壓濃縮回收甲醇，得固體，干燥，得目標(biāo)物446-(4-甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒；其中，中間體I1:甲醇:飽和氨的甲醇溶液=lg:7ml:(21-22)ml。
[0012]作為本發(fā)明的進一步改進，所述的有機酸是三氟乙酸或甲基磺酸。
[0013]作為本發(fā)明的進一步改進，第一步中，對氰基苯酚的乙醇溶液中，對氰基苯酚與乙醇的固液比為Ig:4mlο
[0014]作為本發(fā)明的進一步改進，第一步中，滴加對氰基苯酚的乙醇溶液步驟中，控制滴加速度使反應(yīng)溫度保持在25?30°C。
[0015]作為本發(fā)明的進一步改進，第二步中，催化劑用量為反應(yīng)體系總質(zhì)量的5%。
[0016]作為本發(fā)明的進一步改進，第二步中，催化反應(yīng)的溫度為38_40°C。
[0017]作為本發(fā)明的進一步改進，第二步中，完全反應(yīng)的時間為40_45h。
[0018]作為本發(fā)明的進一步改進，第三步中，飽和氨的甲醇溶液pH值大于10。
[0019]作為本發(fā)明的進一步改進，第三步中，保溫充分反應(yīng)的時間為6_8h。
[0020]與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明具有以下優(yōu)點:
[0021 ] 本發(fā)明在己脒定合成的第二步氰基轉(zhuǎn)變?yōu)閬啺被姿嵋阴セ拇冀夥磻?yīng)中，采用了有機酸催化劑代替?zhèn)鹘y(tǒng)的無水氯化氫，達到了預(yù)期的實驗效果，避免了采用強腐蝕性的氯化氫氣體，克服了氯化氫氣體市場很難采購，工業(yè)上自產(chǎn)氯化氫氣體，污染嚴重，安全性差，設(shè)備防腐要求嚴，廢酸量大且難處理等缺陷；其次該發(fā)明不用乙醚析出固體，減少了工藝步驟，避免了使用揮發(fā)性大且易燃的危險品，提供了生產(chǎn)安全性。克服了無水氯化氫催化劑工業(yè)上應(yīng)用的缺陷，和甲醇鈉，乙酸催化劑反應(yīng)收率低，不適用于工業(yè)生產(chǎn)等問題，該發(fā)明可適用于大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。該技術(shù)三步合成總收率為72%以上，與傳統(tǒng)的無水氯化氫催化氨解效果相比，能提高近10%的收率。
[0022]進一步，本發(fā)明有機酸催化劑為三氟乙酸或甲基磺酸，促進了醇離解，加速了氰基加成反應(yīng)，原料易得，廉價，且反應(yīng)產(chǎn)率高。且較氣體的催化劑相比原料加入方便，能夠充分溶解，有利于促進反應(yīng)的進行，研究過程中試驗了鹽酸，醋酸等幾種無機酸和有機酸，根據(jù)反應(yīng)過程的酸度、溶解性和實驗結(jié)果等條件優(yōu)化選擇了這兩種。并且三氟乙酸或甲基磺酸作為催化劑，反應(yīng)的產(chǎn)率較傳統(tǒng)工藝使用的氯化氫效果相比，提高了 20%以上，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
[0023]進一步，滴加對氰基苯酚的乙醇溶液是放熱反應(yīng)，不能滴加過快，反應(yīng)控制速度用溫度控制?！尽靖綀D說明】】
[0024]圖1為本發(fā)明己脒定的合成路線圖。
【【具體實施方式】】
[0025]下面結(jié)合附圖對本發(fā)明做進一步的詳細說明，所述是對本發(fā)明的解釋而不是限定。
[0026]本技術(shù)采用三步反應(yīng)合成目標(biāo)物己脒定，合成路線如下:
[0027]第一步，將定量氫氧化鈉攪拌下加入到定量水中，攪拌使其完全溶解后，冷卻至室溫；滴加預(yù)定量對氰基苯酚的預(yù)定量乙醇溶液，控制滴加速度，使反應(yīng)溫度保持在25?30°C;滴加完畢后緩慢升溫，回流2?3h，冷卻至室溫；滴加預(yù)定量1，6-二溴己烷，回流8?1h0冷卻至0°C，攪拌2?3h后，抽濾，得中間體I白色固體產(chǎn)品。將所得中間體I濕品加入到4-5倍質(zhì)量的乙醇中，攪拌加熱至回流，打漿約2h，冷卻至50°C左右過濾，將所得固體干燥，得中間體I精品。收率75%以上。
[0028]第二步，為了克服無水氯化氫催化劑工業(yè)上應(yīng)用的缺陷，甲醇鈉、乙酸催化劑反應(yīng)收率低，不適用于工業(yè)生產(chǎn)等問題，本發(fā)明采用了三氟乙酸和甲基磺酸兩種有機酸催化劑；催化劑用量為反應(yīng)體系總量的3-10%，以5%為優(yōu)；溶劑除無水乙醇外采用無水甲苯；反應(yīng)溫度30-50°C，以38-40°C為優(yōu)；反應(yīng)時間以TLC檢測中間體I原料消失為準(zhǔn)(大約40-45h);具體操作過程是將定量無水乙醇，定量無水甲苯，定量中間體I加入到反應(yīng)瓶中，攪拌下于10°C以下加入計算量三氟乙酸或甲基磺酸，升溫于38-40°C反應(yīng)，當(dāng)TLC檢測中間體I原料消失時，反應(yīng)結(jié)束(大約40-45h)，過濾，干燥，得中間體II，收率為94% %以上。中間體II直接用于下部己脒定的合成反應(yīng)。
[0029]第三步，將定量甲醇，定量飽和氨的甲醇溶液(飽和氨的甲醇溶液要求:溶液pH值必須大于10)，定量中間體II加入到反應(yīng)瓶中，攪拌反應(yīng)，由室溫升至50°C約2-3h，45-50°C保溫反應(yīng)6-8h;反應(yīng)結(jié)束后體系為透明溶液，減壓濃縮回收甲醇，得固體，干燥，得目標(biāo)物己脒定，收率95%以上。
[0030]該技術(shù)三步合成總收率為72%以上，與傳統(tǒng)的無水氯化氫催化氨解效果相比，收率大大提尚。
[0031]實施例1
[0032](I) I, 6-(對氰基苯基)己二醚(中間體I )的合成:
[0033]在配有攪拌、溫度計、滴液漏斗和回流冷凝管的2L三口瓶中，依次向其中加入氫氧化鈉23.3g(0.56mol)和水240ml，攪拌使其完全溶解后，冷卻至室溫；滴加含66.7g(0.56mol)4-氰基苯酚的267ml乙醇溶液，控制滴加速度，使溫度保持在25_30°C ;滴加完畢后緩慢升溫，80°C反應(yīng)2h，冷卻至室溫；滴加65.3g(0.27mol) I, 6- 二溴己烷，回流(80-850C )8-10h，冷卻至0°C，攪拌2_3h，抽濾，得中間體I白色固體產(chǎn)品98g，將濕品加入417ml乙醇中，加熱攪拌至75°C回流反應(yīng)2_3h，冷卻，約50°C左右過濾，濾餅干燥，稱重得70.018，收率81%。
[0034](2) I, 6-(對亞氨基甲酸乙酯基苯基)己二醚(中間體II )的合成:
[0035]向反應(yīng)瓶中加入中間體I產(chǎn)品70g(0.22mol)，乙醇400ml，甲苯1260ml，攪拌下于10C以下加入三氟乙酸87g (反應(yīng)體系總量的5.3% )，升溫于38°C反應(yīng)43h時，TLC檢測中間體I原料已完全消失，反應(yīng)結(jié)束，冷至10°c以下，過濾，干燥，得白色固體85.31g。收率94%。經(jīng)核磁鑒定，此產(chǎn)物為預(yù)期結(jié)構(gòu)，氫譜數(shù)據(jù)如下=1H NMR: (d6-DMS0, 500ΜΗζ) δ =1.48(t，J = 7.0，I OH)，1.78(t，J = 6.1，4H)，4.13(t，J = 6.4，4H)，4.61(td，J = 7.0，4H)，7.17 (d，J = 9.0，4H)，8.14 (d，J = 9.0，4H)，11.12(brs, 1H)，11.89(brs, 1H)。
[0036](3)己脒定(4-(6-(4-甲脒苯氧基)己氧基)苯甲脒)的合成:
[0037]在配有攪拌、溫度計、滴液漏斗和回流冷凝管的三口瓶中，加入中間體II粗品86.5g(0.21mol)和甲醇618ml，甲醇-氨飽和溶液1853ml (向甲醇中通入氨氣制得，PH值大于10)，緩慢加熱攪拌至50°C (約2h)，反應(yīng)體系為透明態(tài)，于50°C攪拌反應(yīng)6-8h，濃縮回收甲醇得白色固體，干燥，得產(chǎn)品71.5g，收率96.1 %。
[0038]上述三步合成總收率為73.2%，己脒定產(chǎn)品經(jīng)核磁氫譜鑒定為預(yù)想結(jié)構(gòu)，氫譜數(shù)據(jù)如下:? NMR: