一種泰地羅新的制備方法及其中間體化合物的制作方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種泰地羅新的制備方法及其中間體化合物，屬于有機(jī)合成領(lǐng)域?！颈尘凹夹g(shù)】：
[0002] 泰地羅新是廣譜抗菌藥，對(duì)一些革蘭氏陽(yáng)性和革蘭氏陰性細(xì)菌均具有抗菌活性， 對(duì)引起豬、牛呼吸系統(tǒng)疾病的病原菌尤其敏感，如胸膜肺炎放線桿菌、多殺性巴氏桿菌、支 氣管敗血波氏桿菌、副豬嗜血桿菌以及溶血性曼海姆菌、睡眠嗜組織菌等。泰地羅新的體外 抗菌活性受pH值影響較大，堿性條件下具有較高的抗菌活性，酸性條件下抗菌活性大大降 低。這是由于其具有三個(gè)堿性氨基基團(tuán)，所以在不同的PH值條件下可形成不同帶電形式 (0，1，2,3)，電荷量對(duì)于細(xì)菌脂質(zhì)的溶解度破壞和穿過(guò)革蘭氏陰性菌復(fù)雜的外膜很關(guān)鍵，酸 性條件下氨基質(zhì)子化致使抗菌活性降低，所以把培養(yǎng)基的PH控制在7. 2?7. 4是獲得穩(wěn)定 的最小抑菌濃度的關(guān)鍵因素。泰地羅新與其他大環(huán)內(nèi)酯類藥物的作用機(jī)理相同，能與敏感 菌的核蛋白體50s亞基結(jié)合，使肽鏈的合成和延長(zhǎng)受阻，影響細(xì)菌蛋白質(zhì)的合成。在我國(guó)， 目前大環(huán)內(nèi)酯類藥物使用較為廣泛的是泰樂(lè)菌素和替米考星，這兩種藥物的使用雖然都取 得了良好的效果，但隨著使用時(shí)間的延長(zhǎng)，很多地區(qū)出現(xiàn)了不同程度的耐藥性，而且這兩種 藥物通常采用拌料或飲水給藥方式，一般需要多次重復(fù)給藥才能發(fā)揮藥效。泰地羅新對(duì)牛、 豬的呼吸道疾病具有十分明顯的治療效果，藥效強(qiáng)于泰樂(lè)菌素、替米考星，而且具備動(dòng)物專 用、用量少、一次給藥全程治療、超長(zhǎng)的消除半衰期、生物利用度高、低殘留等眾多優(yōu)點(diǎn)，它 的應(yīng)用必將得到進(jìn)一步擴(kuò)展，因此，擁有良好的開(kāi)發(fā)應(yīng)用價(jià)值。下面是泰地羅新的分子結(jié)構(gòu)
[0003]
【主權(quán)項(xiàng)】
1. 一種泰地羅新的制備方法，其特征在于包含下列步驟： 步驟1.泰樂(lè)菌素在還原試劑的作用下，制得雷諾菌素化合物2 ;
步驟2.雷諾菌素化合物2在酸性條件下水解，制得化合物3 ;
步驟3.化合物3在有機(jī)溶劑中，堿的條件下，三苯基膦的存在下通過(guò)取代反應(yīng)制得化 合物4 ;
其中&及1?2選自碘，氯，溴，甲磺酸酯基，對(duì)甲苯磺酸酯基，三氟甲磺酸酯基；1^及1? 2可 相同或不同； 步驟4.化合物4在堿存在的條件下，進(jìn)行氨化反應(yīng)制備得泰地羅新化合物5 ;所述的 氨化反應(yīng)方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件；
2. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟1中所述的還原試劑可以是硼氫 化鈉，硼氫化鋅，硼氫化鉀，硼氫化鋁，氨硼烷，醋酸硼氫化鈉，氰基硼氫化鈉，二異丁基氫化 鋁，氫化鋁鋰，硼烷，所述還原試劑和泰樂(lè)菌素的摩爾投料比為0.1?1:1，所述反應(yīng)的溶 劑為乙腈，二氯甲燒，乙醇，甲醇，異丙醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環(huán)，乙酸乙醋，甲苯，水或上 述溶劑的任意組合，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度。
3. 如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于：步驟1中所述的還原試劑是硼氫化鈉， 所述還原試劑和泰樂(lè)菌素的摩爾投料比為0. 24?0. 5 :1，所述溶劑為異丙醇和水，異丙醇 和水的體積比為10?1:1。
4. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟2中，所述的酸為硫酸、鹽酸、磷 酸、氫溴酸、對(duì)甲苯磺酸、三氟乙酸中的一種或多種的混合，雷諾菌素化合物2與酸的摩爾 投料比為1?20:1，所述反應(yīng)的溶劑選自乙腈，二氯甲烷，乙醇，甲醇，異丙醇，四氫呋喃， DMF，二氧六環(huán)，乙酸乙酯，甲苯，水或上述溶劑的任意組合。
5. 如權(quán)利要求4所述的制備方法，其特征在于：所述的酸為硫酸，雷諾菌素化合物2與 酸的摩爾投料比為1?4 :1。
6. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟3中，所述堿選自無(wú)機(jī)堿碳酸鈉， 碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇，或有機(jī)堿 吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺，所述堿和化合物3的摩爾投料比20?1 :1，所述的取代試 劑選自碘，四氯化碳，四溴化碳，取代試劑和化合物3的摩爾物料比為20?1 :1，所述溶劑 為乙腈，二氯甲燒，乙醇，甲醇，異丙醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環(huán)，乙酸乙醋，甲苯，水或上述 溶劑的任意組合，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度。
7. 如權(quán)利要求6所述的制備方法，其特征在于：所述堿為吡啶，其和化合物3的投料比 為6?4:1，所述碘化反應(yīng)活化劑是三苯基膦，其和化合物3的摩爾投料比為6?4 :1，所述 取代試劑和化合物3的摩爾投料比為6?4 :1，所述溶劑是二氯甲烷。
8. 如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于：步驟4中，所述堿選自無(wú)機(jī)堿碳酸鈉， 碳酸鉀，碳酸銫，碳酸氫鈉，碳酸氫鉀，氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫氧化鋰，氫氧化鋇，或有機(jī)堿 吡啶、三乙胺、二異丙基乙基胺；所述堿與化合物4的摩爾投料比為10?6 :1，所述溶劑為 乙腈，二氯甲燒，乙醇，甲醇，四氫呋喃，DMF，二氧六環(huán)，乙酸乙醋，甲苯或上述溶劑的任意組 合，反應(yīng)溫度為室溫至溶劑回流溫度。
9. 如權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于：所述堿是碳酸鉀，其與化合物4的摩爾 投料比為10?6:1，所述的化合物4與哌啶的摩爾投料比為8?10:1，所述溶劑是四氫呋 喃。
10. -種用于制備泰地羅新的中間體化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：
其中&及1?2為相同或不同的羥基、碘，氯，溴，甲磺酸酯基，對(duì)甲苯磺酸酯基，三氟甲磺 酸酯基。
【專利摘要】本發(fā)明公開(kāi)了一種泰地羅新的 制備方法及其中間體化合物，其特征在于包含下列步驟：以泰樂(lè)菌素原料，在還原試劑的條件下還原得到的雷諾菌素，雷諾菌素經(jīng)過(guò)水解，取代反應(yīng)，最后經(jīng)過(guò)氨化 反應(yīng)，制備得到泰地羅新。本發(fā)明還公開(kāi)了泰地羅新的中間體化合物3、化合物4。本發(fā)明的制備方法簡(jiǎn)便、高效，原料利用率高，成本低，利于工業(yè)化生產(chǎn)。
【IPC分類】C07H1-00, C07H17-08
【公開(kāi)號(hào)】CN104558076
【申請(qǐng)?zhí)枴緾N201510069612
【發(fā)明人】何林華, 向毅, 陳小林, 曹建東, 李黃明, 楊成武, 李碩梁, 鄭保富, 高強(qiáng)
【申請(qǐng)人】上海皓元化學(xué)科技有限公司, 上海同仁藥業(yè)有限公司
【公開(kāi)日】2015年4月29日
【申請(qǐng)日】2015年2月10日