N-取代的二(氟烷基)-1,4-苯并二氮雜*酮化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明大體涉及適用作Notch抑制劑的苯并二氮雜草酮化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉 及藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物，適用于治療與Notch路徑有關(guān)的病癥，諸如 癌癥和其它增殖性疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] Notch信號(hào)傳導(dǎo)牽涉在多個(gè)細(xì)胞過程中，諸如細(xì)胞命運(yùn)特異化（cellfate specification)、分化、增殖、細(xì)胞凋亡和血管生成。（Bray,NatureReviewsMolecular CellBiology, 7:678-689(2006) ；Fortini,DevelopmentalCell16:633-647(2009))〇 Notch蛋白為單次雜二聚跨膜分子。Notch家族包括4種受體，即Notchl至4,其在結(jié)合至 DSL家族（Delta-樣1、3、4和Jagged1和2)的配體后活化。
[0003]Notch的活化和成熟需要一系列加工步驟，包括由y分泌酶介導(dǎo)的蛋白水解 裂解步驟，y分泌酶為含有早老素l(Presenilin1)或早老素2(Presenilin2)、呆蛋 白（nicastrin)、APHl和PEN2的多蛋白復(fù)合物。在Notch裂解后，Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域 (NI⑶）自膜釋放。釋放的NI⑶移位至核中，在核中其與CSL家族成員（RBPSUH、"無毛抑 制子（suppressorofhairless)"和LAG1)協(xié)力充當(dāng)轉(zhuǎn)錄活化因子。Notch革巴標(biāo)基因包括 ffiS家族成員，諸如HES-1。HES-1充當(dāng)諸如HERP1 (也稱為HEY2)、HERP2(也稱為HEY1)和 HATH1 (也稱為AT0H1)的基因的轉(zhuǎn)錄抑制因子。
[0004]Notch路徑異常活化會(huì)導(dǎo)致腫瘤形成。Notch信號(hào)傳導(dǎo)活化牽涉在各種實(shí)體腫瘤 (包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌）和血液腫瘤（諸如白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤）的 發(fā)病機(jī)理中。Notch抑制的作用和其在治療各種實(shí)體和血液腫瘤中的效用描述于Miele,L. 等人，CurrentCancerDrugTargets, 6:313-323 (2006) ;Bolos，V.等人，Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007) ;Shih，I.-M.等人，CancerResearch, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi，N.等人，CancerResearch，68:1881-1888(2008) ;Miele，L.，ExpertReview Anti-cancerTherapy,8:1197-1201 (2008) ；Purow,B.,CurrentPharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009) ;Nefedova，Y.等人，DrugResistance Updates, 11:210-218 (2008) ;Dufraine，J.等人，Oncogene, 27:5132-5137 (2008);和 Jun，H.T.等人，DrugDevelopmentResearch, 69:319-328 (2008)中。
[0005] 仍需要適用作Notch抑制劑且具有足夠代謝穩(wěn)定性以提供有效水平的藥物暴露 的化合物。此外，仍需要適用作Notch抑制劑且可口服或靜脈內(nèi)給予患者的化合物。
[0006] 美國專利7, 053, 084B1披露適用于治療神經(jīng)障礙（諸如阿爾茨海默病 (Alzheimer's Disease))的丁二酰氨基苯并二氮雜罩化合物。所述參考文獻(xiàn)披露，這些丁 二酰氨基苯并二氮雜草化合物抑制y分泌酶活性和與類淀粉蛋白的神經(jīng)沉積物形成有關(guān) 的類淀粉前體蛋白的加工。
[0007] 本發(fā)明申請人已發(fā)現(xiàn)具有作為Notch抑制劑的活性且在靜脈內(nèi)給藥或口服給藥 后具有足夠代謝穩(wěn)定性以提供有效量的藥物暴露的有效化合物。提供這些化合物以適用作 具有對可用藥性而言重要的合乎需要的穩(wěn)定性、生物可用率、治療指數(shù)和毒性值的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明通過提供適用作Notch信號(hào)傳導(dǎo)路徑的選擇性抑制劑的二（氟烷 基）1，4-苯并二氮雜草酮化合物來滿足上述需要。
[0009] 本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體；和至少一種式（I)化合 物。
[0010] 本發(fā)明也提供治療與Notch受體的活性有關(guān)的疾病或障礙的方法，所述方法包含 給予哺乳動(dòng)物患者至少一種式（I)化合物。
[0011] 本發(fā)明也提供制備式⑴化合物的方法和中間體。
[0012] 本發(fā)明也提供用于療法中的式（I)化合物。
[0013] 本發(fā)明也提供式（I)化合物在制備用于治療癌癥的藥物的用途。
[0014] 式（I)化合物和包含這種化合物的組合物為Notch抑制劑，其可用于治療、預(yù)防或 治愈各種Notch受體相關(guān)病癥。包含這些化合物的藥物組合物適用于治療、預(yù)防或減緩多 種治療領(lǐng)域中的疾病或障礙（諸如癌癥）的進(jìn)展。
[0015] 本發(fā)明的這些和其它特征將隨著披露內(nèi)容繼續(xù)而以展開形式闡述。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 本發(fā)明的第一方面提供了至少一種式（I)的化合物或其前藥：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式⑴的化合物： 其中：
札為-CH 2CF2CH3或-CH 2CH2CF3; 馬為-CH 2CH2CF3、-CH2CH2CH 2CF3或-CH 2CF2CH3; 馬為-CH 2CF3、-CH2CN、-CH2 (環(huán)丙基）、吡啶基、氯吡啶基或四氫吡喃基； 環(huán)A為苯基或啦陡基； 各 1^獨(dú)立地為 F、Cl、Br、-CN、-OH、-CH 3、環(huán)丙基、-CF3、-CH2CF3、-〇CH 3、-OCFjP / 或-O (環(huán) 丙基）； 或兩個(gè)相鄰的&與它們連接的碳原子一起形成二氧雜戊環(huán)； 各 Rb獨(dú)立地為 F、Cl、-CH 3、-CF3、-CN 和 / 或-OCH3; y為〇、1或2 ;且 z為0、1或2。
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中：環(huán)A為苯基。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中：1?2為-CH2CH2CF3。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中：1?3為吡啶基，氯吡啶基或四氫吡喃基。
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中：R 3為-CH 2CF3, -CH2CN或-CH2 (環(huán)丙基）。
6. 權(quán)利要求2的化合物，其中： RaS-OCH3; 或兩個(gè)相鄰的&與它們連接的碳原子一起形成二氧雜戊環(huán)； Rb為-OCH 3; y為〇、1或2 ;且 z為0或1。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其選自： (2R, 3S) -N- ((3S) _2_ 氧代 _5_ 苯基-I- ( P比啶 _2_ 基）_2, 3_ 二氛-1H-1, 4_ 苯并二氣 雜罩-3-基）-3-(4, 4, 4-二氟丁基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）瑭泊酰胺（1); (2R, 3S) -N- ((3S) -1- (5_ 氣-P比啶 _2_ 基）_2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氛-1H-1, 4_ 苯 并二氮雜草-3-基）-2, 3-二（3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（2); (2R，3S) -N- ((7S) -6-氧代-9-苯基-5-(吡啶-2-基）-6, 7-二氫-5H- [1，3]二氧雜環(huán) 戊并[4, 5-h] [1，4]苯并二氮雜草-7-基）-2, 3-二（3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（3); (2R, 3S) -N- ((3S) _2_ 氧代 _5_ 苯基-I- ( P比啶 _3_ 基）_2, 3_ 二氛-1H-1, 4_ 苯并二氣 雜草_3_基）_3_(4, 4, 4-二氟丁基）_2_(3, 3, 3-二氟丙基）瑭泊酰胺（4); (2R, 3S) -N- ((3S) -2-氧代-5-苯基-I- ( P比啶-3-基）_2, 3-二氛-1H-1, 4-苯并二氣 雜草.-3-基）-2, 3-二（3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（5); (2R，3S)-N-((3S)-1-(環(huán)丙基甲基）-5-(4-甲氧基苯基）-2-氧代-2, 3-二 氫-1H-1, 4-苯并二氮雜罩-3-基）_2, 3-二（3, 3, 3-二氟丙基）瑭泊酰胺（6); (2R, 3S) -N- ((3S) 甲氧基氧代苯基(2, 2, 2-二氣乙基）-2, 3-二 氫-1H-1, 4-苯并二氮雜草-3-基）-2,3-二（3, 3, 3-二氟丙基）瑭泊酰胺（7); (2R，3S) -N- ((3S) -1-(環(huán)丙基甲基）-2-氧代-5-苯基-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮 雜草-3-基）_3_(2, 2-二氟丙基）_2_(3, 3, 3-二氟丙基）瑭泊酰胺（8);和 (2R，3S) -N- ((3S) -1-(環(huán)丙基甲基）-2-氧代-5-苯基-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮 雜草_3_基）_2_(2, 2-二氟丙基）_3_(3, 3, 3-二氟丙基）瑭泊酰胺（9)。
8. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物；和藥學(xué)上可接受的載體。
9. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療癌癥的療法 中。
10. 權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述療法還包含一種或多種選 自以下的其它藥物，依序或同時(shí)給予用于治療癌癥：達(dá)沙替尼、紫杉醇、他莫昔芬、地塞米松 和卡鉑。
11. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于制備治療癌癥的 藥物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了式(I)的化合物，其中：R1為-CH2CH2CF3；R2為-CH2CH2CF3或-CH2CH2CH2CF3；R3為-CH2CF3、-CH2CN、-CH2(環(huán)丙基)、吡啶基、氯吡啶基或四氫吡喃基；環(huán)A為苯基或吡啶基；Ra、Rb、y和z如本申請所定義。本發(fā)明還公開了使用此類化合物和包含此類化合物的藥物組合物抑制Notch受體的方法。這些化合物可用于治療、預(yù)防或減緩多個(gè)治療領(lǐng)域中的疾病或障礙如癌癥的進(jìn)展。
【IPC分類】C07D491-04, A61K31-55, C07D401-04, C07D243-18, C07D243-26
【公開號(hào)】CN104854097
【申請?zhí)枴緾N201380060743
【發(fā)明人】W-C·韓, P·吉爾, A·V·加瓦伊, C·A·奎內(nèi)爾
【申請人】百時(shí)美施貴寶公司
【公開日】2015年8月19日
【申請日】2013年9月20日
【公告號(hào)】EP2897946A1, US20150246892, WO2014047393A1, WO2014047393A9