用作Notch抑制劑的氟烷基和氟環(huán)烷基1,4-苯并二氮雜*酮化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明大體涉及適用作Notch抑制劑的苯并二氮雜章酮化合物。本發(fā)明進(jìn)一步涉 及藥物組合物，其包含至少一種本發(fā)明化合物，適用于治療與Notch路徑有關(guān)的病癥，諸如 癌癥和其它增殖性疾病。
【背景技術(shù)】
[0002] Notch信號傳導(dǎo)牽涉在多個細(xì)胞過程中，諸如細(xì)胞命運(yùn)特異化（cellfate specification)、分化、增殖、細(xì)胞凋亡和血管生成。（Bray,NatureReviewsMolecular CellBiology, 7:678-689(2006) ；Fortini,DevelopmentalCell16:633-647(2009))〇 Notch蛋白為單次雜二聚跨膜分子。Notch家族包括4種受體，即Notchl至4,其在結(jié)合至 DSL家族（Delta-樣1、3、4和Jagged1和2)的配體后活化。
[0003]Notch的活化和成熟需要一系列加工步驟，包括由Y分泌酶介導(dǎo)的蛋白水解 裂解步驟，Y分泌酶為含有早老素l(Presenilin1)或早老素2(Presenilin2)、呆蛋 白（nicastrin)、APHl和PEN2的多蛋白復(fù)合物。在Notch裂解后，Notch細(xì)胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域 (NI⑶）自膜釋放。釋放的NI⑶移位至核中，在核中其與CSL家族成員（RBPSUH、"無毛抑 制子（suppressorofhairless)"和LAG1)協(xié)力充當(dāng)轉(zhuǎn)錄活化因子。Notch祀標(biāo)基因包括 HES家族成員，諸如HES-1。HES-1充當(dāng)諸如HERP1 (也稱為HEY2)、HERP2 (也稱為HEY1)和 HATH1 (也稱為AT0H1)的基因的轉(zhuǎn)錄抑制因子。
[0004]Notch路徑異?；罨瘯?dǎo)致腫瘤形成。Notch信號傳導(dǎo)活化牽涉在各種實(shí)體腫瘤 (包括卵巢癌、胰腺癌以及乳腺癌）和血液腫瘤（諸如白血病、淋巴瘤和多發(fā)性骨髓瘤）的 發(fā)病機(jī)理中。Notch抑制的作用和其在治療各種實(shí)體和血液腫瘤中的效用描述于Miele，L. 等人，CurrentCancerDrugTargets, 6:313-323 (2006) ;Bolos，V.等人，Endocrine Reviews, 28:339-363 (2007) ;Shih，I.-M.等人，CancerResearch, 67:1879-1882 (2007); Yamaguchi，N.等人，CancerResearch，68:1881-1888(2008) ;Miele，L.，ExpertReview Anti-cancerTherapy,8:1197-1201 (2008) ；Purow,B.,CurrentPharmaceutical Biotechnology, 10:154-160 (2009) ;Nefedova，Y?等人，DrugResistance Updates, 11:210-218 (2008) ;Dufraine,J.等人，Oncogene, 27:5132-5137 (2008);和 Jun，H.T.等人，DrugDevelopmentResearch, 69:319-328 (2008)中。
[0005] 仍需要適用作Notch抑制劑且具有足夠代謝穩(wěn)定性以提供有效水平的藥物暴露 的化合物。此外，仍需要適用作Notch抑制劑且可口服或靜脈內(nèi)給予患者的化合物。
[0006] 美國專利7, 053, 084B1披露適用于治療神經(jīng)障礙（諸如阿爾茨海默病 (Alzheimer'sDisease))的丁二酰氨基苯并二氮雜草化合物。所述參考文獻(xiàn)披露，這些丁 二酰氨基苯并二氮雜草化合物抑制Y分泌酶活性和與類淀粉蛋白的神經(jīng)沉積物形成有關(guān) 的類淀粉前體蛋白的加工。
[0007] 本發(fā)明申請人已發(fā)現(xiàn)具有作為Notch抑制劑的活性且在靜脈內(nèi)給藥或口服給藥 后具有足夠代謝穩(wěn)定性以提供有效量的藥物暴露的有效化合物。提供這些化合物以適用作 具有對可用藥性而言重要的合乎需要的穩(wěn)定性、生物可用率、治療指數(shù)和毒性值的藥物。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0008] 本發(fā)明通過提供適用作Notch信號傳導(dǎo)路徑的選擇性抑制劑的二（氟烷 基）1，4-苯并二氮雜罩酮化合物來滿足上述需要。
[0009] 本發(fā)明也提供藥物組合物，其包含藥學(xué)上可接受的載體；和至少一種式（I)化合 物。
[0010] 本發(fā)明也提供治療與Notch受體的活性有關(guān)的疾病或障礙的方法，所述方法包含 給予哺乳動物患者至少一種式（I)化合物。
[0011] 本發(fā)明也提供制備式（I)化合物的方法和中間體。
[0012] 本發(fā)明也提供用于療法中的式（I)化合物。
[0013] 本發(fā)明也提供式（I)化合物用于制造用于治療癌癥的藥物的用途。
[0014] 式（I)化合物和包含這種化合物的組合物為Notch抑制劑，其可用于治療、預(yù)防或 治愈各種Notch受體相關(guān)病癥。包含這些化合物的藥物組合物適用于治療、預(yù)防或減緩多 種治療領(lǐng)域中的疾病或障礙（諸如癌癥）的進(jìn)展。
[0015] 本發(fā)明的這些和其它特征將隨著披露內(nèi)容繼續(xù)而以展開形式闡述。
【具體實(shí)施方式】
[0016] 本發(fā)明的第一方面提供了至少一種式（I)的化合物或至少一種其前藥：
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 式⑴的化合物：
其中： R1S-CH2CH2CF3; 心為-CH2CH2CH2F、-CH2CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH(CH3)CF3、-CH2CH2CF2CH3、
馬為H或-CH3; 環(huán)A為苯基或批陡基； 各R,立地為F、Cl、-CN、-OH、-CH3、環(huán)丙基、-CF3、-〇CH3、-OCF3和 / 或-O(環(huán)丙基）； 各Rb獨(dú)立地為F、Cl、-CH3、-CF3、-CN和 / 或-OCH3; y為0、1或2 ;且 z為0、1或2 ; 前提是&和R2中有且只有一個為-CH2CH2CF315
2. 權(quán)利要求1的化合物，其中： 環(huán)A為苯基； 各RjJ立地為F、Cl、-CH3、環(huán)丙基、-OCH3和/或-0 (環(huán)丙基）； Rb為F或-CH3; y為0、1或2 ;且 z為0或1。
3. 權(quán)利要求1的化合物，其中： 環(huán)A為苯基。
4. 權(quán)利要求1的化合物，其中： R2S-CH2CH2CF315
5. 權(quán)利要求1的化合物，其中：
6. 權(quán)利要求1的化合物，其中： 馬為-CH2CH2CH2F、-CH2CH2CF3、-CH2CH(CH3)CF3或-CH2CH2CF2CH3。
7. 權(quán)利要求1的化合物，其選自： (2R, 3S) _3_ ((3, 3_ 二氣環(huán)丁基）甲基）-N- ((3S) _9_ 甲基 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二 氫4-苯并二氮雜草-3-基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（I); (2R，3S) (4, 4- 一氣環(huán)己基）-N- ((3S) 甲氧基氧代苯基-2, 3-一 氫_1H_1，4-苯并二氮雜草-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（2); (2R，3S) -N- ((3S) (環(huán)丙基氧基）(3-氣苯基）氧代-2, 3- _氧-1H-1，4-苯 并二氮雜罩_3_基）_3_(4, 4-二氟環(huán)己基）_2_(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（3); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣雜罩 -3-基）-3-(4-(二氟甲基）環(huán)己基）_2_(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（4); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣雜卓 -3-基）_3_ (4, 4-二氟環(huán)己基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（5); (2R，3S) _3_ (3, 3_ 二氣環(huán)丁基）-N- ((3S) _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并 二氮雜罩-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（6); (2R，3S) -N- ((3S) (環(huán)丙基氧基）氧代苯基-2, 3- _氧-1H-1，4-苯并_氣 雜草_3_基）_3_ ((3, 3-二氟環(huán)丁基）甲基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（7); (2R，3S)-3-((3, 3-_氣環(huán)丁基）甲基）-N-((3S)-9-甲氧基氧代苯基-2, 氫_1H_1，4-苯并二氮雜罩-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（8); (2R，3S) -3- ((3, 3-二氟環(huán) 丁基）甲基）-N- ((3S) -5- (3-氟苯基）-9-甲基-2-氧 代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜罩-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（9); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _5_ (3_ 甲基苯基）_2_ 氧代 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣雜 章-3-基）-3-((3, 3-二氟環(huán)丁基）甲基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥J自酰胺（10); (2R，3S) -3- ((3, 3-二氟環(huán) 丁基）甲基）-N- ((3S) -9-氟-5- (3-甲基苯基）-2-氧 代-2, 3-二氫-1H-1，4-苯并二氮雜草-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（11); (2R，3S)-N-((3S)-9-環(huán)丙基氧代苯基-2, 3- 一氧4-苯并一氣雜卓 -3-基）_3_ ((3, 3-二氟環(huán)丁基）甲基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（12); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣雜卓 -3-基）_3_ ((3, 3-二氟環(huán)丁基）甲基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（13); (2R，3S)_3_((3, 3_ 二氣環(huán)丁基）甲基）-N-((3S)_9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二 氫_1H_1，4-苯并二氮雜草-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（14); (2尺，33)-3-((3,3-二氣環(huán)丁基）甲基）-?^-((33)-2-氧代-5-苯基-2,3-二 氫_1H_1，4-苯并二氮雜草-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（15); (2R，3S)-3_(3_ 氣丙基）-N-((3S)_9-甲氧基 _2_氧代 _5_ 苯基 _2, 3_二氧-1H-1，4_ 苯 并二氮雜草-3-基）-2-(3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（16); (2R，3S)-3-(3-氣丙基）-N-((3S)-8-甲氧基氧代苯基-2, 3-一氧-1H-1，4-苯 并二氮雜草-3-基）-2-(3, 3, 3-三氟丙基）琥珀酰胺（17); (2R，3S) _3_ (2, 2_ 二氣丙基）-N- ((3S) _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二 氮雜草基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（I8); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣雜罩 -3-基）-3-((2S)-3, 3, 3-二氟-2-甲基丙基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（19); (2R，3S) -N- ((3S) 氣氧代苯基-2, 3- 一氧4-苯并一氣雜卓 -3-基）_3_ (3-氟丙基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（20); (2R，3S) _3_ (3, 3_ 二氣 丁基）-N- ((3S) _9_ 甲氧基 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二 氫_1H_1，4-苯并二氮雜草-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（21); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣雜罩 -3-基）-3-( (2R)-3, 3, 3-二氟-2-甲基丙基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（22); (2R，3S) -N- ((3S) _9_ 氣 _2_ 氧代 _5_ 苯基 _2, 3_ 二氧-1H-1，4_ 苯并二氣雜罩 -3-基）-3-((2S)-3, 3, 3-二氟-2-甲基丙基）-2-(3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（23); (2R，3S) -N- ((3S) 氣氧代苯基-2, 3- 一氧4-苯并一氣雜卓 -3-基）-3- (3, 3-二氟丁基）-2- (3, 3, 3-二氟丙基）琥J白酰胺（24);和 (2R，3S) -3- ((1-氟環(huán) 丁基）甲基）-N- ((3S) -9-甲基-2-氧代-5-苯基-2, 3-二 氫_1H_1，4-苯并二氮雜卓-3-基）_2_ (3, 3, 3-二氟丙基）琥拍酰胺（25)。
8. 藥物組合物，其包含權(quán)利要求1-7中任一項(xiàng)的化合物；和藥學(xué)上可接受的載體。
9. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于治療癌癥的療法 中。
10. 權(quán)利要求9的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其中所述療法還包含一種或多種選 自以下的其它藥物，依序或同時給予用于治療癌癥：達(dá)沙替尼、紫杉醇、他莫昔芬、地塞米松 和卡鉬。
11. 權(quán)利要求1-8中任一項(xiàng)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，其用于制備治療癌癥的 藥物。
【專利摘要】本發(fā)明公開了式(I)的化合物，其中R1為-CH2CH2CF3；R2為-CH2CH2CH2F、-CH2CF2CH3、-CH2CH2CF3、-CH2CH(CH3)CF3、-CH2CH2CF2CH3；R3為H或-CH3；環(huán)A為苯基或吡啶基；且Rx、Ry、Ra、Rb、y和z如本申請所定義。本發(fā)明還公開了使用此類化合物和包含此類化合物的藥物組合物抑制Notch受體的方法。這些化合物可用于治療、預(yù)防或減緩多個治療領(lǐng)域中的疾病或障礙如癌癥的進(jìn)展。
【IPC分類】C07D243-18, A61K31-55, C07D243-26
【公開號】CN104822665
【申請?zhí)枴緾N201380060721
【發(fā)明人】趙玉芬, A·V·加瓦伊, P·吉爾, S-H·金, B·E·芬克, L·陳, M·G·索爾尼爾, W-C·韓
【申請人】百時美施貴寶公司
【公開日】2015年8月5日
【申請日】2013年9月20日
【公告號】EP2897942A1, US20150231152, WO2014047397A1