新型槐定堿類衍生物槐定酸、槐定醇、槐定酯、槐定醚及其制備方法和用途
【專利摘要】本發(fā)明涉及新型槐定堿類衍生物槐定酸、槐定醇、槐定酯、槐定醚及其制備方法和用途。本發(fā)明涉及式I的化合物，或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中R1選自丁酸、丁酸甲酯或乙酯、丁醇、丁基甲醚或乙醚；以及R2選自氫、苯甲基、苯乙基、4-吡啶甲基、2-呋喃甲基、C1-5直鏈或支鏈的烷基、萘甲基、或蒽基甲基，所述苯基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代：C1-2烷氧基、鹵素。本發(fā)明還涉及式I化合物的制備方法，包含它們的藥物組合物，以及它們在制備用于治療腫瘤或癌癥的藥物中的應(yīng)用。
【專利說明】新型槐定堿類衍生物槐定酸、槐定醇、槐定酯、槐定醚及其 制備方法和用途

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及一類新的用于腫瘤或癌癥治療的化合物，特 別涉及一類具有抗腫瘤活性的槐定堿衍生物及其制備方法，以及此類化合物在作為藥物特 別是用于腫瘤或癌癥治療的藥物的應(yīng)用。

【背景技術(shù)】
[0002] 槐定堿可以從豆科植物苦豆草提取所得。其具有如下結(jié)構(gòu)式：
[0003]

【權(quán)利要求】
1. 式I的化合物：
或其藥學(xué)可接受的鹽或溶劑合物，其中 R1選自丁酸、丁酸甲酯或乙酯、丁醇、丁基甲醚或乙醚；以及 R2選自氫、苯甲基、苯乙基、4-吡啶基甲基、2-呋喃甲基、Ch直鏈或支鏈的烷基、萘甲 基、或蒽基甲基，所述苯基任選地被一個或多個選自下列的取代基取代烷氧基、鹵素。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其中所述式I的化合物選自：
(1-4) .
3. 根據(jù)權(quán)利要求1的化合物，其為選自下列的化合物： 12_N_ (2_甲氧基節(jié)基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (4_甲氧基節(jié)基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (4_甲基節(jié)基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (2_氣節(jié)基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (3_氣節(jié)基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (4_氣節(jié)基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (4_氣節(jié)基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (2_氣節(jié)基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_節(jié)基槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (3_甲氧基_4_乙氧基節(jié)基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (2_氣_3_甲氧基節(jié)基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (2_氣_3,4_二甲氧基節(jié)基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_苯乙基槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (4-批陡甲基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (2_咲喃甲基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_丙基槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_正丁基槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12-N-新戊基槐定丁醇-1，12-二鐵氯化物； 12_N_異丁基槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (3,4, 5_二甲氧基節(jié)基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (9_蔥甲基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (1_蔡甲基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 12_N_ (2_蔡甲基）槐定丁醇_1，12-二鐵氣化物； 槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 槐定丁酸乙酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (2-甲氧基芐基）槐定丁酸甲酯； 12-N- (4-甲氧基芐基）槐定丁酸甲酯； 12-N- (2-氟芐基）槐定丁酸甲酯； 12-N- (3-氟芐基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (4-氟芐基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (3-甲氧基芐基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (4-氯芐基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (3-氯芐基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (4-溴芐基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (3,4_二甲氧基芐基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (2-氯-3,4-二甲氧基芐基）槐定丁酸甲酯； 12-N- (4-批陡甲基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鐵氯化物； 12-N- (2-呋喃甲基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鐵氯化物； 12-N-丙基槐定丁酸甲酯-1，12-二鐵氯化物； 12-N-異丁基槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (3,4, 5-二甲氧基節(jié)基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鐵氯化物； 12-N- (9-蒽甲基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (1-萘甲基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (2-萘甲基）槐定丁酸甲酯-1，12-二鎗氯化物； 12-N- (2-甲氧基芐基）槐定丁酸； 12-N- (2-氟芐基）槐定丁酸； 12-N- (3-氟芐基）槐定丁酸； 12-N- (4-氟芐基）槐定丁酸； 12-N- (4-氯芐基）槐定丁酸； 12-N- (3-氯芐基）槐定丁酸； 12-N-芐基槐定丁酸； 12-N- (4-溴芐基）槐定丁酸； 12-N- (2, 3-二甲氧基芐基）槐定丁酸； 12-N- (4-吡啶甲基）槐定丁酸； 12-N-丙基槐定丁酸； 12-N-異丁基槐定丁酸； 12-N- (3, 4, 5-三甲氧基芐基）槐定丁酸； 12-N- (1-萘基）槐定丁酸； 12-N- (2-萘基）槐定丁酸； 12-N- (4-氟芐基）槐定丁基甲醚； 12-N- (4-氟芐基）槐定丁基乙醚； 12-N- (4-氯芐基）槐定丁基甲醚； 12-N- (4-氯芐基）槐定丁基乙醚； 12-N-芐基槐定丁基甲醚； 12-N-芐基槐定丁基乙醚。
4. 制備權(quán)利要求2或3所述化合物的方法，其包括以下步驟： 將槐定堿與酸反應(yīng)后，加入甲醇進行反應(yīng)，得到槐定甲酯； 在槐定甲酯中依次加入無水1，2-二氯乙烷、無水三乙胺、硫酸鈉回流，加入醛回流，力口 入三乙?；饸浠c反應(yīng)，抽濾蒸干后，用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取，將乙酸乙 酯層蒸干后用減壓硅膠柱分離純化，可選地加入鹽酸乙醚，得到式1-1的化合物或其鹽； 將式1-1的化合物溶解在無水四氫呋喃中，在氮氣保護下，于0° C加入到含四氫鋁鋰 的無水四氫呋喃溶液中，之后升室溫反應(yīng)，依次加入水，10_20%Na0H溶液，水，攪拌，蒸干，用 減壓硅膠柱分離純化，可選地加入鹽酸乙醚，得到式1-2的化合物或其鹽； 將式1-1的化合物于10_20%Na0H溶液中回流，0°C調(diào)PH至6-7,蒸干，用減壓硅膠柱分 離純化得到式1-3化合物； 將式1-2化合物于絕對無水四氫呋喃中溶解，加入苯磺酸甲酯或者苯磺酸乙酯后常溫 反應(yīng)，蒸干溶劑后用減壓硅膠柱分離純化，加入鹽酸乙醚，得到式1-4的化合物或其鹽。
5. -種藥物組合物，其包含權(quán)利要求1至3中任一項所述化合物，以及任選的一種或多 種藥學(xué)可接受的載體或賦形劑。
6. 權(quán)利要求1至3中任一項所述化合物在制備用于治療腫瘤或癌癥的藥物中的應(yīng)用。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，所述癌癥為肝癌及對本類化合物敏感的癌癥。
【文檔編號】C07D455/00GK104250247SQ201310268482
【公開日】2014年12月31日 申請日期:2013年6月28日 優(yōu)先權(quán)日:2013年6月28日
【發(fā)明者】宋丹青, 邵榮光, 畢重文, 蔣建東, 張彩霞, 唐勝, 李迎紅 申請人:中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所