本發(fā)明涉及適用于抑制非受體酪氨酸蛋白質(zhì)激酶2(“TYK2”)(也稱為酪氨酸激酶2)的化合物和方法。本發(fā)明還提供包含本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學上可接受的組合物和使用所述組合物治療各種病癥的方法。

背景技術(shù)：

近年來，通過更好地了解與疾病相關(guān)的酶和其它生物分子的結(jié)構(gòu)，已對尋求新穎治療劑提供了極大的幫助。已為廣泛研究的主題的一類重要的酶為蛋白質(zhì)激酶家族。

蛋白質(zhì)激酶構(gòu)成負責控制細胞內(nèi)多種信號轉(zhuǎn)導過程的結(jié)構(gòu)上相關(guān)的酶的較大家族。由于蛋白質(zhì)激酶的結(jié)構(gòu)和催化功能保守，因此認為其為從共同祖先基因演化而來的。幾乎所有激酶都含有類似的250-300個氨基酸催化域。激酶可根據(jù)其磷酸化底物而分類成家族(例如蛋白質(zhì)-酪氨酸、蛋白質(zhì)-絲氨酸/蘇氨酸、脂質(zhì)等)。

一般來說，蛋白質(zhì)激酶通過實現(xiàn)由核苷三磷酸到涉及信號傳導路徑的蛋白質(zhì)受體的磷酰基轉(zhuǎn)移來介導細胞內(nèi)信號傳導。這些磷酸化事件充當可調(diào)變或調(diào)控靶蛋白生物功能的分子開/關(guān)轉(zhuǎn)換器。對多種細胞外刺激和其它刺激作出反應(yīng)，最終觸發(fā)這些磷酸化事件。此類刺激的實例包括環(huán)境和化學應(yīng)激信號(例如滲透休克、熱休克、紫外輻射、細菌內(nèi)毒素和H₂O₂)、細胞因子(例如白介素-1(IL-1)、白介素-8(IL-8)和腫瘤壞死因子α(TNF-α))和生長因子(例如粒細胞巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)和纖維母細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激可影響與細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉(zhuǎn)錄因子的活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質(zhì)合成的控制和細胞周期的調(diào)節(jié)相關(guān)的一或多種細胞反應(yīng)。

許多疾病與通過激酶介導事件觸發(fā)的異常細胞反應(yīng)相關(guān)。這些疾病包括(但不限于)自體免疫疾病、發(fā)炎性疾病、骨骼疾病、代謝疾病、神經(jīng)和神經(jīng)退化性疾病、癌癥、心血管疾病、過敏癥和哮喘、阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)和激素相關(guān)疾病。因此，仍需要尋找適用作治療劑的蛋白質(zhì)激酶抑制劑。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

現(xiàn)已發(fā)現(xiàn)本發(fā)明化合物和其醫(yī)藥學上可接受的組合物作為TYK2激酶的抑制劑有效。此類化合物具有通式I：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中各變量如本文所定義和描述。

本發(fā)明化合物和其醫(yī)藥學上可接受的組合物適用于治療與涉及TYK2激酶的信號傳導路徑的調(diào)節(jié)相關(guān)的多種疾病、病癥或病況。此類疾病、病癥或病狀包括本文所描述的那些疾病、病癥或病狀。

本發(fā)明提供的化合物還適用于研究生物學和病理學現(xiàn)象中的TYK2酶；研究身體組織中出現(xiàn)的細胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導路徑；以及比較評估新穎TYK2抑制劑或其它激酶調(diào)節(jié)因子、信號傳導路徑和活體外或活體內(nèi)細胞因子水平。

附圖說明

圖1描繪使用化合物I-136的T-ALL細胞增殖抑制分析的結(jié)果。

圖2描繪使用化合物I-165的T-ALL細胞增殖抑制分析的結(jié)果。

具體實施方式

1.本發(fā)明的某些實施例的一般描述：

本發(fā)明化合物和其組合物適用作TYK2蛋白質(zhì)激酶的抑制劑。

TYK2的結(jié)合袋含有多個水合位點，其中的每一個由單一水分子占據(jù)。這些水分子中的每一個具有與其相關(guān)的穩(wěn)定性等級。如本文所使用，術(shù)語“穩(wěn)定性等級”是指并入與各水分子相關(guān)的焓、熵和自由能值的數(shù)值計算。此穩(wěn)定性等級允許對占據(jù)TYK2的結(jié)合袋中的水合位點的水分子的相對穩(wěn)定性進行可測量測定。

將穩(wěn)定性等級>2.5kcal/mol、占據(jù)TYK2的結(jié)合袋中的水合位點的水分子稱為“不穩(wěn)定水”。

不希望受任何特定理論束縛，據(jù)信通過抑制劑使不穩(wěn)定水分子(即具有>2.5kcal/mol的穩(wěn)定性等級的水分子)移位或破壞或置換穩(wěn)定水(即具有<1kcal/mol的穩(wěn)定性等級的水分子)使得所述抑制劑結(jié)合更緊密。因此，相比于不置換不穩(wěn)定水分子的抑制劑，經(jīng)設(shè)計以置換一或多個不穩(wěn)定水分子(即不通過任何已知抑制劑置換的那些不穩(wěn)定水分子)的抑制劑將為更緊密的結(jié)合劑，且因此為更強力抑制劑。

出人意料地發(fā)現(xiàn)所提供的化合物置換或破壞一或多個不穩(wěn)定水分子。在一些實施例中，所提供的化合物置換或破壞至少兩個不穩(wěn)定水分子。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中：

X和Y中的每一個獨立地為＝C(R⁶)-或＝N-，其限制條件為X和Y不同時為＝C(R⁶)-；

環(huán)A為苯基；具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到6元飽和或部分不飽和雜環(huán)；或4元到6元飽和或部分不飽和碳環(huán)；其中環(huán)A經(jīng)m個R⁷的實例取代；

R¹和R^1'中的每一個獨立地為氫、-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；或

R¹和R^1'與介于其間的原子結(jié)合在一起形成具有0到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選地經(jīng)取代的3元到7元螺稠環(huán)；

各R²獨立地為選自以下各者的任選地經(jīng)取代的基團：C_1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；

R³為選自以下各者的基團：C_1-6烷基、苯基、3元到7元飽和或部分不飽和碳環(huán)、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；其中R³經(jīng)n個R⁸的實例取代；

R⁴為氫或任選地經(jīng)取代的C_1-6脂族基；

R⁵為選自以下各者的基團：鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；其中R⁵經(jīng)p個R⁹的實例取代；

R⁶、R⁷和R⁸的各實例獨立地為-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

R⁹的各實例獨立地為氧代基、C_1-6羥基脂族基、-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

L¹為共價鍵或C_1-6二價飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個亞甲基單元任選地且獨立地經(jīng)-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)₂-、-S(O)₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-置換，其限制條件為當L¹為共價鍵時，R⁵不為未經(jīng)取代的烷基；

m為0到4；

n為0到4；

p為0到3；以及

各R獨立地為氫或選自以下各者的任選地經(jīng)取代的基團：C_1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)，或：

同一氮上的兩個R基團與介于其間的原子結(jié)合在一起形成4元到7元飽和、部分不飽和或雜芳基環(huán)，其中除了所述氮之外，另具有0到3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。

2.化合物和定義：

本發(fā)明化合物包括在本文中一般描述且通過本文所公開的類別、子類和種類進一步說明的那些化合物。如本文所使用，除非另外指明，否則以下定義應(yīng)適用。出于本發(fā)明的目的，化學元素根據(jù)元素周期表(Periodic Table of the Elements),CAS版本,化學和物理手冊(Handbook of Chemistry and Physics),第75版來鑒別。另外，有機化學的一般原理描述于“有機化學(Organic Chemistry)”,托馬斯索瑞爾(Thomas Sorrell),大學科學書籍(University Science Books),索薩利托：1999(Sausalito:1999)和“馬奇的高等有機化學(March's Advanced Organic Chemistry)”,第5版,編者：史密斯(Smith),M.B.和馬奇(March),J.,約翰威利父子公司(John Wiley&Sons),紐約：2001(New York:2001)，其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

如本文所使用，術(shù)語“脂族”或“脂族基”意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元的直鏈(即非支鏈)或支鏈的經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳族的單環(huán)烴或雙環(huán)烴(在本文中還被稱作“碳環(huán)”、“環(huán)脂族”或“環(huán)烷基”)，其與分子剩余部分具有單一連接點。除非另外說明，否則脂族基含有1到6個脂族碳原子。在一些實施例中，脂族基含有1到5個脂族碳原子。在其它實施例中，脂族基含有1到4個脂族碳原子。在另其它實施例中，脂族基含有1到3個脂族碳原子，且在又其它實施例中，脂族基含有1到2個脂族碳原子。在一些實施例中，“環(huán)脂族”(或“碳環(huán)”或“環(huán)烷基”)是指完全飽和或含有一或多個不飽和單位，但不為芳族的單環(huán)C₃-C₆烴，其與分子剩余部分具有單一連接點。適合的脂族基包括(但不限于)直鏈或支鏈、經(jīng)取代或未經(jīng)取代的烷基、烯基、炔基和其混合物，如(環(huán)烷基)烷基、(環(huán)烯基)烷基或(環(huán)烷基)烯基。

如本文所使用，術(shù)語“橋連雙環(huán)”是指具有至少一個橋鍵的任何雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，即碳環(huán)或雜環(huán)，飽和或部分不飽和。如IUPAC所定義，“橋鍵”為多個原子或一個原子的非支鏈或連接兩個橋頭的價鍵，其中“橋頭”為鍵結(jié)到三個或三個以上骨架原子(除氫之外)的環(huán)系統(tǒng)的任何骨架原子。在一些實施例中，橋連雙環(huán)基團具有7到12個環(huán)成員和0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子。此類橋連雙環(huán)基團已在所屬領(lǐng)域中為熟知的且包括在下文中闡述的那些基團，其中各基團在任何可取代碳或氮原子處連接到分子剩余部分。除非另外說明，否則橋連雙環(huán)基團任選地經(jīng)一或多個如關(guān)于脂族基闡述的取代基取代?；蛘呋蛄硗猓瑯蜻B雙環(huán)基團的任何可取代氮任選地經(jīng)取代。示例性橋連雙環(huán)包括：

術(shù)語“低碳烷基”是指C_1-4直鏈或支鏈烷基。示例性低碳烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基和叔丁基。

術(shù)語“低碳鹵烷基”是指經(jīng)一或多個鹵素原子取代的C_1-4直鏈或支鏈烷基。

術(shù)語“雜原子”意指氧、硫、氮、磷或硅中的一或多者(包括氮、硫、磷或硅的任何氧化形式；任何堿性氮的季銨化形式；或雜環(huán)的可取代氮，例如N(如3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如吡咯烷基中)或NR⁺(如經(jīng)N取代的吡咯烷基中))。

如本文所使用的術(shù)語“不飽和”意指具有一或多個不飽和單元的部分。

如本文所使用，術(shù)語“二價C_1-8(或C_1-6)飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈”是指如本文所定義為直鏈或支鏈的二價亞烷基、亞烯基和亞炔基鏈。

術(shù)語“亞烷基”是指二價烷基?！皝喭榛湣睘榫蹃喖谆?(CH₂)_n-，其中n為正整數(shù)，優(yōu)選為1到6、1到4、1到3、1到2或2到3。經(jīng)取代的亞烷基鏈為其中一或多個亞甲基氫原子經(jīng)取代基置換的聚亞甲基。適合的取代基包括下文關(guān)于經(jīng)取代的脂族基所描述的那些取代基。

術(shù)語“亞烯基”是指二價烯基。經(jīng)取代的亞烯基鏈為含有至少一個雙鍵的聚亞甲基，其中一或多個氫原子經(jīng)取代基置換。適合的取代基包括下文關(guān)于經(jīng)取代的脂族基所描述的那些取代基。

如本文所使用，術(shù)語“環(huán)亞丙基”是指以下結(jié)構(gòu)的二價環(huán)丙基：

術(shù)語“鹵素”意指F、Cl、Br或I。

如在“芳烷基”、“芳烷氧基”或“芳氧基烷基”中單獨使用或作為較大部分的一部分使用的術(shù)語“芳基”是指具有總共5到14個環(huán)成員的單環(huán)或雙環(huán)環(huán)系統(tǒng)，其中系統(tǒng)中的至少一個環(huán)為芳族且其中系統(tǒng)中的各環(huán)含有3到7個環(huán)成員。術(shù)語“芳基”可與術(shù)語“芳環(huán)”互換使用。在本發(fā)明的某些實施例中，“芳基”是指包括(但不限于)苯基、聯(lián)苯基、萘基、蒽基和其類似基團的芳環(huán)系統(tǒng)，其可帶有一或多個取代基。如本文所使用，在術(shù)語“芳基”范圍內(nèi)還包括芳環(huán)稠合到一或多個非芳族環(huán)的基團，如茚滿基、鄰苯二甲酰亞氨基、萘酰亞氨基、啡啶基或四氫萘基和其類似基團。

單獨使用或作為例如“雜芳烷基”或“雜芳烷氧基”的較大部分的一部分的術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”是指具有5到10個環(huán)原子，優(yōu)選5、6或9個環(huán)原子；在環(huán)數(shù)組中具有6、10或14π個共享電子；且除碳原子之外，具有1到5個雜原子的基團。術(shù)語“雜原子”是指氮、氧或硫，且包括氮或硫的任何氧化形式；以及堿性氮的任何季銨化形式。雜芳基包括(但不限于)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚嗪基、嘌呤基、萘啶基和喋啶基。如本文所使用，術(shù)語“雜芳基”和“雜芳-”還包括雜芳環(huán)稠合到一或多個芳基、環(huán)脂族或雜環(huán)基環(huán)的基團，其中自由基或連接點在雜芳環(huán)上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、啡嗪基、啡噻嗪基、啡噁嗪基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基和吡啶并[2,3-b]-1,4-噁嗪-3(4H)-酮。雜芳基可為單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語“雜芳基”可與術(shù)語“雜芳基環(huán)”、“雜芳基”或“雜芳族”互換使用，所述術(shù)語中的任一者包括任選地經(jīng)取代的環(huán)。術(shù)語“雜芳烷基”是指經(jīng)雜芳基取代的烷基，其中烷基和雜芳基部分獨立地任選地經(jīng)取代。

如本文所使用，術(shù)語“雜環(huán)”、“雜環(huán)基”、“雜環(huán)自由基”和“雜環(huán)”可互換使用且是指穩(wěn)定的5元到7元單環(huán)或7元到10元雙環(huán)雜環(huán)部分，其為飽和或部分不飽和的，且除碳原子之外具有一或多個，優(yōu)選一到四個如上文所定義的雜原子。當參考雜環(huán)的環(huán)原子使用時，術(shù)語“氮”包括經(jīng)取代的氮。舉例來說，在具有0到3個選自氧、硫或氮的雜原子的飽和或部分不飽和環(huán)中，氮可為N(如在3,4-二氫-2H-吡咯基中)、NH(如在吡咯烷基中)或⁺NR(如在經(jīng)N取代吡咯烷基中)。

雜環(huán)可在任何雜原子或碳原子處連接到其側(cè)基，從而產(chǎn)生穩(wěn)定結(jié)構(gòu)，且任何環(huán)原子可任選地經(jīng)取代。此類飽和或部分不飽和雜環(huán)自由基的實例包括(但不限于)四氫呋喃基、四氫噻吩基吡咯烷基、哌啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、哌嗪基、二噁烷基、二氧戊環(huán)基、二氮呯基、噁氮呯基、噻環(huán)氮己三烯基、嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷和奎寧環(huán)基。術(shù)語“雜環(huán)(heterocycle)”、“雜環(huán)基(heterocyclyl)”、“雜環(huán)基環(huán)(heterocyclyl ring)”、“雜環(huán)基(heterocyclic group)”、“雜環(huán)部分(heterocyclic moiety)”和“雜環(huán)自由基(heterocyclic radical)”在本文中可互換使用，且還包括雜環(huán)基環(huán)稠合到一或多個芳基、雜芳基或環(huán)脂族環(huán)的基團，如吲哚啉基、3H-吲哚基、色滿基、啡啶基或四氫喹啉基。雜環(huán)基可為單環(huán)或雙環(huán)的。術(shù)語“雜環(huán)基烷基”是指經(jīng)雜環(huán)基取代的烷基，其中烷基和雜環(huán)基部分獨立地任選地經(jīng)取代。

如本文所使用，術(shù)語“部分不飽和”是指包括至少一個雙鍵或三鍵的環(huán)部分。如本文所定義，術(shù)語“部分不飽和”意圖包涵具有多個不飽和位點的環(huán)，但并不意圖包括芳基或雜芳基部分。

如本文所描述，本發(fā)明化合物可含有“任選地經(jīng)取代的”部分。一般來說，術(shù)語“經(jīng)取代”無論之前是否有術(shù)語“任選地”都意指指定部分的一或多個氫經(jīng)適合的取代基置換。除非另外指明，否則“任選地經(jīng)取代的”基團可在基團的各可取代位置處具有適合的取代基，且當任何既定結(jié)構(gòu)中的一個以上位置可經(jīng)一個以上選自指定基團的取代基取代時，在每一位置處的取代基可相同或不同。本發(fā)明所預想的取代基的組合優(yōu)選為形成穩(wěn)定或化學可行的化合物的那些組合。如本文所使用，術(shù)語“穩(wěn)定”是指化合物在經(jīng)受允許其生產(chǎn)、檢測和(在某些實施例中)其回收、純化和用于本文所公開的一或多種目的的條件時不發(fā)生實質(zhì)性改變。

“任選地經(jīng)取代的”基團的可取代碳原子上的適合的單價取代基獨立地為鹵素；-(CH₂)_0-4R°；-(CH₂)_0-4OR°；-O(CH₂)_0-4R°，-O-(CH₂)_0-4C(O)OR°；-(CH₂)_0-4CH(OR°)₂；-(CH₂)_0-4SR°；-(CH₂)_0-4Ph，其可經(jīng)R°取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1Ph，其可經(jīng)R°取代；-CH＝CHPh，其可經(jīng)R°取代；-(CH₂)_0-4O(CH₂)_0-1-吡啶基，其可經(jīng)R°取代；-NO₂；-CN；-N₃；-(CH₂)_0-4N(R°)₂；-(CH₂)_0-4N(R°)C(O)R°；-N(R°)C(S)R°；-(CH₂)_0-4N(R°)C(O)NR°₂；-N(R°)C(S)NR°₂；-(CH₂)_0-4N(R°)C(O)OR°；-N(R°)N(R°)C(O)R°；-N(R°)N(R°)C(O)NR°₂；-N(R°)N(R°)C(O)OR°；-(CH₂)_0-4C(O)R°；-C(S)R°；-(CH₂)_0-4C(O)OR°；-(CH₂)_0-4C(O)SR°；-(CH₂)_0-4C(O)OSiR°₃；-(CH₂)_0-4OC(O)R°；-OC(O)(CH₂)_0-4SR°；-SC(S)SR°；-(CH₂)_0-4SC(O)R°；-(CH₂)_0-4C(O)NR°₂；-C(S)NR°₂；-C(S)SR°；-SC(S)SR°,-(CH₂)_0-4OC(O)NR°₂；-C(O)N(OR°)R°；-C(O)C(O)R°；-C(O)CH₂C(O)R°；-C(NOR°)R°；-(CH₂)_0-4SSR°；-(CH₂)_0-4S(O)₂R°；-(CH₂)_0-4S(O)₂OR°；-(CH₂)_0-4OS(O)₂R°；-S(O)₂NR°₂；-(CH₂)_0-4S(O)R°；-N(R°)S(O)₂NR°₂；-N(R°)S(O)₂R°；-N(OR°)R°；-C(NH)NR°₂；-P(O)₂R°；-P(O)R°₂；-OP(O)R°₂；-OP(O)(OR°)₂；-SiR°₃；-(C_1-4直鏈或支鏈亞烷基)O-N(R°)₂；或-(C_1-4直鏈或支鏈亞烷基)C(O)O-N(R°)₂，其中各R°可如下所定義經(jīng)取代且獨立地為氫、C_1-6脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph、-CH₂-(5元到6元雜芳環(huán))或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元到6元飽和、部分不飽和或芳環(huán)，或不管以上定義，兩個單獨出現(xiàn)的R°通過介于其間的原子結(jié)合在一起形成具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的3元到12元飽和、部分不飽和或芳基單環(huán)或雙環(huán)，其可如下所定義經(jīng)取代。

R°(或通過將兩個單獨出現(xiàn)的R°與介于其間的原子結(jié)合在一起所形成的環(huán))上的適合的單價取代基獨立地為鹵素、-(CH₂)_0-2R^·、-(鹵基R^·)、-(CH₂)_0-2OH、-(CH₂)_0-2OR^·、-(CH₂)_0-2CH(OR^·)₂、-O(鹵基R^·)、-CN、-N₃、-(CH₂)_0-2C(O)R^·、-(CH₂)_0-2C(O)OH、-(CH₂)_0-2C(O)OR^·、-(CH₂)_0-2SR^·、-(CH₂)_0-2SH、-(CH₂)_0-2NH₂、-(CH₂)_0-2NHR^·、-(CH₂)_0-2NR^·₂、-NO₂、-SiR^·₃、-OSiR^·₃、-C(O)SR^·、-(C_1-4直鏈或支鏈亞烷基)C(O)OR^·或-SSR^·，其中各R^·未經(jīng)取代或在前面有“鹵基”的情況下僅經(jīng)一或多個鹵素取代，且獨立地選自C_1-4脂族基-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元到6元飽和、部分不飽和或芳環(huán)。R°的飽和碳原子的適合的二價取代基包括＝O和＝S。

“任選地經(jīng)取代的”基團的飽和碳原子上的適合的二價取代基包括以下：＝O、＝S、＝NNR^*₂、＝NNHC(O)R^*、＝NNHC(O)OR^*、＝NNHS(O)₂R^*、＝NR^*、＝NOR^*、-O(C(R^*₂))_2-3O-或-S(C(R^*₂))_2-3S-，其中各單獨出現(xiàn)的R^*選自氫、可如下所定義經(jīng)取代的C_1-6脂族基或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5元到6元飽和、部分不飽和或芳環(huán)。結(jié)合到“任選地經(jīng)取代的”基團的鄰接可取代碳的適合的二價取代基包括：-O(CR^*₂)_2-3O-，其中各單獨出現(xiàn)的R^*選自氫、可如下所定義經(jīng)取代的C_1-6脂族基或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5元到6元飽和、部分不飽和或芳環(huán)。

R^*的脂族基上的適合的取代基包括鹵素、-R^·、-(鹵基R^·)、-OH、-OR^·、-O(鹵基R^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^·₂或-NO₂，其中各R^·未經(jīng)取代或在前面有“鹵基”的情況下僅經(jīng)一或多個鹵素取代，且獨立地選自C_1-4脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元到6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)。

“任選地經(jīng)取代的”基團的可取代氮上的適合的取代基包括或其中各獨立地為氫、可如下文所定義經(jīng)取代的C_1-6脂族基、未經(jīng)取代的-OPh或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的5元到6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)；或不管以上定義，兩個單獨出現(xiàn)的與介于其間的原子結(jié)合在一起形成具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的未經(jīng)取代的3元到12元飽和、部分不飽和或芳基單環(huán)或雙環(huán)。

的脂族基上的適合的取代基獨立地為鹵素、-R^·、-(鹵基R^·)、-OH、-OR^·、-O(鹵基R^·)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR^·、-NH₂、-NHR^·、-NR^·₂或-NO₂，其中各R^·未經(jīng)取代或在前面有“鹵基”的情況下僅經(jīng)一或多個鹵素取代，且獨立地選自C_1-4脂族基、-CH₂Ph、-O(CH₂)_0-1Ph或具有0到4個獨立地選自氮、氧或硫的雜原子的5元到6元飽和、部分不飽和或芳基環(huán)。

如本文所使用，術(shù)語“醫(yī)藥學上可接受的鹽”是指在合理醫(yī)學判斷范圍內(nèi)適用于與人類和低等動物的組織接觸而異常毒性、刺激、過敏反應(yīng)和其類似者且與合理益處/風險比相稱的那些鹽。醫(yī)藥學上可接受的鹽在所屬領(lǐng)域中為熟知的。舉例來說，S.M.伯奇(Berge)等人在藥學科學雜志(J.Pharmaceutical Sciences),1977,66,1-19中詳細描述醫(yī)藥學上可接受的鹽，所述文獻以引用的方式并入本文中。本發(fā)明化合物的醫(yī)藥學上可接受的鹽包括衍生自適合的無機和有機酸和堿的那些鹽。醫(yī)藥學上可接受的無毒性酸加成鹽的實例為氨基與無機酸(如氫氯酸、氫溴酸、磷酸、硫酸和過氯酸)或有機酸(如乙酸、草酸、順丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、丁二酸或丙二酸)形成的鹽，或通過使用所屬領(lǐng)域中所用的其它方法(如離子交換)形成的鹽。其它醫(yī)藥學上可接受的鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬氨酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環(huán)戊烷丙酸鹽、二葡糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙烷磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙烷磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲烷磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙堿酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽和其類似鹽。

衍生自適當堿的鹽包括堿金屬鹽、堿土金屬鹽、銨鹽和N⁺(C_1-4烷基)₄鹽。代表性堿金屬鹽或堿土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和其類似鹽。其它醫(yī)藥學上可接受的鹽包括(適當時)無毒性銨、季銨和使用相對離子(如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳烷基磺酸根和芳基磺酸根)而形成的胺陽離子。

除非另外陳述，否則本文所描繪的結(jié)構(gòu)還意圖包括所述結(jié)構(gòu)的所有異構(gòu)(例如對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)形異構(gòu)))形式；舉例來說，對各不對稱中心的R和S構(gòu)型、Z和E雙鍵異構(gòu)體和Z和E構(gòu)形異構(gòu)體。因此，本發(fā)明化合物的單一立體化學異構(gòu)體以和對映異構(gòu)、非對映異構(gòu)和幾何異構(gòu)(或構(gòu)形異構(gòu))混合物處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。除非另外陳述，否則本發(fā)明化合物的所有互變異構(gòu)形式都處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，除非另外陳述，否則本文所描繪的結(jié)構(gòu)還意圖包括僅在存在一或多個經(jīng)同位素增濃的原子的方面不同的化合物。舉例來說，包括氫由氘或氚替換或碳由¹³C或¹⁴C增濃的碳替換、具有本發(fā)明結(jié)構(gòu)的化合物處于本發(fā)明的范圍內(nèi)。此類化合物適用作例如分析工具，用作生物分析中的探針，或用作根據(jù)本發(fā)明的治療劑。在某些實施例中，所提供的化合物的彈頭部分R¹包含一或多個氘原子。在某些實施例中，所提供的化合物的環(huán)B可經(jīng)一或多個氘原子取代。

如本文所使用，術(shù)語“抑制劑”定義為結(jié)合到和/或抑制具有可測量親和力的TYK2的化合物。在某些實施例中，抑制劑的IC₅₀和/或結(jié)合常數(shù)小于約50μM、小于約1μM、小于約500nM、小于約100nM、小于約10nM或小于約1nM。

本發(fā)明化合物可系栓到可檢測部分。應(yīng)了解，此類化合物適用作顯影劑。所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員將認識到可檢測部分可經(jīng)由適合的取代基連接到所提供的化合物。如本文所使用，術(shù)語“適合的取代基”是指能夠共價連接到可檢測部分的部分。此類部分已為所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員所熟知且包括含有例如羧酸根部分、氨基部分、巰基部分或羥基部分(僅舉幾例)的基團。應(yīng)了解，此類部分可直接地或經(jīng)由系栓基團(如二價飽和或不飽和烴鏈)連接到所提供的化合物。在一些實施例中，此類部分可經(jīng)由點擊化學連接。在一些實施例中，此類部分可經(jīng)由疊氮化合物與炔烴任選地在銅催化劑存在下的1,3-環(huán)加成連接。使用點擊化學的方法在所屬領(lǐng)域中已知且包括羅斯托柴夫(Rostovtsev)等人,應(yīng)用化學國際版(Angew.Chem.Int.Ed.)2002,41,2596-99和孫(Sun)等人,生物共軛化學(Bioconjugate Chem.),2006,17,52-57描述的那些方法。

如本文所使用，術(shù)語“可檢測部分”與術(shù)語“標記”可互換使用且涉及任何能夠被檢測到的部分，例如一級標記和二級標記。如放射性同位素(例如氚、³²P、³³P、³⁵S或¹⁴C)、質(zhì)量卷標和熒光標記的一級標記為可在不經(jīng)進一步修飾的情況下檢測的信號產(chǎn)生報道基團?？蓹z測部分還包括發(fā)光和磷光基團。

如本文所使用的術(shù)語“二級標記”是指需要存在第二中間體以產(chǎn)生可檢測信號的部分，如生物素和各種蛋白抗原。就生物素來說，二級中間體可包括抗生蛋白鏈菌素-酶共軛物。就抗原標記來說，二級中間體可包括抗體-酶共軛物。一些熒光基團充當二級標記，因為其以非輻射熒光共振能量轉(zhuǎn)移(FRET)方法將能量轉(zhuǎn)移到另一基團，且第二基團產(chǎn)生檢測信號。

如本文所使用的術(shù)語“熒光標記”、“熒光染料”和“熒光團”是指以限定激發(fā)波長吸收光能且以不同波長發(fā)射光能的部分。熒光標記的實例包括(但不限于)：Alexa Fluor染料(Alexa Fluor 350、Alexa Fluor 488、Alexa Fluor 532、Alexa Fluor 546、Alexa Fluor 568、Alexa Fluor 594、Alexa Fluor 633、Alexa Fluor 660和Alexa Fluor 680)、AMCA、AMCA-S、BODIPY染料(BODIPY FL、BODIPY R6G、BODIPY TMR、BODIPY TR、BODIPY 530/550、BODIPY 558/568、BODIPY 564/570、BODIPY 576/589、BODIPY 581/591、BODIPY 630/650、BODIPY 650/665)、羧基若丹明6G、羧基-X-若丹明(rhodamine)(ROX)、瀑布藍(Cascade Blue)、瀑布黃(Cascade Yellow)、香豆素343、花青染料(Cy3、Cy5、Cy3.5、Cy5.5)、丹磺酰基、Dapoxyl、二烷基氨基香豆素、4',5'-二氯-2',7'-二甲氧基-熒光素、DM-NERF、伊紅(Eosin)、赤蘚紅(Erythrosin)、熒光素、FAM、羥基香豆素、IRDye(IRD40、IRD 700、IRD 800)、JOE、Lissamine若丹明B、瑪麗娜藍(Marina Blue)、甲氧基香豆素、萘熒光素、俄勒岡綠(Oregon Green)488、俄勒岡綠500、俄勒岡綠514、太平洋藍、PyMPO、芘、若丹明B、若丹明6G、若丹明綠、若丹明紅、羅多爾綠(Rhodol Green)、2',4',5',7'-四-溴砜-熒光素、四甲基-若丹明(TMR)、羧基四甲基若丹明(TAMRA)、得克薩斯紅(Texas Red)、得克薩斯紅-X。

如本文所使用的術(shù)語“質(zhì)量標簽”是指任何能夠使用質(zhì)譜(MS)檢測技術(shù)藉助于其質(zhì)量被特別檢測到的部分。質(zhì)量卷標的實例包括電泳釋放卷標，如N-[3-[4'-[(對甲氧基四氟苯甲基)氧基]苯基]-3-甲基甘油基]異哌啶甲酸、4'-[2,3,5,6-四氟-4-(五氟苯氧基)]甲基苯乙酮和其衍生物。這些質(zhì)量標簽的合成和效用描述于美國專利4,650,750、4,709,016、5,360,8191、5,516,931、5,602,273、5,604,104、5,610,020和5,650,270中。質(zhì)量卷標的其它實例包括(但不限于)具有不同長度和堿基組成的核苷酸、雙脫氧核苷酸、寡核苷酸；具有不同長度和單體組成的寡肽、寡糖和其它合成聚合物。具有適當質(zhì)量范圍(100道爾頓到2000道爾頓)的多種多樣的有機分子(中性和帶電的(生物分子或合成化合物))還可用作質(zhì)量標簽。

如本文所使用的術(shù)語“可測量親和力”和“可測量地抑制”意指在包含本發(fā)明化合物或其組合物和TYK2蛋白質(zhì)激酶的樣品與包含TYK2蛋白質(zhì)激酶、在不存在所述化合物或其組合物的情況下的等效樣品之間的TYK2蛋白質(zhì)激酶活性的可測量改變。

3.示例性實施例的描述：

如上文所描述，在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中：

X和Y中的每一個獨立地為＝C(R⁶)-或＝N-，其限制條件為X和Y不同時為＝C(R⁶)-；

環(huán)A為苯基；具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到6元飽和或部分不飽和雜環(huán)；或4元到6元飽和或部分不飽和碳環(huán)；其中環(huán)A經(jīng)m個R⁷的實例取代；

R¹和R^1'中的每一個獨立地為氫、-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；或

R¹和R^1'與介于其間的原子結(jié)合在一起形成具有0到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選地經(jīng)取代的3元到7元螺稠環(huán)；

各R²獨立地為選自以下各者的任選地經(jīng)取代的基團：C_1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；

R³為選自以下各者的基團：C_1-6烷基、苯基、3元到7元飽和或部分不飽和碳環(huán)、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；其中R³經(jīng)n個R⁸的實例取代；

R⁴為氫或任選地經(jīng)取代的C_1-6脂族基；

R⁵為選自以下各者的基團：鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；其中R⁵經(jīng)p個R⁹的實例取代；

R⁶、R⁷和R⁸的各實例獨立地為-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

R⁹的各實例獨立地為氧代基、C_1-6羥基脂族基、-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

L¹為共價鍵或C_1-6二價飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個亞甲基單元任選地且獨立地經(jīng)-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)₂-、-S(O)₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-置換，其限制條件為當L¹為共價鍵時，R⁵不為未經(jīng)取代的烷基；

m為0到4；

n為0到4；

p為0到3；以及

各R獨立地為氫或選自以下各者的任選地經(jīng)取代的基團：C_1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)，或：

同一氮上的兩個R基團與介于其間的原子結(jié)合在一起形成4元到7元飽和、部分不飽和或雜芳基環(huán)，其中除了所述氮之外，另具有0到3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。

如上文一般所定義，X和Y中的每一個為＝C(R⁶)-或＝N-，其限制條件為X和Y不同時為＝C(R⁶)-。在一些實施例中，X和Y都為＝N-。在一些實施例中，X為＝N-且Y為＝C(R⁶)-。在一些實施例中，X為＝C(R⁶)-且Y為＝N-。

如上文一般所定義，環(huán)A為苯基；具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；或具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到6元飽和或部分不飽和雜環(huán)；其中環(huán)A經(jīng)m個R⁷的實例取代。

在一些實施例中，環(huán)A為苯基。在一些實施例中，環(huán)A為具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基。環(huán)A為具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元雜芳基。在一些實施例中，環(huán)A為具有1到4個氮的6元雜芳基。在一些實施例中，環(huán)A為吡啶基。在一些實施例中，環(huán)A為吡唑基。

所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員將了解，當環(huán)A為5元到6元雜芳基環(huán)時，多種區(qū)位異構(gòu)體為可能的。除非另外陳述，否則意圖包涵所有區(qū)位異構(gòu)體。在一些實施例中，環(huán)A為2-吡啶基。在一些實施例中，環(huán)A為3-吡啶基。在一些實施例中，環(huán)A為3-吡唑基。在一些實施例中，環(huán)A為4-吡唑基。

同樣地，當環(huán)A為苯基時，多個連接點為可能的。在一些實施例中，當環(huán)A為苯基時，L¹處于分子剩余部分連接點的對位。在一些實施例中，L¹處于分子剩余部分連接點之間位。在一些實施例中，L¹處于分子剩余部分連接點的鄰位。在一些實施例中，當環(huán)A為苯基且-L¹R⁵結(jié)合在一起為C_1-6脂族基時，所述-L¹R⁵基團處于分子剩余部分連接點的對位。

如上文一般所定義，式I的n基團為0到4。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1到4。在某些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在某些實施例中，n為3。在某些實施例中，n為4。

如上文一般所定義，R¹和R^1'中的每一個獨立地為氫、-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；或R¹和R^1'與介于其間的原子結(jié)合在一起形成具有0到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選地經(jīng)取代的4元到7元螺稠環(huán)。

在某些實施例中，R¹和R^1'中的每一個為氫。在一些實施例中，R¹和R^1'中的每一個獨立地為-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R。在某些實施例中，R¹和R^1'中的每一個為甲基。在一些實施例中，R¹和R^1'中的一者為甲基且另一者為氫。在一些實施例中，R¹和R^1'與介于其間的原子結(jié)合在一起形成具有0到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選地經(jīng)取代的3元到7元螺稠環(huán)。在一些實施例中，R¹和R^1'與介于其間的原子結(jié)合在一起形成任選地經(jīng)取代的3元到7元螺稠合碳環(huán)。在一些實施例中，R¹和R^1'與介于其間的原子結(jié)合在一起形成任選地經(jīng)取代的螺環(huán)丙基環(huán)。在一些實施例中，R¹和R^1'與介于其間的原子結(jié)合在一起形成具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選地經(jīng)取代的3元到7元螺稠合雜環(huán)。

如上文一般所定義，R³為選自以下各者的基團：C_1-6烷基、苯基、3元到7元飽和或部分不飽和碳環(huán)、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；其中R³經(jīng)n個R⁸的實例取代。

在一些實施例中，R³為選自以下各者的基團：苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)。

在一些實施例中，R₃為苯基。在一些實施例中，當X為＝N-時，R³為苯基。

在一些實施例中，R³為3元到7元飽和或部分不飽和碳環(huán)。在一些實施例中，R³為具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)。在一些實施例中，R³為具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元飽和雜環(huán)。在一些實施例中，R³為吡咯烷基。在一些實施例中，R³為哌啶基。

在一些實施例中，R³為具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)。在一些實施例中，R³為吡啶基。在一些實施例中，R³為C_3-6飽和或部分不飽和碳環(huán)。示例性R³基團包括表1中描繪的那些基團。

如上文一般所定義，R⁴為氫或任選地經(jīng)取代的C_1-6脂族基。在一些實施例中，R⁴為氫。在一些實施例中，R⁴為任選地經(jīng)取代的C_1-6脂族基。在一些實施例中，R⁴為未經(jīng)取代的C_1-6脂族基。在一些實施例中，R⁴為任選地經(jīng)取代的C_1-6烷基。在一些實施例中，R⁴為任選地經(jīng)取代的C_3-6環(huán)烷基。

如上文一般所定義，L¹為共價鍵或C_1-6二價飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個亞甲基單元任選地且獨立地經(jīng)-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)₂-、-S(O)₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-置換。在一些實施例中，當L¹為共價鍵時，R⁵不為未經(jīng)取代的烷基。在一些實施例中，L¹為共價鍵。在其它實施例中，L¹為C_1-6二價烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個亞甲基單元任選地且獨立地經(jīng)-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)₂-、-S(O)₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-置換。在一些實施例中，L¹為C_2-6二價支鏈烴鏈。在一些實施例中，L¹為C_3-6二價支鏈亞烷基鏈。

在一些實施例中，L¹為C₂二價烴鏈，其中所述鏈的一個亞甲基單元經(jīng)-C(O)-置換。在一些實施例中，L¹為-CH₂C(O)-(其中羰基鄰近于R⁵)。在一些實施例中，L¹為-C(O)-。在一些實施例中，L¹為共價鍵或-C(O)-。示例性L¹基團包括表1中描繪的那些基團。

如上文一般所定義，R⁵為選自以下各者的基團：鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂、-N(R)S(O)₂R、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；其中R⁵經(jīng)p個R⁹的實例取代。

在一些實施例中，R⁵選自-OR、-NR₂和具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)。在一些實施例中，R⁵選自-OH、-OEt、-NH₂、NHEt、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫硫吡喃基和四氫呋喃基。在一些實施例中，R⁵為-OR。在一些實施例中，R⁵為-NR₂。在一些實施例中，R⁵為-NHEt或-NHiPr。示例性R⁵基團包括表1中描繪的那些基團。

如上文一般所定義，R⁶的各實例獨立地為-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R。在一些實施例中，R⁶為鹵素或-CN。在一些實施例中，R⁶為鹵素。在一些實施例中，R⁶為氟。在一些實施例中，R⁶為-CN。

如上文一般所定義，R⁸的各實例獨立地為-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R。在一些實施例中，R⁸為鹵素。在一些實施例中，R⁸為氟。在一些實施例中，R⁸為氯。在一些實施例中，R⁸為任選地經(jīng)取代的C_1-6脂族基。在一些實施例中，R⁸為C_1-6烷基。在一些實施例中，R⁸為甲基。在一些實施例中，R⁸為經(jīng)一或多個鹵素取代的烷基。在一些實施例中，R⁸為CF₃。在一些實施例中，各R⁸為鹵素。在一些實施例中，各R⁸為氟、氯、甲基或CF₃。

所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員將了解，R³的飽和碳上的R⁸取代基形成手性中心。在一些實施例中，所述手性中心為(R)構(gòu)型。在其它實施例中，所述手性中心為(S)構(gòu)型。

如上文一般所定義，R⁹的各實例獨立地為氧代基、C_1-6羥基脂族基、-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R。

在一些實施例中，R⁹是氧代基。在一些實施例中，R⁹為-R²。在一些實施例中，R⁹為任選地經(jīng)取代的C_1-6脂族基。在一些實施例中，R⁹為C_1-6羥基脂族基。在一些實施例中，R⁹為羥甲基。在一些實施例中，R⁹為羥乙基。在一些實施例中，R⁹為羥基環(huán)丁基。在一些實施例中，R⁹為羥基環(huán)丁基。在一些實施例中，R⁹為N,N-二甲氨基乙基。在一些實施例中，R⁹為具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)。在一些實施例中，R⁹選自-OH、-OEt、-NH₂、NHEt、氮雜環(huán)丙烷基、氮雜環(huán)丁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫嗎啉基、氧雜環(huán)丁烷基、四氫硫吡喃基和四氫呋喃基。在一些實施例中，當L¹不存在時，至少一個R⁹為氧代基。

如上文一般所定義，m為0到4。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1到4。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。

如上文一般所定義，n為0到4。在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1到4。在一些實施例中，n為1。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為0到1。在一些實施例中，n為0到2。在一些實施例中，n為0到3。

如上文一般所定義，p為0到3。在一些實施例中，p為0。在一些實施例中，p為1到3。在一些實施例中，p為1。在一些實施例中，p為2。在一些實施例中，p為3。在一些實施例中，p為0到6。在一些實施例中，p為4。在一些實施例中，p為5。在一些實施例中，p為6。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中當X為＝N-時，R³為苯基。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中：

X和Y中的每一個獨立地為＝C(R⁶)-或＝N-，其限制條件為X和Y不同時為＝C(R⁶)-；

環(huán)A為苯基；具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到6元飽和或部分不飽和雜環(huán)；或4元到6元飽和或部分不飽和碳環(huán)；其中環(huán)A經(jīng)m個R⁷的實例取代；

R¹和R^1'中的每一個獨立地為氫、-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；或

R¹和R^1'與介于其間的原子結(jié)合在一起形成具有0到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的任選地經(jīng)取代的3元到7元螺稠環(huán)；

各R²獨立地為選自以下各者的任選地經(jīng)取代的基團：C_1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；

R³為選自以下各者的基團：C_1-6烷基、苯基、3元到7元飽和或部分不飽和碳環(huán)、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；其中R³經(jīng)n個R⁸的實例取代；

R⁴為氫或任選地經(jīng)取代的C_1-6脂族基；

R⁵為選自以下各者的基團：氫；-R²；鹵素；-CN；-NO₂；-OR；-SR；-NR₂；-S(O)₂R；-S(O)₂NR₂；-S(O)R；-C(O)R；-C(O)OR；-C(O)NR₂；-C(O)N(R)OR；-OC(O)R；-OC(O)NR₂；-N(R)C(O)OR；-N(R)C(O)R；-N(R)C(O)NR₂；-N(R)S(O)₂R；苯基；具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)；以及具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)；其中R⁵經(jīng)p個R⁹的實例取代；

其限制條件為當R³不為苯基時，R⁵不為氫或當L¹為共價鍵時不為未經(jīng)取代的烷基；

R⁶、R⁷和R⁸的各實例獨立地為-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

R⁹的各實例獨立地為氧代基、C_1-6羥基脂族基、-R²、鹵素、-CN、-NO₂、-OR、-SR、-NR₂、-S(O)₂R、-S(O)₂NR₂、-S(O)R、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR₂、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR₂、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR₂或-N(R)S(O)₂R；

L¹為共價鍵或C_1-6二價飽和或不飽和、直鏈或支鏈烴鏈，其中所述鏈的一個或兩個亞甲基單元任選地且獨立地經(jīng)-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)₂-、-S(O)₂N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-置換；

m為0到4；

n為0到4；

p為0到6；以及

各R獨立地為氫或選自以下各者的任選地經(jīng)取代的基團：C_1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)，或：

同一氮上的兩個R基團與介于其間的原子結(jié)合在一起形成4元到7元飽和、部分不飽和或雜芳基環(huán)，其中除了所述氮之外，另具有0到3個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R¹和R^1'各為氫，從而形成式II化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X、Y、環(huán)A、L¹、R³、R⁴和R⁵中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中X為＝N-且Y為＝C(R⁶)-；X為＝C(R⁶)-且Y為＝N-；或X和Y中的每一個為＝N-，從而分別形成式III-a、III-b或III-b的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A、L¹、R¹、R^1'、R³、R⁴、R⁵和R⁶中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式III-a、III-b或III-c的化合物，其中R¹和R^1'各為氫，從而分別形成式IV-a、IV-b和IV-c的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A、L¹、R³、R⁴和R⁵中的每一個如上文所定義和本文中實施例中單獨和以組合形式所描述。

在一些實施例中，本發(fā)明提供式IV-a或IV-b的化合物，其中R⁶為氫。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中環(huán)A為苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑-4-基。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中環(huán)A為苯基、吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡嗪基、噠嗪基或吡唑-4-基，且L¹處于-N(R⁴)-的對位，從而分別形成式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e和V-f的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X、Y、L¹、R¹、R^1'、R³、R⁴、R⁵、R⁷和m中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在一些實施例中，本發(fā)明提供式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e和V-f中任一者的化合物，其中m為0。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式V-a、V-b、V-c、V-d、V-e和V-f中的一者的化合物，其中X為＝C(R⁶)-且Y為＝N-，從而分別形成式V-a-i、V-b-i、V-c-i、V-d-i、V-e-i和V-f-i的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中L¹、R¹、R^1'、R³、R⁴、R⁵、R⁷和m中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中L¹為-CH₂C(O)-，從而形成式VI化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X、Y、環(huán)A、R¹、R^1'、R³、R⁴、R⁵和p中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式VI化合物，其中X為＝CH-且Y為＝N-，從而形成式VI-i的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A、R¹、R^1'、R³、R⁴、R⁵和p中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式VI化合物，其中R³為苯基，從而形成式VI-ii化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A、R¹、R^1'、R³、R⁴、R⁵和p中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中L¹為共價鍵、R⁵為吡咯烷基或哌啶基，且R⁹的一個實例為氧代基，從而形成式VII-a和VII-b中的任一者的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中p為0到2，且X、Y、環(huán)A、R¹、R^1'、R³、R⁴、R⁹中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式VII-a和VII-b中的一者的化合物，其中X為＝C(R⁶)-且Y為＝N-，從而分別形成式VII-a-i和VII-b-i的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中p為0到2，且環(huán)A、R¹、R^1'、R³、R⁴、R⁹中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式VII-a和VII-b中的一者的化合物，其中R³為苯基，從而分別形成式VII-a-ii和VII-b-ii的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中p為0到2，且X、Y、環(huán)A、R¹、R^1'、R³、R⁴、R⁹中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中R³為苯基、吡咯烷基或哌啶基，從而分別形成式VIII-a、VIII-b或VIII-c的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X、Y、環(huán)A、L¹、R¹、R^1'、R⁴、R⁵、R⁸和n中的每一個為如上文關(guān)于式I所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式VIII-a化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A、L¹、R¹、R^1'、R⁴、R⁵、R⁸和n中的每一個如上文關(guān)于式I所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。在某些實施例中，本發(fā)明提供式VIII-a化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中n為1到3。在一些實施例中，且至少一個R⁸取代基處于連接點的鄰位。在某些實施例中，本發(fā)明提供式VIII-a化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中n為1。在某些實施例中，本發(fā)明提供式VIII-a化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中n為2。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式VIII-a、VIII-b和VIII-c中的一者的化合物，其中X為＝C(R⁶)-且Y為＝N-，從而分別形成式VIII-a-i、VIII-b-i或VIII-c-i的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A、L¹、R¹、R^1'、R⁴、R⁵、R⁸和n中的每一個為如上文關(guān)于式I所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中L¹為共價鍵且R⁵為-OR，從而形成式IX化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X、Y、環(huán)A、R、R¹、R^1'、R³和R⁴中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式IX化合物，其中X為＝C(R⁶)-且Y為＝N-，從而形成式IX-i化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A、R、R¹、R^1'、R³、R⁴和R⁶中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式IX化合物，其中R³為苯基、吡咯烷基或哌啶基，從而分別形成式X-a、X-b或X-c的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X、Y、環(huán)A、L¹、R、R¹、R^1'、R⁴、R⁸和n中的每一個為如上文關(guān)于式I所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R為氫。在某些實施例中，本發(fā)明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R為選自以下各者的任選地經(jīng)取代的基團：C_1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)。在某些實施例中，本發(fā)明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R為任選地經(jīng)取代的C_1-6脂族基。在某些實施例中，本發(fā)明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R為任選地經(jīng)取代的C_1-6烷基。在某些實施例中，本發(fā)明提供式IX、IX-i、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物，其中R為甲基。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I化合物，其中L¹為共價鍵或-C(O)-，從而形成式XI或XII的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X、Y、環(huán)A、R、R¹、R^1'、R³、R⁴和R⁵中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式XI或XII的化合物，其中X為＝C(R⁶)-且Y為＝N-，從而形成式XI-i或XII-i的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A、R、R¹、R^1'、R³、R⁴、R⁵和R⁶中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式XI或XII的化合物，其中R³為苯基，從而形成式XI-ii或XII-ii的化合物：

或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中環(huán)A、R、R¹、R^1'、R³、R⁴、R⁵、R⁶、R⁸和n中的每一個如上文所定義和本文實施例中單獨和以組合形式所描述。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、III-a、III-b、III-c、V-a、V-b、V-c、V-d、V-a-i、V-b-i、V-c-i、V-d-i、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、IX-i、X-a、X-b、X-c、XI、XII、XI-i、XII-i、XI-ii和XII-ii中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中R¹和R^1'中的每一個為氫。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b和X-c中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X為＝N-且Y為＝C(R⁶)-。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b、X-c、XI和XII中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X為＝N-且Y為＝CH-。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b、X-c、XI和XII中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X為＝C(R⁶)-且Y為＝N-。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b、X-c、XI和XII中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X為＝CH-且Y為＝N-。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、V-a、V-b、V-c、V-d、VI、VII-a、VII-b、VIII-a、VIII-b、VIII-c、IX、X-a、X-b、X-c、XI和XII中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中X和Y都為＝N-。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中L¹為-CH₂C(O)-；或L¹為共價鍵且R⁵為具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的3元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中L¹為-CH₂C(O)-；或L¹一種共價鍵且R⁵為吡咯烷基。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中L¹為-CH₂C(O)-；或L¹為共價鍵且R⁵為哌啶基。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中L¹為-CH₂C(O)-；或L¹為共價鍵且R⁵為吡咯烷基且至少一個R⁹為氧代基。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中L¹為共價鍵且R⁵為-OR。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中L¹為共價鍵且R⁵為-OR，其中在此情況下R為氫。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中L¹為共價鍵且R⁵為-OR，其中在此情況下R為選自以下各者的任選地經(jīng)取代的基團：C_1-6脂族基、苯基、具有1到2個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的4元到7元飽和或部分不飽和雜環(huán)和具有1到4個獨立地選自氮、氧和硫的雜原子的5元到6元雜芳基環(huán)。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中L¹為共價鍵且R⁵為-OR，其中在此情況下R為任選地經(jīng)取代的C_1-6脂族基。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中L¹為共價鍵且R⁵為-OR，其中在此情況下R為任選地經(jīng)取代的C_1-6烷基。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中L¹為共價鍵且R⁵為-OR，其中在此情況下R為甲基。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a、VIII-b或VIII-c中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中結(jié)合在一起的L¹R⁵包含至少一個羰基(即-C(O)-)。

在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中n為1到3。在某些實施例中，本發(fā)明提供式I、II、III-a、III-b、III-c、IV-a、IV-b、IV-c、V-a、V-b、V-c、V-d、VIII-a中任一者的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，其中n為1到3且各R⁸為鹵素或CF₃。

本發(fā)明的示例性化合物闡述于下表1中。

表1.示例性化合物

在一些實施例中，方法采用以上表1中所闡述的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，本發(fā)明提供以上表1中所闡述的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽。在一些實施例中，本發(fā)明提供包含以上表1中所闡述的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物以及醫(yī)藥學上可接受的載劑、賦形劑或稀釋劑。

不希望受任何特定理論束縛，據(jù)信抑制劑化合物或抑制劑化合物的側(cè)接部分與相關(guān)水的接近性通過抑制劑化合物或抑制劑化合物的側(cè)接部分促進所述水的置換或破壞。在一些實施例中，通過抑制劑化合物或抑制劑化合物的側(cè)接部分置換或破壞的水分子為不穩(wěn)定水分子。

在某些實施例中，所述方法采用包含TYK2和抑制劑的復合物，其中TYK2的至少一個不穩(wěn)定水通過抑制劑置換或破壞。在一些實施例中，至少兩個所選不穩(wěn)定水通過抑制劑置換或破壞。

4.提供本發(fā)明化合物的一般方法

本發(fā)明化合物一般可通過所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的用于相似化合物的合成和/或半合成方法和通過本文實例中詳細描述的方法制備或分離。

在一些實施例中，本發(fā)明的式II化合物根據(jù)方案1中所描繪的方法制備。

方案1-合成式II化合物

如以上方案1中所描繪，在步驟S-1中，用式A-1'的胺在堿存在下處理通式A-1的容易獲取的起始材料以形成中間體A-2。在一些實施例中，堿為胺。在一些實施例中，堿為DIPEA。

在步驟S-2中，中間體A-2在鈴木(Suzuki)條件下與式R³-B(OH)₂的硼酸接觸形成式A-3化合物。

在步驟S-3中，使中間體A-3與氧化劑接觸以使甲基氧化成甲醛，從而提供式A-4的中間體。在一些實施例中，氧化劑為二氧化硒。

在步驟S-4中，在還原胺化條件下使中間體A-4與2,4-二甲氧基苯甲基胺接觸，從而提供式A-5化合物。在一些實施例中，還原劑為氰基硼氫化鈉。

在步驟S-5中，去除中間體(A-5的2,4-二甲氧基苯甲基保護基)，從而提供最終式II化合物。在一些實施例中，脫除保護基由三氟乙酸實現(xiàn)。

帶有取代基R¹和/或R^1'的式I化合物可通過相似程序產(chǎn)生，例如通過用與基團R¹和/或R^1'相對應(yīng)的適當?shù)挠H核試劑處理甲醛A-4的亞胺。

5.用途、調(diào)配和投與

醫(yī)藥學上可接受的組合物

根據(jù)另一實施例，本發(fā)明提供一種組合物，其包含本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學上可接受的衍生物和醫(yī)藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑。本發(fā)明組合物中的化合物的量為有效地在生物樣品中或在患者體內(nèi)可測量地抑制TYK2蛋白質(zhì)激酶或其突變體的量。在某些實施例中，本發(fā)明組合物中的化合物的量為有效地在生物樣品中或在患者體內(nèi)可測量地抑制TYK2蛋白質(zhì)激酶或其突變體的量。在某些實施例中，調(diào)配本發(fā)明組合物以用于向需要此類組合物的患者投與。在一些實施例中，調(diào)配本發(fā)明組合物以用于向患者經(jīng)口投與。

如本文所使用的術(shù)語“患者”意指動物，優(yōu)選為哺乳動物且最優(yōu)選為人類。

術(shù)語“醫(yī)藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑”是指不破壞與其一起調(diào)配的化合物的藥理學活性的無毒載劑、佐劑或媒劑?？捎糜诒景l(fā)明組合物中的醫(yī)藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑包括(但不限于)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(如人類血清白蛋白)、緩沖物質(zhì)(如磷酸鹽)、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、鹽或電解質(zhì)(如魚精蛋白硫酸鹽、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠態(tài)二氧化硅、三硅酸鎂、聚乙烯基吡咯烷酮、基于纖維素的物質(zhì)、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯-嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。

“醫(yī)藥學上可接受的衍生物”意指在向接受者投與時能夠直接或間接提供本發(fā)明化合物或其抑制活性代謝物或殘余物的本發(fā)明化合物的任何無毒的鹽、酯、酯的鹽或其它衍生物。

如本文所使用，術(shù)語“其抑制活性代謝物或殘余物”意指還為TYK2蛋白質(zhì)激酶或其突變體的抑制劑的其代謝物或殘余物。

本發(fā)明組合物可經(jīng)口、非經(jīng)腸、通過吸入噴霧、局部、經(jīng)直腸、經(jīng)鼻、經(jīng)頰、經(jīng)陰道或經(jīng)由植入式貯器投與。如本文所使用的術(shù)語“非經(jīng)腸”包括皮下、靜脈內(nèi)、肌肉內(nèi)、關(guān)節(jié)內(nèi)、滑膜內(nèi)、胸骨內(nèi)、鞘內(nèi)、肝內(nèi)、病灶內(nèi)和顱內(nèi)注射或輸注技術(shù)。優(yōu)選地，組合物經(jīng)口、腹膜內(nèi)或靜脈內(nèi)投與。本發(fā)明組合物的無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。這些懸浮液可根據(jù)所屬領(lǐng)域中已知的技術(shù)使用適合的分散劑或濕潤劑和懸浮劑來調(diào)配。無菌可注射制劑還可為無毒非經(jīng)腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液或懸浮液，例如呈1,3-丁二醇中的溶液的形式。在可采用的可接受媒劑和溶劑中有水、林格氏溶液(Ringer's solution)和等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)性油常規(guī)地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。

出于此目的，可采用任何溫和不揮發(fā)性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。脂肪酸(如油酸和其甘油酯衍生物)適用于制備可注射劑，天然醫(yī)藥學上可接受的油(如橄欖油或蓖麻油，尤其其聚氧乙烯化形式)亦然。這些油溶液或懸浮液還可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，如羧甲基纖維素或常用于調(diào)配醫(yī)藥學上可接受的劑型(包括乳液和懸浮液)的類似分散劑。其它常用表面活性劑(如Tween、Span和其它乳化劑)或常用于制造醫(yī)藥學上可接受的固體、液體或其它劑型的生物可用性增進劑還可用于調(diào)配的目的。

本發(fā)明的醫(yī)藥學上可接受的組合物可以任何經(jīng)口可接受的劑型經(jīng)口投與，包括(但不限于)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在用于經(jīng)口使用的錠劑的情況下，常用載劑包括乳糖和玉米淀粉。還典型地添加潤滑劑，如硬脂酸鎂。就膠囊形式的經(jīng)口投與來說，適用的稀釋劑包括乳糖和干燥玉米淀粉。當需要水性懸浮液用于經(jīng)口使用時，使活性成分與乳化劑和懸浮劑組合。必要時，還可添加某些甜味劑、調(diào)味劑或著色劑。

或者，本發(fā)明的醫(yī)藥學上可接受的組合物可以用于直腸投與的栓劑形式投與。這些栓劑可通過將藥劑與適合的非刺激賦形劑混合來制備，所述賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體且因此將在直腸中熔融以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。

本發(fā)明的醫(yī)藥學上可接受的組合物還可局部投與，尤其當治療目標包括通過局部施用容易達到的區(qū)域或器官(包括眼睛、皮膚或低位腸道的疾病)時。容易制備適合的局部調(diào)配物用于這些區(qū)域或器官中的每一個。

用于低位腸道的局部施用可以直腸栓劑調(diào)配物(參見上文)形式或以適合的灌腸調(diào)配物形式實現(xiàn)。還可使用局部經(jīng)皮貼片。

對于局部施用來說，所提供的醫(yī)藥學上可接受的組合物可以含有懸浮或溶解于一或多種載劑中的活性組分的適合的軟膏形式調(diào)配。用于本發(fā)明化合物的局部投與的載劑包括(但不限于)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水?；蛘撸峁┑尼t(yī)藥學上可接受的組合物可以含有懸浮或溶解于一或多種醫(yī)藥學上可接受的載劑中的活性組分的適合的洗劑或乳膏形式調(diào)配。適合的載劑包括(但不限于)礦物油、脫水山梨糖醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六酯蠟、十六醇十八醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。

對于眼科使用來說，所提供的醫(yī)藥學上可接受的組合物可調(diào)配為具有或不具有防腐劑(如氯芐烷銨)、于等張pH值經(jīng)調(diào)整的無菌生理食鹽水中的微米尺寸化懸浮液，或優(yōu)選為于等張pH值經(jīng)調(diào)整的無菌生理食鹽水中的溶液?；蛘?，對于眼科使用來說，醫(yī)藥學上可接受的組合物可以軟膏(如石蠟脂)形式調(diào)配。

本發(fā)明的醫(yī)藥學上可接受的組合物還可通過經(jīng)鼻氣霧劑或吸入劑來投與。此類組合物根據(jù)醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中熟知的技術(shù)制備，且可采用苯甲醇或其它適合的防腐劑、增強生物可用性的吸收促進劑、碳氟化合物和/或其它常規(guī)溶解劑或分散劑制備為于生理食鹽水中的溶液。

最優(yōu)選地，調(diào)配本發(fā)明的醫(yī)藥學上可接受的組合物以用于經(jīng)口投與。此類調(diào)配物可在存在或不存在食物的情況下投與。在一些實施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥學上可接受的組合物在不存在食物的情況下投與。在其它實施例中，本發(fā)明的醫(yī)藥學上可接受的組合物在存在食物的情況下投與。

可與載劑材料組合以產(chǎn)生呈單一劑型的組合物的本發(fā)明化合物的量將取決于所治療的宿主和特定投與模式而變化。優(yōu)選地，應(yīng)調(diào)配所提供的組合物以使得可向接受這些組合物的患者投與0.01毫克/千克體重/天到100毫克/千克體重/天之間的劑量的抑制劑。

還應(yīng)理解，任何特定患者的特定劑量和治療方案將取決于多種因素，所述因素包括所采用的特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康、性別、膳食、投與時間、排泄率、藥物組合和治療醫(yī)師的判斷和所治療的特定疾病的嚴重程度。組合物中的本發(fā)明化合物的量還取決于組合物中的特定化合物。

化合物和醫(yī)藥學上可接受的組合物的用途

本文所描述的化合物和組合物一般適用于抑制一或多種酶的激酶活性。在一些實施例中，本發(fā)明的化合物和方法所抑制的激酶為TYK2。

TYK2為蛋白質(zhì)激酶的杰納斯激酶(Janus kinase，JAK)家族的非受體酪氨酸激酶成員。哺乳動物JAK家族由四個成員TYK2、JAK1、JAK2和JAK3組成。包括TYK2的JAK蛋白質(zhì)對細胞因子信號傳導來說為必不可少的。TYK2與I型和II型細胞因子受體以及干擾素類型I和III受體的細胞質(zhì)域結(jié)合且在細胞因子結(jié)合后由那些受體活化。TYK2活化中牽涉的細胞因子包括干擾素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω和IFN-ζ(也稱為限制素)和白介素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、抑瘤素M、睫狀神經(jīng)營養(yǎng)因子、心營養(yǎng)素1、心營養(yǎng)素樣細胞因子和LIF)。維拉斯奎斯(Velasquez)等人,“干擾素α/β信號傳導路徑中的蛋白質(zhì)激酶(A protein kinase in the interferonα/βsignaling pathway)”,細胞(Cell)(1992)70:313；斯塔爾(Stahl)等人,“通過CNTF-LIF-OSM-IL-6β受體組分聯(lián)結(jié)和活化Jak-Tyk激酶(Association and activation of Jak-Tyk kinases by CNTF-LIF-OSM-IL-6βreceptor components)”,科學(Science)(1994)263:92；芬布魯姆(Finbloom)等人,“IL-10誘導Tyk2和Jak1的酪氨酸磷酸化以及人類I細胞和單核細胞中的Stat1和Stat3復合物的不同組裝(IL-10induces the tyrosine phosphorylation of Tyk2and Jak1and the differential assembly of Stat1and Stat3complexes in human T cells and monocytes)”,免疫學雜志(J.Immunol.)(1995)155:1079；培根(Bacon)等人,“白介素12(IL-12)誘導Jak2和Tyk2的酪氨酸磷酸化：通過IL-2和IL-12的杰納斯家族激酶的不同用途(Interleukin 12(IL-12)induces tyrosine phosphorylation of Jak2and Tyk2:differential use of Janus family kinases by IL-2and IL-12)”,實驗醫(yī)學雜志(J.Exp.Med.)(1995)181:399；維爾漢姆(Welham)等人,“淋巴造血細胞中的白介素-13信號轉(zhuǎn)導：利用白介素-4和胰島素的信號轉(zhuǎn)導的相同與不同之處(Interleukin-13signal transduction in lymphohemopoietic cells:similarities and differences in signal transduction with interleukin-4and insulin)”,生物化學雜志(J.Biol.Chem.)(1995)270:12286；帕勒姆(Parham)等人,“異源二聚體細胞因子IL-23的受體由IL-12Rβ1和新穎細胞因子受體子單元IL-23R構(gòu)成(A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23is composed of IL-12Rβ1and a novel cytokine receptor subunit,IL-23R)”,免疫學雜志(2002)168:5699。經(jīng)活化TYK2接著進行到使其它信號傳導蛋白質(zhì)磷酸化，所述蛋白質(zhì)如STAT家族成員，包括STAT1、STAT2、STAT4和STAT6。

IL-23活化的TYK2與發(fā)炎性腸病(IBD)、克羅恩氏病(Crohn's disease)和潰瘍性結(jié)腸炎相關(guān)。杜爾(Duerr)等人,“全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒別出IL23R為發(fā)炎性腸病基因(A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene)”,科學(2006)314:1461-1463。作為IL-23的下游效應(yīng)器，TYK2還在牛皮癬、僵直性脊椎炎和貝賽特氏病( disease)中發(fā)揮作用。趙(Cho)等人,“人類自體免疫疾病的基因組學和多因素性質(zhì)(Genomics and the multifactorial nature of human auto-immune disease)”,新英格蘭醫(yī)學雜志(N.Engl.J.Med)(2011)365:1612-1623；雷瑪士(Remmers)等人,“全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒別出與貝賽特氏病相關(guān)的I級MHC、IL10和IL23R-IL12RB2區(qū)域中的變體(Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I,IL10,and IL23R-IL12RB2regions associated with disease)”,自然遺傳學(Nat.Genet.)(2010)42:698-702?；加信Ｆぐ_的2,622名個體的全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒別疾病易感性與TYK2之間的關(guān)聯(lián)。斯特蘭奇(Strange)等人,“全基因組關(guān)聯(lián)研究鑒別出牛皮蘚易感基因座和HLA-C與ERAP1之間的相互作用(Agenome-wide association study identifies new psoriasis susceptibility loci and an interaction between HLA-C and ERAP1)”,自然遺傳學(2010)42:985-992。TYK2的基因剔除或酪氨酸磷酸化抑制劑(tyrphostin)抑制明顯減少IL-23和IL-22誘發(fā)的皮膚炎。石崎(Ishizaki)等人,“Tyk2是牛皮蘚樣皮膚炎癥的治療標靶(Tyk2is a therapeutic target for psoriasis-like skin inflammation)”,國際免疫學(Intl.Immunol.)(2013),doi:10.1093/intimm/dxt062。

TYK2還在如哮喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌和囊腫性纖維化的呼吸道疾病中發(fā)揮作用。杯狀細胞增生(GCH)和粘液分泌過多由IL-13誘發(fā)的TYK2活化介導，其反過來激活STAT6。張(Zhang)等人,“船塢蛋白質(zhì)Gab2經(jīng)由TYK2/STAT6路徑調(diào)節(jié)粘蛋白表達和杯狀細胞增生(Docking protein Gab2regulates mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6pathway)”,實驗生物學聯(lián)合會會刊(FASEB J.)(2012)26:1-11。

降低的TYK2活性保護關(guān)節(jié)免受膠原蛋白抗體誘發(fā)的關(guān)節(jié)炎，其為人類類風濕性關(guān)節(jié)炎的一種模型。機械地，降低的Tyk2活性減少T_h1/T_h17相關(guān)的細胞因子和基質(zhì)金屬蛋白酶和炎癥的其它關(guān)鍵標記物的產(chǎn)生。石崎等人,“Tyk2缺乏保護關(guān)節(jié)免受小鼠中抗II型膠原蛋白抗體誘導的關(guān)節(jié)炎的破壞(Tyk2deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice)”,國際免疫學(2011)23(9):575-582。

與對照組相比，TYK2基因剔除小鼠顯示實驗性自體免疫性腦脊髓炎(EAE，多發(fā)性硬化癥(MS)的一種動物模型)的完全抗性，脊髓中的CD4T細胞無浸潤，表明TYK2對MS中的病原性CD4介導的疾病進展來說至關(guān)重要。小山田(Oyamada)等人,“酪氨酸激酶2在針對實驗性自體免疫性腦脊髓炎發(fā)展的病原性CD4T細胞反應(yīng)方面發(fā)揮重要作用(Tyrosine Kinase 2Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4T Cell Responses for the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis)”,免疫學雜志(2009)183:7539-7546。此證實早期研究將提高的TYK2表達與MS易感性相聯(lián)系。Ban等人,“重復分析鑒別出TYK2為多發(fā)性硬化癥易感因子(Replication analysis identifies TYK2as a multiple sclerosis susceptibility factor)”,歐洲人類遺傳學雜志(Eur J.Hum.Genet.)(2009)17:1309-1313。TYK2的功能突變丟失導致神經(jīng)元的降低的脫髓鞘和提高的髓鞘再生，進一步表明TYK2抑制劑在治療MS和其它CNS脫髓鞘病癥中的作用。

TYK2為IL-12與IL-23共享的唯一的信號傳導信使。TYK2基因剔除減少小鼠中甲基化BSA注射誘發(fā)的腳掌厚度、咪喹莫特誘發(fā)的牛皮癬樣皮膚炎癥和硫酸葡聚糖鈉或2,4,6-三硝基苯磺酸誘發(fā)的結(jié)腸炎。

各種I型IFN信號傳導基因與全身性紅斑性狼瘡癥(SLE，自體免疫病癥)的共同連接和關(guān)聯(lián)研究顯示TYK2突變功能丟失與具有感染成員的家庭中SLE的發(fā)病率降低之間的較強且顯著的相關(guān)性。西古德森(Sigurdsson)等人,“酪氨酸激酶2和干擾素調(diào)節(jié)因子5基因的多態(tài)性與全身性紅斑性狼瘡癥相關(guān)(Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2and Interferon Regulatory Factor 5Genes Are Associated with Systemic Lupis Erythematosus)”,美國人類遺傳學雜志(Am.J.Hum.Genet.)(2005)76:528-537?；加蠸LE的個體與未感染群體的全基因組關(guān)聯(lián)研究顯示TYK2基因座與SLE之間的非常顯著的相關(guān)性。格拉哈姆(Graham)等人,“NCF2、IKZF1、IRF8、IFIH1以及TYK2與全身性紅斑性狼瘡癥的相關(guān)性(Association of NCF2,IKZF1,IRF8,IFIH1,and TYK2with Systemic Lupus Erythematosus)”,PLoS遺傳學(PLoS Genetics)(2011)7(10):e1002341。

TYK2已顯示在維持腫瘤監(jiān)督中發(fā)揮重要作用且TYK2基因剔除小鼠顯示受損的細胞毒性T細胞反應(yīng)和加速的腫瘤發(fā)展。然而，這些作用與自然殺傷細胞(NK)和細胞毒性T淋巴細胞的有效抑制相關(guān)，表明TYK2抑制劑將非常適合于治療自體免疫病癥或移植排斥反應(yīng)。雖然如JAK3的其它JAK家庭成員在免疫系統(tǒng)中具有類似作用，但TYK2已表明為優(yōu)良的靶向物，因為其參與較少且較緊密相關(guān)的信號傳導路徑，產(chǎn)生較少的脫靶作用。西瑪(Simma)等人“鑒別酪氨酸激酶2在CTL介導的腫瘤監(jiān)督中不可或缺的作用(Identification of an Indispensable Role for Tyrosine Kinase 2in CTL-Mediated Tumor Surveillance)”,癌癥研究(Cancer Res.)(2009)69:203-211。

然而，與西瑪?shù)热擞^測到的降低的腫瘤監(jiān)督矛盾的是，T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)中的研究指示T-ALL經(jīng)由TYK2經(jīng)由STAT1介導的信號轉(zhuǎn)導高度依賴于IL-10以通過抗凋亡蛋白質(zhì)BCL2的上調(diào)來維持癌細胞存活。TYK2(而非其它JAK家庭成員)的阻斷基因表達減少細胞生長。促進癌細胞存活的特定的TYK2活化突變包括FERM結(jié)構(gòu)域(G36D、S47N和R425H)、JH2結(jié)構(gòu)域(V731I)和激酶結(jié)構(gòu)域(E957D和R1027H)的那些突變。然而，還鑒別出TYK2的激酶功能對于提高的癌細胞存活率來說是必要的，因為TYK2酶除導致轉(zhuǎn)化失效的活化突變(E957D)之外還具有激酶死亡的突變(M978Y或M978F)。桑達(Sanda)等人“T細胞急性淋巴細胞白血病中的TYK2-STAT1-BCL2路徑依賴性(TYK2-STAT1-BCL2Pathway Dependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia)”,癌癥發(fā)現(xiàn)(Cancer Disc.)(2013)3(5):564-577。

因此，TYK2的選擇性抑制已表明為患有IL-10和/或BCL2成癮腫瘤的患者(如70％的成人T細胞白血病病例)的適合的靶向物。豐坦(Fontan)等人“發(fā)現(xiàn)什么產(chǎn)生T-ALL中的STAT信號傳導TYK(Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL)”,癌癥發(fā)現(xiàn)(2013)3:494-496。

TYK2介導的STAT3信號傳導還顯示介導由淀粉狀蛋白-β(Aβ)肽引起的神經(jīng)元細胞死亡。在投與Aβ之后，STAT3的減少的TYK2磷酸化導致減少的神經(jīng)元細胞死亡，且已在阿茲海默氏病患者的死后大腦中觀測到提高的STAT3磷酸化。萬(Wan)等人“Tyk/STAT3信號傳導介導β-淀粉狀蛋白介導的神經(jīng)元細胞死亡：牽涉到阿茲海默氏病(Tyk/STAT3Signaling Mediatesβ-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death:Implications in Alzheimer's Disease)”,神經(jīng)科學雜志(J.Neurosci.)(2010)30(20):6873-6881。

因此，抑制TYK2活性的化合物為有利的，尤其具有相比于JAK2的選擇性的那些化合物。此類化合物應(yīng)提供在無與JAK2抑制相關(guān)的副作用的情況下有利地治療本文所描述的病況中的一或多者的藥理學反應(yīng)。

盡管TYK2抑制劑在所屬領(lǐng)域中已知，仍持續(xù)需要提供具有更有效或有利的醫(yī)藥學上相關(guān)的特性的新穎抑制劑。舉例來說，具有提高的活性、對其它JAK激酶(尤其JAK2)的選擇性和ADMET(吸收、分布、代謝、排泄和/或毒性)特性的化合物。因此，在一些實施例中，本發(fā)明提供顯示對JAK2的選擇性的TYK2抑制劑。

可在活體外、活體內(nèi)或細胞系中分析在本發(fā)明中用作TYK2或其突變體的抑制劑的化合物的活性?；铙w外分析包括測定磷酸化活性和/或后續(xù)功能性結(jié)果或活化TYK2或其突變體的ATP酶活性的抑制的分析。替代的活體外分析對抑制劑結(jié)合TYK2的能力進行定量?？赏ㄟ^在結(jié)合、分離抑制劑/TYK2復合物和測定放射性標記結(jié)合量之前放射性標記抑制劑來測量抑制劑結(jié)合?；蛘?，可通過在與結(jié)合已知放射性配位體的TYK2一起培育新穎抑制劑的情況下運行競爭實驗來測定抑制劑結(jié)合。適用于分析TYK2抑制劑的代表性活體外和活體內(nèi)分析包括以下中所描述和所公開的那些：例如其中的每一個以全文引用的方式并入本文中的。用于分析在本發(fā)明中用作TYK2或其突變體的抑制劑的化合物的詳細條件闡述于以下實例中。

如本文所使用，術(shù)語“治療(treatment)”、“治療(treat)”和“治療(treating)”是指逆轉(zhuǎn)、減輕如本文所描述的疾病或病癥或其一或多種癥狀，延遲其發(fā)作，或抑制其進展。在一些實施例中，可在已出現(xiàn)一或多種癥狀之后投與治療。在其它實施例中，治療可在癥狀不存在時投與。舉例來說，治療可在癥狀發(fā)作之前向易感個體投與(例如，根據(jù)癥狀病史和/或根據(jù)遺傳性或其它易感性因素)。還可在癥狀已消退之后繼續(xù)治療，例如以預防或延遲其復發(fā)。

所提供的化合物為TYK2的抑制劑且因此適用于治療一或多種與TYK2或其突變體活性相關(guān)的病癥。因此，在某些實施例中，本發(fā)明提供用于治療TYK2介導的病癥的方法，其包含向有需要的患者投與本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學上可接受的組合物的步驟。

如本文所使用，術(shù)語“TYK2介導的”病癥、疾病和/或如本文所使用的病況意指已知TYK2或其突變體發(fā)揮作用的任何疾病或其它有害的病況。因此，本發(fā)明的另一實施例涉及治療已知TYK2或其突變體發(fā)揮作用的一或多種疾病或減輕其嚴重程度。此類TYK2介導的病癥包括(但不限于)自體免疫病癥、發(fā)炎性病癥、增生性病癥、內(nèi)分泌病癥、神經(jīng)病癥和與移植相關(guān)的病癥。

在一些實施例中，本發(fā)明提供用于治療一或多種病癥的方法，其中所述病癥選自自體免疫病癥、發(fā)炎性病癥、增生性病癥、內(nèi)分泌病癥、神經(jīng)病癥和與移植相關(guān)的病癥，所述方法包含向有需要的患者投與包含有效量的本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽的醫(yī)藥組合物。

在一些實施例中，所述病癥為自體免疫病癥。在一些實施例中，所述病癥選自1型糖尿病、全身性紅斑性狼瘡癥、多發(fā)性硬化癥、牛皮癬、貝賽特氏病、POEMS綜合征、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎和發(fā)炎性腸病。

在一些實施例中，所述病癥為發(fā)炎性病癥。在一些實施例中，所述發(fā)炎性病癥為類風濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癬、肝腫大、克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎、發(fā)炎性腸病。

在一些實施例中，所述病癥為增生性病癥。在一些實施例中，所述增生性病癥為血液科癌癥。在一些實施例中，所述增生性病癥為白血病。在一些實施例中，所述白血病為T細胞白血病。在一些實施例中，所述T細胞白血病為T細胞急性淋巴母細胞白血病(T-ALL)。在一些實施例中，所述增生性病癥為真性紅血球增多癥、骨髓纖維化、特發(fā)性或血小板增多。

在一些實施例中，所述病癥為內(nèi)分泌病癥。在一些實施例中，所述內(nèi)分泌病癥為多囊性卵巢綜合征、克魯宗綜合征(Crouzon's syndrome)或1型糖尿病。

在一些實施例中，所述病癥為神經(jīng)病癥。在一些實施例中，所述神經(jīng)病癥為阿茲海默氏病。

在一些實施例中，所述增生性病癥與TYK2中的一或多種活化突變相關(guān)。在一些實施例中，TYK2中的活化突變?yōu)镕ERM結(jié)構(gòu)域、JH2結(jié)構(gòu)域或激酶結(jié)構(gòu)域的突變。在一些實施例中，TYK2中的活化突變選自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D和R1027H。

在一些實施例中，所述病癥與移植相關(guān)。在一些實施例中，與移植相關(guān)的病癥為移植排斥反應(yīng)或移植物抗宿主疾病。

在一些實施例中，所述病癥與I型干擾素、IL-10、IL-12或IL-23信號傳導相關(guān)。在一些實施例中，所述病癥與I型干擾素信號傳導相關(guān)。在一些實施例中，所述病癥與IL-10信號傳導相關(guān)。在一些實施例中，所述病癥與IL-12信號傳導相關(guān)。在一些實施例中，所述病癥與IL-23信號傳導相關(guān)。

本發(fā)明化合物還適用于治療皮膚的發(fā)炎性或過敏性病況，例如牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、全身性紅斑性狼瘡癥、尋常天皰瘡、落葉型天皰瘡、副腫瘤性天皰瘡、獲得性大皰性表皮松懈、尋常痤瘡和其它發(fā)炎性或過敏性皮膚病況。

本發(fā)明化合物還可用于治療其它疾病或病況，如具有發(fā)炎性部分的疾病或病況，例如治療眼睛的疾病和病況，如眼部過敏、結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；影響鼻部的疾病，包括過敏性鼻炎；以及牽涉自體免疫反應(yīng)或具有自體免疫部分或病因的發(fā)炎性疾病，包括自體免疫血液病癥(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅細胞性貧血和特發(fā)性血小板減少癥)、全身性紅斑性狼瘡癥；類風濕性關(guān)節(jié)炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病(Wegener granulamatosis)、皮肌炎、慢性活動性肝炎、重癥肌無力、史蒂芬-約翰遜綜合征(Steven-Johnson syndrome)、特發(fā)性口炎性腹瀉、自體免疫發(fā)炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、大腸急躁癥、乳糜瀉、齒根骨膜炎、玻璃膜病、腎病、腎小球病、酒精性肝病、多發(fā)性硬化癥、內(nèi)分泌眼病變、格雷弗氏病(Grave's disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發(fā)性硬化癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、休格連氏綜合征(Sjogren's syndrome)、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、全身型幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、隱熱蛋白相關(guān)周期綜合征、腎炎、脈管炎、憩室炎、間質(zhì)性膀胱炎、腎小球腎炎(具有和不具有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或微小變化腎病變)、慢性肉芽腫病、子宮內(nèi)膜異位、鉤端螺旋體腎病、青光眼、視網(wǎng)膜疾病、衰化、頭痛、疼痛、復雜區(qū)域疼痛綜合征、心肥大、肌肉萎縮、分解代謝病癥、肥胖癥、胎兒生長遲緩、高膽固醇血癥、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、無汗性外胚層發(fā)育不良、貝賽特氏病(Behcet's disease)、色素失調(diào)癥、佩吉特氏病(Paget's disease)、胰臟炎、遺傳性周期發(fā)熱綜合征、哮喘(過敏性和非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管和運動誘發(fā)的哮喘)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫綜合征、嗜伊紅血球增多、過敏反應(yīng)、全身性過敏反應(yīng)、鼻竇炎、眼部過敏、二氧化硅誘發(fā)的疾病、COPD(損傷減輕、氣管炎癥、支氣管高反應(yīng)性、重塑或疾病進展)、肺部疾病、囊腫性纖維化、酸誘發(fā)的肺臟損傷、肺高血壓、多發(fā)性神經(jīng)病、白內(nèi)障、與全身性硬化癥結(jié)合的肌肉炎癥、包涵體肌炎、重癥肌無力、甲狀腺炎、阿狄森氏病(Addison's disease)、扁平苔癬、1型糖尿病或2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥反應(yīng)、結(jié)腸炎、結(jié)膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、腸炎、小腸結(jié)腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨偌-絲奇恩賴紫癜(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質(zhì)性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發(fā)性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、關(guān)節(jié)膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、脈管炎或外陰炎。

在一些實施例中，可根據(jù)本發(fā)明的方法治療的發(fā)炎性疾病選自急性和慢性痛風、慢性痛風性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、類風濕性關(guān)節(jié)炎、幼年型類風濕性關(guān)節(jié)炎、全身性幼年型特發(fā)性關(guān)節(jié)炎(SJIA)、隱熱蛋白相關(guān)周期綜合征(CAPS)和骨關(guān)節(jié)炎。

在一些實施例中，可根據(jù)本發(fā)明的方法治療的發(fā)炎性疾病為T_h1或T_h17介導的疾病。在一些實施例中，T_h17介導的疾病選自全身性紅斑性狼瘡癥、多發(fā)性硬化癥和發(fā)炎性腸病(包括克羅恩氏病或潰瘍性結(jié)腸炎)。

在一些實施例中，可根據(jù)本發(fā)明的方法治療的發(fā)炎性疾病選自休格連氏綜合征；過敏性病癥；骨關(guān)節(jié)炎；眼睛的病況，如眼部過敏、結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；以及影響鼻部的疾病，如過敏性鼻炎。

此外，本發(fā)明提供根據(jù)本文中的定義的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的鹽或水合物或溶劑合物的用途，其用于制備治療自體免疫病癥、發(fā)炎性病癥或增生性病癥或通常與移植結(jié)合存在的病癥的藥劑。

組合療法

取決于待治療的特定病況或疾病，通常經(jīng)投與以治療所述病況的額外治療劑可與本發(fā)明的化合物和組合物組合投與。如本文所使用，通常經(jīng)投與以治療特定疾病或病況的額外治療劑被稱為“適于所治療的疾病或病況”。

在某些實施例中，與另一治療劑組合投與所提供的組合或其組合物。

還可與本發(fā)明的組合組合的藥劑的實例包括(但不限于)：用于阿茲海默氏病的治療，如和用于HIV的治療，如利托那韋(ritonavir)；用于帕金森氏病(Parkinson's Disease)的治療，如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅匹尼羅(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴麥角環(huán)肽(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、三己芬迪(trihexephendyl)和金剛胺；用于治療多發(fā)性硬化癥(MS)的藥劑，如β干擾素(例如和)、和米托蒽醌(mitoxantrone)；用于哮喘的治療，如沙丁胺醇和用于治療精神分裂癥的藥劑，如金普薩(zyprexa)、理斯必妥(risperdal)、思樂康(seroquel)和氟哌啶醇(haloperidol)；消炎劑，如皮質(zhì)類固醇、TNF阻斷劑、IL-1RA、硫唑嘌呤、環(huán)磷酰胺和柳氮磺胺吡啶；免疫調(diào)節(jié)和免疫抑制劑，如環(huán)孢素、他克莫司(tacrolimus)、雷帕霉素(rapamycin)、霉酚酸嗎啉乙酯、干擾素、皮質(zhì)類固醇、環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤和柳氮磺胺吡啶；神經(jīng)營養(yǎng)因子，如乙酰膽堿酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥劑、離子通道阻斷劑、利魯唑(riluzole)和抗帕金森氏病劑；用于治療心血管疾病的藥劑，如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣離子通道阻斷劑和士他汀(statins)；用于治療肝病的藥劑，如皮質(zhì)類固醇、消膽胺、干擾素和抗病毒劑；用于治療血液病癥的藥劑，如皮質(zhì)類固醇、抗白血病劑和生長因子；延長或改善藥物動力學的藥劑，如細胞色素P450抑制劑(即代謝分解的抑制劑)和CYP3A4抑制劑(例如酮康唑(ketokenozole)和利托那韋)，和用于治療免疫缺陷病癥的藥劑，如γ球蛋白。

在某些實施例中，與單克隆抗體或siRNA治療劑組合投與本發(fā)明的組合療法或其醫(yī)藥學上可接受的組合物。

那些額外藥劑可與所提供的組合療法分開投與，作為多次給藥方案的一部分。或者，那些藥劑可為單一劑型的一部分，在單一組合物中與本發(fā)明化合物一起混合。如果作為多次給藥方案的一部分投與，那么兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內(nèi))提供。

如本文所使用，術(shù)語“組合(combination/combined)”和相關(guān)術(shù)語是指同時或依次投與根據(jù)本發(fā)明的治療劑。舉例來說，本發(fā)明的組合可與另一治療劑以單獨的單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。

存在于本發(fā)明組合物中的額外治療劑的量將不超過通常將以包含所述治療劑作為唯一活性劑的組合物形式投與的量。目前所公開的組合物中額外治療劑的量優(yōu)選將在占通常存在于包含所述藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中的量約50％到100％的范圍內(nèi)。

在一個實施例中，本發(fā)明提供一種包含式I化合物和一或多種額外治療劑的組合物。治療劑可與式I化合物一起投與，或可在投與式I化合物之前或之后投與。適合的治療劑更詳細描述于下文中。在某些實施例中，可在治療劑之前至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式I化合物。在其它實施例中，可在治療劑之后至多5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與式I化合物。

在另一實施例中，本發(fā)明提供一種通過向有需要的患者投與式I化合物和一或多種額外治療劑來治療發(fā)炎性疾病、病癥或病況的方法。此類額外治療劑可為小分子或重組生物藥劑且包括例如乙酰胺苯酚、非類固醇消炎藥(NSAIDS)，如阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依托度酸(etodolac)和塞內(nèi)昔布(celecoxib)、秋水仙堿皮質(zhì)類固醇，如潑尼松(prednisone)、潑尼龍(prednisolone)、甲基潑尼龍(methylprednisolone)、氫皮質(zhì)酮(hydrocortisone)和其類似物；丙磺舒(probenecid)；安樂普利諾(allopurinol)；非布司他(febuxostat)柳氮磺胺吡啶抗瘧疾藥，如羥基氯奎(hydroxychloroquine)和氯奎(chloroquine)氨甲喋呤(methotrexate)金鹽，如金硫葡萄糖金硫蘋果酸鹽和金諾芬(auranofin)D-青霉胺(或)、硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺苯丁酸氮芥環(huán)孢靈(cyclosporine)來氟米特(leflunomide)以及“抗TNF”藥劑，如依那西普(etanercept)英利昔單抗(infliximab)戈利木單抗(golimumab)聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol)和阿達木單抗(adalimumab)“抗IL-1”藥劑，如阿那白滯素(anakinra)和利納西普(rilonacept)康納單抗(canakinumab)抗Jak抑制劑，如托法替尼(tofacitinib)；抗體，如利妥昔單抗(rituximab)“抗T細胞”藥劑，如阿巴西普(abatacept)“抗IL-6”藥劑，如托西利單抗(tocilizumab)雙氯芬酸(diclofenac)、皮質(zhì)酮(cortisone)、玻尿酸(hyaluronic acid)(或)；單克隆抗體，如他尼珠單抗(tanezumab)；抗凝血劑，如肝素(或)和華法林(warfarin)止瀉藥，如苯乙哌啶(diphenoxylate)和洛哌丁胺(loperamide)膽酸結(jié)合劑，如消膽胺(cholestyramine)、阿洛司瓊(alosetron)魯比前列酮(lubiprostone)輕瀉劑，如氧化鎂乳劑、聚乙二醇和抗膽堿激導性劑或鎮(zhèn)痙劑，如雙環(huán)維林(dicyclomine)β-2促效劑，如沙丁胺醇(albuterol)(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇(levalbuterol)間羥異丙腎上腺素(metaproterenol)乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate)硫酸特布他林(terbutaline sulfate)羥萘甲酸沙美特羅(salmeterol xinafoate)和福莫特羅(formoterol)抗膽堿劑，如異丙托溴銨(ipratropium bromide)和噻托銨(tiotropium)吸入皮質(zhì)類固醇，如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate)(和)、曲安奈德(triamcinolone acetonide)糠酸莫米松(mometasone)布地奈德(budesonide)和氟尼縮松(flunisolide)(色甘酸鈉甲基黃嘌呤，如茶堿)和胺茶堿；IgE抗體，如奧馬珠單抗(omalizumab)核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如齊多夫定(zidovudine)阿巴卡韋(abacavir)阿巴卡韋(abacavir)/拉米夫定(lamivudine)阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定地達諾新(didanosine)安卓西他賓(emtricitabine)拉米夫定拉米夫定/齊多夫定司他夫定(stavudine)和扎西他濱(zalcitabine)非核苷逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如地拉韋啶(delavirdine)依法韋侖(efavirenz)奈韋拉平(nevairapine)和依曲韋林(etravirine)核苷酸逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，如替諾福韋(tenofovir)蛋白酶抑制劑，如安普那韋(amprenavir)阿扎那韋(atazanavir)地瑞那韋(darunavir)夫薩那韋(fosamprenavir)茚地那韋(indinavir)洛匹那韋(lopinavir)和利托那韋(ritonavir)奈非那韋(nelfinavir)利托那韋(ritonavir)沙奎那韋(saquinavir)(或)和替拉那韋(tipranavir)進入抑制劑，如恩夫韋地(enfuvirtide)和馬拉維若(maraviroc)整合酶抑制劑，如雷特格韋(raltegravir)小紅莓(doxorubicin)長春新堿(vincristine)硼替佐米(bortezomib)和地塞米松(dexamethasone)以及來那度胺(lenalidomide)或其任何組合。

在另一實施例中，本發(fā)明提供一種治療類風濕性關(guān)節(jié)炎的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：非類固醇消炎藥(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞內(nèi)昔布；皮質(zhì)類固醇，如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫皮質(zhì)酮和其類似物；柳氮磺胺吡啶抗瘧疾藥，如羥氯奎寧和氯奎氨甲喋呤金鹽，如金硫葡萄糖金硫蘋果酸和金諾芬D-青霉胺(或)；硫唑嘌呤環(huán)磷酰胺苯丁酸氮芥環(huán)孢靈來氟米特和“抗TNF”藥劑；如依那西普英利昔單抗戈利木單抗聚乙二醇化賽妥珠單抗和阿達木單抗“抗IL-1”藥劑，如阿那白滯素和利納西普抗體，如利妥昔單抗“抗T細胞”藥劑，如阿巴西普以及“抗IL-6”藥劑，如托西利單抗

在一些實施例中，本發(fā)明提供一種治療骨關(guān)節(jié)炎的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：乙酰胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸和塞內(nèi)昔布；雙氯芬酸；皮質(zhì)酮；玻尿酸(或)和單克隆抗體，如他尼珠單抗。

在一些實施例中，本發(fā)明提供一種治療全身性紅斑性狼瘡癥的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：乙酰胺苯酚；非類固醇消炎藥(NSAIDS)，如阿司匹林、布洛芬、萘普生、依托度酸()和塞內(nèi)昔布；皮質(zhì)類固醇，如潑尼松、潑尼松龍、甲基潑尼松龍、氫皮質(zhì)酮和其類似物；抗瘧疾藥，如羥氯奎寧和氯奎環(huán)磷酰胺氨甲喋呤硫唑嘌呤以及抗凝血劑，如肝素(或)和華法林

在一些實施例中，本發(fā)明提供一種治療克羅恩氏病、潰瘍性結(jié)腸炎或發(fā)炎性腸病的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：美色拉嗪(mesalamine)柳氮磺胺吡啶止瀉藥，如苯乙哌啶和洛哌丁胺膽酸結(jié)合劑，如消膽胺；阿洛司瓊魯比前列酮輕瀉劑，如氧化鎂乳劑、聚乙二醇和以及抗膽堿激導性劑或鎮(zhèn)痙劑，如雙環(huán)維林抗TNF治療劑；類固醇；以及抗生素，如甲硝噠唑(Flagyl)或環(huán)丙沙星(ciprofloxacin)。

在一些實施例中，本發(fā)明提供一種治療哮喘的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：β-2促效劑，如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇間羥異丙腎上腺素乙酸吡布特羅硫酸特布他林羥萘甲酸沙美特羅和福莫特羅抗膽堿劑，如異丙托溴銨和噻托銨吸入皮質(zhì)類固醇，如潑尼松、潑尼龍、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德糠酸莫米松布地奈德氟尼縮松和色甘酸鈉甲基黃嘌呤，如茶堿和胺茶堿；以及IgE抗體，如奧馬珠單抗

在一些實施例中，本發(fā)明提供一種治療COPD的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：β-2促效劑，如沙丁胺醇(HFA、HFA)、左旋沙丁胺醇間羥異丙腎上腺素乙酸吡布特羅硫酸特布他林羥萘甲酸沙美特羅和福莫特羅抗膽堿劑，如異丙托溴銨和噻托銨甲基黃嘌呤，如茶堿和胺茶堿；吸入皮質(zhì)類固醇，如潑尼松、潑尼龍、二丙酸倍氯米松(和)、曲安奈德糠酸莫米松布地奈德氟尼縮松和

在另一實施例中，本發(fā)明提供一種治療血液科惡性病的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：利妥昔單抗環(huán)磷酰胺小紅莓長春新堿潑尼松、刺猬信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑和其組合。

在另一實施例中，本發(fā)明提供一種治療實體腫瘤的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下的額外治療劑：利妥昔單抗環(huán)磷酰胺小紅莓長春新堿潑尼松、刺猬信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑和其組合。

在另一實施例中，本發(fā)明提供一種治療血液科惡性病的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和刺猬(Hh)信號傳導路徑抑制劑。在一些實施例中，血液科惡性病為DLBCL(拉米雷斯(Ramirez)等人“定義導致彌漫性大B細胞淋巴瘤中的刺猬信號傳導活化的致病因素(Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma)”白血病研究(Leuk.Res.)(2012)，7月17日在線公開，且以全文引用的方式并入本文中)。

在另一實施例中，本發(fā)明提供一種治療彌漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：利妥昔單抗環(huán)磷酰胺小紅莓長春新堿潑尼松、刺猬信號傳導抑制劑和其組合。

在另一實施例中，本發(fā)明提供一種治療多發(fā)性骨髓瘤的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和一或多種選自以下各者的額外治療劑：硼替佐米和地塞米松刺猬信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/pan-JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑以及來那度胺

在另一實施例中，本發(fā)明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和BTK抑制劑，其中所述疾病選自發(fā)炎性腸病、關(guān)節(jié)炎、全身性紅斑性狼瘡癥(SLE)、脈管炎、特發(fā)性血小板減少性紫癜(ITP)、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、斯蒂爾病(Still's disease)、幼年型關(guān)節(jié)炎、糖尿病、重癥肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto's thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord's thyroiditis)、格雷夫氏病(Graves'disease)、自體免疫甲狀腺炎、休格連氏綜合征、多發(fā)性硬化癥、全身性硬化癥、萊姆神經(jīng)型疏螺旋體癥(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利綜合征(Guillain-Barre syndrome)、急性播散性腦脊髓炎、阿狄森氏病、斜視眼陣攣肌陣攣綜合征、僵直性脊椎炎、抗磷脂抗體綜合征、再生不全性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古巴士德氏綜合征(Goodpasture's syndrome)、特發(fā)性血小板減少性紫癜、視神經(jīng)炎、硬皮病、原發(fā)性膽汁性肝硬化、萊特爾氏綜合征(Reiter's syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu's arteritis)、顳動脈炎、溫抗體型自體免疫性溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、牛皮癬、普禿、白塞氏病、慢性疲勞、自主神經(jīng)失調(diào)、膜性腎小球腎病、子宮內(nèi)膜異位、間質(zhì)性膀胱炎、尋常天皰瘡、大皰性類天皰瘡、神經(jīng)肌強直、硬皮病、外陰疼痛、過度增生性疾病、移植器官或組織的排斥反應(yīng)、后天免疫缺乏綜合征(AIDS，也稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主疾病、移植、輸血、全身性過敏反應(yīng)、過敏癥(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲毒物、動物毛發(fā)、動物皮屑、塵螨或蟑螂萼的過敏癥)、I型過敏反應(yīng)、過敏性結(jié)膜炎、過敏性鼻炎和異位性皮炎、哮喘、闌尾炎、異位性皮炎、哮喘、過敏、瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、滑囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥反應(yīng)、結(jié)腸炎、結(jié)膜炎、克羅恩氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜炎、腸炎、小腸結(jié)腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨偌-絲奇恩賴紫癜、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病、間質(zhì)性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、局部肺炎、肺炎、多發(fā)性肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、輸卵管炎、竇炎、口腔炎、關(guān)節(jié)膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結(jié)腸炎、葡萄膜炎、陰道炎、脈管炎或外陰炎；B細胞增生性病癥，例如彌漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴細胞白血病、淋巴漿細胞淋巴瘤/瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾邊緣區(qū)淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤(也稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏(Hodgkin's)淋巴瘤、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結(jié)外邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、結(jié)邊緣區(qū)B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、縱隔(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內(nèi)大B細胞淋巴瘤、原發(fā)性滲出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫??；乳癌、前列腺癌或肥大細胞癌(例如肥胖細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多癥)、骨癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌；骨骼和關(guān)節(jié)的疾病，包括(但不限于)類風濕性關(guān)節(jié)炎、血清反應(yīng)陰性的脊椎關(guān)節(jié)病(包括僵直性脊椎炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和萊特爾氏病)、白塞氏病、休格連氏綜合征、全身性硬化癥、骨質(zhì)疏松癥、骨癌、骨骼癌轉(zhuǎn)移、血栓栓塞病癥(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術(shù)后再閉塞、血管成形術(shù)后再狹窄、主動脈冠狀動脈分流術(shù)后再閉塞、主動脈冠狀動脈分流術(shù)后再狹窄、中風、暫時性局部缺血、外圍動脈閉塞性病癥、肺栓塞、深靜脈血栓形成)、發(fā)炎性骨盆疾病、尿道炎、皮膚曬傷、竇炎、局部肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、齒齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血癥、牛皮癬、過敏、克羅恩氏病、大腸急躁癥、潰瘍性結(jié)腸炎、休格連氏病、組織移植物排斥反應(yīng)、移植器官的超急性排斥反應(yīng)、哮喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫性多腺疾病(也稱為自體免疫性多腺綜合征)、自體免疫性禿發(fā)、惡性貧血、腎小球腎炎、皮肌炎、多發(fā)性硬化癥、硬皮病、脈管炎、自體免疫性溶血性和血小板減少性病況、古巴士德氏綜合征、動脈粥樣硬化、阿狄森氏病、帕金森氏病、阿茲海默氏病、糖尿病、敗血性休克、全身性紅斑性狼瘡癥(SLE)、類風濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎、幼年型關(guān)節(jié)炎、骨關(guān)節(jié)炎、慢性特發(fā)性血小板減少性紫癜、瓦爾登斯特倫巨球蛋白血癥、重癥肌無力、橋本氏病甲狀腺炎、異位性皮炎、退化性關(guān)節(jié)疾病、白斑病、自體免疫性垂體機能減退癥、格林-巴利綜合征、白塞氏病、硬皮病、蕈樣真菌病、急性發(fā)炎性反應(yīng)(如急性呼吸窘迫綜合征和局部缺血/再灌注損傷)和格雷夫氏病。

在另一實施例中，本發(fā)明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和PI3K抑制劑，其中所述疾病選自癌癥、神經(jīng)退化性病癥、血管生成病癥、病毒性疾病、自體免疫疾病、發(fā)炎性病癥、激素相關(guān)疾病、與器官移植相關(guān)的病況、免疫缺陷病癥、破壞性骨病、增生性病癥、感染性疾病、與細胞死亡相關(guān)的病況、凝血酶誘發(fā)的血小板凝集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化的病理性免疫病況、心血管病癥和CNS病癥。

在另一實施例中，本發(fā)明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和PI3K抑制劑，其中所述疾病選自良性或惡性腫瘤、大腦的癌瘤或?qū)嶓w腫瘤、腎臟癌(例如腎細胞癌(RCC))、肝癌、腎上腺癌、膀胱癌、乳癌、胃癌、胃腫瘤、卵巢癌、結(jié)腸癌、直腸癌、前列腺癌、胰腺癌、肺臟癌、陰道癌、子宮內(nèi)膜癌、子宮頸癌、睪丸癌、泌尿生殖道癌、食道癌、喉癌、皮膚癌、骨骼癌或甲狀腺癌、肉瘤、膠質(zhì)母細胞瘤、神經(jīng)母細胞瘤、多發(fā)性骨髓瘤或胃腸癌，尤其結(jié)腸癌或結(jié)腸直腸腺瘤或頸部和頭部的腫瘤，表皮過度增生、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤形成、上皮瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)和霍奇金氏淋巴瘤(也稱為霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳腺癌、濾泡癌、未分化性瘤、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑素瘤或白血??；疾病包括考登綜合征(Cowden syndrome)、萊爾米特-杜多斯疾病(Lhermitte-Dudos disease)和潘納揚-佐納納綜合征(Bannayan-Zonana syndrome)或PI3K/PKB路徑異?；罨募膊?，任何類型或成因的哮喘，包括內(nèi)因性(非過敏性)哮喘和外因性(過敏性)哮喘、輕度哮喘、中度哮喘、重度哮喘、支氣管哮喘、運動誘發(fā)的哮喘、職業(yè)性哮喘和細菌感染后誘發(fā)的哮喘；急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、慢性阻塞性肺部、氣管或肺臟疾病(COPD、COAD或COLD)，包括慢性支氣管炎或與相關(guān)其的呼吸困難、肺氣腫以及由其它藥物療法(尤其其它吸入藥物療法)所致的氣管高反應(yīng)性惡化；任何類型或成因的支氣管炎，包括(但不限于)急性、花生吸入性、卡他性、格魯布性、慢性或結(jié)核性支氣管炎；任何類型或成因的塵肺癥(炎癥，通常為職業(yè)性肺臟疾病，常常伴隨氣管梗阻(不論慢性或急性)且由灰塵的重復吸入引起)，包括例如鋁質(zhì)沉著病、炭末沉著病、石棉沉著病、石末沉著病、睫毛脫落、鐵末沉著病、硅粉沉著病、煙末沉著病和棉屑沉著??；呂氏綜合征(Loffler's syndrome)；嗜酸性肺炎；寄生蟲(尤其后生動物)感染(包括熱帶嗜伊紅血球增多)；支氣管與肺的曲霉??；結(jié)節(jié)性多動脈炎(包括徹奇-斯全司綜合征(Churg-Strauss))、嗜酸性球性肉芽腫和由藥物反應(yīng)引起的影響氣管的嗜伊紅血球相關(guān)病癥；牛皮癬、接觸性皮炎、異位性皮炎、斑禿、多形性紅斑、皰疹樣皮炎、硬皮病、白斑病、超敏性血管炎、蕁麻疹、大皰性類天皰瘡、紅斑狼瘡、天皰瘡、獲得性大皰性表皮松懈、結(jié)膜炎、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季結(jié)膜炎；影響鼻部的疾病，包括過敏性鼻炎；以及牽涉自體免疫反應(yīng)或具有自體免疫部分或病因的發(fā)炎性疾病，包括自體免疫血液病癥(例如溶血性貧血、再生不全性貧血、純紅血球貧血和特發(fā)性血小板減少癥)、全身性紅斑性狼瘡癥；類風濕性關(guān)節(jié)炎、多軟骨炎、硬皮病、韋格納肉芽腫病、皮肌炎、慢性活性肝炎、重癥肌無力、史蒂芬-約翰遜綜合征、特發(fā)性口炎性腹瀉、自體免疫發(fā)炎性腸病(例如潰瘍性結(jié)腸炎和克羅恩氏病)、內(nèi)分泌眼病變、格雷弗氏病、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發(fā)性硬化癥、原發(fā)性膽汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、干燥性角膜結(jié)膜炎和春季角膜結(jié)膜炎、間質(zhì)性肺纖維化、牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和腎小球腎炎(具有和不具有腎病綜合征，例如包括特發(fā)性腎病綜合征或微小變化腎病變)、再狹窄、心肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風和充血性心臟衰竭、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性側(cè)索硬化、亨廷頓氏病(Huntington's disease)和大腦缺血和由創(chuàng)傷性損傷、谷氨酸神經(jīng)毒和低氧引起的神經(jīng)退化性疾病。

在一些實施例中，本發(fā)明提供一種治療疾病或減輕其嚴重程度的方法，其包含向有需要的患者投與式I化合物和Bcl-2抑制劑，其中所述疾病為發(fā)炎性病癥、自體免疫病癥、增生性病癥、內(nèi)分泌病癥、神經(jīng)病癥或與移植相關(guān)的病癥。在一些實施例中，所述病癥為增生性病癥、狼瘡或狼瘡腎炎。在一些實施例中，所述增生性病癥為慢性淋巴球性白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、骨髓發(fā)育不良綜合征、淋巴瘤、血液贅瘤或?qū)嶓w腫瘤。

可使用治療自體免疫病癥、發(fā)炎性病癥、增生性病癥、內(nèi)分泌病癥、神經(jīng)病癥或與移植相關(guān)的病癥或減輕其嚴重程度的任何有效投與量和任何有效投與途徑，投與根據(jù)本發(fā)明方法的化合物和組合物。所需精確量將隨各個體而變化，取決于個體的物種、年齡和整體狀況、感染的嚴重程度、特定藥劑、其投與模式和其類似者。優(yōu)選以單位劑型形式調(diào)配本發(fā)明化合物以實現(xiàn)投與便利性和劑量均一性。如本文所使用的表述“單位劑型”是指適于待治療的患者的藥劑的物理離散單位。然而，應(yīng)了解，本發(fā)明的化合物和組合物的每日總用量將由主治醫(yī)師在合理醫(yī)學判斷范圍內(nèi)決定。用于任何特定患者或有機體的特定有效劑量水平將取決于多種因素，所述因素包括待治療病癥和病癥嚴重程度；所采用的特定化合物的活性；所采用的特定組合物；患者的年齡、體重、一般健康、性別和膳食；投與時間、投與途徑和所采用的特定化合物的排泄率；治療持續(xù)時間；與所采用的特定化合物組合或同時使用的藥物；以及如醫(yī)學技術(shù)中熟知的因素。如本文所使用的術(shù)語“患者”意指動物，優(yōu)選為哺乳動物且最優(yōu)選為人類。

本發(fā)明的醫(yī)藥學上可接受的組合物可取決于所治療的感染的嚴重程度而經(jīng)口、經(jīng)直腸、非經(jīng)腸、腦池內(nèi)、陰道內(nèi)、腹膜內(nèi)、局部(如通過散劑、軟膏或滴劑)、經(jīng)頰，作為經(jīng)口或經(jīng)鼻噴霧或其類似方式向人類和其它動物投與。在某些實施例中，本發(fā)明化合物可以每天個體體重約0.01mg/kg到約50mg/kg和優(yōu)選約1mg/kg到約25mg/kg的劑量水平經(jīng)口或非經(jīng)腸投與一日一或多次以獲得所需治療效果。

用于經(jīng)口投與的液體劑型包括(但不限于)醫(yī)藥學上可接受的乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿和酏劑。除活性化合物之外，液體劑型還可含有所屬領(lǐng)域中常用的惰性稀釋劑，如水或其它溶劑；增溶劑和乳化劑，如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苯甲酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲酰胺、油(尤其棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇和脫水山梨糖醇的脂肪酸酯；以及其混合物。除惰性稀釋劑之外，經(jīng)口組合物還可包括佐劑，如濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、甜味劑、調(diào)味劑和芳香劑。

可根據(jù)已知技術(shù)使用適合的分散劑或濕潤劑和懸浮劑來調(diào)配可注射制劑，例如無菌可注射水性或油性懸浮液。無菌可注射制劑還可為于無毒性非經(jīng)腸可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射溶液、懸浮液或乳液，例如呈于1,3-丁二醇中的溶液形式。在可采用的可接受的媒劑和溶劑中有水、林格氏溶液、U.S.P.和等張氯化鈉溶液。另外，無菌不揮發(fā)性油常規(guī)地用作溶劑或懸浮介質(zhì)。出于此目的，可采用任何溫和不揮發(fā)性油，包括合成單甘油酯或二甘油酯。另外，脂肪酸(如油酸)用于制備可注射劑。

可例如通過經(jīng)細菌持留過濾器過濾或通過并入在使用之前可溶解或分散于無菌水或其它無菌可注射介質(zhì)中、呈無菌固體組合物形式的滅菌劑來將可注射調(diào)配物滅菌。

為延長本發(fā)明化合物的效果，通常需要減緩來自皮下或肌肉內(nèi)注射的化合物的吸收。此可通過使用具有不良水溶性的結(jié)晶或非晶形材料的液體懸浮液來實現(xiàn)?；衔锏奈章蕜t取決于其溶解率，溶解率又可能取決于晶體大小和結(jié)晶形式?；蛘?，通過將化合物溶解或懸浮于油媒劑中來實現(xiàn)非經(jīng)腸投與的化合物的延遲吸收。通過在如聚丙交酯-聚乙交酯的生物可降解聚合物中形成化合物的微膠囊基質(zhì)來制造可注射積存形式。取決于化合物與聚合物的比率和所采用的特定聚合物的性質(zhì)，可控制化合物釋放速率。其它生物可降解聚合物的實例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。還通過將化合物覆埋于與身體組織兼容的脂質(zhì)體或微乳液中來制備積存可注射調(diào)配物。

用于經(jīng)直腸或經(jīng)陰道投與的組合物優(yōu)選為可通過將本發(fā)明化合物與適合的非刺激賦形劑或載劑(如可可脂、聚乙二醇)混合而制備的栓劑；或在環(huán)境溫度下為固體但在體溫下為液體且因此在直腸或陰道腔中熔融且釋放活性化合物的栓劑蠟。

用于經(jīng)口投與的固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、散劑和粒劑。在此類固體劑型中，活性化合物可與以下各者混合：至少一種惰性、醫(yī)藥學上可接受的賦形劑或載劑，如檸檬酸鈉或磷酸二鈣；以及/或a)填充劑或擴充劑，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和硅酸；b)粘合劑，如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和阿拉伯膠；c)保濕劑，如甘油；d)崩解劑，如瓊脂-瓊脂，碳酸鈣、馬鈴薯或木薯淀粉、褐藻酸、某些硅酸鹽和碳酸鈉；e)阻溶劑，如石蠟；f)吸收促進劑，如季銨化合物；g)濕潤劑，如十六醇和單硬脂酸甘油酯；h)吸收劑，如高嶺土和膨潤土；以及i)潤滑劑，如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固態(tài)聚乙二醇、月桂基硫酸鈉和其混合物。在膠囊、錠劑和丸劑的情況下，劑型還可包含緩沖劑。

類似類型的固體組合物還可用作使用如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇和其類似物的賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑?？捎冒潞蜌觼碇苽溴V劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型，所述包衣和殼層如腸溶衣和醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中熟知的其它包衣。其可任選地含有乳濁劑，且還可具有僅在或優(yōu)先在腸道的某一部分中釋放或任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物。可使用的包埋組合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。類似類型的固體組合物還可用作使用如乳糖以及高分子量聚乙二醇和其類似物的賦形劑的軟和硬填充明膠膠囊中的填充劑。

活性化合物還可與一或多種如上文所指出的賦形劑一起呈微囊封形式。可用包衣和殼層來制備錠劑、糖衣藥丸、膠囊、丸劑和粒劑的固體劑型，所述包衣和殼層如腸溶衣、釋放控制包衣和醫(yī)藥調(diào)配技術(shù)中熟知的其它包衣。在此類固體劑型中，活性化合物可與至少一種惰性稀釋劑(如蔗糖、乳糖或淀粉)混雜。如正常實務(wù)，此類劑型還可包含除惰性稀釋劑之外的額外物質(zhì)，例如制錠潤滑劑和其它制錠助劑，如硬脂酸鎂和微晶纖維素。在膠囊、錠劑和丸劑的情況下，劑型還可包含緩沖劑。其可任選地含有乳濁劑，且還可具有僅在或優(yōu)先在腸道的某一部分中釋放或任選地以延遲方式釋放活性成分的組合物?？墒褂玫陌窠M合物的實例包括聚合物質(zhì)和蠟。

用于局部或經(jīng)皮投與本發(fā)明化合物的劑型包括軟膏、糊劑、乳膏、洗劑、凝膠、散劑、溶液、噴霧劑、吸入劑或貼片。在無菌條件下，將活性組分與醫(yī)藥學上可接受的載劑和任何所需的防腐劑或緩沖劑按要求混雜。眼科調(diào)配物、滴耳劑和滴眼劑還涵蓋于本發(fā)明的范圍內(nèi)。另外，本發(fā)明涵蓋使用經(jīng)皮貼片，其具有向身體提供控制遞送化合物的附加優(yōu)點。此類劑型可通過在適當介質(zhì)中溶解或分配化合物來制得。還可使用吸收增進劑來增加化合物通過皮膚的通量。速率可通過提供速率控制膜或通過將化合物分散于聚合物基質(zhì)或凝膠中來控制。

根據(jù)一個實施例，本發(fā)明涉及抑制生物樣品中的蛋白質(zhì)激酶活性的方法，其包含使所述生物樣品與本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物接觸的步驟。

根據(jù)另一實施例，本發(fā)明涉及抑制TYK2或其突變體在生物樣品中的活性的方法，其包含使所述生物樣品與本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物接觸的步驟。在某些實施例中，本發(fā)明涉及不可逆地抑制TYK2或其突變體在生物樣品中的活性的方法，其包含使所述生物樣品與本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物接觸的步驟。

在另一實施例中，本發(fā)明提供相比于JAK1、JAK2和JAK3中的一或多者，選擇性地抑制TYK2的方法。在一些實施例中，本發(fā)明化合物具有相比于JAK1/2/3大于2倍的選擇性。在一些實施例中，本發(fā)明化合物具有相比于JAK1/2/3大于5倍的選擇性。在一些實施例中，本發(fā)明化合物具有相比于JAK1/2/3大于10倍的選擇性。在一些實施例中，本發(fā)明化合物具有相比于JAK1/2/3大于50倍的選擇性。在一些實施例中，本發(fā)明化合物具有相比于JAK1/2/3大于100倍的選擇性。

如本文所使用的術(shù)語“生物樣品”包括(但不限于)細胞培養(yǎng)物或其提取物；獲自哺乳動物的活組織檢查材料或其提取物；以及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其它體液或其提取物。

抑制生物樣品中的TYK2(或其突變體)活性適用于所屬領(lǐng)域的技術(shù)人員已知的多種目的。此類目的的實例包括(但不限于)輸血、器官移植、生物標本儲存和生物分析。

本發(fā)明的另一實施例涉及抑制患者體內(nèi)的蛋白質(zhì)激酶活性的方法，其包含向所述患者投與本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。

根據(jù)另一實施例，本發(fā)明涉及抑制TYK2或其突變體在患者體內(nèi)的活性的方法，其包含向所述患者投與本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。根據(jù)某些實施例，本發(fā)明涉及可逆地或不可逆地抑制TYK2或其突變體中的一或多者在患者體內(nèi)的活性的方法，其包含向所述患者投與本發(fā)明化合物或包含所述化合物的組合物的步驟。在其它實施例中，本發(fā)明提供用于治療有需要的患者TYK2或其突變體介導的病癥的方法，其包含向所述患者投與根據(jù)本發(fā)明的化合物或其醫(yī)藥學上可接受的組合物的步驟。此類病癥在本文中詳細描述。

取決于待治療的特定病況或疾病，通常經(jīng)投與以治療所述病況的額外治療劑還可存在于本發(fā)明組合物中。如本文所使用，通常經(jīng)投與以治療特定疾病或病況的額外治療劑被稱為“適于所治療的疾病或病況”。

本發(fā)明的化合物還可與其它治療性化合物組合使用以處于有利地位。在一些實施例中，另一治療性化合物為抗增生化合物。此類抗增生化合物包括(但不限于)芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構(gòu)酶I抑制劑；拓撲異構(gòu)酶II抑制劑；微管活性化合物；烷化化合物；組蛋白脫乙?；敢种苿?；誘發(fā)細胞分化過程的化合物；環(huán)加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅生性抗代謝物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶活性的化合物和其它抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶的活性的化合物；高那瑞林性腺釋素促效劑；抗雄激素；甲硫氨酸氨基肽酶抑制劑；基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑；抗增生抗體；肝素酶抑制劑；Ras致癌同功異型物的抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用于治療血液科惡性病的化合物；靶向、降低或抑制Flt-3的活性的化合物；Hsp90抑制劑，如來自保形(Conforma)療法的17-AAG(17-烯丙基氨基格爾德霉素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG(17-二甲基氨基乙基氨基-17-去甲氧基-格爾德霉素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺驅(qū)動類紡錘體蛋白抑制劑，如來自葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)的SB715992或SB743921，或來自康百托(CombinatoRx)的潘他米丁(pentamidine)/氯丙嗪；MEK抑制劑，如來自艾瑞生物制藥(Array BioPharma)的ARRY142886、來自阿斯利康(AstraZeneca)的AZD6244、來自輝瑞(Pfizer)的PD181461和甲酰四氫葉酸。如本文所使用的術(shù)語“芳香酶抑制劑”涉及抑制雌激素產(chǎn)生，例如底物雄烯二酮和睪酮分別轉(zhuǎn)化為雌酮和雌二醇的化合物。所述術(shù)語包括(但不限于)類固醇，尤其阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)和福美司坦(formestane)；以及尤其非類固醇，尤其胺魯米特(aminoglutethimide)、羅谷亞胺(roglethimide)、吡魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內(nèi)酯(testolactone)、酮康唑(ketokonazole)、伏羅唑(vorozole)、法屈唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)和來曲唑(letrozole)。依西美坦以商標名Aromasin^TM銷售。福美司坦以商標名Lentaron^TM銷售。法屈唑以商標名Afema^TM銷售。阿那曲唑以商標名Arimidex^TM銷售。來曲唑以商標名Femara^TM或Femar^TM銷售。胺魯米特以商標名Orimeten^TM銷售。包含芳香酶抑制劑的化學治療劑的本發(fā)明的組合尤其適用于治療激素受體陽性腫瘤，如乳房腫瘤。

如本文所使用的術(shù)語“抗雌激素”涉及在雌激素受體水平上拮抗雌激素效應(yīng)的化合物。所述術(shù)語包括(但不限于)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)和鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬以商標名Nolvadex^TM銷售。鹽酸雷洛昔芬以商標名Evista^TM銷售。氟維司群可以商標名Faslodex^TM投與。包含抗雌激素的化學治療劑的本發(fā)明的組合尤其適用于治療雌激素受體陽性腫瘤，如乳房腫瘤。

如本文所使用的術(shù)語“抗雄激素”涉及任何能夠抑制雄激素的生物效應(yīng)的物質(zhì)且包括(但不限于)比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex^TM)。如本文所使用的術(shù)語“性腺釋素促效劑”包括(但不限于)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)和乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名Zoladex^TM投與。

如本文所使用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶I抑制劑”包括(但不限于)拓撲替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹堿(camptothecian)和其類似物、9-硝基喜樹堿和大分子喜樹堿共軛物PNU-166148。伊立替康可例如以其銷售形式，例如以商標Camptosar^TM投與。拓樸替康以商標名Hycamptin^TM銷售。

如本文所使用的術(shù)語“拓撲異構(gòu)酶II抑制劑”包括(但不限于)蒽環(huán)霉素，如小紅莓(包括脂質(zhì)調(diào)配物，如Caelyx^TM)、道諾霉素(daunorubicin)、表柔比星(epirubicin)、埃達霉素(idarubicin)和奈莫柔比星(nemorubicin)，蒽醌米托蒽醌(anthraquinones mitoxantrone)和洛索蒽醌(losoxantrone)和鬼臼毒素依托泊苷(etoposide)和替尼泊甙(teniposide)。依托泊苷以商標名Etopophos^TM銷售。替尼泊甙以商標名VM 26-Bristol銷售。小紅莓以商標名Acriblastin^TM或Adriamycin^TM銷售。表柔比星以商標名Farmorubicin^TM銷售。埃達霉素以商標名Zavedos^TM銷售。米托蒽醌以商標名Novantron銷售。

術(shù)語“微管活性劑”涉及微管穩(wěn)定化、微管去穩(wěn)定化化合物和微管聚合抑制劑，其包括(但不限于)紫杉烷，如太平洋紫杉醇和多烯紫杉醇；長春花生物堿，如長春堿或硫酸長春堿、長春新堿或硫酸長春新堿和長春瑞賓(vinorelbine)；迪斯德莫來(discodermolide)；秋水仙堿(cochicine)和埃博霉素(epothilone)和其衍生物。太平洋紫杉醇以商標名Taxol^TM銷售。多烯紫杉醇以商標名Taxotere^TM銷售。硫酸長春堿以商標名Vinblastin R.P^TM銷售。硫酸長春新堿以商標名Farmistin^TM銷售。

如本文所使用的術(shù)語“烷化劑”包括(但不限于)環(huán)磷酰胺、異環(huán)磷酰胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(nitrosourea)(BCNU或Gliadel)。環(huán)磷酰胺以商標名Cyclostin^TM銷售。異環(huán)磷酰胺以商標名Holoxan^TM銷售。

術(shù)語“組蛋白脫乙?；敢种苿被颉癏DAC抑制劑”涉及抑制組蛋白脫乙?；盖揖哂锌乖錾钚缘幕衔?。此包括(但不限于)辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)。

術(shù)語“抗贅生性抗代謝物”包括(但不限于)5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化合物(如5-氮雜胞苷(5-azacytidine)和地西他濱(decitabine))、氨甲喋呤(methotrexate)和依達曲沙(edatrexate)和葉酸拮抗劑(如培美曲唑(pemetrexed))?？ㄅ嗨麨I以商標名Xeloda^TM銷售。吉西他濱以商標名Gemzar^TM銷售。

如本文所使用的術(shù)語“鉑化合物”包括(但不限于)卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin)、順鉑(cisplatinum)和奧賽力鉑(oxaliplatin)?？ㄣK可例如以其銷售形式，例如以商標Carboplat^TM投與。奧賽力鉑可例如以其銷售形式，例如以商標Eloxatin^TM投與。

如本文所使用的術(shù)語“靶向/降低蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶活性或蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物或其它抗血管生成化合物”包括(但不限于)蛋白質(zhì)酪氨酸激酶和/或絲氨酸和/或蘇氨酸激酶抑制劑或脂質(zhì)激酶抑制劑，如a)靶向、降低或抑制血小板衍生生長因子-受體(PDGFR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制PDGFR活性的化合物，尤其抑制PDGF受體的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668和GFB-111；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子-受體(FGFR)活性的化合物；c)靶向、降低或抑制似胰島素生長因子受體I(IGF-IR)活性的化合物，如靶向、降低或抑制IGF-IR活性的化合物，尤其抑制IGF-I受體的激酶活性的化合物或靶向IGF-I受體或其生長因子的細胞外域的抗體；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物或肝配蛋白(ephrin)B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪氨酸激酶活性的化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪氨酸激酶活性的化合物，如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制C-kit受體酪氨酸激酶(其為PDGFR家族的一部分)活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪氨酸激酶家族的活性的化合物，尤其抑制c-Kit受體的化合物，如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族成員、其基因融合產(chǎn)物(例如BCR-Abl激酶)和突變體的活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Abl家庭成員和其基因融合產(chǎn)物的活性的化合物，如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib)(AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；來自ParkeDavis的PD173955；或達沙替尼(dasatinib)(BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶的蛋白質(zhì)激酶C(PKC)和Raf家族成員；MEK、SRC、JAK/pan-JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK和TEC家族成員和/或周期素依賴性激酶(CDK)家族成員的活性的化合物，包括星形孢菌素(staurosporine)衍生物，如米哚妥林(midostaurin)；其它化合物的實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚蟲素(Bryostatin)1、哌立福新(Perifosine)；伊莫福新(llmofosine)；RO 318220和RO 320432；GO 6976；艾西斯(lsis)3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697(P13K抑制劑)或AT7519(CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶抑制劑的活性的化合物，如靶向、降低或抑制蛋白質(zhì)-酪氨酸激酶抑制劑的活性的化合物，包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec^TM)或泰福斯汀(tyrphostin)，如泰福斯汀A23/RG-50810；AG 99；泰福斯汀AG 213；泰福斯汀AG 1748；泰福斯汀AG 490；泰福斯汀B44；泰福斯汀B44(+)對映異構(gòu)體；泰福斯汀AG 555；AG 494；泰福斯汀AG 556、AG957和阿達斯汀(adaphostin)(4-{[(2,5-二羥基苯基)甲基]氨基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達斯汀)；l)靶向、降低或抑制受體酪氨酸激酶(呈均二聚體或雜二聚體形式的EGFR₁ErbB2、ErbB3、ErbB4)和其突變體的表皮生長因子家族的活性的化合物，如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族的活性的化合物，尤其為抑制EGF受體酪氨酸激酶家族成員(如EGF受體、ErbB2、ErbB3和ErbB4)或與EGF或EGF相關(guān)配位體結(jié)合的化合物、蛋白質(zhì)或抗體；CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗(trastuzumab)(Herceptin^TM)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux^TM)、易瑞沙(Iressa)、特羅凱(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3；以及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體活性的化合物，如靶向、降低或抑制c-Met活性的化合物，尤其抑制c-Met受體的激酶活性的化合物或靶向c-Met的細胞外域或與HGF結(jié)合的抗體；n)靶向、降低或抑制一或多種JAK家庭成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2和/或pan-JAK)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕瑞替尼(pacritinib)、莫羅替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼和蘆可替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)的激酶活性的化合物，包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布(buparlisib)、皮克特昔布(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布(dactolisib)、XL-147、XL-765和艾德昔布(idelalisib)；以及q)靶向、降低或抑制刺猬蛋白質(zhì)(Hh)或平滑受體(SMO)路徑的信號傳導作用的化合物，包括(但不限于)環(huán)巴胺(cyclopamine)、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、伊莫德吉(erismodegib)和IPI-926(薩瑞德吉(saridegib))。

如本文所使用的術(shù)語“PI3K抑制劑”包括(但不限于)對磷脂酰環(huán)己六醇-3-激酶家族中的一或多種酶具有抑制活性的化合物，所述酶包括(但不限于)PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101和p87。適用于本發(fā)明的PI3K抑制劑的實例包括(但不限于)ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕昔布、皮克特昔布、PF-4691502、BYL-719、達妥昔布、XL-147、XL-765和艾德昔布。

如本文所使用的術(shù)語“BTK抑制劑”包括(但不限于)對布魯頓氏酪氨酸激酶(Bruton's Tyrosine Kinase)(BTK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)AVL-292和依魯替尼(ibrutinib)。

如本文所使用的術(shù)語“SYK抑制劑”包括(但不限于)對脾酪氨酸激酶(SYK)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)PRT-062070、R-343、R-333、艾塞萊爾(Excellair)、PRT-062607和福他替尼(fostamatinib)。

如本文所使用的術(shù)語“Bcl-2抑制劑”包括(但不限于)對B細胞淋巴瘤2蛋白質(zhì)(Bcl-2)具有抑制活性的化合物，包括(但不限于)ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、艾森塔(Ascenta)的pan-Bcl-2抑制劑、姜黃素(和其類似物)、雙Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(無限制藥公司(Infinity Pharmaceuticals)/諾華制藥公司(Novartis Pharmaceuticals))、根納三思(Genasense)(G3139)、HA14-1(和其類似物；參見WO2008118802)、納維克拉(navitoclax)(和其類似物，參見US7390799)、NH-1(沈陽藥科大學(Shenayng Pharmaceutical University))、奧巴拉西(obatoclax)(和其類似物，參見WO2004106328)、S-001(葛羅瑞亞制藥公司(Gloria Pharmaceuticals))、TW系列化合物(密歇根大學(Univ.of Michigan))和凡托克拉(venetoclax)。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。

BTK抑制化合物和可通過此類化合物與本發(fā)明化合物的組合治療的病況的其它實例可見于WO2008039218和WO2011090760中，其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

SYK抑制化合物和可通過此類化合物與本發(fā)明化合物的組合治療的病況的其它實例可見于WO2003063794、WO2005007623和WO2006078846中，其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

PI3K抑制化合物和可通過此類化合物與本發(fā)明化合物的組合治療的病況的其它實例可見于WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554和WO2007044729中，其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

JAK抑制化合物和可通過此類化合物與本發(fā)明化合物的組合治療的病況的其它實例可見于WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246和WO2007070514中，其全部內(nèi)容以引用的方式并入本文中。

其它抗血管生成化合物包括具有另一活性機制(例如與蛋白質(zhì)或脂質(zhì)激酶抑制無關(guān))的化合物，例如沙立度胺(thalidomide)(Thalomid^TM)和TNP-470。

適用于與本發(fā)明化合物組合使用的蛋白酶體抑制劑的實例包括(但不限于)硼替佐米、二硫龍(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌素A、卡非唑米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770和MLN9708。

靶向、減小或抑制蛋白質(zhì)或脂質(zhì)磷酸酶活性的化合物為例如磷酸酶1抑制劑、磷酸酶2A抑制劑或CDC25抑制劑，如岡田井酸(okadaic acid)或其衍生物。

誘發(fā)細胞分化過程的化合物包括(但不限于)視黃酸、α-γ-生育酚或δ-生育酚或α-γ-生育三烯酚或δ-生育三烯酚。

如本文所使用的術(shù)語環(huán)加氧酶抑制劑包括(但不限于)Cox-2抑制劑、經(jīng)5-烷基取代的2-芳氨基苯乙酸和衍生物，如塞內(nèi)昔布(Celebrex^TM)、羅非昔布(rofecoxib)(Vioxx^TM)、依托昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳氨基苯乙酸，如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯氨基)苯基乙酸、魯米昔布(lumiracoxib)。

如本文所使用，術(shù)語“雙膦酸鹽”包括(但不限于)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)和唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸以商標名Didronel^TM銷售。氯膦酸以商標名Bonefos^TM銷售。替魯膦酸以商標名Skelid^TM銷售。帕米膦酸以商標名Aredia^TM銷售。阿侖膦酸以商標名Fosamax^TM銷售。伊班膦酸以商標名Bondranat^TM銷售。利塞膦酸以商標名Actonel^TM銷售。唑來膦酸以商標名Zometa^TM銷售。術(shù)語“mTOR抑制劑”涉及抑制哺乳動物的雷帕霉素(rapamycin)標靶(mTOR)且具有抗增生活性的化合物，如西羅莫司(sirolimus)依維莫司(everolimus)(Certican^TM)、CCI-779和ABT578。

如本文所使用，術(shù)語“肝素酶抑制劑”是指靶向、減少或抑制硫酸肝素降解的化合物。所述術(shù)語包括(但不限于)PI-88。如本文所使用的術(shù)語“生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑”是指淋巴激素或干擾素。

如本文所使用的術(shù)語“Ras致癌同功異型物(如H-Ras、K-Ras或N-Ras)的抑制劑”是指靶向、降低或抑制Ras的致癌活性的化合物；例如“法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑(farnesyl transferase inhibitor)”，如L-744832、DK8G557或R115777(Zarnestra^TM)。如本文所用的術(shù)語“端粒酶抑制劑”是指靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性的化合物尤其為抑制端粒酶受體的化合物，如特羅他汀(telomestatin)。

如本文所使用，術(shù)語“甲硫氨酸氨基肽酶抑制劑”是指靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物。靶向、降低或抑制甲硫氨酸氨基肽酶活性的化合物包括(但不限于)苯胍麥(bengamide)或其衍生物。

如本文所使用的術(shù)語“蛋白酶體抑制劑”是指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性的化合物包括(但不限于)硼替佐米(Velcade^TM)和MLN 341。

如本文所使用的術(shù)語“基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑”或(“MMP”抑制劑)包括(但不限于)膠原蛋白肽模擬和非肽模擬抑制劑、四環(huán)素衍生物，例如異羥肟酸酯肽模擬抑制劑抑制劑巴馬司他(batimastat)和其具有經(jīng)口生物可用性的類似物馬立馬司他(marimastat)(BB-2516)、普利司他(prinomastat)(AG3340)、美他司他(metastat)(NSC 683551)、BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。

如本文所使用的術(shù)語“用于治療血液科惡性病的化合物”包括(但不限于)FMS樣酪氨酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)的活性的化合物；干擾素，1-β-D-阿糖呋喃胞嘧啶(ara-c)和白消安(bisulfan)；以及ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制多形性淋巴瘤激酶的化合物；以及Bcl-2抑制劑。

靶向、降低或抑制FMS樣酪氨酸激酶受體(Flt-3R)活性的化合物，尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，如PKC412、米哚妥林、星形孢菌素衍生物、SU11248和MLN518。

如本文所使用的術(shù)語“HSP90抑制劑”包括(但不限于)靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶(ATPase)活性的化合物；經(jīng)由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客戶蛋白的化合物。靶向、降低或抑制HSP90的固有ATP酶活性的化合物尤其為抑制HSP90的ATP酶活性的化合物、蛋白質(zhì)或抗體，如17-烯丙基氨基、17-去甲氧基格爾德霉素(17AAG)(一種格爾德霉素衍生物)；其它格爾德霉素相關(guān)化合物；根赤殼菌素(radicicol)；以及HDAC抑制劑。

如本文所使用的術(shù)語“抗增生性抗體”包括(但不限于)曲妥珠單抗(Herceptin^TM)、曲妥珠單抗-DM1、艾必妥(erbitux)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin^TM)、利妥昔單抗PRO64553(抗-CD40)和2C4抗體?？贵w意指完整單克隆抗體、多克隆抗體、由至少2種完整抗體形成的多特異性抗體和抗體片段(只要展現(xiàn)所需生物活性即可)。

為治療急性骨髓白血病(AML)，本發(fā)明化合物可與標準白血病療法組合，尤其與用于治療AML的療法組合使用。特定來說，本發(fā)明化合物可與例如法呢基轉(zhuǎn)移酶抑制劑和/或其它可用于治療AML的藥物(如道諾霉素、阿德力霉素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊甙、米托蒽醌、埃達霉素、卡鉑和PKC412)組合投與。在一些實施例中，本發(fā)明提供用于治療與ITD和/或D835Y突變相關(guān)的AML的方法，其包含將本發(fā)明化合物與一或多種FLT3抑制劑一起投與。在一些實施例中，F(xiàn)LT3抑制劑選自喹雜替尼(quizartinib)(AC220)、星形孢菌素衍生物(例如米哚妥林或來他替尼(lestaurtinib))、索拉非尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、非達替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)和舒尼替尼(sunitinib)。在一些實施例中，F(xiàn)LT3抑制劑選自喹雜替尼、米哚妥林、來他替尼、索拉非尼和舒尼替尼。

其它抗白血病化合物包括例如Ara-C，嘧啶類似物，其為脫氧胞苷的2'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷)衍生物。還包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)和磷酸氟達拉濱的嘌呤類似物。靶向、降低或抑制如丁酸鈉和辛二酰苯胺氧肟酸(SAHA)的組蛋白脫乙酰基酶(HDAC)抑制劑活性的化合物抑制被稱為組蛋白脫乙?；傅拿傅幕钚?。特定的HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228(以前的FR901228)、曲古霉素A(Trichostatin A)和US 6,552,065中公開的化合物，包括(但不限于)N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，和N-羥基-3-[4-[(2-羥乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-氨基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯酰胺或其醫(yī)藥學上可接受的鹽，尤其乳酸鹽。如本文所使用的生長抑素(somatostatin)受體拮抗劑是指靶向、處理或抑制生長抑素受體的化合物，如奧曲肽(octreotide)和SOM230。腫瘤細胞損傷途徑是指如電離輻射的途徑。上文和下文中所提及的術(shù)語“電離輻射”意指以電磁射線(如X射線和γ射線)或粒子(如α粒子和β粒子)形式發(fā)生的電離輻射。電離輻射提供于(但不限于)輻射療法中且在所屬領(lǐng)域中已知。參見腫瘤學原則與實踐(Principles and Practice of Oncology),德維塔(Devita)等人編,第4版,第1卷,第248-275頁(1993)中的赫爾曼(Hellman),輻射療法的原則(Principles of Radiation Therapy),癌癥(Cancer)。

還包括EDG粘合劑和核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所使用的術(shù)語“EDG粘合劑”是指調(diào)節(jié)淋巴細胞再循環(huán)的一類免疫抑制劑，如FTY720。術(shù)語“核糖核苷酸還原酶抑制劑”包括(但不限于)嘧啶或嘌呤核苷類似物，其包括(但不限于)氟達拉賓和/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與ara-C組合抗ALL)和/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。

還尤其包括VEGF的那些化合物、蛋白質(zhì)或單克隆抗體，如1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫(yī)藥學上可接受的鹽；1-(4-氯苯氨基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪丁二酸鹽；Angiostatin^TM；Endostatin^TM；鄰氨基苯甲酸酰胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，如rhuMAb和RHUFab；VEGF適體，如瑪庫剛(Macugon)；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2IgGI抗體、安吉酶(Angiozyme)(RPI 4610)和貝伐單抗(Avastin^TM)。

如本文所使用的光動力療法是指使用某些被稱為光敏化合物的化學制品治療或預防癌癥的療法。光動力療法的實例包括使用如Visudyne^TM和卟吩姆鈉(porfimer sodium)的化合物的治療。

如本文所使用的血管生成抑制性類固醇(angiostatic steroid)是指阻斷或抑制血管生成的化合物，如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫皮質(zhì)酮、11-α-表氫化皮質(zhì)醇(11-α-epihydrocotisol)、脫氧皮醇(cortexolone)、17α-羥基孕酮(17α-hydroxyprogesterone)、皮質(zhì)固酮(corticosterone)、脫氧皮質(zhì)酮(desoxycorticosterone)、睪酮、雌酮和地塞米松。

含有皮質(zhì)類固醇的植入物是指如氟新龍(fluocinolone)和地塞米松的化合物。

其它化學治療化合物包括(但不限于)植物堿、激素化合物和拮抗劑；生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑，優(yōu)選為淋巴因子或干擾素；反義寡聚核苷酸或寡聚核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或混雜化合物或具有其它或未知作用機制的化合物。

本發(fā)明化合物還適用作共同治療化合物用于與如消炎藥物、支氣管擴張藥物或抗組胺藥物的其它藥物組合，尤其用于治療如上文所提及的那些阻塞性或發(fā)炎性氣管疾病，例如作為此類藥物的治療活性增強劑或作為減少此類藥物的所需劑量或潛在副作用的方法。本發(fā)明化合物可與其它藥物以固定醫(yī)藥組合物形式混合或其可單獨在其它藥物之前、同時或之后投與。因此，本發(fā)明包括如上文描述的本發(fā)明化合物與消炎藥物、支氣管擴張藥物、抗組胺藥物或止咳藥物的組合，本發(fā)明的所述化合物和所述藥物的醫(yī)藥組成相同或不同。

適合的消炎藥包括類固醇，尤其糖皮質(zhì)類固醇，如布地奈德、二丙酸倍氯米松、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環(huán)索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松(mometasone furoate)；非類固醇糖皮質(zhì)激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，如孟魯司特(montelukast)和扎魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，如西洛司特(cilomilast)(葛蘭素史克)、羅氟司特(Roflumilast)(百克頓(Byk Gulden))、V-11294A(納普(Napp))、BAY19-8004(拜耳(Bayer))、SCH-351591(先靈-葆雅(Schering-Plough))、阿羅茶堿(Arofylline)(艾美羅醫(yī)用藥物公司(Almirall Prodesfarma))、PD189659/PD168787(帕克戴維(Parke-Davis))、AWD-12-281(愛斯達制藥公司(Asta Medica))、CDC-801(新基(Celgene))、SeICID(TM)CC-10004(新基)、VM554/UM565(弗納利斯(Vernalis))、T-440(塔納貝(Tanabe))、KW-4490(協(xié)和發(fā)酵工業(yè)(Kyowa Hakko Kogyo))；A2a促效劑；A2b拮抗劑；以及β-2腎上腺素受體促效劑，如沙丁胺醇(羥甲叔丁腎上腺素)、間羥異丙腎上腺素、特布他林、沙美特羅、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)和尤其福莫特羅和其醫(yī)藥學上可接受的鹽。適合的支氣管擴張藥物包括抗膽堿能或抗毒蕈堿化合物，尤其異丙托溴銨、氧托溴銨、噻托銨鹽和CHF 4226(凱西(Chiesi))和格隆溴銨(glycopyrrolate)。

適合的抗組胺藥物包括鹽酸西替利嗪(cetirizine)、乙酰胺苯酚、反丁烯二酸氯馬斯汀(clemastine)、普魯米近(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)和鹽酸菲索芬那定(fexofenadine)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮拉斯汀(azelastine)、依巴司汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑司汀(mizolastine)和特非拉丁(tefenadine)。

本發(fā)明化合物與消炎藥物的其它適用組合為與趨化因子受體的拮抗劑，例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9和CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5，尤其CCR-5拮抗劑，如先靈-葆雅拮抗劑(Schering-Plough antagonist)SC-351125、SCH-55700和SCH-D，和武田拮抗劑(Takeda antagonist)，如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環(huán)庚烯-8-基]羰基]氨基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)的那些組合。

以編碼序號、類屬或商標名識別的活性化合物的結(jié)構(gòu)可從正版標準概要“摩克索引(The Merck Index)”或從數(shù)據(jù)庫，例如專利國際組織(Patents International)(例如IMS世界公開案(IMS World Publications))獲得。

本發(fā)明化合物還可與已知治療方法(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供的化合物用作放射增敏劑，尤其用于治療對于放射線療法展現(xiàn)不佳敏感性的腫瘤。

本發(fā)明化合物可單獨或與一或多種其它治療化合物組合投與，可能的組合療法采用固定組合形式或交錯或彼此獨立地提供本發(fā)明化合物和一或多種其它治療化合物的投與，或組合投與固定組合和一或多種其它治療化合物。可此外或另外投與本發(fā)明化合物，尤其與化學療法、放射線療法、免疫療法、光電療法、手術(shù)干預或這些的組合組合以用于腫瘤治療。如上文所描述，如其它治療策略的情形下的輔助療法一般，長期療法同樣為可能的。其它可能的治療為在腫瘤消退后維持患者狀況的療法或甚至化學預防療法(例如對處于風險中的患者)。

那些額外藥劑可與含本發(fā)明化合物的組合物分開投與，作為多次給藥方案的一部分。或者，那些藥劑可為單一劑型的一部分，在單一組合物中與本發(fā)明化合物一起混合。如果作為多次給藥方案的一部分投與，那么兩種活性劑可同時、依次或彼此間隔一定時間段(通常彼此間隔在5小時以內(nèi))提供。

如本文所使用，術(shù)語“組合(combination/combined)”和相關(guān)術(shù)語是指同時或依次投與根據(jù)本發(fā)明的治療劑。舉例來說，本發(fā)明化合物可與另一治療劑以個別單位劑型或共同呈單一單位劑型同時或依次投與。因此，本發(fā)明提供一種包含本發(fā)明化合物、額外治療劑和醫(yī)藥學上可接受的載劑、佐劑或媒劑的單一單位劑型。

可與載劑物質(zhì)組合產(chǎn)生單一劑型的本發(fā)明化合物和額外治療劑(在包含如上文所描述的額外治療劑的那些組合物中)的量將取決于所治療的宿主和特定投與模式而變化。優(yōu)選地，應(yīng)調(diào)配本發(fā)明組合物以使得可投與0.01毫克/千克體重/天到100毫克/千克體重/天之間的劑量的本發(fā)明化合物。

在包含額外治療劑的那些組合物中，所述額外治療劑和本發(fā)明化合物可協(xié)同作用。因此，此類組合物中額外治療劑的量將小于僅利用所述治療劑的單一療法中所需的量。在此類組合物中，可投與0.01微克/千克體重/天到1,000微克/千克體重/天之間的劑量的額外治療劑。

存在于本發(fā)明組合物中的額外治療劑的量將不超過通常將以包含所述治療劑作為唯一活性劑的組合物形式投與的量。目前所公開的組合物中額外治療劑的量優(yōu)選將在占通常存在于包含所述藥劑作為唯一治療活性劑的組合物中的量約50％到100％的范圍內(nèi)。

本發(fā)明化合物或其醫(yī)藥組合物還可并入用于包覆可植入醫(yī)療裝置的組合物中，所述可植入醫(yī)療裝置如假肢、人工瓣膜、血管移植物、血管支架和導管。血管支架例如已用于克服再狹窄(損傷后血管壁再變窄)。然而，使用血管支架或其它可植入裝置的患者具有凝塊形成或血小板活化的風險?？赏ㄟ^用包含激酶抑制劑的醫(yī)藥學上可接受的組合物預包覆所述裝置來預防或減輕這些非所需作用。用本發(fā)明化合物包覆的可植入裝置為本發(fā)明的另一實施例。

范例

如以下實例中所描繪，在某些示例性實施例中，根據(jù)以下通用程序來制備化合物。應(yīng)了解，雖然一般方法描繪本發(fā)明的某些化合物的合成，但以下一般方法和所屬領(lǐng)域的一般技術(shù)人員已知的其它方法可應(yīng)用于如本文所描述的所有化合物和這些化合物中的每一個的子類和種類。

實例1.合成2-(4-((2-(2-氯苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯，I-1

合成化合物1.2.向1(50g，0.56mol，1.00當量)于干燥1,2-二氯乙烷(260ml)中的溶液中逐滴添加乙二酰氯(87ml)，使溫度保持在10℃以下。將混合物加熱到60℃持續(xù)18小時。減壓去除過量乙二酰氯和1,2-二氯乙烷且通過在90℃下的高真空蒸餾(1mm Hg)進一步純化所獲得的油性殘余物。此產(chǎn)生20g呈1,2-二氯乙烷中的50％溶液形式的1.2。其在下一步驟中原樣使用。

合成化合物1.3.在0℃到5℃下向3-氨基巴豆酸甲酯(20g，0.1739mol，1.0當量)于無水乙醚(120ml)中的溶液中逐滴添加1.2(于1,2-二氯乙烷中的50％溶液，20g，0.1739mol，1.0當量)于無水乙醚(25ml)中的溶液。在0℃到5℃下攪拌混合物4小時。在起始物質(zhì)耗盡之后，經(jīng)由急驟管柱色譜法直接純化反應(yīng)混合物獲得純化合物1.3(16g，40％)。MS(ES)m/z＝231.61[M+H]⁺。

合成化合物1.4在70℃下加熱1.3(16g，0.06956mol，1.00當量)于25％三乙胺(105mL)中的溶液直到起始物質(zhì)耗盡為止。接著，停止反應(yīng)且用乙酸使混合物酸化。過濾出固體白色晶體且真空干燥獲得純化合物1.4(12.1g，94.53％)。MS(ES)m/z 185.21[M+H]⁺。

合成化合物1.5.在110℃下加熱1.4(12.1g，0.06576mol，1.00當量)于磷酰氯(120ml)中的溶液2小時。完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物且在冰水中淬滅殘余物。用乙酸乙酯萃取粗產(chǎn)物兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過急驟管柱色譜法純化。此產(chǎn)生純化合物1.5(10.2g，70.20％)。MS(ES):m/z 222.8[M+H]⁺。

合成化合物1.6.向1.5(2.37g，0.01072mol，1.00當量)于乙腈(35mL)中的溶液中添加二異丙基乙胺(3.81mL，0.02144mol，2.0當量)和2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯(2.0g，009648mol，0.9當量)。在100℃下加熱混合物4小時。完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物且用水濕磨獲得固體。收集沉淀物且減壓干燥獲得純化合物1.6(2.45g，58.3％)。MS(ES):m/z 392.14[M+H]⁺。

合成化合物1.7.向化合物1.6(0.35g，0.9641mmol，1.00當量)于1,4-二噁烷(15mL)中的溶液中添加2-氯苯基硼酸(0.165g，1.06mmol，1.1當量)和2M K₂CO₃溶液(2.0mL)。混合物使用氬氣脫氣10到15分鐘，接著添加PdCl₂(dppf)(0.049g，0.06741mmol，0.07當量)且在氬氣下再次將混合物脫氣5分鐘。在105℃下加熱混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過制備型HPLC純化獲得純化合物1.7(0.135g，32.14％)。MS(ES):m/z440.33[M+H]⁺。

合成化合物1.8.在100℃下加熱化合物1.7(0.135g，0.3075mmol，1.00當量)和二氧化硒(0.068g，0.612mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液直到起始物質(zhì)耗盡為止。經(jīng)硅藻土過濾混合物且減壓濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物1.8(0.14g)，其原樣用于下一步驟。

合成化合物1.9.向化合物1.8(0.14g，0.31mmol，1.00當量)于二氯甲烷(2.0mL)和甲醇(1.0mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.0567g，0.34mmol，1.1當量)。在環(huán)境溫度下攪拌溶液30分鐘。在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.077g，1.23mmol，4.0當量)且攪拌過夜。完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得純1.9(0.097g，55.1％)。MS(ES):m/z 573.62[M+H]⁺。

合成化合物I-1.在80℃下加熱化合物1.9(0.097g，0.1695mmol，1.00當量)于三氟乙酸(2.0mL)中的溶液4小時。完成后，濃縮反應(yīng)混合物且用乙酸乙酯稀釋殘余物且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。減壓濃縮有機層獲得粗物質(zhì)，將其通過制備型TLC純化獲得呈白色固體狀的I-1(0.046g，64.56％)。MS(ES):m/z 422.86(M+H)⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.86(s,1H),7.78-7.74(m,3H),7.61-7.47(m,3H,),7.25-7.23(d,2H)4.47(s,2H),4.07-4.06(q,2H),3.63(s,2H),1.18-1.15(t,3H)。

實例2：合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-2

合成化合物2.2.將化合物2.1(5g，35.97mmol，1.00當量)、NH₄Cl(2.11g，39.56mmol，1.1當量)懸浮于甲苯(100ml)中。在室溫下將三甲鋁溶液(2.0M，19.5ml，39.56mmol，1.1當量)逐滴添加到上述反應(yīng)混合物中。將混合物在環(huán)境溫度下攪拌一小時且接著回流16小時。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)甲苯且用含10％甲醇的CH₂Cl₂(100mL)稀釋殘余物。將硅膠(5.0g)添加到混合物中且在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。30分鐘后，過濾漿料且用CH₂Cl₂/甲醇洗滌。在45℃下真空濃縮濾液獲得粗物質(zhì)，將其使用含20％乙酸乙酯的己烷(50ml)濕磨純化。過濾出所獲得的固體且真空干燥獲得純化合物2.2(4.5g，80.35％)。LCMS:99.27％.MS(ES):m/z 157.0(M+H)⁺。

合成化合物2.3.向化合物2.2(4.5g，28.8mmol)于乙醇(50mL)中的溶液中添加亞乙基丙二酸二乙酯(4.76g，25.96mmol，0.9當量)繼而添加乙醇鈉(3.44g，52.20mmol，1.81當量)。在氬氣下將混合物加熱到回流2小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物且用乙酸乙酯稀釋殘余物且用水和鹽水洗滌。分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得純化合物2.3(5.5g，64.4％)LCMS:95.12％,m/z＝297.1[M+H]⁺。

合成化合物2.4向化合物2.3(4.0g，13.50mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(40mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.80g，20.20mmol，1.5當量)、NBS(2.40g，13.5mmol，1.0當量)和過氧化苯甲酰(0.65g，2.70mmol，0.2當量)。將混合物加熱到回流直到起始物質(zhì)耗盡為止。反應(yīng)完成后，添加水且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取產(chǎn)物且分離有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得純化合物2.4(3.90g，98.2％)。LCMS:99.5％MS(ES):m/z295.0[M+H]⁺。

合成化合物2.5.將化合物2.4(3.0g，1.00當量)于二氯乙烷(30mL)和POCl₃(30ml)中的溶液加熱到回流3小時。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)混合物且用冰水淬滅殘余物。用二氯甲烷(2×50ml)萃取所得產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮且通過管柱色譜法純化所得粗物質(zhì)獲得純化合物2.5(2.0g，62.9％)。MS(ES):m/z 312.7[M+H]⁺。

合成化合物2.6.在90℃下加熱化合物2.5(1.0g，3.19mmol，1.0當量)、2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯(0.661g，3.19mmol，1.00當量)和K₂CO₃(1.32g，9.57mmol，3.0當量)于DMF(10.0mL)中的溶液12小時。完成后，將混合物冷卻到室溫且倒入水中。產(chǎn)物用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。且經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌、經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用急驟管柱色譜法純化粗物質(zhì)獲得化合物2.6(1.10g，71.4％)MS(ES):m/z 484.2[M+H]⁺。

合成化合物2.7.將化合物2.7(1.1g，2.27mmol，1.0當量)、二氧化硒(0.50g，4.55mmol，2.00當量)于1,4-二噁烷(10.0mL)中的溶液在100℃到105℃下攪拌3小時。反應(yīng)完成后，所得溶液經(jīng)硅藻土過濾且用1,4-二噁烷洗滌。減壓濃縮濾液獲得呈淡黃色半固體狀的所需化合物1.6(1.0g，100％)。MS(ES):m/z 498.2[M+H]⁺。

合成化合物2.8.在室溫下向化合物1.7(1.0g，2.0mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂/甲醇(10mL，2:8)混合物中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.43g，2.61mmol，1.3當量)。起初攪拌混合物30分鐘。30分鐘后，在0℃到10℃下添加NaCNBH₃(0.50g，8.04mmol，4.0當量)。使反應(yīng)混合物升溫到室溫且攪拌16小時。完成后，反應(yīng)物用水稀釋且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取繼而用鹽水洗滌。干燥經(jīng)合并的有機層且真空濃縮。經(jīng)由急驟管柱色譜法純化殘余物獲得呈微黃色固體狀的化合物2.8(0.95g，78.5％)。MS(ES):m/z 603.2[M+H]⁺。

合成化合物I-2.將化合物2.8(0.95g，1.57mmol，1.0當量)于三氟乙酸(10mL)中的溶液在回流溫度下攪拌4小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮混合物。用乙醚/甲醇(9.5:0.5)溶液濕磨粗物質(zhì)獲得呈黃色固體狀的I-2(0.5g，81.3％)。MS(ES):m/z 397[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.22(s,1H),9.06(s,1H)。8.88(s,1H),7.69-7.67(d,2H),7.63-7.57(m,1H,),7.29-7.22(m,4H),4.47(s,2H),2.58(s,2H)。

實例3：合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯，I-3

合成化合物3.1.在室溫下向化合物1.5(2.4g，10.7mmol，1.0當量)于乙腈(35mL)中的溶液中添加二異丙基乙胺(3.81mL，21.44mmol，2.0當量)和乙基-2-(4-氨基苯基)乙酸酯(2.0g，9.64mmol，0.9當量)。將混合物加熱到100℃持續(xù)4小時。完成后，減壓濃縮混合物且用水濕磨獲得固體。過濾出沉淀物獲得純3.1(2.4g，58.3％)。MS(ES):m/z364[M+H]⁺。

合成化合物3.2.向化合物3.2(0.2g，0.55mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加2,6-二氟苯基硼酸(0.17g，1.1mmol，2.0當量)、水(2mL)和二異丙基乙胺(0.4mL，2.0mmol，4.0當量)?；旌衔锸褂脷鍤饷摎?0到15分鐘，接著添加Pd(PPh₃)₄(0.063g，0.055mmol，0.1當量)且在氬氣下再次將懸浮液脫氣5分鐘。在120℃下在微波烘箱中加熱混合物2小時。完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。使用急驟管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得所需化合物3.2(0.24g，24％)。MS(ES):m/z 442[M+H]⁺。

合成化合物3.3.將化合物3.2(0.24g，0.544mmol，1.0當量)和二氧化硒(0.120g，1.08mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液加熱到110℃直到起始物質(zhì)耗盡為止。經(jīng)硅藻土過濾混合物且減壓濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物3.3(0.24g)，其原樣用于下一步驟。

合成化合物3.4.向3.3(0.24g，0.52mmol，1.0當量)于二氯甲烷(8mL)和甲醇(2mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.1g，0.68mmol，1.3當量)且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.13g，2.08mmol，4.0當量)且將混合物攪拌過夜。完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓去除溶劑且經(jīng)由急驟管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得3.4(0.17g，57％)。MS(ES):m/z 575[M+H]⁺。

合成化合物I-3.將化合物3.4(0.17g，0.29mmol，1.0當量)于三氟乙酸(3mL)中的溶液加熱到70℃持續(xù)4小時。完成后，將混合物濃縮、用乙酸乙酯稀釋且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。減壓濃縮有機層獲得粗物質(zhì)，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得I-3(0.070g，55％)。MS(ES):m/z 425.15(M+H)⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.07(s,1H),8.89(s,1H),7.70-7.68(d,2H),7.62-7.58(m,1H,),7.29-7.23(m,4H)4.48(s,2H),4.09-4.04(q,2H),3.62(s,2H),1.19-1.16(t,3H)。

實例4.合成2-(4-((2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯，I-4

合成化合物4.1.向化合物3.1(0.2g，0.55mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加(2-氯-6-氟苯基)硼酸(0.19g，1.1mmol，2.0當量)、水(2mL)和二異丙基乙胺(0.4mL，2.0mmol，4.0當量)。混合物使用氬氣脫氣15min，接著添加Pd(PPh₃)₄(0.063g，0.055mmol，0.1當量)且在氬氣下再次將懸浮液脫氣5分鐘。在微波烘箱中將混合物加熱到120℃持續(xù)1小時。完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過制備型HPLC純化獲得純化合物4.1(0.15g，59％)。MS(ES):m/z 458.8[M+H]⁺。

合成化合物4.2.在100℃下加熱4.1(0.15g，0.328mmol，1.0當量)和二氧化硒(0.072g，0.65mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液直到起始物質(zhì)耗盡為止。混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮濾液獲得粗化合物4.2(0.15g)，其原樣用于下一步驟。

合成化合物4.3.向4.2(0.15g，0.318mmol，1.0當量)于二氯甲烷(6mL)和甲醇(2mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.069g，0.41mmol，1.3當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘。在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.080g，1.27mmol，4.0當量)且在室溫下攪拌過夜。完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得化合物4.3(0.11g，58％)。MS(ES):m/z 591[M+H]⁺。

合成化合物I-4.在80℃下加熱4.3(0.11g，0.18mmol，1.0當量)于三氟乙酸(4mL)中的溶液3小時。完成后，濃縮混合物且用乙酸乙酯稀釋殘余物且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。減壓濃縮有機層獲得粗物質(zhì)，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得I-4(0.040g，48％)。MS(ES):m/z 440.7[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.11(s,1H),8.91(s,1H),7.67-7.65(d,2H),7.60-7.57(m,1H,),7.49-7.47(d,1H),7.41-7.37(t,1H),7.24-7.22(d,2H)4.49(s,2H),4.09-4.03(q,2H),3.61(s,2H),1.19-1.15(t,3H)。

實例5.合成2-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸乙酯，I-5

合成化合物5.1.向化合物3.1(0.2g，0.55mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加2,6-二氟苯基硼酸(0.21g，1.1mmol，2.0當量)、水(2mL)和二異丙基乙胺(0.4mL，2.0mmol，4.0當量)?；旌衔镌跉鍤庀旅摎?0到15分鐘，接著添加Pd(PPh₃)₄(0.063g，0.055mmol，0.1當量)且在氬氣下再次將懸浮液脫氣5分鐘。在微波中將混合物加熱到120℃持續(xù)2小時。完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑獲得粗物質(zhì)，將其使用制備型HPLC純化獲得化合物5.1(0.170g，65％)。MS(ES):m/z 474[M+H]⁺。

合成化合物5.2.在110℃下加熱5.1(0.17g，0.359mmol，1.0當量)和二氧化硒(0.080g，0.71mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液直到起始物質(zhì)耗盡為止。經(jīng)硅藻土過濾混合物且減壓濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物5.2(0.17g)，其原樣用于下一步驟。

合成化合物5.3.向化合物5.2(0.17g，0.349mmol，1.0當量)于二氯甲烷(6mL)和甲醇(2mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.075g，0.45mmol，1.3當量)且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.065g，1.04mmol，3.0當量)且攪拌16小時。完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其使用急驟管柱色譜法純化獲得5.3(0.130g，61％)。MS(ES):m/z 607[M+H]⁺。

合成化合物I-5.在80℃下加熱化合物5.3(0.130g，0.21mmol，1.0當量)于三氟乙酸(2.5mL)中的溶液3小時。完成后，濃縮反應(yīng)混合物且用乙酸乙酯稀釋殘余物且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。減壓濃縮有機層獲得粗物質(zhì)，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得I-5(0.077g，80％)。MS(ES):m/z 457[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.13(s,1H),8.91(s,1H),7.64-7.60(m,4H),7.54-7.50(m,1H,),7.24-7.21(d,2H)4.49(s,2H),4.08-4.03(q,2H),3.61(s,2H),1.18-1.15(t,3H)。

實例6.合成2-(4-((2-(2,6-二氯苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-6

合成化合物6.1.向1.5(5.0g，22.6mmol，1.0當量)于乙腈(40mL)中的溶液中添加二異丙基乙胺(12mL，67.8mmol，3.0當量)和2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯(4.68g，22.6mmol，1.0當量)。將反應(yīng)混合物加熱到100℃持續(xù)1.5小時。完成后，停止反應(yīng)且去除溶劑。用水濕磨粗物質(zhì)獲得化合物6.1(8.5g，95％)。MS(ES):m/z 392.14[M+H]⁺。

合成化合物6.2.向6.1(0.2g，0.51mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(8mL)中的溶液中添加2,6-二氯-苯基硼酸(0.194g，1.0mmol，2.0當量)、水(2mL)和二異丙基乙胺(0.35mL，2.0mmol，當量)?；旌衔镌跉鍤庀旅摎?5分鐘，接著添加Pd(PPh₃)₄(0.059g，0.051mmol，0.1當量)且在120℃下在微波烘箱中加熱懸浮液2小時。起始物質(zhì)耗盡后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。粗產(chǎn)物批料通過制備型HPLC純化獲得化合物6.2(0.140g，8％)。MS(ES):m/z 502[M+H]⁺。

合成化合物6.3.在100℃下加熱化合物6.2(0.14g，0.279mmol，1.0當量)和二氧化硒(0.061g，0.558mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液直到起始物質(zhì)耗盡為止。經(jīng)硅藻土過濾混合物且減壓濃縮濾液獲得粗化合物6.2(0.14g)，其原樣用于下一步驟。

合成化合物6.4.向化合物6.3(0.14g，0.278mmol，1.0當量)于二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(2.5mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.051g，0.3mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌混合物30分鐘。在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.052g，0.83mmol，3.0當量)且攪拌16小時。完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物6.4(0.089g，50％)。MS(ES):m/z 635[M+H]⁺。

合成化合物I-6.在70℃下加熱6.4(0.089g，0.14mmol，1.0當量)于三氟乙酸(2.0mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，濃縮反應(yīng)混合物且用乙酸乙酯稀釋殘余物且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。減壓去除溶劑獲得粗物質(zhì)，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得I-6(0.032g，53％)。MS(ES):m/z 429[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.3(s,1H),9.12(s,1H),8.91(s,1H),7.63-7.60(m,4H),7.53-7.49(m,1H,),7.23-7.2(d,2H),4.49(s,2H),3.52(s,2H)。

實例7.實例1：合成2-(4-((2-(2-氯苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-7

合成化合物I-7.向化合物I-1(0.032g，0.07582mmol，1.00當量)于THF(1.0mL)中的溶液中添加氫氧化鋰一水合物(0.0074g，0.2274mmol，3.0當量)于水中(1.0mL)的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時。完成后，用稀HCl酸化反應(yīng)混合物且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次獲得粗物質(zhì)，將其通過制備型HPLC純化獲得I-7(0.016g，55.17％)。MS(ES):m/z 394.86(M+H)⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.30(s,1H)9.02(s,1H),8.85(s,1H),7.73-7.78(m,3H),7.59-7.61(d,1H),7.54-7.46(m,2H,),7.25-7.23(d,2H),4.47(s,2H),3.54(s,2H)。

實例8.合成2-(4-((2-(2-氯苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺，I-8

合成化合物I-8.在0℃到5℃下向1(0.09g，0.22mmol，1.0當量)于無水四氫呋喃(2.0mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺(0.065g，0.34mmol，1.5當量)、1-羥基苯并三唑(0.040g，0.26mmol，1.2當量)且攪拌混合物20分鐘。在0℃到5℃下向上述反應(yīng)混合物中添加氯化銨(0.116g，0.22mmol，10當量)和二-異丙基乙胺(0.141g，1.1mmol，5.0當量)。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌24小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過急驟管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得I-8(0.032g，37％)。MS(ES):m/z394[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.01(s,1H),8.85(s,1H),7.76-7.73(m,3H),7.61-7.59(dd,1H,),7.53-7.45(m,3H),7.24-7.2(d,2H),6.88(s,1H),4.46(s,2H),3.34(s,2H)。

實例9.合成2-(4-((2-(2,6-二氯-4-腈苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-9

合成化合物9.2.向化合物9.1(7.0g，29mmol，1.0當量)于水(35mL)中的懸浮液中添加濃鹽酸(14mL)。將懸浮液冷卻到0℃，接著在0℃下逐滴添加含亞硝酸鈉(2.2g，31.96mmol，1.1當量)的水(7mL)且攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。在另一燒瓶中，將氰化銅(I)(3.11g，37.86mmol，1.2當量)和氰化鈉(2.13g，43.5mmol，1.5當量)于水(35mL)中的溶液加熱到70℃。重氮鹽混合物通過固體碳酸氫鈉中和且在70℃下將其逐份添加到氰化物混合物中。在70℃下加熱混合物30分鐘。完成后，將混合物冷卻到室溫且用甲苯萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其經(jīng)由急驟管柱層法析純化獲得化合物9.2(1.6g，48％)。

合成化合物9.3.在室溫下向化合物9.2(1.6g，6.37mmol，1.0當量)于甲苯(28mL)中的溶液中添加氯化銨(1.7g，31.8mmol，5.0當量)。在氮氣氛圍下緩慢添加三甲基鋁溶液(2M于甲苯中)(2.29g，31.8mmol，5.0當量)。在110℃下加熱混合物48小時。完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且添加二氧化硅繼而三氯甲烷(50mL)。將所得懸浮液攪拌30分鐘，過濾且濾餅用含20％甲醇的二氯甲烷洗滌。減壓濃縮濾液獲得粗物質(zhì)，將其用含10％乙酸乙酯的己烷濕磨獲得化合物9.3(1.6g，93％)。MS(ES):m/z 269[M+H]⁺。

合成化合物9.4.在室溫下向化合物9.3(1.3g，4.86mmol，1.0當量)和2-亞乙基丙二酸二乙酯(0.9g，4.86mmol，1.0當量)于乙醇(13mL)中的溶液中添加乙醇鈉(0.59g，8.74mmol，1.8當量)。將混合物回流3小時，接著減壓去除溶劑。經(jīng)由急驟管柱色譜法純化粗物質(zhì)獲得化合物9.4(2.6g，65％)。MS(ES):m/z 409[M+H]⁺。

合成化合物9.5.向化合物9.4(2.6g，6.37mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(60mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亞胺(1.13g，6.37mmol，1.0當量)、碳酸鉀(1.31g，9.55mmol，1.5當量)、過氧化苯甲酰(0.23g，0.955mmol，0.15當量)。在100℃下加熱混合物6小時。完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用稀HCl酸化且用乙酸乙酯萃取兩次。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥。去除溶劑且用己烷濕磨粗物質(zhì)獲得化合物9.5(2.3g，88％)。MS(ES):m/z 406.9[M+H]⁺。

合成化合物9.6.向化合物9.5(2.3g，5.66mmol，1.0當量)于甲苯(23mL)中的溶液中添加氧氯化磷(23mL)且在100℃下加熱反應(yīng)混合物45分鐘。完成后，將混合物倒入冰水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過急驟色譜法純化獲得化合物9.6(1.1g，45％)。MS(ES):m/z 424.95[M+H]⁺。

合成化合物9.7.向化合物9.6(1.1g，2.5mmol，1.0當量)于乙腈(20mL)中的溶液中添加二異丙基乙胺(0.81g，6.25mmol，2.5當量)和2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯(0.51g，2.46mmol，0.95當量)。在90℃下加熱混合物24小時。完成后，減壓濃縮混合物且用水濕磨且用乙酸乙酯萃取獲得粗物質(zhì)，將其通過急驟色譜法純化獲得9.7(0.7g，45％)。MS(ES):m/z 596[M+H]⁺。

合成化合物9.8.向9.7(0.6g，1.0mmol，1.0當量)于N,N-二甲基甲酰胺(12mL)中的溶液中添加氰化鋅(0.102g，1.0mmol，0.9當量)?；旌衔镉脷鍤饷摎?5分鐘。向此反應(yīng)混合物中添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.072g，0.08mmol，0.08當量)和[1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯-鈀(II)(0.060g，0.08mmol，0.08當量)?；旌衔镌俅蚊摎?5分鐘，接著在130℃下加熱8小時。完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得化合物9.8(0.28g，51％)MS(ES):m/z 541[M+H]⁺。

合成化合物9.9.在100℃下加熱化合物9.8(0.17g，0.314mmol，1.0當量)和二氧化硒(0.069g，0.628mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液24小時。經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗化合物9.9(0.17g)，其原樣用于下一步驟。

合成化合物9.10.向1.8(0.17g，0.306mmol，1.0當量)于二氯甲烷(1.5mL)和甲醇(0.8mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.056g，0.33mmol，1.1當量)且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.059g，0.91mmol，3.0當量)且攪拌16小時。完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物9.10(0.1g，49％)。MS(ES):m/z 660[M+H]⁺。

合成化合物I-9.在70℃下加熱化合物9.10(0.098g，0.14mmol，1.0當量)于三氟乙酸(1.5mL)中的溶液5小時。完成后，濃縮混合物且用乙酸乙酯稀釋殘余物且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。減壓去除溶劑獲得粗物質(zhì)，將其通過制備型HPLC純化獲得I-9(0.024g，53％)。MS(ES):m/z 454(M)⁺，LCMS純度：100％，HPLC純度：99％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.3(s,1H),9.19(s,1H),8.94(s,1H),8.27(s,2H),7.60-7.58(d,2H),7.23-7.20(d,2H,),4.5(s,2H),3.52(s,2H)。

實例10.合成2-(4-((2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-10

合成化合物I-10.以化合物I-4為起始物質(zhì)，使用與實例7中所述相同的方案以69％的產(chǎn)率獲得化合物I-10。MS(ES):m/z 413[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.33(s,1H),9.0(s,1H),8.51(s,1H),7.65-7.63(d,1H),7.58-7.54(m,2H),7.48-7.46(d,1H),7.41-7.36(t,1H),7.23-7.20(m,2H)4.49(s,2H),3.52(s,2H)。

實例11.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺，I-11

合成化合物11.1在0℃到5℃下向I-2(60mg，0.15mmol，1.0當量)于無水THF(4.0mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亞胺(43.5mg，0.22mmol，1.5當量)、1-羥基苯并三唑(24.5mg，0.18mmol，1.2當量)且在相同溫度下攪拌20分鐘。在0℃到5℃下向上述反應(yīng)混合物中添加4-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(39mg，0.19mmol，1.3當量)和二異丙基乙胺(78mg，0.6mmol，4.0當量)。使反應(yīng)混合物升溫到室溫且攪拌24小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冰冷的水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過急驟管柱色譜法純化粗物質(zhì)獲得48mg化合物11.1(55％)。MS(ES):m/z 579[M+H]⁺。

合成化合物I-11.在0℃下向化合物11.1(48mg，0.08mmol，1.0當量)于無水二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中添加三氟乙酸(0.3mL)。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，在旋轉(zhuǎn)式蒸發(fā)器上去除溶劑。將所獲得的粗物質(zhì)溶解于甲醇(3.0mL)中且添加四烷基碳酸銨(聚合物支撐)直到獲得pH＝7為止。經(jīng)密理博(Millipore)過濾漏斗過濾反應(yīng)混合物且減壓去除溶劑獲得40mg(98％)呈灰白色固體狀的化合物I-11。MS(ES):m/z 479[M+H]¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.89(s,1H),8.21-8.19(d,1H),7.66-7.64(d,2H),7.62-7.56(m,1H,),7.28-7.21(m 4H),4.47(s,2H),3.71(bs,1H),3.25-3.12(m,4H),2.82-2.77(t,2H),1.82-1.79(d,2H),1.52-1.44(m,2H)。

實例12.合成N-(氮雜環(huán)丁-3-基)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰胺，I-12

使用實例11中所描述的相同程序以29％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-12。MS(ES):m/z 452[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.04(s,1H),8.90(s,1H)。8.84(s,1H),8.36(bs,1H),7.67-7.65(d,2H,),7.61-7.60(d,1H),7.28-7.21(m,4H),4.52(s,1H),4.45(s,1H),3.83-3.82(d,2H),3.63(s,2H),3.38(s,2H),3.17(s,1H)。

實例13.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(哌啶-4-基甲基)乙酰胺，I-13

使用實例11中所描述的相同程序以78％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-13。MS(ES):m/z 493[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H)。7.99(s,1H),8.36(bs,1H),7.66-7.58(m,3H,),7.28-7.20(m 4H),4.47(s,2H),3.36-3.34(s,2H),2.90-2.87(m,4H),2.36-2.30(m,2H),1.53-1.50(d,2H),0.99(m,2H)。

實例14.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙酰胺，I-14

使用實例11中所描述的相同程序以78％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-14。MS(ES):m/z 491[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.03(s,1H),8.89(s,1H)。8.23-8.22(d,1H),7.66-7.58(m,3H,),7.28-7.24(t,2H),7.20-7.18(d,2H)4.47(s,2H),3.98-3.97(d,1H),3.71-3.65(t,2H),3.39(s,2H),2.33(bs,4H),2.05-1.99(d,2H)。

實例15.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-(2-(羥基甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-15

使用實例8中所描述的程序以48％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-15。MS(ES):m/z 480(M+H)⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.05(s,1H),8.89(s,1H)。7.68-7.65(m,2H),7.63-7.57(m,1H,),7.28-7.24(t,2H),7.21-7.18(m,2H),4.98-4.73(m,1H)4.47(s,2H),3.92(bs,1H),3.71-3.65(m,2H),3.47-3.39(m,2H),3.27-3.21(m,2H),1.91-1.76(m,4H)。

實例16.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-(2-(羥基-甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5，I-16

使用實例8中所描述的程序以61％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-16。MS(ES):m/z 480[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H)。7.68-7.59(m,3H),7.28-7.19(m,4H),4.98-4.73(t,1H),4.75-4.72(t,1H)4.47(s,2H),3.92(bs,1H),3.65(s,2H),3.47-3.41(m,2H),3.29-3.21(m,2H),1.93-1.77(m,4H)。

實例17.合成化合物I-17。

使用實例7中所描述的方案由化合物I-18獲得化合物I-17。MS(ES):m/z 398[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.25(s,1H),8.88(s,1H),8.85(s,1H),8.07-8.05(d,1H),7.61-7.57(m,1H),7.33-7.24(m,3H),4.49(s,2H),3.67(s,2H)。

實例18.合成化合物2-(5-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)乙酸甲酯，I-18

合成化合物18.2.在0℃下向化合物18.1(2.5g，15.8mmol，1.00當量)于無水DMF(25mL)中的溶液中添加氫化鈉(于礦物油中的60％懸浮液)(1.45g，36.2mmol，2.3當量)且在室溫下攪拌懸浮液30分鐘。在0℃下將丙二酸叔丁酯甲酯(3.3g，18.9mmol，1.2當量)逐滴添加到上述反應(yīng)混合物中。在相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時。將混合物倒入水中且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。用水和鹽水洗滌經(jīng)合并的有機層。接著經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓去除溶劑。通過管柱色譜法純化粗物質(zhì)獲得化合物18.2(2.4g，51％)。MS(ES)m/z＝297[M+H]⁺。

合成化合物18.3.在室溫下在氮氣氛圍下向Pd-C(250mg，10mol％)于甲醇中的懸浮液中添加18.2(2.4g，8.1mmol，1.0當量)。使氫氣鼓泡通過反應(yīng)混合物直到反應(yīng)完成為止。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)硅藻土過濾且用甲醇洗滌。減壓去除溶劑獲得化合物18.3(2.05g，95％)。MS(ES)m/z＝267[M+H]⁺。

合成化合物18.4.在氬氣氛圍下向4-氯-2-(2,6-二氟苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯(0.26g，0.8mmol，1.0當量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(97.0mg，0.16mmol，0.2當量)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(76mg，0.08mmol，0.1當量)、碳酸銫(0.4g，1.2mmol，1.5當量)和化合物18.3(0.22g，0.8mmol，1.0當量)?；旌衔镌跉鍤庀旅摎?5分鐘。將反應(yīng)混合物加熱到90℃持續(xù)4小時。反應(yīng)完成后，混合物在室溫下用乙酸乙酯(100mL)稀釋且經(jīng)硅藻土過濾。用水和鹽水溶液洗滌有機層，接著經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓去除溶劑。通過管柱色譜法純化粗物質(zhì)獲得化合物18.4(240mg，53％)。MS(ES)m/z＝543[M+H]⁺。

合成化合物18.5.在100℃下加熱化合物18.4(0.3g，0.55mmol，1.0當量)、二氧化硒(0.12g，1.1mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，過濾混合物且減壓濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物18.5(0.3g)，其未經(jīng)進一步純化即原樣用于下一步驟。

合成化合物18.6.向18.5(1.2g，2.1mmol，1.0當量)于二氯甲烷(10.0mL)和甲醇(5.0mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.36g，2.1mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘。在0℃下將氰基硼氫化鈉(0.4g，6.4mmol，3.0當量)添加到上述反應(yīng)混合物中。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌過夜。完成后，在高度真空下濃縮反應(yīng)混合物。將所獲得的殘余物倒入水(25mL)中且用乙酸乙酯(100mL×3)萃取產(chǎn)物。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法使用含30％乙酸乙酯的己烷作為移動相純化獲得化合物18.6(430mg，30％)。MS(ES):m/z＝662[M+H]⁺。

合成化合物I-18.在80℃下加熱化合物18.6(0.43g，0.6mmol，1.0當量)于三氟乙酸(4.3mL)中的溶液7小時。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑。所獲得的殘余物用乙酸乙酯(200mL)稀釋且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過急驟管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得I-18(180mg，67％)。MS(ES):m/z 412[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.30(s,1H),8.90(d,2H)。8.14-8.11(dd,1H),7.62-7.58(m,1H),7.39-7.36(d,1H),7.28-7.24(t,2H)4.49(s,2H),3.83(s,2H),3.62(s,3H)。

實例19.合成化合物2-(5-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺，I-19

使用實例11中所描述的相同程序以85％的產(chǎn)率由化合物I-19合成化合物I-19。MS(ES):m/z 480[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.24(s,1H),8.88(s,1H)。8.84-8.83(d,1H),8.11-8.09(d,1H),8.05-8.02(dd,1H,),7.61-7.57(m 1H),7.30-7.24(m,3H),4.49(s,2H),3.66-3.63(t,1H),3.55(s,2H),3.02-2.99(d,2H),2.64-2.58(t,2H),1.74-1.71(d,2H),1.37-1.32(m,2H)。

實例20.合成2-(4-((2-(2-氯苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-乙基乙酰胺，I-20

使用實例8中所描述的方案以63％的產(chǎn)率由化合物I-7合成化合物I-20。MS(ES):m/z 422[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.00(s,1H),8.85(s,1H),8.01-8.00(d,1H),7.75-7.73(d,3H),7.61-7.59(d,1H,),7.53-7.45(m,2H),7.23-7.21(d,2H)4.46(s,2H),3.65(s,2H),3.06-3.03(q,2H),1.02-0.98(t,3H)。

實例21.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-(對甲苯基氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-21

合成化合物21.1.在氬氣氛圍下向化合物2.5(0.2g，0.64mmol，1.0當量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(74.0mg，0.12mmol，0.2當量)、三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(58mg，0.064mmol，0.1當量)、碳酸銫(0.31g，0.96mmol，1.5當量)和4-甲基苯胺(75mg，0.7mmol，1.1當量)?；旌衔镌跉鍤庀旅摎?5分鐘。在90℃下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，混合物在室溫下用乙酸乙酯(100mL)稀釋且經(jīng)硅藻土過濾。有機層用水和鹽水洗滌，接著經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物獲得純21.1(70mg，29％)。MS(ES)m/z＝384[M+H]⁺。

合成化合物21.2.在100℃下加熱化合物21.1(70mg，0.18mmol，1.0當量)、二氧化硒(41mg，0.36mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(1.5mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，濾過混合物且減壓濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物21.2(7mg，96％)，其未經(jīng)進一步純化即原樣用于下一步驟。

合成化合物21.3.向化合物21.2(70mg，0.17mmol，1.0當量)于二氯甲烷(2.0mL)和甲醇(1.0mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(32mg，0.19mmol，1.1當量)且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下將氰基硼氫化鈉(32mg，0.51mmol，3.0當量)添加到上述反應(yīng)混合物中。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌過夜。完成后，在高度真空下濃縮混合物。將所獲得的殘余物倒入水(20mL)中且用乙酸乙酯(40mL×3)萃取產(chǎn)物。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得呈黃色固體狀的化合物21.3(39mg，44％)。MS(ES):m/z＝503[M+H]⁺。

合成化合物I-21.在80℃下加熱21.3(39mg，0.08mmol，1.0當量)于三氟乙酸(0.5mL)中的溶液5小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮混合物。所獲得的殘余物用乙酸乙酯(50mL)稀釋且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得I-21(25mg，91％)；MS(ES):m/z 352[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.00(s,1H),8.86(s,1H)。7.62-7.55(m,3H),7.29-7.23(m,2H),7.17-7.15(d,2H),4.47(s,2H),2.33(s,3H)。

實例22.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-甲基-N-(哌啶-4-基)乙酰胺，I-22

使用實例11中所描述的方案以94％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-22。MS(ES):m/z 493[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.05(s,1H),8.89(s,1H),7.69-7.67(d,1H),7.62-7.56(m,1H),7.28-7.17(m,4H,),4.47(s,2H),3.65(s,2H),3.17-3.07(m,2H),2.89-2.73(m,5H),1.68-1.61(m,2H),1.52-1.40(m,2H)。

實例23.合成2-(5-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)吡啶-2-基)-N-乙基乙酰胺，I-23

使用實例8中所描述的程序以41％的產(chǎn)率由化合物I-17合成化合物I-23。MS(ES):m/z 425[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.24(s,1H),8.88(s,1H),8.848-8.842(d,1H),8.07-8.02(m,2H),7.63-7.55(m,1H,),7.30-7.23(m,3H),4.48(s,2H),3.53(s,2H),3.10-3.03(q,2H),1.03-0.99(t,3H)。

實例24.合成(R)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(哌啶-3-基)乙酰胺，I-61

合成化合物24.1在0℃到5℃下向化合物I-2(0.15g，0.378mmol，1.0當量)于無水THF(2mL)中的溶液中添加1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)-碳化二亞胺(0.108g，0.568mmol，1.5當量)、1-羥基苯并三唑(0.61g，0.453mmol，1.2當量)且攪拌溶液20分鐘。在0℃到5℃下向上述反應(yīng)混合物中添加(R)-3-氨基哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.113g，0.567mmol，1.5當量)和二異丙基乙胺(0.32mL，1.89mmol，5.0當量)。使反應(yīng)混合物升溫到室溫且攪拌24小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冰冷的水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗物質(zhì)獲得化合物24.1(0.087g，39％)。MS(ES):m/z 579[M+H]⁺。

合成化合物I-61在0℃下向化合物24.1(0.087vg，0.150mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(1.0mL)中的溶液中添加二噁烷-HCl(2mL)。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，在高度真空下濃縮混合物。將所獲得的粗產(chǎn)物鹽溶解于甲醇(3.0mL)中且添加四烷基碳酸銨(聚合物支撐)直到獲得中性pH為止。在45℃下經(jīng)玻璃粉過濾反應(yīng)混合物且減壓去除溶劑獲得純I-61(0.070g，97％)。MS(ES):m/z 479.26[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.05(s,1H),8.9(s,1H),8.10-8.08(d,1H),7.66-7.64(d,2H),7.29-7.21(m 4H),4.47(s,2H),3.67-3.43(bs,1H),3.41-3.39(s,2H),2.98-2.60(m,2H),2.43-2.4(m,1H),1.74-1.66(m,2H),1.47-1.36(m,2H),1.17-1.14(m,1H),1.16-1.11(m,1H),1.09-1.07(d,1H)。

實例25.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基-2-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)乙基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-62

使用實例8中所描述的程序由化合物I-2以37％的產(chǎn)率合成化合物I-62。MS(ES):m/z 478.16[M+H]⁺,％,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.05(s,1H),8.88(s,1H),7.67-7.65(d,2H),7.61-7.58(m,1H),7.28-7.24(t,2H),7.20-7.18(d,2H),4.66-4.64(m,4H),4.47(s,2H),4.33(s,2H),4.0(s,2H),3.34(s,2H)。

實例26.合成(R)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(1-羥基丙-2-基)乙酰胺，I-63。

使用實例8中所描述的方案以47％的產(chǎn)率由化合物I-2制備化合物I-63。MS(ES):m/z 454.21[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.87(s,1H),7.83-7.81(d,1H),7.66-7.64(d,2H),7.59-7.57(m,1H),7.28-7.20(m,4H),4.66(s,1H),4.47(s,2H),3.74-3.70(m,1H),3.35-3.31(m,2H),3.23-3.21(m,1H),1.02-1.00(d,3H)。

實例27.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-(3-甲基(N-嗎啉基))-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-64

使用實例8中所描述的方案以37％的產(chǎn)率由化合物I-2制備化合物I-64。MS(ES):m/z 480.21[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.05(s,1H),8.88(s,1H),7.69-7.67(d,2H),7.63-7.56(m,1H),7.28-7.17(m,4H),4.47(s,2H),4.36(bs,1H),4.06-4.02(d,1H),3.81-3.74(m,2H),3.64(s,2H),3.41-3.38(d,1H),3.24-3.22(d,2H),1.12-1.08(m,3H)。

實例28.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)乙酰胺，I-65

使用實例8中所描述的方案以37％的產(chǎn)率由化合物I-2制備化合物I-65。MS(ES):m/z 480.16[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),8.04(s,1H),7.66(bs,2H),7.60-7.59(m,1H),7.33-7.23(m,3H),4.47(s,2H),3.81-3.79(d,2H),3.72(bs,1H),3.34-3.33(m,3H),1.69-1.66(d,2H),1.38(bs,2H)。

實例29.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-(N-嗎啉基)-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-66

使用實例8中所描述的方案以34％的產(chǎn)率由化合物I-2制備化合物I-66。MS(ES):m/z 466.2[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.05(s,1H),8.88(s,1H)。7.69-7.67(d,2H),7.62-7.57(m,1H),7.29-7.26(m,2H),7.21-7.19(d,2H),4.47(s,2H),3.67(s,2H),3.53-3.42(m,8H)。

實例30.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-67。

使用實例8中所描述的程序以44％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-67。MS(ES):m/z 479.2[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.05(s,1H),8.89(s,1H)。7.68-7.66(d,2H),7.63-7.57(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.20-7.18(d,2H),4.47(s,2H),3.66(s,2H),3.46(bs,4H),2.23(bs,4H),2.15(s,3H)。

實例31.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸，I-71。

合成化合物31.2.向31.1(2g，17.68mmol，1.0當量)于DMF(20mL)中的溶液中添加碳酸鉀(4.88g，35.37mmol，2.0當量)和溴乙酸叔丁酯(4.14g，21.22mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，其產(chǎn)生純化合物31.2(4g，99.5％)。

合成化合物31.3.向31.2(2.5g，11.16mmol，1.0當量)于甲醇(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.2g，10％w/w)，反應(yīng)混合物在氫氣下鼓泡3小時。起始物質(zhì)耗盡后，經(jīng)硅藻土床過濾混合物。減壓濃縮濾液獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得31.3(2g，92.2％)。MS(ES):m/z 197.9[M+H]⁺。

合成化合物31.4.向4-氯-2-(2,6-二氟苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯、2.5(0.5g，1.60mmol，1.0當量)于乙腈(7mL)中的溶液中添加二異丙基乙胺(0.82mL，4.80mmol，3.0當量)和2-(4-氨基-1H-吡唑-1-基)乙酸叔丁酯(0.284g，1.44mmol，0.9當量)。將混合物在100℃下加熱15小時。完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物且將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物31.4(0.550g，72.65％)。MS(ES):m/z 474.2[M+H]⁺。

合成化合物31.5.在90℃下加熱化合物31.4(0.550g，1.160mmol，1.0當量)和二氧化硒(0.257g，2.320mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液直到起始物質(zhì)耗盡為止。經(jīng)硅藻土過濾混合物且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物31.5(0.540g)，其原樣用于下一步驟。

合成化合物31.6.向化合物31.5(0.550g，1.127mmol，1.0當量)于二氯甲烷(3mL)和甲醇(1.5mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.206g，1.239mmol，1.1當量)且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.212g，3.381mmol，3.0當量)且攪拌反應(yīng)物過夜。完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物31.6(0.350g，52.4％)。MS(ES):m/z 593.24[M+H]⁺。

合成化合物I-71.在70℃下加熱化合物31.6(0.350g，0.590mmol，1.0當量)于三氟乙酸(3.0mL)中的溶液5小時。完成后，濃縮反應(yīng)混合物，用乙醚濕磨殘余物獲得固體化合物，將其進一步用戊烷洗滌。在真空中干燥所得固體獲得2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)乙酸，化合物I-71(0.125g，50.40％)。MS(ES):m/z 387.1[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ13.02(s,1H),9.29(s,1H),8.74(s,1H),8.05(s,1H),7.85(s,1H),7.63-7.57(m,1H,),7.28-7.24(t,2H),4.91(s,2H),4.44(s,2H)。

實例32.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((1-(2-(2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-68。

合成化合物I-68.向1(0.050g，0.129mmol，1當量)于無水THF(2ml)中的溶液中添加1-乙基-3-(3二甲基氨基丙基)-碳化二亞胺(0.037g，0.1942mmol，1.5當量)、羥基苯并三唑(0.023g，0.155mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。在室溫下向上述反應(yīng)混合物中添加(S)-吡咯烷-2-基甲醇(0.017g，0.168mmol，1.3當量)和二-異丙基乙胺(0.066g，0.518mmol，4當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物24小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用碳酸氫鈉水溶液繼而鹽水溶液洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗物質(zhì)獲得(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((1-(2-(2-(羥甲基)吡咯烷-1-基)-2-氧代基乙基)-1H-吡唑-4-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，化合物I-68。MS(ES):m/z 470.1[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.28(s,1H),8.75(s,1H),7.99-7.57(d,1H),7.83-7.82(d,1H),7.63-7.56(m,1H,),7.28-7.24(t,2H),5.08-5.07(d,1H),4.97-4.96(d,2H),4.72(bs,1H),4.73(s,2H),4.07-4.05(d,1H),3.91(bs,1H),3.45-3.42(m,2H),3.30-3.28(m,1H),1.94-1.80(m,4H)。

實例33.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-乙基乙酰胺，I-69。

使用實例32中所描述的方案以18％的產(chǎn)率由化合物I-71制備化合物I-69。MS(ES):m/z 414.1[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.29(s,1H),8.75(s,1H),8.07-8.04(m,1H),7.84(s,1H,),7.59(bs,1H),7.26(bs,2H),4.69(s,2H),4.43(s,2H),3.9-3.6(m,2H),3.07(bs,2H),1.00(t,3H)。

實例34.合成(R)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-1H-吡唑-1-基)-N-(1-羥基丙-2-基)乙酰胺，I-70。

使用實例32中所描述的程序以17.4％的產(chǎn)率由化合物I-71制備化合物I-70。MS(ES):m/z 444.1[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.28(s,1H),8.75(s,1H),8.0(s,1H),7.95-7.93(d,1H),7.83(s,1H,),7.61-7.58(m,1H),7.28-7.24(t,2H),4.75-4.71(m,3H),4.43(s,2H),3.75-3.72(m,1H),3.26-3.22(m,1H),1.03-1.01(d,2H)。

實例35.合成N-(氮雜環(huán)丁-3-基甲基)-2-(4-((2-(2,6-二氟-苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-苯基)乙酰胺，I-72。

使用實例11中所描述的方案以59％的產(chǎn)率由化合物I-2制備化合物I-72。MS(ES):m/z 465.26[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.89(s,1H)。8.41(s,1H),8.25(bs,1H),7.71-7.67(d,2H),7.62-7.56(m,1H),7.28-7.21(m,3H),4.47(s,2H),3.80-3.76(t,2H),3.56-3.53(m,2H),3.39(s,2H),3.26-3.23(t,2H),2.84-2.82(bs,2H)。

實例36.合成(R)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，I-73。

使用實例24中所描述的程序以96％的產(chǎn)率由化合物I-2制備化合物I-73。MS(ES):m/z 465[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.89(s,1H),8.20-8.18(d,1H),7.66-7.64(d,2H),7.59-7.56(m,1H,),7.28-7.20(m 4H),4.47(s,2H),4.06(bs,1H),3.07(bs,1H),3.34(s,2H),2.57-2.54(m,1H),2.96-2.90(m,2H),2.80-2.70(m,2H),1.93-1.85(m,1H),1.55-1.50(m,1H)。

實例37.合成(S)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(1羥基丙-2-基)乙酰胺，I-74。

使用實例8中所描述的程序以55％的產(chǎn)率由化合物I-2制備化合物I-74。MS(ES):m/z 454.21[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),7.84-7.82(d,1H),7.66-7.64(d,2H),7.59-7.57(m,1H),7.28-7.20(m,4H),4.7-1.67(t,1H),4.47(s,2H),3.74-3.70(m,1H),3.23-3.18(m,1H),1.28-1.24(m,2H),1.02-1.00(d,3H)。

實例38.合成(S)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2-羥基-丙基)乙酰胺，I-75。

使用實例8中所描述的方案以54％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-75。MS(ES):m/z 454.16[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),7.99-7.96(t,1H),7.66-7.64(d,2H),7.61-7.57(m,1H),7.29-7.22(m,4H),4.67-4.66(d,1H),4.47(s,2H),3.63-3.60(m,1H),3.39(s,2H),3.0-2.96(m,2H),0.99-0.98(d,3H)。

實例39.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)乙酰胺，I-76。

使用實例8中所描述的程序以45％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-76。MS(ES):m/z 468.16[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.03(s,1H),8.87(s,1H),7.87-7.84(t,1H),7.66-7.64(d,2H),7.61-7.57(m,1H),7.28-7.23(m,4H),4.47-4.43(d,3H),3.43(s,2H),3.01-3.00(d,2H),1.01(s,6H)。

實例40.合成(R)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2-羥基-丙基)乙酰胺，I-77。

使用實例8中所描述的程序以61％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-77。MS(ES):m/z 454.16[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),7.99-7.96(t,1H),7.66-7.61(d,2H),7.59-7.58(m,1H),7.28-7.21(m,4H),4.68-4.66(d,1H),4.47(s,2H),3.64-3.59(m,1H),3.39(s,2H),3.0-2.96(m,2H),0.99-0.97(d,3H)。

實例41.合成4-((4-(2-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-78。

使用實例8中所描述的程序以54％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-78。MS(ES):m/z 529.23[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.05(s,1H),8.88(s,1H),7.68-7.66(d,2H),7.63-7.56(m,1H),7.28-7.23(m,2H),7.20-7.18(d,2H),6.26-5.98(m,1H),4.47(s,2H),3.66(s,2H),3.49-3.43(m,4H),2.75-2.66(m,2H),2.46-2.42(m,4H)。

實例42.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2-羥基-乙基)乙酰胺，I-79。

使用實例8中所描述的程序以38％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-79。MS(ES):m/z 440.15[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),8.02(t,1H),7.66-7.64(d,2H),7.59-7.56(m,1H),7.28-7.2(m,4H),4.68-1.66(t,1H),4.47(s,2H),3.4-3.37(m,4H),3.1-3.01(m,2H)。

實例43.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-乙基乙酰胺，I-80。

使用實例8中所描述的程序以56％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-80。MS(ES):m/z[424.10][M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.88(s,1H),7.99(m,1H),7.66-7.64(d,2H),7.61-7.57(m,1H),7.28-7.20(m,4H),3.32(s,2H),3.08-3.01(q,2H),1.0(t,3H)。

實例44.合成(R)-2-(4-((2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(吡咯烷-3-基)乙酰胺，I-81。

使用實例11中所描述的程序以89％的產(chǎn)率由化合物I-4合成化合物I-81。MS(ES):m/z[481.21][M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.09(bs,1H),8.89(s,1H)。8.26-8.24(d,1H),7.64-7.62(d,2H),7.59-7.53(m,1H),7.49-7.47(d,1H),7.41-7.37(t,1H),7.22-7.20(d,2H),4.48(s,2H),4.16-4.12(m,1H),3.36-3.3(m,3H),3.18-2.96(m,3H),2.78-2.74(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.7-1.63(m,1H)。

實例45.合成2-(4-((2-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-82

合成化合物45.2.將化合物45.1(2g，10.57mmol，1.00當量)、NH₄Cl(0.58g，11.63mmol，1.1當量)溶解于甲苯(40ml)中。在室溫下將三甲鋁溶液(于甲苯中的2.0M溶液)(5.8ml，11.63mmol，1.1當量)逐滴添加到上述反應(yīng)混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時，接著回流過夜。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)甲苯且用含10％甲醇的二氯甲烷(40mL)稀釋殘余物。將硅膠(2.0g)添加到此反應(yīng)混合物中且在環(huán)境溫度下攪拌30分鐘。30分鐘后，過濾漿料且用二氯甲烷和甲醇洗滌，真空濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物，將其使用含20％乙酸乙酯的己烷(50mL)濕磨純化。過濾出所獲得的固體且真空干燥獲得呈白色固體狀的化合物45.2(2.0g，91％)，MS(ES):m/z[207][M+H]⁺。

合成化合物45.3.向化合物45.2(2.0g，9.7mmol)于乙醇(40ml)中的溶液中添加亞乙基丙二酸二乙酯(1.63g，8.7mmol，0.9當量)繼而添加乙醇鈉(1.2g，17.5mmol，1.81當量)。在氬氣氛圍下將反應(yīng)混合物加熱到回流2小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物且用乙酸乙酯稀釋殘余物且用水和鹽水洗滌。分離有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物45.3(2.1g，62％)，MS(ES):m/z[347][M+H]⁺。

合成化合物45.4向化合物45.3(2.0g，5.77mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加碳酸鉀(1.2g，8.65mmol，1.5當量)、N-溴丁二酰亞胺(1.0g，5.77mmol，1.0當量)和過氧化苯甲酰(0.28g，1.15mmol，0.2當量)。在回流下加熱反應(yīng)混合物直到起始物質(zhì)耗盡為止。反應(yīng)完成后，添加水且用乙酸乙酯(2×50ml)萃取產(chǎn)物且分離有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得純化合物45.4(1.5g，75％)。MS(ES):m/z[345][M+H]⁺。

合成化合物45.5.將化合物45.4(0.22g，1.00當量)于二氯乙烷(2ml)和氧氯化磷(2mL)中的溶液加熱到回流3小時。反應(yīng)完成后，濃縮混合物且用冰水逐滴淬滅殘余物。用二氯甲烷萃取所得產(chǎn)物(2×10mL)。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物45.5(0.15g)；MS(ES):m/z[363.7][M+H]⁺。

合成化合物45.6.在90℃下加熱化合物45.5(0.15g，0.41mmol，1.00當量)、2-(4-氨基苯基)乙酸叔丁酯(0.85g，0.41mmol，1.00當量)和二異丙基乙胺(0.16g，1.24mmol，3.0當量)于乙腈(2mL)中的溶液16小時。將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且倒入水中。用乙酸乙酯(20mL×3)萃取產(chǎn)物。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。經(jīng)由管柱管柱純化殘余物獲得化合物45.6(0.15g，68％)MS(ES):m/z[534.2][M+H]⁺。

合成化合物45.7.在100℃到105℃下攪拌化合物45.6(0.15g，0.28mmol，1.00當量)、二氧化硒(0.062g，0.56mmol，2.00當量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，所得溶液經(jīng)硅藻土過濾且用1,4-二噁烷洗滌。減壓濃縮濾液獲得呈淡黃色半固體狀的化合物45.7(0.15g，定量)，其原樣用于下一步驟。MS(ES):m/z[548.5][M+H]⁺。

合成化合物45.8.在室溫下向化合物45.7(0.15g，0.27mmol，1.00當量)于二氯甲烷:甲醇混合物(10mL，2:8)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.06g，0.35mmol，1.3當量)且攪拌30分鐘。30分鐘后，在0℃到10℃下添加氰基硼氫化鈉(0.068g，1.092mmol，4.0當量)。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌過夜。完成后，用水稀釋反應(yīng)物且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取產(chǎn)物且用鹽水洗滌。干燥經(jīng)合并的有機層且真空濃縮。經(jīng)由急驟管柱色譜法純化殘余物獲得化合物45.8(0.015g，8.3％)。MS(ES):m/z[653.2][M+H]⁺。

合成化合物I-82.在回流溫度下攪拌45.8(0.015g，0.229mmol，1.00當量)于三氟乙酸(2mL)中的溶液3到4小時。反應(yīng)完成后，在40℃下減壓濃縮混合物。用乙醚:甲醇(9.5:0.5)溶液濕磨殘余物獲得純2-(4-((2-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，化合物I-82(0.050g，49％)。MS(ES):m/z[447][M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.11(s,1H)。8.93(s,1H),7.78-7.75(m,3H),7.62-7.60(d,2H,),7.21-7.19(d,2H),4.48(s,2H),3.51(s,2H)。

實例46.合成2-(4-((2-(2-氟-6-(三氟甲基)苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(哌啶-4-基)乙酰胺，I-83。

使用實例11中所描述的程序以79％的產(chǎn)率由化合物I-4制備化合物I-83。MS(ES):m/z[529.18][M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.10(s,1H),8.92(s,1H),8.6-8.14(d,1H),7.93-7.88(bs,1H),7.75-7.72(m,3H),7.60-7.58(d,2H),7.20-7.18(d,2H),4.48(s,2H),3.75(bs,1H),3.34(s,2H),3.20-3.17(m,2H),2.91-2.85(t,2H),1.85-1.82(m,2H),1.51-1.46(m,2H)。

實例47.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-(1,1-二氧離子基硫(N-嗎啉基))-2-氧代基乙基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-84。

使用實例8中所描述的程序以57％的產(chǎn)率由化合物I-2合成化合物I-84。MS(ES):m/z[514.17][M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.06(s,1H),8.89(s,1H),7.70-7.68(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.28-7.20(m,4H),4.47(s,2H),3.87(bs,4H),3.14-3.10(d,4H),2.96-2.94(m,2H)。

實例48.合成2-(4-((2-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，I-85。

合成化合物48.2. 6.1(0.1g，0.25mmol，1.00當量)、3,5-二氟-4-(三丁基錫烷基)吡啶(0.134g，0.33mmol，1.30當量)和銅氧化物(0.003g，0.025mmol，0.10當量)于1,4-二噁烷中的溶液用氬氣脫氣30分鐘。將四(三苯基膦)鈀(0)添加到反應(yīng)混合物中且再次脫氣20分鐘。反應(yīng)混合物接著在120℃下經(jīng)受微波30分鐘。反應(yīng)完成后，添加水且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取產(chǎn)物，且分離有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮。粗產(chǎn)物通過管柱色譜法純化，用于獲得純化合物48.2(0.038g，54.14％)。MS(ES):m/Z[471.21][M+H]⁺。

合成化合物48.3.向48.2(0.250g，0.5mmol，1.0當量)于二噁烷(5mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.118g，1.0mmol，2.0當量)且將其在100℃下加熱6小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土床過濾反應(yīng)混合物以去除無機雜質(zhì)。濃縮濾液獲得粗化合物48.3，其原樣用于下一步驟中。(0.25g，97.11％)；MS(ES):m/z 484.16[M+H]⁺。

合成化合物48.4.在室溫下攪拌48.3(0.25g，0.51mmol，1.00當量)于二氯甲烷(2.5mL)和甲醇(1.25mL)中的溶液5分鐘。將2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.094g，0.56mmol，1.1當量)添加到其中且攪拌反應(yīng)物30分鐘。接著在0℃下冷卻反應(yīng)混合物且將氰基硼氫化鈉緩慢添加到其中且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時。反應(yīng)完成后，添加水且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取產(chǎn)物。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物48.4。(0.19g，61.0％)，MS(ES):m/z[604.23][M+H]⁺。

合成化合物I-85.在回流溫度下攪拌化合物48.4(0.18g，0.4mmol，1.00當量)于三氟乙酸(2.0mL)中的溶液4小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮反應(yīng)混合物。用乙醚:甲醇(9.5:0.5)溶液濕磨殘余物獲得2-(4-((2-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酸，化合物I-85。(0.045g，37.9％)；MS(ES):m/z[398.09][M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.303(s,1H),9.161(1H,s),8.956(1H,S),8.735(2H,s),7.660-7.681(1H,d),7.231-7.252(1H,d),4.502(1H,s),3.554(2H,s)。

實例49.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，中間物49.8。

合成化合物49.2.將49.1(2g，9.5mmol，1.0當量)的溶液溶解于無水THF(4ml)中。將其冷卻到-78℃且攪拌15分鐘。添加THF(20mL，19.6mmol，2.1當量)中的雙(三甲基硅烷基)氨基鋰1M溶液且在-50℃到-20℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時。在-20℃下添加2-溴乙腈(1.37g，11.48mmol，1.2當量)。接著在-10℃下在氬氣氛圍下攪拌反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，添加水且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取產(chǎn)物，且分離有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮。純化粗產(chǎn)物用于獲得純化合物49.2(0.5g，21.07％)。MS(ES):m/z[246.92][M+H]⁺。

合成化合物49.3.向化合物49.3(2.3g，9.2mmol)于乙醇氨(20ml)中的溶液中添加阮尼鎳(Raney Nickel)(2g)。在30psi氫下攪拌反應(yīng)混合物24小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮獲得純化合物49.3(1.1g，61.25％)MS(ES):m/z[177.1][M+H]⁺。

合成化合物49.5.向4-氯-2-(2,6-二氟苯基)-6-甲基嘧啶-5-甲酸乙酯、2.5(0.250g，0.79mmol，1.0當量)和化合物49.3(0.126g，0.76mmol，0.9當量)于乙腈(2.5mL)中的溶液中添加二異丙基乙胺(0.309g，2.3mmol，4當量)。在回流下加熱反應(yīng)混合物24小時。反應(yīng)完成后，添加水且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取產(chǎn)物，分離有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮。通過急驟管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物49.5(0.175g，48.38％)。MS(ES):m/Z[453.16][M+H]⁺。

合成化合物49.6.向化合物49.4(0.19g，0.4mmol，1.0當量)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.093g，0.84mmol，2.0當量)。反應(yīng)物加熱100℃回流6小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物以去除無機雜質(zhì)。濃縮濾液獲得粗化合物49.6，其原樣用于下一步驟中。(0.19g，97.0％)；MS(ES):m/z[466.15][M+H]⁺。

合成化合物49.7.在室溫下攪拌49.6(0.36g，0.77mmol，1.00當量)10V二氯甲烷(3.6mL)和甲醇(1.8mL)的溶液5分鐘。將2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.142g，0.85mmol，1.1當量)添加到其中且攪拌30分鐘。接著在0℃下冷卻反應(yīng)混合物且將氰基硼氫化鈉緩慢添加到其中且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時。反應(yīng)完成后，添加水且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取產(chǎn)物。合并有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗化合物49.7，其原樣用于下一步驟中。(0.36g，97％)，MS(ES):m/Z[572.3][M+H]⁺。

合成化合物49.8.在回流溫度下攪拌化合物49.7(0.18g，0.31mmol，1.00當量)于三氟乙酸(1.8mL)中的溶液3到4小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮混合物。用乙醚:甲醇(9.5:0.5)溶液濕磨殘余物獲得呈白色固體狀的2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，49.8(0.016g，12％)。MS(ES):m/z 422.1[M-H]⁺，LCMS純度：100％，HPLC純度：98.79％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.784-7.805(d,1H),7.542-7.574(t,1H)。7.280-7.301(d,1H),7.127-7.168(t,2H),4.512(s,2H),3.667-3.711(t,2H),3.429-3.473(q,2H),2.616-2.680(q,1H),2.175-2.260(m,1H),1.309(s,1H),0.905-0.938(t,1H)。

實例50.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-86。

通過手性純化化合物49.8獲得化合物I-86，獲得呈白色固體狀的所需純對映異構(gòu)體。MS(ES):m/z[422.1][M+H]⁺，手性HPLC純度：97.6％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.781-7.802(d,2H),7.517-7.591(m,1H)。7.277-7.298(d,1H),7.124-7.164(t,2H),4.507(s,2H),3.663-3.708(t,2H),3.426-3.529(m,2H),2.582-2.665(m,1H),2.165-2.260(m,1H),1.308(s,1H),0.904-0.921(t,1H)。

實例51.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-I-87。

由呈白色固體狀的化合物49.8的手性純化獲得化合物I-87。MS(ES):m/z[422.1][M+H]⁺，手性HPLC純度：97.6％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.779-7.801(d,2H),7.516-7.590(m,1H)。7.275-7.297(d,1H),7.114-7.171(t,2H),4.504(s,2H),3.662-3.707(t,2H),3.425-3.528(m,2H),2.581-2.664(m,1H),2.163-2.258(m,1H),1.308(s,1H),0.903-0.920(t,1H)。

實例52.合成(S)-4-(2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰基)嗎啉-3-甲酸甲酯，I-111

在0℃下在氬氣氛圍下向化合物I-2(0.08g，0.20mmol，1.0當量)于無水DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(0.115g，0.30mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌溶液1小時。添加(S)-嗎啉-3-甲酸甲酯(0.041g，0.24mmol，1.2當量)繼而添加二異丙基乙胺(0.077g，0.60mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用乙酸乙酯(50ml)稀釋，用水(50ml×3)和鹽水(50ml)洗滌。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥。在40℃下減壓去除溶劑且通過急驟管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純I-111(0.025g，23.66％)。MS(ES):m/Z 523.5[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-D6):δ9.064(s,1H),8.888(s,1H),7.615-7.709(m,2H),7.562-7.599(t,1H),7.246-7.287(t,2H),7.155-7.219(dd,2H),4.905(s,1H),4.479(s,2H),4.182-4.223(m,1H),3.680(s,4H),3.652-3.680(t,2H),3.535-3.571(t,2H),3.384-3.396(m,1H),3.236-3.275(m,1H)。

實例53.合成(S)-4-(2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙酰基)嗎啉-3-甲酸，I-112

在0℃下向化合物I-111(0.025g，0.04mmol)于THF(1mL)中的溶液中添加含氫氧化鋰(0.05g，0.14mmol，3.0當量)的水(1mL)中。在0℃下攪拌反應(yīng)物20分鐘。反應(yīng)完成后，使用稀HCl將pH調(diào)整為5。用乙酸乙酯(25mL)萃取混合物。分離出有機層，用水(15mL)和鹽水(10mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且在40℃下減壓濃縮。通過急驟管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純I-112(0.010g，41.10％)。MS(ES):m/Z 535.5[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-_d6):δ13.109(s,1H),9.050(s,1H),8.871(s,1H),7.648-7.694(m,2H),7.561-7.614(t,1H),7.244-7.284(t,2H),7.155-7.227(dd,2H),4.746(s,1H),4.477(s,2H),4.205-4.279(m,1H),3.979-4.013(d,0.5H),3.674-3.788(m,4H),3.321-3.538(m,3H),2.862-3.891(t,0.5H)。

實例54.合成2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)-氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-113

合成化合物54.2.向化合物54.1(0.54g，1.60mmol，1.0當量)于無水DMSO(5mL)中的溶液中添加3-(4-氨基苯基)-2-氧代基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.450g，1.60mmol，1.0當量)、DIPEA(0.527g，4.0mmol，2.5當量)。在70℃下攪拌反應(yīng)混合物過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將水(100mL)添加到反應(yīng)混合物中且用乙酸乙酯(100×2)萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得化合物54.2(0.550g，58.92％)。MS(ES):m/z＝569.3[M+H]⁺。

合成化合物54.3.向化合物54.2(0.550g，0.88mmol，1.0當量)于二噁烷(10.0mL)中的溶液中添加二氧化硒(0.195g，1.76mmol，2.0當量)。在90℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物6小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗化合物54.3(530mg，94.05％)，其原樣用于下一步驟中。MS(ES):m/z 583.5[M+H]⁺。

合成化合物54.4.在室溫下向化合物54.3(0.530g，0.85mmol，1.0當量)于二氯甲烷(5.3mL，10V)和甲醇(2.1mL，5V)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.157g，0.94mmol，1.1當量)。攪拌混合物30分鐘。接著在0℃下冷卻反應(yīng)混合物且緩慢添加氰基硼氫化鈉(0.161g，2.5mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時。反應(yīng)完成后，添加水且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取產(chǎn)物。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得化合物54.4。(0.388g，72.58％)，MS(ES):m/Z[688.7][M+H]⁺。

合成化合物I-113.在室溫下攪拌化合物54.4(0.388g)于HBr/CH₃COOH(33％，5ml)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取產(chǎn)物。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得化合物I-113(130mg，46.6％)。MS(ES):m/z 438.16[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.774(s,1H),7.752(s,1H),7.485-7.549(m,1H),7.403-7.441(t,1H),7.269-7.290(m,2H),4.519(s,1H),3.644-3.791(m,1H),3.344-3.498(m,2H),2.574-2.698(m,1H),2.158-2.232(m,1H)。

實例55.合成(R)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-114

通過手性分離化合物I-113獲得化合物I-114。MS(ES):m/z 438.31[M+H]⁺；手性HPLC：100％。¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.773(s,1H),7.752(s,1H),7.505-7.519(d,1H),7.403-7.421(d,1H),7.269-7.291(t,2H),4.512(s,1H),3.656-3.679(d,1H),3.419-3.466(m,2H),2.603-2.624(m,1H),2.176-2.209(m,1H)。

實例56.合成(S)-2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((4-(2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-115

通過手性分離化合物I-113獲得化合物I-115。MS(ES):m/z 438.26[M+H]⁺。手性HPLC：98.11％。¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.773(s,1H),7.752(s,1H),7.484-7.540(d,1H),7.402-7.422(d,1H),7.237-7.291(t,3H),4.512(s,1H),3.656-3.700(m,1H),3.419-3.466(m,2H),2.592-2.625(m,1H),2.176-2.212(m,1H)。

實例57.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-(2-甲氧基乙基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-116

合成化合物57.2.向化合物57.1(0.400g，1.94mmol，1.0當量)于無水乙腈(10mL)中的溶液中添加1-溴-2-甲氧基乙烷(0.404g，2.9mmol，1.5當量)和碳酸銫(1.26g，3.8mmol，2當量)。在150℃下在微波中照射反應(yīng)物15分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將水(50mL)添加到反應(yīng)混合物中且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過急驟管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物57.2(0.19g，37.1％)。MS(ES):m/z＝265.08[M+H]⁺。

合成化合物57.3.向Pd-C(0.050g)于MeOH(5.0mL)中的懸浮液中添加含化合物57.2(0.19g，1.2mmol，1.0當量)的MeOH(2.0mL)。懸浮液用H₂氣體吹掃30分鐘。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物且減壓濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得化合物57.3。(0.050g)，MS(ES):m/z 235.06[M+H]⁺。

合成化合物57.5.向化合物57.3(0.050g，0.2mmol，1.0當量)于無水DMSO(1.0mL)中的溶液中添加化合物57.4(0.088g，0.2mmol，1.0當量)、DIPEA(0.077g，0.6mmol，3當量)。在70℃下攪拌反應(yīng)混合物16小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將水(100mL)添加到反應(yīng)混合物中且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。將粗產(chǎn)物通過急驟管柱色譜法純化獲得化合物57.5(0.058g，43.2％)。MS(ES):m/z 630.36[M+H]⁺。

合成化合物I-116.在室溫下攪拌化合物57.5(0.058g)于HBr/CH₃COOH(33％，2ml)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(25ml×2)萃取產(chǎn)物。在45℃下減壓去除溶劑。通過急驟管柱色譜法純化此粗產(chǎn)物獲得純化合物I-116(17mg，38.49％)。MS(ES):m/z 480.61[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,CH₃OD):δ7.826(s,1H),7.804(s,1H),7.490-7.583(m,3H),7.133-7.174(t,2H),4.515(s,2H),3.113(s,2H),3.231(s,3H),2.601-2.642(m,1H),2.407-2.625(m,1H),2.118-2.297(m,2H),2.046-2.100(m,2H)。

實例58.合成4-((4-(1-環(huán)丁基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-117

合成化合物58.2.在室溫下攪拌58.1(1.1g，3.12mmol，1.0當量)于含無水鹽酸鹽溶液的二噁烷(4.0M)(5.0mL)中的溶液30分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中且用二氯甲烷(15mL×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且原樣使用(未壓縮)。

合成化合物58.3.在室溫下向化合物58.3(0.65g，2.5mmol，1.0當量)于二氯甲烷中的溶液中添加環(huán)丁酮(0.18g，2.5mmol，1當量)持續(xù)10分鐘。逐份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(816mg，3.86mmol，1.5當量)且在環(huán)境溫度下攪拌16小時。反應(yīng)完成后，用二氯甲烷(50ml)稀釋反應(yīng)混合物且用碳酸氫鹽(20mL×2)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且在45℃下減壓濃縮。使用急驟管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物58.3(0.49g，73％)。MS(ES):m/z＝261.3[M+H]⁺。

合成化合物58.4.在氮氣氛圍下向披鈀木炭(200mg)于甲醇(20ml)中的懸浮液中添加化合物58.3(490mg，0.18mmol，1.0當量)。在室溫下用H₂(氣體)沖洗反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物。在45℃下減壓去除溶劑獲得化合物58.4(380mg，95.36％)。MS(ES):m/z 230.3[M+H]⁺。

合成化合物58.5.在室溫下向化合物57.4(300mg，0.69mmol，1.0當量)于1-丁醇(8.0mL)中的溶液中添加化合物58.4(160mg，0.69mmol，1.0當量)和二異丙基乙胺(224mg，1.74mmol，2.5當量)。在85℃到95℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物58.5(302mg，69.48％)。MS(ES):m/z 626.6[M+H]⁺。

合成化合物I-117.在室溫下攪拌化合物58.5(302mg，0.48mmol，1.0當量)于氫溴酸/CH₃COOH溶液(33％，5ml)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。減壓去除溶劑且通過急驟管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物I-117(170mg，74.07％)。MS(ES):m/z 476.4[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.06(s,1H),8.89(s,1H),7.69-7.68(d,2H),7.64-7.56(m,1H),7.28-7.24(t,2H),7.19-7.17(d,2H),4.47(S,1H),3.61(m,2H),3.38(m,1H),2.4(m,1H),2.25(m,2H),2.01(m,3H),1.64(m,2H)。

實例59.合成(R)-4-((4-(1-環(huán)丁基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-118

通過手性分離化合物I-117獲得化合物I-118。手性HPLC純度：100％，¹H NMR(400MHz,DMSO-_d6):δ9.07(s,1H),8.90(s,1H),7.70-7.58(m,3H),7.29-7.18(m,4H),4.48(s,2H),3.64-3.56(m,2H),3.45-3.41(m,1H),2.26-2.19(m,2H),2.0(bs,4H),1.65-1.57(m,2H)1.24-1.17(m,1H)。

實例60.合成(S)-4-((4-(1-環(huán)丁基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-119

通過手性分離化合物I-117獲得化合物I-119。手性HPLC純度：99.23％，¹H NMR(400MHz,DMSO-_d6):δ9.06(s,1H),8.89(s,1H),7.69-7.67(d,2H),7.63-7.56(m,1H),7.28-7.23(t,2H),7.19-7.17(d,2H),4.47(s,1H),3.63-3.53(m,2H),3.45(m,1H),2.37(m,1H),2.30(m,2H),2.0(bs,1H)1.68-1.61(m,1H)。

實例61.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-乙基-2-甲基丙酰胺，I-120

合成化合物61.2.在惰性氛圍下向披鈀木炭(80mg)于甲醇(10ml)中的懸浮液中添加化合物61.1(200mg，0.84mmol，1.0當量)。在室溫下用H₂(氣體)吹掃上述反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物。在45℃下減壓去除溶劑獲得化合物61.2(150mg，85.90％)。MS(ES):m/z 207.3[M+H]⁺。

合成化合物61.3.在室溫下向化合物57.4(200mg，0.46mmol，1.0當量)于1-丁醇(6.0mL)中的溶液中添加化合物61.2(95mg，0.46mmol，1.0當量)和DIPEA(149mg，1.16mmol，2.5當量)。在85℃到90℃下加熱反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物61.3(204mg，73.21％)，MS(ES):m/z 602.6[M+H]⁺。

合成化合物I-120.在室溫下攪拌化合物61.2(204g，0.33mmol，1.0當量)于氫溴酸/CH₃COOH溶液(33％，5ml)中的溶液45分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(75ml×2)萃取。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其使用急驟管柱色譜法純化獲得純化合物I-120(115mg，75.12％)。MS(ES):m/z-452.4[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-_d6):δ9.04(s,1H),8.91(s,1H),7.71-7.69(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.35-7.32(t,1H),7.27-7.25(m,4H),4.48(s,2H),3.04-2.99(q,2H),1.41(s,6H),0.95-0.91(t,3H)。

實例62.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-121

合成化合物62.2.將嗎啉(2.0g，2.19mmol，1.0當量)、溴乙醛二乙醇縮乙醛(4.5g，2.54mmol，1.16當量)和無水K₂CO₃(6.04g，4.38mmol，2.0當量)混合于無水二甲基甲酰胺中且在120℃下加熱5小時。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(200ml)稀釋反應(yīng)混合物且用水(200ml×2)洗滌且接著用鹽水(100ml)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且在45℃下減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物62.2(0.650g，14％)。¹H NMR(400MHz,CDCl₃):δ4.660-4.686(t,1H),3.686-3.738(m,6H),3.528-3.3.581(m,2H),3.554-3.577(t,6H),1.216-1.252(t,6H)。

合成化合物62.3.使化合物62.2(0.650g，0.37mmol)于濃HCl(10mL)中的溶液回流2小時。反應(yīng)完成后，在室溫下冷卻反應(yīng)混合物且將二氯甲烷(50mL)添加到其中。分離出有機層，用水(50mL)和鹽水(50mL)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且考慮到化合物62.3(0.413g，100％)的100％產(chǎn)率原樣用于下一步驟中。

合成化合物62.4.在室溫下向化合物58.2(0.8g，3.17mmol，1.0當量)于二氯甲烷中的溶液中添加化合物62.3(0.41g，3.17mmol，1當量)且攪拌10分鐘。逐份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(1.2g，4.7mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌過夜。反應(yīng)完成后，用二氯甲烷(50ml)稀釋反應(yīng)混合物且用碳酸氫鹽(20ml×2)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且在45℃下減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物62.4(0.23g，22.7％)。MS(ES):m/z＝320.3[M+H]⁺。

合成化合物62.5.在氮氣氛圍下向Pd/C(80mg)于甲醇(15ml)中的懸浮液中添加化合物62.5(230mg，0.72mmol，1.0當量)。在室溫下用H₂(氣體)吹掃反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物。在45℃下減壓去除溶劑獲得化合物62.5(180mg，86％)。MS(ES):m/z 290.4[M+H]⁺。

合成化合物62.6.在室溫下向化合物57.4(296mg，0.68mmol，1.0當量)于1-丁醇(10.0mL)中的溶液中添加化合物62.5(198mg，0.68mmol，1.0當量)和二異丙基乙胺(221mg，1.71mmol，2.5當量)。在85℃到90℃下加熱反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。用鹽水溶液洗滌有機層。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物62.6(385mg，82％)。MS(ES):m/z 685.7[M+H]⁺。

合成化合物I-121.在室溫下攪拌化合物62.6(385g，粗產(chǎn)物)于HBr/CH₃COOH溶液(33％，7ml)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(75ml×2)萃取。在45℃下減壓去除溶劑且通過管柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物獲得純化合物I-121(245mg，81.5％)。MS(ES):m/z 535.5[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.07(s,1H),8.89(s,1H),7.72-7.69(d,2H),7.63-7.55(m,1H),7.27-7.23(m,4H),4.47(s,2H),3.60-3.49(m,6H),3.41-3.34(m,1H),3.23-3.16(m,2H),2.44-2.34(m,6H)1.93-1.88(m,2H)。

實例63.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-122

通過手性分離化合物I-121獲得化合物I-122。手性HPLC純度：100％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.07(s,1H),8.90(s,1H),7.72-7.69(d,2H),7.63-7.56(m,1H),7.28-7.24(m,4H),4.48(s,2H),3.53(bs,6H),3.39(m,1H),3.21-3.10(m,2H),2.41-2.30(m,6H)1.92-1.90(m,2H)。

實例64.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-123

通過手性分離化合物I-121獲得化合物I-123。手性HPLC純度：98.57％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.07(s,1H),8.89(s,1H),7.72-7.69(d,2H),7.61-7.55(m,1H),7.28-7.23(m,4H),4.47(s,2H),3.58(bs,6H),3.39(m,1H),3.24-3.21(m,2H),2.40-2.33(m,6H)1.92-1.91(m,2H)。

實例65.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲基-2-氧代基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-124

合成化合物65.1.在室溫下向化合物58.2(0.78g，3.12mmol，1.0當量)的溶液中添加四氫-4H-吡喃-4-酮(0.31g，3.12mmol，1當量)持續(xù)10分鐘。逐份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(1.17g，4.6mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。反應(yīng)完成后，用二氯甲烷(50ml)稀釋反應(yīng)混合物且用碳酸氫鹽(20ml×2)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且在45℃下減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物65.1(0.5g，55％)。MS(ES):m/z＝291.3[M+H]⁺。

合成化合物65.2.在0℃下向化合物126.1(0.5g，1.71mmol，1.0當量)于無水DMF(5.0ml)中的溶液中添加NaH(60％)(105mg，2.57mmol，1.5當量)且攪拌20分鐘。向上述反應(yīng)混合物中逐滴添加碘代甲烷(290mg，2.06mmol，1.2當量)且在0℃到10℃下攪拌30分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取產(chǎn)物。有機層用鹽水(25ml×3)洗滌且經(jīng)硫酸鈉干燥。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純化合物65.2(0.4g，76.31％)。MS(ES):m/z 305.3[M+H]⁺。

合成化合物65.3.在氮氣氛圍下向Pd/C(30mg)于甲醇(10ml)中的懸浮液中添加化合物65.2(114mg，0.37mmol，1.0當量)。在室溫下用H₂(氣體)吹掃上述反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物。在45℃下減壓去除溶劑獲得化合物65.3(98mg，95.36％)。MS(ES):m/z 275.4[M+H]⁺。

合成化合物65.4.在室溫下向化合物57.4(157g，0.36mmol，1.0當量)于1-丁醇(5.0mL)中的溶液中添加化合物65.3(98mg，0.36mmol，1.0當量)和二異丙基乙胺(117mg，0.91mmol，2.5當量)。在85℃到90℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物65.4(203mg，83％)。MS(ES):m/z 670.7[M+H]⁺。

合成化合物I-124.在室溫下攪拌化合物65.4(203mg，粗產(chǎn)物)于HBr.CH₃COOH溶液(33％，5ml)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取產(chǎn)物。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得純化合物I-124(150mg，95.3％)。MS(ES):m/z 520.3[M+H]⁺，LCMS純度：95.97％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.05(s,1H),8.90(s,1H),7.71-7.69(d,2H),7.64-7.56(m,1H),7.34-7.32(d,2H),7.29-7.24(t,2H),4.49(S,1H),4.41(s,2H),4.04-4.0(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.41-3.29(m,3H),3.21-3.16(m,1H),2.50-2.27(m,1H)2.08-2.01(m,1H),1.73-1.67(m,2H),1.52-1.46(T,2H),1.37(s,3H)。

實例66.合成化合物(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲基-2-氧代基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-125

通過手性分離化合物I-124獲得化合物I-125。手性HPLC純度：95.13％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.05(s,1H),8.90(s,1H),7.71-7.69(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.34-7.32(d,2H),7.29-7.25(t,2H),4.47(S,1H),4.05-3.99(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.41-3.29(m,3H),3.22-3.16(m,1H),2.50-2.27(m,1H)2.08-2.01(m,1H),1.73-1.67(m,2H),1.52-1.46(T,2H),1.37(s,3H)。

實例67.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲基-2-氧代基-1-(四氫-2H-吡喃-4-基)吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-126

通過手性分離化合物I-124獲得化合物I-126。HPLC純度：90.22％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.05(s,1H),8.90(s,1H),7.71-7.69(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.34-7.32(d,2H),7.29-7.24(t,2H),4.49(S,1H),4.41(s,2H),4.04-4.0(m,1H),3.98-3.85(m,1H),3.41-3.29(m,3H),3.21-3.16(m,1H),2.50-2.27(m,1H)2.08-2.01(m,1H),1.73-1.67(m,2H),1.52-1.46(T,2H),1.37(s,3H)。

實例68.合成4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-(2-(N-嗎啉基)乙基苯甲酰胺，I-127

合成化合物68.2.將4-硝基苯甲酰基氯化物(0.2g，1.0mmol，1.0當量)于無水二氯甲烷(5.0mL)中的溶液冷卻到0℃。在相同溫度下添加三乙胺(218mg，2.0mmol，2.0當量)和2-(N-嗎啉基)乙-1-胺(210mg，1.6mmol，1.5當量)。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用二氯甲烷萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物68.2(0.17g，56.47％)，MS(ES):m/z＝280.3[M+H]⁺。

合成化合物68.3.向披鈀木炭(80mg)于甲醇(10ml)中的懸浮液中添加化合物68.2(170mg，0.6mmol，1.0當量)。在室溫下用H₂(氣體)吹掃反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物。在45℃下減壓去除溶劑獲得化合物68.3(140mg，92.59％)。MS(ES):m/z 250.3[M+H]⁺。

合成化合物68.4.在室溫下向化合物57.4(150mg，0.34mmol，1.0當量)于1-丁醇(5.0mL)中的溶液中添加4-氨基-N-(2-(N-嗎啉基)乙基)苯甲酰胺(86mg，0.34mmol，1.0當量)和二異丙基乙胺(112mg，0.87mmol，2.5當量)。在85℃到90℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物68.4(160mg，71.45％)，MS(ES):m/z 645.7[M+H]⁺。

合成化合物I-127.在室溫下攪拌化合物68.4(160g，0.24mmol，1.0當量)于HBr.CH₃COOH溶液(33％，5ml)中的溶液45分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(75ml×2)萃取。在45℃下減壓去除溶劑。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物I-127(80mg，65.18％)。MS(ES):m/z-495.5[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.25(s,1H),8.95(s,1H),8.34-8.31(t,1H),7.89-7.82(m,4H),7.64-7.61(m,1H),7.31-7.27(t,2H),4.51(s,2H),3.57-3.55(m,4H),3.39-3.36(m,2H),2.45-2.43(m,2H),2.41-2.33(m,4H)。

實例69.合成化合物4-((4-((1H-1,2,3-三唑-1-基)甲基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-128

合成化合物69.2.在室溫下向化合物69.1(4g，18.51mmol，1.0當量)于DMSO(20mL)中的溶液中添加疊氮化鈉(1.44g，22.22mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得純化合物69.2(3.2g，97.01％)。MS(ES)：無離子化[M+H]⁺。

合成化合物69.3.將化合物69.2(4.03g，22.6mmol)溶解于甲醇(6.3mL)和水(6.3mL)中。向所述溶液中添加三甲基硅烷基乙炔(3.33g，33.93mmol，1.5當量)、碳酸鉀(3.74g，27.14mmol，1.2q)、硫酸銅(1.12g，4.52mmol，0.2當量)和抗壞血酸鈉(1.79g，9.048mmol，0.4當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物24小時。反應(yīng)完成后，將氫氧化銨水溶液添加到反應(yīng)物中且用乙酸乙酯萃取混合物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用急驟管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物69.3(0.8g，17.32％)。MS(ES):m/z 205.3[M+H]⁺。

合成化合物69.4.在氮氣氛圍下向披鈀木炭(0.800g)于甲醇(20ml)中的懸浮液中添加化合物69.3(0.8g，3.917mmol，1.0當量)。在室溫下使用H₂(氣體)吹掃反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物。在45℃下減壓去除溶劑獲得化合物69.4(0.640g，93.77％)。MS(ES):m/z 175.1[M+H]⁺。

合成化合物69.5.在室溫下向化合物57.4(250mg，0.0.578mmol，1.0當量)于DMSO(3.0mL)中的溶液中添加化合物69.4(0.110g，0.636mmol，1.1當量)和二異丙基乙胺(0.3ml，0.1.736mmol，3當量)。在80℃下加熱反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物69.5(0.179g，54.28％)，MS(ES):m/z 570.4[M+H]⁺。

合成化合物I-128.在室溫下攪拌化合物69.5(0.179g，0.314mmol，1.0當量)于溴化氫/乙酸溶液(33％，4ml)中的溶液45分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(75ml×2)萃取。在45℃下減壓去除溶劑。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物I-128(28mg，21.24％)。MS(ES):m/z-420.20[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.11(s,1H),8.90(s,1H),8.18(d,1H),7.73(m,3H),7.60(m,1H),7.28(m,4H),5.57(s,2H),4.48(s,2H)。

實例70.合成(1r,3r)-3-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)環(huán)丁烷-1-甲酸甲酯，I-129

合成化合物70.1.在室溫下向化合物57.4(100mg，0.23mmol，1.0當量)于乙腈(10.0mL)中的溶液中添加(1r,3r)-3-氨基環(huán)丁烷-1-甲酸甲酯(39mg，0.23mmol，1.0當量)和二異丙基乙胺(75mg，0.58mmol，2.5當量)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過用乙醚濕磨純化粗產(chǎn)物獲得純化合物70.1(100mg，82.33％)。MS(ES):m/z525.5[M+H]⁺。

合成化合物I-129.在70℃下攪拌化合物70.1(100mg，0.19mmol，1當量)于硫代苯甲醚(50mg，50％)和三氟乙酸(1.0mL)中的溶液9小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且產(chǎn)物用乙酸乙酯(75ml×2)萃取且經(jīng)硫酸鈉干燥。在45℃下減壓去除溶劑且通過制備型TLC純化粗產(chǎn)物獲得純化合物I-129(12mg，16.81％)。MS(ES):m/z＝375.4[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.57-7.49(m,1H),7.15-7.10(m,2H),4.86(m,1H),4.42(s,2H),3.71(s,3H),3.18-3.13(m,1H),2.69-2.64(m,2H),2.53-2.46(m,2H)。

實例71.合成化合物(1r,3r)-3-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)環(huán)丁烷-1-甲酸，I-130

合成化合物I-130.在70℃下攪拌化合物70.1(100mg，0.19mmol，1當量)于硫代苯甲醚(50mg，50％)和三氟乙酸(1.0ml)中的溶液9小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且產(chǎn)物用乙酸乙酯(75ml×2)萃取且經(jīng)硫酸鈉干燥。在45℃下減壓去除溶劑且通過制備型TLC純化粗產(chǎn)物獲得化合物I-130(8mg，11.6％)。MS(ES):m/z＝361.3[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ7.55-7.51(m,1H),7.14-7.10(m,2H),4.42(s,2H),3.14-3.09(m,1H),2.70-2.65(m,2H),2.53-2.45(m,2H)。

實例72.合成化合物(1r,3r)-3-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基環(huán)丁烷-1-甲酰胺，I-131

合成化合物72.1.在氮氣氛圍下在室溫下向化合物70.1(300mg，0.57mmol，1當量)于無水THF(5.0ml)中的溶液中添加乙胺(0.42ml，1.5當量，2M溶液于THF中)和二異丙基乙胺(147mg，11.4mmol，2.0當量)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃且在相同溫度下添加三甲鋁(0.86ml，3.0當量，2M溶液于甲苯中)。在70℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入飽和碳酸氫鹽中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物為獲得化合物72.1(220mg，71.55％)。MS(ES):m/z 537.5[M+H]⁺。

合成化合物I-131.在70℃下攪拌化合物72.1(220mg，0.4mmol，1當量)于三氟乙酸(2.0ml)和三乙基硅烷(142mg，1.2mmol，3.0當量)中的溶液9小時。反應(yīng)完成后，濃縮混合物且將殘余物倒入飽和碳酸氫鹽中。產(chǎn)物用乙酸乙酯(75ml×2)萃取且經(jīng)硫酸鈉干燥。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得純化合物I-131(110mg，11.6％)。MS(ES):m/z＝388.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ8.62(s,1H),7.78(t,1H),7.57(m,1H),7.48-7.46(d,1H),7.24-7.20(t,2H),4.83-4.81(m,1H),4.35(s,1H),3.07-3.03(m,2H),2.84(m,1H),2.39-2.34(m,4H),1.00-0.97(t,3H)。

實例73.合成化合物2-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸甲酯，I-132

合成化合物73.2.向化合物73.1(0.1g，0.427mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷:水(8:2)中的溶液中添加2,6-二氟苯基硼酸(0.135g，0.854mmol，2.0當量)和二異丙基乙胺(0.3mL，1.70mmol，4.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣下脫氣5到10分鐘且添加Pd(PPh₃)₄(0.05g，0.0427mmol，0.1當量)?；旌衔镌跉鍤庀旅摎忸~外的5分鐘。在120℃下在微波中加熱反應(yīng)混合物8小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其使用管柱色譜法純化獲得純73.2(0.045g，59.85％)。MS(ES):m/z 312.05[M+H]⁺。

合成化合物73.3.在110℃下加熱化合物73.2(0.375g，1.201mmol，1.0當量)和二氧化硒(0.266g，2.402mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液直到起始物質(zhì)耗盡為止(約48小時)。經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物且減壓濃縮濾液獲得粗化合物73.3(0.375g)，其未經(jīng)純化即原樣用于下一步驟中，MS(ES):m/z 326.0[M+H]⁺。

合成化合物73.4.向化合物73.3(0.375g，0.1.153mol，1.0當量)于二氯甲烷(8mL)和甲醇(2mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.250g，1.499mmol，1.3當量)且在室溫下攪拌30分鐘。在0℃下添加氰基硼氫化鈉(0.290g，4.612mmol，4.0當量)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)物過夜。完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物兩次。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物73.4(0.190g，36.67％)。MS(ES):m/z 431.1[M+H]⁺。

合成化合物73.6.向化合物73.4(0.160g，0.372mmol，1.0當量)和化合物73.5(0.109g，266.2mmol，1.1當量)于1,4-二噁烷中的溶液中添加K₂CO₃(0.128mL，0.930mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣下脫氣5到10分鐘且添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.0372mmol，0.1當量)和Xantphos(0.043g，0.0744mmol，0.2當量)?；旌衔锸褂脷鍤饷摎忸~外的5分鐘。在100℃下加熱反應(yīng)混合物8小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其使用管柱色譜法純化獲得純化合物73.6(0.210g，85.7％)。MS(ES):m/z 611.5[M+H]⁺。

合成化合物I-132.將化合物73.6(0.025g，0.037mmol，1.0當量)于三氟乙酸(3mL)中的溶液加熱到70℃持續(xù)8小時。反應(yīng)完成后，濃縮混合物且用乙酸乙酯稀釋殘余物且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。減壓濃縮有機層獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物I-132。(0.010g，62.5％)。MS(ES):m/z 411.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.74(s,1H),8.89(s,1H),8.54(s,1H),8.23-8.22(d,1H),7.70-7.67(dd,1H),7.62-7.54(m,1H),7.28(t,2H),7.17-7.15(d,1H),4.44(s,2H),3.68(s,2H),3.37(s,3H)。

實例74.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2-氧代基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-133

合成化合物74.2.向化合物74.1(10g，0.0584mol，1.0當量)于乙醇(100mL)中的溶液中逐滴添加H₂SO₄(2mL)。在回流溫度下攪拌反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑且添加水。使用乙酸乙酯(150ml×2)萃取混合物。有機層用碳酸氫鈉飽和溶液(70ml×2)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且在45℃下減壓濃縮獲得化合物74.2(8g，68.78％)。MS(ES):m/z200.4[M+H]⁺。

合成化合物74.3.在10℃下向氫化鈉(0.72g，0.0180mol，1.2當量)于DMSO(15ml)中的懸浮液中添加化合物74.2(3g，0.0150mol，1當量)。攪拌懸浮液20分鐘。逐份添加(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(4.14g，0.018mol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，用乙酸乙酯(50ml)稀釋反應(yīng)混合物且用水(50mL×2)繼而鹽水溶液(50ml×2)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且在45℃下減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物74.3(0.420g，9.41％)。MS(ES):m/z＝297.1[M+H]⁺。

合成化合物74.4.向化合物74.3(420mg，1.4189mmol，1.0當量)于THF(10ml)中的溶液中添加(2-聯(lián)苯基)二-叔丁基膦。懸浮液在氬氣下脫氣30分鐘。添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(129mg，0.1418mmol，0.1當量)且懸浮液在氬氣下脫氣額外的30分鐘。添加1M雙(三甲基硅烷基)氨基鋰溶液(4.2ml，4.256mmol，3當量)且在90℃下攪拌3小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。用鹽水溶液洗滌有機層。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物74.4(220mg，56.05％)。MS(ES):m/z 278.3[M+H]⁺。

合成化合物74.5.向化合物73.4(0.31g，0.720mmol，1當量)和化合物74.4(0.22g，0.793mmol，1.1當量)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加K₂CO₃(0.243g，1.802mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣下脫氣10到15分鐘，接著添加xantphos(0.083g，0.144mmol，0.2當量)和Pd₂(dba)₃(0.066g，0.072mmol，0.1當量)。懸浮液在氬氣下脫氣額外的15分鐘。在90℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物74.5(0.35g，72.46％)。MS(ES):m/z 672.01[M+H]⁺。

合成化合物I-133.在室溫下攪拌化合物74.5(0.35g，0.5216mmol，1.0當量)于氫溴酸/CH₃COOH溶液(33％，3ml)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取產(chǎn)物。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化獲得純化合物I-133(73mg，33.33％)。MS(ES):m/z 422.4[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.73(s,1H),8.90(s,1H),8.56-8.55(d,1H),8.22(d,2H),7.89(S,1H),7.67-7.64(dd,2H),7.60-7.56(m,1H),7.28-7.24(t,2H),7.17-7.15(d,1H),4.43(S,2H),3.58-3.53(t,1H),3.32-3.27(m,1H),2.46-2.45(m,1H),2.14-2.08(m,1H)。

實例75.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2-氧代基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-91

通過手性分離化合物I-133獲得化合物I-91。手性HPLC純度：100％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.77(s,1H),8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.23-8.22(d,1H),7.90(s,1H),7.68-7.65(dd,1H),7.61-7.55(m,1H),7.29-7.25(t,2H),7.19-7.16(d,1H),4.45(s,2H),3.58-3.53(t,1H),3.34-3.27(m,2H),2.16-2.09(m,1H)。

實例76.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2-氧代基吡咯烷-3-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-92

通過手性分離化合物I-133獲得化合物I-92。手性HPLC純度：100％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.76(s,1H),8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.23-8.22(d,1H),7.89(s,1H),7.6-7.65(dd,1H),7.62-7.55(m,1H),7.29-7.25(t,2H),7.18-7.16(d,1H),4.49(s,2H),3.58-3.53(t,1H),3.32-3.27(m,2H),2.46-2.45(m,1H),2.14-2.09(m,1H)。

實例77.合成4-((5-(2-(氮雜環(huán)丁-1-基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-134

合成化合物77.2在0℃下向化合物77.1(1.0g，5.7mol，1.0當量)和三苯基膦(2.1g，8.8mol，1.4當量)于THF中的溶液中添加2-溴乙-1-醇(0.86g，6.8mmol，1.2當量)和偶氮二甲酸二異丙酯(1.9g，9.97mmol，1.7當量)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入水(300mL)中且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。將其通過管柱色譜法純化獲得化合物77.2(1.0g，61.93％)。MS(ES):m/z 282.09[M+H]⁺。

合成化合物77.3.在0℃下向氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.250g，3.51mmol，2當量)和氫化鈉(50％)(0.122g，2.66mmol，1.5當量)于二甲基甲酰胺(5mL)中的溶液中添加化合物77.2(0.5g，1.77mmol，1.0當量)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入水(100mL)中且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物77.3(0.2g，43.70％)，MS(ES):m/z257.2[M+H]⁺。

合成化合物77.4向化合物77.3(0.2g，0.778mmol，1.0當量)和二苯基甲亞胺(0.183g，1.01mmol，1.3當量)于甲苯中的溶液中添加乙酸鉀(0.26g，2.30mmol，3當量)。反應(yīng)混合物用氬氣脫氣5到10分鐘且添加Pd₂(dba)₃(0.071g，0.0778mmol，0.1當量)和BINAP(0.096g，0.15mmol，0.2當量)。在100℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng)混合物倒入水(50mL)中且用乙酸乙酯(20mL×3)萃取。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得純77.4(0.06g，40％)。MS(ES):m/z 194.2[M+H]⁺。

合成化合物77.5.在室溫下向化合物73.4(0.10g，0.23mmol，1.0當量)于無水二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加化合物77.4(50mg，0.25mmol，1.1當量)、碳酸鉀(0.095g，0.60mmol，3.0當量)。向上述反應(yīng)混合物中添加Pd₂(dba)₃(21mg，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(26mg，0.046mmol，0.2當量)。懸浮液使用氬氣脫氣10分鐘。在105℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物3到4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得純化合物77.5(0.06g，38.49％)。MS(ES):m/z 611.5[M+H]⁺。

合成化合物I-134.在室溫下攪拌化合物77.5(100mg)于氫溴酸:乙酸溶液(33％，5ml)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用碳酸氫鈉中和且用乙酸乙酯萃取(50mL×2)產(chǎn)物。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其純化獲得I-134。(20mg，50％)。MS(ES):m/z 438.2[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.59(s,1H),8.84(s,1H),8.38(s,1H),8.27(s,1H),8.04(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.43(dd,1H),7.28-7.24(m,2H),7.16(d,1H),4.42(s,2H),3.95(t,2H),3.27-3.13(m,4H),2.71-2.68(m,2H),1.99-1.94(m,2H)。

實例78.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-((2-(4,4-二氟哌啶-1-基)乙基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-135

合成化合物78.2向化合物78.1(1.0g，6.36mol，1.0當量)和2-溴乙腈(1.0g，8.2mol，1.3當量)于乙腈中的溶液中添加碳酸鉀(2.1g，15.9mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中(300mL)中且用乙酸乙酯(200mL×3)萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其使用管柱色譜法純化獲得化合物78.2(0.96g，7.89％)。MS(ES):m/z 160.2[M+H]⁺。

合成化合物78.3.在0℃下向化合物78.2(0.8g，4.99mmol，1當量)于THF(5mL)中的溶液中添加LiAlH₄(1M于THF中)(12mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。將反應(yīng)混合物倒入水(100mL)中且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純化合物78.3(0.5g，61％)，MS(ES):m/z 165.2[M+H]⁺。

合成化合物78.5.在室溫下在氬氣吹掃15分鐘下，向78.4(0.5g，2.46mmol，1.0當量)于無水二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加78.3(404mg，2.46mmol，1.1當量)和碳酸鉀(1.01g，7.38mmol，3.0當量)。在氬氣吹掃10分鐘下，向上述反應(yīng)混合物中添加Pd₂(dba)₃(22mg，0.246mmol，0.1當量)和Xantphos(27mg，0.48mmol，0.2當量)。在105℃下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。用鹽水溶液洗滌有機層。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其使用管柱色譜法純化獲得純78.5(0.3g，42.54％)。MS(ES):m/z 287.2[M+H]⁺。

合成化合物78.6.在氮氣氛圍下向披鈀木炭(80mg)于甲醇(15ml)中的懸浮液中添加78.5(0.30g，1.05mmol，1.0當量)。在室溫下用氫氣吹掃上述反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物。在45℃下減壓去除溶劑獲得化合物78.6(0.20g，74％)。MS(ES):m/z 257.3[M+H]⁺。

合成化合物78.7.在室溫下在氬氣鼓泡15分鐘下，向73.4(0.10g，0.23mmol，1.0當量)于無水二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加78.6(60mg，0.23mmol，1.0當量)、碳酸鉀(0.095g，0.60mmol，3.0當量)。在氬氣吹掃10分鐘下，向上述反應(yīng)混合物中添加Pd₂(dba)₃(21mg，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(26mg，0.046mmol，0.2當量)。在105℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物3到4小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純78.7(0.08g，53.0％)。MS(ES):m/z 651.20[M+H]⁺。

合成化合物I-135.在室溫下攪拌78.7(80mg)于氫溴酸:乙酸溶液(33％，5ml)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用碳酸氫鈉中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得I-135(50mg，81％)。MS(ES):m/z 501.58[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.35(s,1H),8.76(s,1H),8.18(s,1H),7.73(d,1H),7.59-7.52(m,1H),7.24(t,2H),7.11(dd,1H),6.99(d,1H),5.50(t,1H),4.42(s,2H),3.15-3.11(q,2H),2.67-2.53(m,4H),2.00-1.95(m,4H)。

實例79.合成化合物6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-乙基煙酰胺，I-136

合成化合物79.2在攪拌的同時在0℃下向79.1(0.2g，1.44mmol，1.0當量)于無水THF(5.0mL)中的溶液中添加HATU(826mg，2.17mmol，1.5當量)、二異丙基乙胺(560mg，4.34mmol，3.0當量)和乙胺(2M于四氫呋喃中)(1.44ml，2.89，2.0當量)。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌過夜。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。用乙醚濕磨粗產(chǎn)物獲得化合物79.2(0.11g，46％)。MS(ES):m/z＝166.2[M+H]⁺。

合成化合物79.3.在室溫下在氬氣吹掃15分鐘下向73.4(0.1g，0.23mmol，1.0當量)于無水二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加化合物79.2(0.046g，0.27mmol，1.2當量)、碳酸鉀(0.064g，0.46mmol，2.0當量)。在氬氣吹掃額外的10分鐘下向上述反應(yīng)混合物中添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(0.026g，0.046mmol，0.2當量)。在105℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物79.3(73mg，56％)。MS(ES):m/z 560.6[M+H]⁺。

合成I-136.在室溫下攪拌79.3(73mg)于HBr/CH₃COOH溶液(33％，5mL)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(50mL×2)。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得化合物I-136(38mg，71％)。MS(ES):m/z 410.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ8.96(s,1H),8.798-8.793(d,1H),8.65(s,1H),8.49-8.46(t,1H),8.16-8.13(dd,1H),7.61-7.58(m,1H),7.30-7.24(m,3H),4.46(s,2H),3.34-3.24(q,2H),1.13-1.10(t,3H)。

實例80.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-137

合成化合物80.2.在室溫下向78.4(0.25g，1.23mmol，1.0當量)于無水DMSO(3.0mL)中的溶液中添加4-甲基哌啶-4-醇(0.17g，1.47mmol，1.2當量)、碳酸鉀(0.68g，4.92mmol，4.0當量)和碘化四丁銨(88mg，0.24mmol，0.2當量)。在120℃下在微波中加熱反應(yīng)混合物30分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層通過鹽水溶液(25mL×3)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物80.2(0.19g，65％)。MS(ES):m/z 238.2[M+H]⁺。

合成化合物80.3.在氮氣氛圍下向Pd/C(80mg)于甲醇(15ml)中的懸浮液中添加80.2(0.19g，0.81mmol，1.0當量)。用H₂(氣體)吹掃上述反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物，在45℃下減壓去除溶劑獲得化合物80.3(0.14g，84％)。MS(ES):m/z 208.1[M+H]⁺。

合成化合物80.4.在室溫下在氬氣吹掃15分鐘下向73.4(0.17g，0.39mmol，1.0當量)于無水二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加80.3(90mg，0.43mmol，1.1當量)、碳酸鉀(0.11g，0.79mmol，2.0當量)。在氬氣吹掃10分鐘下向上述反應(yīng)混合物中添加三(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0)(36mg，0.039mmol，0.1當量)和4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(45mg，0.08mmol，0.2當量)。在105℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物80.4(0.165g，69.5％)。MS(ES):m/z 602.2[M+H]⁺。

合成化合物I-137.在室溫下攪拌80.4(0.165g，0.27mmol，1.0當量)于HBr.CH₃COOH溶液(33％，5mL)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取產(chǎn)物。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其在室溫下用含K₂CO₃(4當量)的甲醇(5mL)處理4小時。在40℃下減壓蒸發(fā)溶劑。將殘余物倒入水中且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取產(chǎn)物。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純化合物I-137(80mg，64.61％)。MS(ES):m/z 452.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.49(s,1H),8.80(s,1H),8.35(s,1H),8.02-8.01(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.46-7.43(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.08-7.05(d,1H),4.40(s,2H),4.30(s,1H),3.28-3.25(m,2H),3.12-3.05(m,2H),1.54-1.53(m,4H),1.14(s,3H)。

實例81.合成6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-異丙基煙酰胺，I-138

合成化合物81.1.在攪拌的同時在0℃下向79.1(1.0g，7.24mmol，1.0當量)于無水THF(10.0mL)中的溶液中添加HATU(4.13g，10.8mmol，1.5當量)、二異丙基乙胺(2.8g，21.7mmol，3.0當量)和異丙胺(615mg，8.69，1.2當量)。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。用甲醇濕磨粗產(chǎn)物獲得化合物81.1(0.51g，39％)。MS(ES):m/z＝180.2[M+H]⁺。

合成化合物81.2.在室溫下在氬氣吹掃15分鐘下向73.4(150mg，0.34mmol，1.0當量)于無水二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加81.1(75mg，0.42mmol，1.2當量)、K₂CO₃(96mg，0.69mmol，2.0當量)。在氬氣吹掃10分鐘下向上述反應(yīng)混合物中添加Pd₂(dba)₃(0)(0.032g，0.035mmol，0.1當量)和Xantphos(0.040g，0.069mmol，0.2當量)。在105℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物81.2(0.13g，65.1％)。MS(ES):m/z 574.6[M+H]⁺。

合成I-138.在室溫下攪拌81.2(130mg)于HBr/HOAc溶液(33％，5mL)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-138(85mg，88.6％)。MS(ES):m/z 424.4[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.95(s,1H),8.96(s,1H),8.809-8.804(d,1H),8.67(s,1H),8.25-8.23(d,1H),8.17-8.14(dd,1H),7.61-7.57(m,1H),7.30-7.24(m,3H),4.46(s,2H),4.10-4.05(m,1H),1.16-1.14(d,6H)。

實例82.合成化合物6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(四氫-2H-吡喃-4-基)煙酰胺，I-139

合成化合物82.1.在攪拌的同時在0℃下向79.1(0.2g，1.44mmol，1.0當量)于無水THF(5.0mL)中的溶液中添加HATU(826mg，2.17mmol，1.5當量)、二異丙基乙胺(560mg，4.34mmol，3.0當量)和四氫-2H-吡喃-4-胺鹽酸鹽(0.24，2.16，2.0當量)。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌過夜。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。用乙醚濕磨粗產(chǎn)物獲得化合物82.1(0.10g，31.21％)。MS(ES):m/z＝220.1[M-H]^-。

合成化合物82.2.在室溫下在氬氣吹掃15分鐘下向73.4(0.15g，0.34mmol，1.0當量)于無水二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加82.1(0.083g，0.38mmol，1.2當量)、碳酸鉀(0.14g，1.2mmol，3.0當量)。在氬氣鼓泡10分鐘下向上述反應(yīng)混合物中添加Pd₂(dba)₃(0.031g，0.034mmol，0.1當量)和Xantphos(0.035g，0.062mmol，0.2當量)。在105℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物82.2(75mg，35％)。MS(ES):m/z 560.6[M+H]⁺。

合成化合物I-139.在室溫下攪拌82.2(75mg)于氫溴酸/乙酸(33％，5ml)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用碳酸氫鈉中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得純化合物I-139(25mg，50％)。MS(ES):m/z 466.3[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.96(s,1H),8.96(s,1H),8.20(d,1H),8.67(s,1H),8.25(d,1H),8.18-8.15(dd,1H),7.59(t,1H),7.30-7.25(m,3H),4.46(s,2H),4.00-3.98(m,1H),3.88-3.86(d,2H),3.40-3.34(m,2H),1.77-1.74(m,2H)1.58-1.50(m,2H)。

實例83.合成6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(2,2,2-三氟乙基)煙酰胺，I-140

合成83.1.向79.1(0.6g，0.4.343mmol，1.0當量)于THF(3ml)中的溶液中添加HATU(2.47g，6.516mmol，1.2當量)、二異丙基乙胺(2.33ml，13.033mmol，3當量)和(0.162g，1.083mmol，1.1當量)、2,2,2-三氟乙-1-胺(0.51g，5.213mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得純83.1(0.4g，42.02％)。MS(ES):m/z 220.09[M+H]⁺。

合成化合物83.2.向73.4(0.2g，0.4645mol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加83.1(0.107g，0.5109mmol，1.1當量)和碳酸鉀(0.160g，1.161mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.042g，0.0464mmol，0.1當量)和Xantphos(0.053g，0.0929mmol，0.2當量)。懸浮液脫氣額外的5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其使用管柱色譜法純化獲得純83.2(0.2g，70.22％)。MS(ES):m/z 614.15[M+H]⁺。

合成I-140.將化合物83.2(0.2g)溶解于含HBr的乙酸(2ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物I-140(0.070g，46.34％)。MS(ES):m/z 464.32[M+H]⁺，1H NMR(DMSO-d₆,400MHZ):10.015(s,1H),9.12(t,1H),8.98(s,1H),8.85(d,1H),8.66(s,1H),8.19(dd,1H),7.59(m,1H),7.28(m,3H),4.46(s,2H),4.11(m,2H)。

實例84.合成6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(2-甲氧基乙基)煙酰胺，I-141

合成化合物84.1.向79.1(0.300g，2.173mmol，1.0當量)于DMF(3mL)中的溶液添加含HATU(1.235g，3.256mmol，1.5當量)的反應(yīng)物質(zhì)且在室溫下攪拌15分鐘，接著添加2-甲氧基乙-1-胺(0.195g，2.608mmol，1.2當量)和DIPEA(1.115g，6.519mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌且經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓去除溶劑獲得粗物質(zhì)，將其使用管柱色譜法純化獲得化合物84.1(0.100g，23.58％)。MS(ES):m/z 196.2[M+H]⁺。

合成化合物84.2.向73.4(0.1g，0.232mmol，1.0當量)和84.1(0.045g，0.23mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加碳酸鉀(0.08mg，0.58mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣下脫氣10分鐘且添加Pd₂(dba)₃(0.018g，0.023mmol，0.1當量)和xanthpos(0.020g，0.046mmol，0.2當量)。懸浮液使用氬氣脫氣額外的五分鐘。在90℃下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其使用管柱色譜法純化獲得84.2(0.112g，81.84％)。MS(ES):m/z 589.5[M+H]⁺。

合成化合物I-141.在室溫下攪拌84.2(0.112g，1.904mmol，1.0當量)于含HBr的乙酸(2mL)中的溶液1小時。完成后，濃縮反應(yīng)混合物且殘余物用水稀釋，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層獲得粗物質(zhì)，將其通過制備型HPLC純化獲得I-145。(0.022g，26.36％)。MS(ES):m/z 385.3[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.96(s,1H),8.96(s,1H),8.80(s,1H),8.64(s,1H),8.55(d,1H),8.17-8.15(d,1H),7.59(s,1H),7.29-7.26(m,3H),4.46(s,2H),3.44-3.42(t,4H),3.26(s,3H)。

實例85.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-(N-嗎啉基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-142

合成化合物85.1.在環(huán)境溫度下向78.4(0.20g，0.98mmol，1.0當量)于無水DMSO(3.0mL)中的溶液中添加4-(哌啶-4-基)嗎啉(0.2g，1.18mmol，1.2當量)、K₂CO₃(0.4g，3.0mmol，4.0當量)和碘化四丁銨(36mg，0.098mmol，0.2當量)。在120℃下在微波中加熱反應(yīng)混合物一小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液(25ml×3)洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物85.1(0.2g，69％)。MS(ES):m/z 293.3[M+H]⁺。

合成化合物85.2.在氮氣氛圍下向披鈀木炭(80mg)于甲醇(15ml)中的懸浮液中添加89.1(0.19g，0.65mmol，1.0當量)。使用氫氣吹掃反應(yīng)混合物且在環(huán)境溫度下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物。在45℃下減壓去除溶劑獲得化合物85.2(0.14g，88％)。MS(ES):m/z 263.2[M+H]⁺。

合成化合物85.3.在室溫下向73.4(0.15g，0.39mmol，1.0當量)于無水二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加85.2(118mg，0.45mmol，1.3當量)、K₂CO₃(0.14g，1.02mmol，2.0當量)。懸浮液使用氬氣脫氣15分鐘。向混合物中添加Pd₂(dba)₃(28mg，0.031mmol，0.1當量)和Xantphos(35mg，0.062mmol，0.2當量)?；旌衔锩摎忸~外的10分鐘。在105℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物85.3(0.140g，61％)。MS(ES):m/z 657.2[M+H]⁺。

合成化合物I-142.在室溫下攪拌85.3(0.14g，0.27mmol，1.0當量)于HBr/乙酸溶液(33％，5mL)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物。所述粗產(chǎn)物使用管柱色譜法純化獲得化合物I-142(52mg，48.2％)。MS(ES):m/z 507.2[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.50(s,1H),8.81(s,1H),8.37(s,1H),8.01(d,1H),7.60-7.53(m,1H),7.467-7.44(dd,1H),7.25(t,2H),7.08(d,1H),4.40(s,2H),3.67(d,2H),3.59(s,4H),2.65(t,2H),3.82(s,4H),1.86-1.83(m,2H),1.51-1.46(m,2H)。

實例86.合成(S)-4-((5-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-143

合成化合物86.1.在室溫下向78.4(0.25g，1.23mmol，1.0當量)于無水DMSO(3.0mL)中的溶液中添加(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.246g，1.23mmol，1.0當量)、K₂CO₃(0.68g，4.92mmol，4.0當量)和碘化四丁銨(88mg，0.24mmol，0.2當量)。在120℃下在微波中加熱反應(yīng)混合物30分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液(25mL×3)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純86.1(0.24g，60.45％)。MS(ES):m/z 323.3[M+H]⁺。

合成化合物86.2.在氮氣氛圍下向Pd/C(80mg)于甲醇(15ml)中的懸浮液中添加86.1(0.24g，0.74mmol，1.0當量)。在室溫下用H₂(氣體)吹掃上述反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物。減壓去除溶劑獲得化合物86.2(0.18g，82.7％)。MS(ES):m/z 293.3[M+H]⁺。

合成化合物86.3.向73.4(0.1g，0.23mmol，1.0當量)于無水二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加86.2(0.075g，0.25mmol，1.1當量)、K₂CO₃(0.064g，0.46mmol，2.0當量)。懸浮液用氬氣吹掃15分鐘。向上述反應(yīng)混合物中添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)。在105℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物86.3(0.175g，粗產(chǎn)物)。MS(ES):m/z 687.7[M+H]⁺。

合成化合物I-143.在室溫下攪拌86.3(0.175g，粗產(chǎn)物)于HBr/CH₃COOH(33％，5ml)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(50mL×2)。減壓去除溶劑且通過管柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物獲得化合物I-143。(74mg，97.03％)。MS(ES):m/z 437.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.54(s,1H),8.82(s,1H),8.40(s,1H),8.04-8.03(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.47-7.44(dd,1H),7.28-7.24(t,2H),7.15-7.13(d,1H),4.41(s,2H),3.53-3.47(m,1H),3.23-3.17(m,1H),2.91-2.87(m,2H),1.90-1.87(m,1H),1.81-1.77(m,1H)1.61-1.55(m,1H),1.52-1.47(m,1H)。

實例87.合成化合物4-((5-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚-6-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-148

合成化合物87.1.向78.4(0.4g，1.97mmol，1.0當量)于無水二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(0.41g，2.14mmol，1.1當量)、K₂CO₃(0.54g，3.94mmol，2.0當量)?；旌衔镉脷鍤獯祾?5分鐘。在氬氣鼓泡10分鐘下向上述反應(yīng)混合物中添加Pd₂(dba)₃(0.18g，0.39mmol，0.1當量)和Xantphos(0.22g，0.19mmol，0.2當量)。在回流溫度下加熱反應(yīng)混合物8小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純化合物87.1(0.18g，41％)。MS(ES):m/z 222.1[M+H]⁺。

合成化合物87.2.在氮氣氛圍下向Pd/C(45mg)于甲醇(10mL)中的懸浮液中添加87.1(0.18g，0.81mmol，1.0當量)。在室溫下用H₂(氣體)吹掃反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物，減壓去除溶劑獲得化合物87.2(0.13g，83.6％)。MS(ES):m/z 192.2[M+H]⁺。

合成化合物87.3.在室溫下攪拌73.4(0.6g，1.39mmol，1.0當量)于HBr/CH₃COOH(33％，5ml)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取產(chǎn)物。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其用乙醚濕磨獲得純化合物87.3(0.4g，88.4％)。MS(ES):m/z 325.3[M+H]⁺。

合成化合物I-144.在氬氣吹掃15分鐘下向87.3(0.1g，0.3mmol，1.0當量)于無水二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加87.2(59mg，0.3mmol，1.0當量)、K₃PO₄(0.13g，0.61mmol，2.0當量)。在氬氣吹掃10分鐘下向混合物中添加X-phos-預催化劑(45mg，0.06mmol，0.2當量)。在90℃下加熱反應(yīng)混合物20分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法和制備型TLC純化粗產(chǎn)物獲得化合物I-144(16mg，11.9％)。MS(ES):m/z 436.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.45(s,1H),8.78(s,1H),8.29(s,1H),7.63-7.53(m,2H),7.30-7.23(m,2H),7.08-7.06(d,1H),6.98-6.95(dd,1H),4.70(s,4H),4.56(s,2H),3.98(s,4H)。

實例88.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸，I-109

合成化合物88.1.在100℃下加熱2.5(0.5g，1.60mmol，1.00當量)、2-(4-氨基苯基)-2-甲基丙酸乙酯(0.331g，1.06mmol，1.00當量)和DIPEA(0.619g，4.8mmol，3.0當量)于CH₃CN(8mL)中的溶液24小時，完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，倒入水中且用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物88.1(0.5g，64％)，LCMS-93％,MS(ES):m/z 484.5[M+H]⁺。

合成化合物88.2.在100℃到105℃下攪拌88.1(0.25g，0.517mmol，1.00當量)、二氧化硒(0.143g，1.29mmol，2.5當量)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，所得溶液經(jīng)硅藻土過濾且用1,4-二噁烷洗滌。減壓濃縮濾液獲得呈淡黃色半固體狀的88.2(0.250g，定量)。用作下一步驟的此類粗產(chǎn)物。MS(ES):m/z 498.5[M+H]⁺。

合成化合物88.3.在室溫下向88.2(0.25g，0.5mmol，1.00當量)于CH₂Cl₂:MeOH(5mL，1:4)混合物中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.092g，0.55mmol，1.1當量)。攪拌溶液30分鐘。30分鐘后，在0℃到10℃下添加NaCNBH₃(0.098g，1.51mmol，3.0當量)。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌16小時。完成后，用水稀釋反應(yīng)物且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取產(chǎn)物且用鹽水洗滌。干燥經(jīng)合并的有機層且真空濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得呈微黃色固體狀的88.3(0.090g，30％)。MS(ES):m/z 603.2[M+H]⁺。

合成化合物88.4.在80℃下攪拌88.3(0.09g，0.149mmol，1.00當量)于三氟乙酸(1mL)中的溶液2.5小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。干燥經(jīng)合并的有機層且真空濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物88.4(0.068g，99％)，LCMS-94％,MS(ES):m/z 453.5[M+H]⁺。

合成化合物I-109.在100℃下攪拌88.4(0.120g，0.264mmol，1.00當量)于濃HCl(2mL)中的溶液4小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用水稀釋，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。干燥經(jīng)合并的有機層且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得呈黃色固體狀的化合物I-109(0.045g，40％)。MS(ES):m/z 425.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.31(s,1H),9.06(s,1H),8.9(s,1H),7.73-7.70(dd,2H),7.64-7.56(m,1H),7.33-7.24(m,4H),4.48(s,2H),1.45(s,6H)。

實例89.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-110

合成化合物89.1.在90℃下加熱2.5(0.3g，0.95mmol，1.00當量)、4-甲氧基苯胺(0.141g，1.15mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.262g，1.9mmol，2.0當量)于DMF(4mL)中的溶液1小時。完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫且倒入水中且用乙酸乙酯(25mL×3)。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物89.1(0.28g，76％)，MS(ES):m/z 400[M+H]⁺。

合成化合物89.2.在100℃下攪拌89.1(0.28g，0.76mmol，1.00當量)、二氧化硒(0.169g，1.52mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，所得溶液經(jīng)硅藻土過濾且用1,4-二噁烷洗滌。減壓濃縮濾液獲得呈淡黃色半固體狀的89.2(0.280g，定量)。用作下一步驟的此類粗產(chǎn)物。MS(ES):m/z 414.4[M+H]⁺。

合成化合物89.4.在室溫下向89.2(0.28g，0.67mmol，1.00當量)于CH₂Cl₂:MeOH(5mL，1:4)混合物中的溶液中添加89.3(0.147g，0.88mmol，1.3當量)且攪拌30分鐘。30分鐘后，在0℃到10℃下添加NaCNBH₃(0.172g，2.68mmol，4.0當量)。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌過夜。完成后，用水稀釋反應(yīng)物且用乙酸乙酯(25mL×3)萃取產(chǎn)物且用鹽水洗滌。干燥經(jīng)合并的有機層且真空濃縮。使用管柱色譜法純化殘余物獲得呈微黃色固體狀的化合物89.4(0.09g，26％)。MS(ES):m/z 519.5[M+H]⁺。

合成化合物I-110.在80℃下攪拌89.4(0.090g，0.173mmol，1.00當量)于三氟乙酸(3mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取且用鹽水洗滌。干燥經(jīng)合并的有機層且真空濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得呈黃色固體狀的化合物I-110(0.025g，39％)。MS(ES):m/z 369[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ8.96(s,1H),8.83(s,1H),7.64-7.57(m,3H),7.27-7.23(t,2H),6.93-6.91(d,2H),4.46(s,2H),3.73(s,3H)。

實例90.合成2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-145

合成化合物90.2.向化合物90.1(0.60g，0.134mmol，1.0當量)和5-甲氧基吡啶-2-胺(0.033g，0.268mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷中的溶液中添加K₂CO₃(0.036mg，0.268mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣下脫氣5到10分鐘。添加Xanthpos預催化劑(0.019g，0.0268mmol，0.2當量)且懸浮液在氬氣下脫氣額外的5分鐘。在110℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物90.2(0.052g，72.46％)。MS(ES):m/z 535.2[M+H]⁺。

合成化合物I-145.在室溫下攪拌90.2(0.052g，0.971mmol，1.0當量)于HBr/乙酸(1mL)中的溶液一小時。完成后，濃縮反應(yīng)混合物且用水稀釋殘余物。粗產(chǎn)物用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物I-145(0.023g，61.5％)。MS(ES):m/z 385.3[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.62(s,1H),8.84(s,1H),8.33(s,1H),8.08-8.07(d,1H),7.56-7.47(m,1H),7.45-7.42(m,2H),7.41-7.36(t,1H),7.19-7.17(d,1H),4.41(s,2H),3.82(s,3H)。

實例91.合成6-((2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-乙基煙酰胺，I-146

合成化合物91.1.在環(huán)境溫度下向90.1(75mg，0.167mmol，1.0當量)于無水二噁烷(2.0mL)中的溶液中添加6-氨基-N-乙基煙酰胺(33mg，0.2mmol，1.2當量)、K₂CO₃(46mg，0.33mmol，2.0當量)。懸浮液在氬氣下吹掃15分鐘。向懸浮液中添加X-phos-預催化劑(24mg，0.03mmol，0.2當量)，反應(yīng)混合物用氬氣吹掃額外的十分鐘，接著在90℃下加熱20分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物91.1(0.78g，53％)。MS(ES):m/z 577[M+H]⁺。

合成化合物I-146.在室溫下攪拌91.1(78g，粗產(chǎn)物)于HBr/HOAc(33％，5ml)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(50ml×2)萃取。減壓去除溶劑。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物I-146(28mg，94％)。MS(ES):m/z 426.8[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.97(s,1H),8.98(s,1H),8.78-8.77(d,1H),8.57(s,1H),8.47-8.44(t,1H),8.15-8.13(dd,1H),7.60-7.49(m,2H),7.43-7.33(t,1H),7.26-7.24(d,1H),4.47(s,2H),3.30-3.24(q,2H),1.15-1.09(t,3H)。

實例92.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-147

合成化合物92.1.在120℃下在微波中加熱78.4(1.0g，4.92mmol，1.0當量)和哌啶-4-醇(1.0g，9.85mmol，2.0當量)的混合物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯(200vmL×2)萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得92.1(0.25g，18.64％)。MS(ES):m/z 224.1[M+H]⁺。

合成化合物92.2.在氮氣氛圍下向Pd/C(50mg)于甲醇(10mL)中的懸浮液中添加92.1(0.25g，1.12mmol，1.0當量)。懸浮液在室溫下用H₂氣體吹掃1小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物。減壓濃縮濾液獲得92.2(0.12g，67.6％)。MS(ES):m/z 194.1[M+H]⁺。

合成化合物92.3.在室溫下向92.2(0.05g，0.25mmol，1.1當量)于無水1,4-二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加73.4(0.1g，0.23mmol，1.0當量)、Xantphos(0.026g，0.04mmol，0.2當量)和K₂CO₃(0.08g，0.46mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣15分鐘。向反應(yīng)混合物中添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)且懸浮液吹掃20分鐘。在100℃下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得92.3(0.090g，66％)。MS(ES):m/z 588.6[M+H]⁺。

合成化合物I-147.在室溫下攪拌92.3(0.09g，1.39mmol，1.0當量)于HBr/HOAc溶液(33％，3mL)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用碳酸氫鈉中和且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。減壓去除溶劑。粗產(chǎn)物用K₂CO₃/MeOH處理且通過管柱色譜法純化獲得純I-147(0.042g，62.7％)。MS(ES):m/z 438.31[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.497(s,1H),8.808(s,1H),8.361(s,1H),8.017-8.024(d,1H),7.550-7.591(m,1H),7.433-7.463(dd,1H),7.236-7.276(t,2H),7.062-7.085(d,1H),4.686-4.697(d,1H),4.407(s,2H),3.584-3.627(m,2H),3.468-3.501(m,2H),2.797-2.861(m,2H),1.781-1.812(t,2H),1.431-1.508(m,2H)。

實例93.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2-(N-嗎啉基)乙氧基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-148

合成化合物93.1.向78.4(0.8g，3.94mmol，1.0當量)于無水甲苯(8.0mL)中的溶液中添加2-(N-嗎啉基)乙-1-醇(0.516g，3.94mmol，1.0當量)、Cs₂CO₃(1.63g，11.82mmol，3.0當量)。懸浮液用氬氣吹掃15分鐘。在氬氣鼓泡10分鐘下向上述反應(yīng)混合物中添加Pd(OAc)₂(0.1g，0.39mmol，0.1當量)和Xantphos(0.36g，0.39mmol，0.1當量)。在90℃下加熱反應(yīng)混合物12小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯(100mL×2)萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得93.1(0.3g，30％)。MS(ES):m/z 254.1[M+H]⁺。

合成化合物93.2.向93.1(0.15g，0.59mmol，1.0當量)于甲醇(2mL)中的溶液中添加鐵粉(0.165g，2.95mmol，5.0當量)、NH₄Cl(0.157g，2.95mmol，5.0當量)和水(2mL)。在68℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物。將濾液倒入水中且使用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。用鹽水溶液洗滌有機層。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且在45℃下減壓濃縮獲得93.2(0.04g，30.2％)。MS(ES):m/z 224.1[M+H]⁺。

合成化合物93.3.向73.4(0.08g，0.186mmol，1.0當量)和93.2(0.041g，0.186mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(0.051g，0.580mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣下脫氣15分鐘且添加Pd₂(dba)₃(0.016g，0.018mmol，0.1當量)和Xantphos(0.010g，0.018mmol，0.2當量)。懸浮液使用氬氣脫氣額外的15分鐘。在90℃下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得93.3(0.80g，39.8％)。MS(ES):m/z 618.1[M+H]⁺。

合成化合物I-148.在室溫下攪拌93.3(0.8g，0.129mmol，1.0當量)于HBr/HOAc溶液(33％，2mL)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用碳酸氫鈉溶液中和且用乙酸乙酯(2×50mL)萃取。減壓去除溶劑且使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得I-148(0.040g，66.1％)。MS(ES):m/z 468.1[M+H]⁺，LCMS純度：98.75％，HPLC純度：98.08％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.60(s,1H),8.84(s,1H),8.38(s,1H),8.08-8.07(d,1H),7.61-7.75(m,1H),7.47-7.44(m,1H),7.28-7.23(s,2H),7.18-7.16(d,1H),4.42(s,2H),4.14-4.11(t,2H),3.58-3.55(t,4H),2.68-2.66(t,2H),2.45(t,H)。

實例94.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-(2-羥乙基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-149

合成化合物94.1.向58.1(2.5g，7.09mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(10mL)中的溶液中添加4N含HCl的1,4-二噁烷(10mL)。使反應(yīng)混合物在室溫下攪拌2小時。減壓去除二噁烷且添加CH₂Cl₂(25mL)。添加NaHCO₃飽和溶液將pH調(diào)整到8。分離出有機層，用水洗滌且經(jīng)硫酸鈉干燥且將其轉(zhuǎn)移到單獨的圓底燒瓶中。添加2-(苯甲氧基)乙醛(1.06g，7.09mmol，1.0當量)，繼而逐份添加NaCNBH₃(0.891g，14.1mmol，2.0當量)。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將水(50mL)添加到反應(yīng)混合物中且用EtOAc(50mL×2)萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物94.1(0.52g，21.53％)。MS(ES):m/z＝341.4[M+H]⁺。

合成化合物94.2.將化合物94.1(0.52g，1.53mmol，1.0當量)溶解于三氟乙酸(5mL)中且在70℃下加熱2小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮混合物以去除過量三氟乙酸，接著用碳酸氫鈉飽和溶液中和獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得94.2。(0.250g，65.4％)，MS(ES):m/z 251.2[M+H]⁺。

合成化合物94.3.向Pd/C(0.050g)于MeOH(5.0mL)中的懸浮液中添加含94.2(0.25g，1.0mmol，1.0當量)的MeOH(5.0mL)。懸浮液用H₂氣體吹掃30分鐘。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物且減壓濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物94.3。(0.1g，45.4％)，MS(ES):m/z 221.5[M+H]⁺。

合成化合物94.4.向94.3(0.15g，0.69mmol，1.0當量)于無水1-丁醇(2mL)中的溶液中添加57.4(0.3g，0.69mmol，1當量)和DIPEA(2.67g，2.07mmol，3當量)。使反應(yīng)混合物在100℃下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將水(100mL)添加到反應(yīng)混合物中且用EtOAc(50mL×2)萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得94.4(0.11g，25.7％)。MS(ES):m/z＝616.74[M+H]⁺。

合成化合物I-149.在55℃的溫度下攪拌94.4(0.11g，0.18mmol，1當量)于三氟乙酸(3mL)和三乙基硅烷(0.207g，1.8mmol，10當量)中的溶液8小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用碳酸氫鈉中和且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取產(chǎn)物。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得純I-149(0.052g，62.52％)。MS(ES):m/z 466.32[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ8.765(s,1H),7.779-7.800(d,2H),7.387-7.460(m,1H),7.295(s,1H),7.274(s,1H),7.024,7.064(t,2H),6.243(s,1H),4.527(s,2H),3.853-3.865(d,2H),3.715-3.759(t,1H),3.506-3.715(m,4H),2.526-2.610(m,1H),2.14-2.23。

實例95.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,3-二甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-150

合成化合物95.1.在0℃下向NaH(0.484g，12.1mmol，5.0當量)于DMF(5mL)中的溶液中添加57.1(0.5g，2.42mmol，1.0當量)且攪拌30分鐘。在0℃下添加碘代甲烷(1.03g，7.26mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，在冰水中淬滅反應(yīng)混合物且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取產(chǎn)物。分離出有機層，用水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物95.1(0.35g，61.6％)。MS(ES):m/z＝235.11]M+H]⁺。

合成化合物95.2.向Pd/C(0.1g)于MeOH(5.0mL)中的懸浮液中添加含103.1(0.35g，1.49mmol，1.0當量)的MeOH(3.0mL)。懸浮液用H₂氣體吹掃30分鐘。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物且減壓濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物，將其純化獲得化合物95.2。(0.09g，29.5％)，MS(ES):m/z 205.18[M+H]⁺。

合成化合物95.3.向95.2(0.85g，0.42mmol，1.0當量)于無水1-丁醇(2mL)中的溶液中添加57.4(0.18g，0.42mmol，1當量)、DIPEA(1.62g，1.26mmol，3當量)。在120℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻到室溫。將水(100mL)添加到反應(yīng)物中且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取混合物。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得95.3(0.155g，62％)。MS(ES):m/z＝600.45[M+H]⁺。

合成化合物I-150.在室溫下攪拌95.3(0.155g，0.18mmol，1當量)于HBr/HOAc溶液(33％，3mL)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和，且用EtOAc(50mL×2)萃取產(chǎn)物。減壓去除溶劑，且使用管柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物獲得I-150(0.070g，60.25％)。MS(ES):m/z 450.42[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ0.053(s,1H),8.900(s,1H),7.699-7.721(d,2H),7.584-7.627(m,1H),7.324-7.346(d,2H),7.256-7.296(t,2H),4.479(s,2H),3.247-3.339(m,2H),2.785(s,3H),2.291-2.353(m,1H),2.046-2.115(s,1H),1.379(s,3H)。

實例96.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,3-二甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-151

合成化合物96.1.通過手性分離95.1獲得化合物96.1。MS(ES):m/z 438.26[M+H]⁺手性HPLC：98.17％。

合成化合物96.2.向Pd/C(0.1g)于MeOH(5.0mL)中的懸浮液中添加含96.1(0.080g，0.341mmol，1.0當量)的MeOH(5.0mL)。懸浮液用H₂氣體吹掃30分鐘。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物且減壓濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得96.2(0.73g，93.18％)，MS(ES):m/z 205.2[M+H]⁺，手性HPLC：100％。

合成化合物96.3.向96.2(0.66g，0.32mmol，1.0當量)于無水1-丁醇(2mL)中的溶液中添加57.4(0.14g，0.32mmol，1當量)，繼而添加DIPEA(0.123g，0.96mmol，3當量)。在120℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻到室溫。將水(100mL)添加到反應(yīng)物中，且用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得96.3(0.098g，50.4％)。MS(ES):m/z600.55[M+H]⁺。

合成化合物I-151.在室溫下攪拌96.3(0.095g，0.15mmol，1當量)于HBr/HOAc溶液(33％，2mL)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和，且用EtOAc(50mL×2)萃取。減壓去除溶劑且使用管柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物獲得I-151(0.048g，63.9％)。MS(ES):m/z 450.42[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.055(s,1H),8.909(s,1H),7.698-7.719(d,2H),7.568-7.642(m,1H),7.322-7.343(d,2H),7.256-7.297(t,2H),4.478(s,2H),3.226-3.399(m,2H),2.783(s,3H),2.289-2.350(m,1H),2.043-2.113(s,1H),1.376(s,3H)。

實例97.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,3-二甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-152

合成化合物97.1.通過手性分離95.1獲得化合物97.1。MS(ES):m/z 438.31[M+H]⁺，手性HPLC：94.87％。

合成化合物97.2.向Pd/C(0.1g)于MeOH(5.0mL)中的懸浮液中添加含97.1(0.11g，0.47mmol，1.0當量)的MeOH(5.0mL)。懸浮液用H₂氣體吹掃30分鐘。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物且減壓濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物97.2(0.53g，55.3％)，MS(ES):m/z 205.18[M+H]⁺，手性HPLC：95.8％。

合成化合物97.3.向97.2(0.054g，0.27mmol，1.0當量)于無水1-丁醇(2mL)中的溶液中添加57.4(0.11g，0.27mmol，1當量)和DIPEA(0.104g，0.81mmol，3當量)。在120℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫。將水(100mL)添加到反應(yīng)物中，且用EtOAc(50mL×2)萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物獲得化合物97.3(0.070g，45.8％)。MS(ES):m/z＝600.60[M+H]⁺。

合成化合物I-152.在室溫下攪拌97.3(0.070g，0.11mmol，1.0當量)于HBr/HOAc溶液(33％，2mL)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用碳酸氫鈉中和，且用EtOAc(50ml×2)萃取。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-152(0.040g，76.2％)。MS(ES):m/z 450.22[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.053(s,1H),8.902(s,1H),7.699-7.721(d,2H),7.568-7.643(m,1H),7.324-7.346(d,2H),7.256-7.297(t,2H),4.479(s,2H),3.254-3.340(m,2H),2.785(s,3H),2.291-2.353(m,1H),2.046-2.115(s,1H),1.379(s,3H)。

實例98.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基哌啶-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-153

合成化合物98.2.在0℃下向NaH(1.14g，28.7mmol，1.5當量)于DMSO(35mL)中的懸浮液中添加2-(4-硝基苯基)乙酸乙酯(4.0g，19.13mmol，1當量)且攪拌10分鐘。接著以DMSO中的溶液形式將(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(4.10g，17.22mmol，0.9當量)添加到反應(yīng)混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5小時。反應(yīng)混合物用冰淬滅且用乙酸乙酯(200mL×2)萃取。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得98.2(3.5g，49.96％)。MS(ES):m/z 367[M+H]⁺。

合成化合物98.3.在室溫下攪拌98.2(3.5g，9.562mmol，1.0當量)于含HCl的乙酸乙酯(35mL)中的溶液4小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物獲得粗產(chǎn)物98.3(4.63g)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 267.07[M+H]⁺。

合成化合物98.4.向98.3(4.63g，17.4mmol，1.0當量)于乙醇(5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(2.88g，20.9mmol，1.2當量)。在80℃下加熱反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)乙醇。將水添加到反應(yīng)混合物中且用乙酸乙酯(250mL×2)萃取。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得純98.4(1.7g，44.40％)。MS(ES):m/z 221[M+H]⁺。

合成化合物98.5.向溶解于THF(1mL)中的化合物98.4(0.6g，2.27mmol，1.0當量)中添加三乙胺(0.57mL，4.090mmol，1.5當量)和二碳酸二叔丁酯(0.713g，3.272mmol，1.2當量)。在70℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得98.5(0.38g，43.5％)。MS(ES):m/z 321[M+H]⁺。

合成化合物98.6.在氮氣氛圍下向98.5(0.38g，1.187mmol，1.0當量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.038g)。用氫氣吹掃反應(yīng)物3小時。經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物且減壓濃縮所獲得的濾液以獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得98.6(0.320g，92.91％)，MS(ES):m/z 291.2[M+H]⁺。

合成化合物98.7.向98.6(0.5g，1.60mmol，1.0當量)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2.5(0.418g，1.44mmol，0.9當量)和DIPEA(0.9mL，4.807mmol，3當量)。在90℃下加熱反應(yīng)物6小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc(100mL×2)萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得98.7(0.490g，54.08％)。MS(ES):m/z 567.3[M+H]⁺。

合成化合物98.8.向98.7(0.490g，0.865mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加SeO₂(0.24g，2.16mmol，2.5當量)。在90℃的溫度下加熱反應(yīng)混合物6小時。反應(yīng)完成后，濾過反應(yīng)混合物且濃縮獲得粗產(chǎn)物98.8(0.49g，97％)，其原樣用于下一步驟中。

合成化合物98.9.在室溫下向98.8(0.49g，0.844mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(4.9ml)和甲醇(2.5mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.15g，0.929mmol，1.1當量)且攪拌30分鐘。接著將反應(yīng)混合物冷卻到0℃且將NaCNBH₃(0.159g，2.534mmol，3.0當量)緩慢添加到其中。在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時。反應(yīng)完成后，添加水且用EtOAc(3×50mL)萃取產(chǎn)物。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物98.9(0.16g，27.65％)，MS(ES):m/Z 687.7[M+H]⁺。

合成化合物I-153.在90℃下加熱98.9(0.16g，0.233mmol，1.0當量)于三氟乙酸(3mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，真空去除三氟乙酸。添加水且用EtOAc(50mL×2)萃取產(chǎn)物。用碳酸氫鹽飽和水溶液洗滌有機層。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-153(0.070g，68.90％)，MS(ES):m/Z 436.2[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHZ):9.047(s,1H),8.895(s,1H),7.562-7.713(m,4H),7.26(t,2H),7.16(d,2H),4.47(s,sH),3.443-3.508(m,1H),3.20-3.29(m,2H),2.0(m,3H),1.75(m,4H),1.50(m,2H)。

實例99.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基哌啶-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-154

通過手性分離化合物I-153獲得化合物I-154。MS(ES):m/z 436.3[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.044(s,1H),8.887(s,1H),7.57-7.67(m,4H),7.26(t,2H),7.16(d,2H),4.47(s,2H),3.44-3.48(m,1H),3.23(m,2H),2.0(m 2H),1.74(m,4H)。

實例100.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-氧代基哌啶-3-基)苯基)-氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-155

通過手性分離化合物I-155獲得化合物I-153。MS(ES):m/z 436.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO):δ9.044(s,1H),8.887(s,1H),7.581-7.674(m,4H),7.26(t,2H),7.16(d,2H),4.47(s,2H),3.443-3.482(m,1H),3.21-3.26(m,2H),2.022(m,1H),1.65-1.82(m 3H)。

實例101.合成4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯甲酸，I-156

合成化合物101.1.向2.5(0.60g，1.91mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(6mL)中的溶液中添加4-氨基苯甲酸叔丁酯(0.37g，1.91mmol，1.0當量)和碳酸銫(0.935，2.87mmol，1.5當量)。反應(yīng)混合物用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.175g，0.191mmol，0.1當量)和Xantphos(0.22g，0.383mmol，0.2當量)，再次脫氣5分鐘。在90℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得101.1(0.320g，35.52％)。MS(ES):m/z 470.5[M+H]⁺。

合成化合物101.2.在100℃到105℃下攪拌化合物101.1(0.32g，0.679mmol，1.0當量)、二氧化硒(0.150g，1.35mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，所得溶液經(jīng)硅藻土過濾且用1,4-二噁烷洗滌。減壓濃縮濾液獲得呈淡黃色半固體狀的粗化合物101.2(0.289g，87.71)，其原樣用于下一步驟。MS(ES):m/z 484.5[M+H]⁺。

合成化合物101.3.在室溫下向化合物101.2(0.289g，0.597mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂:MeOH(10mL，8:2)混合物中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.1299g，0.77mmol，1.3當量)。攪拌溶液30分鐘。30分鐘后，在0℃到10℃下添加NaCNBH₃(0.15g，2.39mmol，4.0當量)。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌48小時。完成后，用水稀釋反應(yīng)物且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取產(chǎn)物且用鹽水洗滌。干燥經(jīng)合并的有機層且真空濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得101.3(0.15g，43.77％)。MS(ES):m/z 589.6[M+H]⁺。

合成化合物I-156.在55℃下攪拌101.3(0.154g，0.26mmol，1.0當量)于三氟乙酸(2mL)中的溶液8小時。反應(yīng)完成后，在55℃下減壓濃縮混合物。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得I-156(0.063g，62.98％)。MS(ES):m/z 383.33]M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):12.79(brs,1H),9.31(s,1H),8.97(s,1H),7.90(s,4H),7.66-7.58(m,1H),7.31-7.27(m,2H),4.51(s,2H)。

實例102.合成4-((4-(2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷-6-羰基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-157

在0℃下向I-156(0.03g，0.0784mmol，1.0當量)于THF(1mL)中的溶液中添加EDCI(0.02254g，0.1176mmol，1.5當量)、HOBt(0.0127g，0.094mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。15分鐘后，在0℃下將2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷(0.0163g，0.0862mmol，1.1當量)和DIPEA(0.054mL，0.313mmol，4當量)添加到反應(yīng)混合物中。在室溫下攪拌反應(yīng)物6小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得I-157(0.010g，27.52％)。MS(ES):m/z 464.5[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHZ):9.27(s,1H),8.97(s,1H),7.86(d,2H),7.63-7.60(m,3H),7.31-7.27(m,2H),4.66(s,4H),4.51(s,4H),4.19(s,2H)。

實例103.合成4-((4-(氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)苯基)氨基)-2-(2,6-二氟-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-158

合成化合物103.1.向57.4(0.2g，0.46mmol，1.0當量)于1-丁醇(5mL)中的溶液中添加(4-氨基苯基)(氮雜環(huán)丁-1-基)甲酮(0.1g，0.46mmol，1當量)和DIPEA(0.3mL，1.38mmol，3當量)。在120℃下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯(100mL×2)萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物103.1，其原樣用于以下步驟。(0.1g)。MS(ES):m/z 572.1[M+H]⁺。

合成化合物I-158.在60℃下加熱103.1(0.1g，0.17mmol，1.0當量)于TFA(3mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，減壓去除三氟乙酸。添加水且用乙酸乙酯(50mL×2)萃取產(chǎn)物。用碳酸氫鹽飽和水溶液洗滌有機層。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得I-158(0.045g，61.0％)，MS(ES):m/Z422.31[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.26(s,1H),8.97(s,1H),7.85(d,2H),7.62(t,3H),7.29(t,2H),4.50(s,2H),4.32-4.30(m,2H),4.03-4.00(m,2H),2.79-2.22(m,2H)。

實例104.合成化合物(R)-4-((5-(3-氨基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-159

合成化合物104.1.向78.4(0.2g，0.985mmol，1.0當量)于DMSO(3ml)中的溶液中添加TBAI(0.036，0.098mmol，0.1當量)、(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯(0.236g，1.182mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.408g，2.955mmol，3當量)。在120℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物獲得104.1(0.150g，47.2％)。MS(ES):m/z323.4[M+H]⁺。

合成化合物104.2.在氮氣氛圍下向104.1(0.15g，0.465mmol，1.0當量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.015mg)。用氫氣吹掃懸浮液1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物104.2(0.120g，88.2％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 293.38[M+H]⁺。

合成化合物104.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加104.2(0.081g，0.278mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.080g，0.58mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.0232mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.0464mmol，0.2當量)，懸浮液再次脫氣5分鐘。在90℃下加熱反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純104.3(0.075g，47.05％)。MS(ES):m/z 687.8[M+H]⁺。

合成化合物I-159.將化合物104.3(0.075g，0.109mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-159(0.046g，96.51％)。MS(ES):m/z 437.5[M+H]⁺¹H NMR(DMSO-d₆,400MHZ):9.51(s,1H),8.81(s,1H),8.38(s,1H),8.01(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.43(dd,1H),7.27-7.23(m,2H),7.10(d,1H),4.41(s,2H),3.52(d,1H),3.34(s,2H),2.94-2.92(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.61-2.56(m,2H),1.86-1.82(m,1H),1.75-1.72(m,1H),1.57-1.54(m,1H),1.28-1.23(m,1H)。

實例105.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((1-甲基-1H-吡唑-4-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-160

合成化合物105.1.在室溫下向57.4(0.2g，0.463mmol，1.0當量)于CH₃CN(2.0mL)中的溶液中添加1-甲基-1H-吡唑-4-胺(0.0449g，0.4631mmol，1.0當量)和DIPEA(0.242ml，1.389mmol，3當量)。在70℃下加熱反應(yīng)混合物30分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物105.1(0.140g，61.38％)，MS(ES):m/z 493.5[M+H]⁺。

合成化合物I-160.在70℃下攪拌105.1(0.14g，0.284mmol，1.0當量)于三氟乙酸(2mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯(75ml×2)萃取。減壓去除溶劑且使用管柱色譜法純化所得粗產(chǎn)物獲得I-160(0.045g，46.25％)。MS(ES):m/z-343.5[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.24(s,1H),8.75(s,1H),7.97(s,1H),7.79(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.29-7.25(m,2H),4.43(s,2H),3.78(s,3H)。

實例106.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-(2-羥基-2-甲基丙基)-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-161

合成化合物106.1.在室溫下攪拌58.1(1.5g，0.425mol，1.0當量)于1,4-二噁烷HCl(15mL)中的溶液2小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物且接著添加二氯甲烷(20ml)且用碳酸氫鈉飽和溶液堿化，分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且將其轉(zhuǎn)移到另一3頸燒瓶中。添加分子篩繼而添加2-氧代基乙酸乙酯(0.405g，1.987mmol，0.7當量)且攪拌混合物10分鐘。逐份添加三乙酰氧基硼氫化鈉(0.902g，4.258mmol，1.5當量)30分鐘。接著在室溫下攪拌反應(yīng)混合物5小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用CH₂Cl₂萃取產(chǎn)物。有機層用飽和碳酸氫鈉洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得106.1(0.726g，57％)。MS(ES):m/z 294[M+H]⁺。

合成化合物106.2.在氮氣氛圍下向Pd/C(80mg)于MeOH(10ml)中的懸浮液中添加106.1(0.72g，0.mmol，1.0當量)。在室溫下用H₂(氣體)吹掃懸浮液2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物。減壓去除溶劑獲得106.2(0.63g，97％)。MS(ES):m/z 263[M+H]⁺。

合成化合物106.3.在室溫下向106.2(0.63g，2.42mmol，1.0當量)于THF:H₂O(3ml:10ml)中的溶液中添加Na₂CO₃(0.333g，3.15mmol，1.3當量)、氯甲酸苯甲酯(0.35ml，2.42mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得106.3(0.5g，52％)，MS(ES):m/z 397.1[M+H]⁺。

合成化合物106.4.在0℃下向106.3(0.5g，1.26mmol，1.0當量)于THF(5mL)中的溶液中添加甲基溴化鎂(8.41ml，25.2mmol，20當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用飽和NH₄Cl淬滅且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純106.4(0.165g，34.21％)，MS(ES):m/z 383.3[M+H]⁺。

合成化合物106.5.在氮氣氛圍下向Pd/C(30mg)于MeOH(10ml)中的懸浮液中添加106.4(0.160g，0.4186mmol，1.0當量)。在室溫下用H₂(氣體)吹掃懸浮液2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物。在45℃下減壓去除溶劑獲得化合物106.5(0.065g，62.57％)。MS(ES):m/z 249.2[M+H]⁺。

合成化合物106.6.在室溫下向57.4(0.1g，0.231mmol，1.0當量)于丁醇(2ml)中的溶液中添加106.5(0.063g，0.25mmol，1.1當量)繼而添加DIPEA(0.15ml，0.694mmol，3當量)。在90℃下加熱反應(yīng)混合物1.5小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得106.6(0.070g，46.96％)，MS(ES):m/z 645.3[M+H]⁺。

合成化合物I-161.在70℃下加熱106.6(0.060g，0.093mmol，1.0當量)于三乙基硅烷(0.032g，0.2796mmol，3當量)和TFA(0.6ml，10vol)中的溶液2小時。完成后，濃縮反應(yīng)混合物且用乙酸乙酯稀釋殘余物且用碳酸氫鈉飽和溶液洗滌。減壓濃縮有機層獲得粗物質(zhì)，將其通過制備型TLC純化獲得I-161(0.022g，47.8％)。MS(ES):m/z 494.5[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.07(s,1H),8.9(s,1H),7.68-7.70(d,2H),7.58-7.61(t,1H),7.20-7.28(m,4H),4.56(s,1H),4.47(s,2H),3.59-3.67(m,2H),3.51-3.53(d,1H),3.20-3.24(d,1H),3.06-3.09(d,1H),2.33-2.38(m,1H),1.97-2.02(m,1H),1.07-1.08(s,6H)。

實例107.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-162

合成化合物107.1.向78.4(1.0g，4.92mmol，1.0當量)于DMSO(10ml)中的溶液中添加Bu₄NI(0.18g，0.049mmol，0.1當量)、哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.37g，7.38mmol，1.5當量)和K₂CO₃(1.36g，9.85mmol，2當量)。在120℃下加熱反應(yīng)混合物16小時。完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得107.1(1.2g，79％)。MS(ES):m/z 279.23[M+H]⁺。

合成化合物107.2.在氮氣氛圍下向107.1(1.2g，3.89mmol，1.0當量)于甲醇(20mL)中的溶液中添加10％Pd/C(120g)。用H₂氣體吹掃混合物3小時。經(jīng)硅藻土過濾反應(yīng)混合物且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物107.2(0.8g，73％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 204.3[M+H]⁺。

合成化合物107.3.向73.4(0.1g，0.23mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加107.3(0.071g，0.255mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.080g，0.58mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)。在110℃下攪拌反應(yīng)物2.5小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得107.3(0.080g，51.3％)。MS(ES):m/z 673.7[M+H]⁺。

合成化合物I-162.將化合物107.3(0.08g，0.118mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得純I-162(0.020g，39.8％)。MS(ES):m/z 423.5[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.54(s,1H),8.83(s,1H),8.39(s,1H),8.04(d,1H),7.53-7.59(m,1H),7.46-7.48(dd,1H),7.24-7.28(t,2H),7.11-7.13(d,1H),4.41(s,2H),3.15(br,4H),2.98(br,4H)。

實例108.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-163

將化合物I-162(0.150g，0.355mmol，1.0當量)溶解于THF(5ml)中，繼而添加乙酸(0.5mL)和多聚甲醛(0.020g，0.533mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。向混合物中逐份添加NaCNBH₃(0.226g，1.06mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過制備型HPLC純化粗產(chǎn)物獲得I-163(0.022g，14％)。MS(ES):m/z 437.9[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.59(s,1H),8.84(s,1H),8.44(s,1H),8.11(d,1H),7.53-7.61(m,2H),7.24-7.28(t,2H),7.16-7.19(d,1H),4.42(s,2H),3.81-3.84(d,2H),3.49-3.52(d,2H),3.15-3.17(d,2H),2.94-3.0(t,2H),2.85(s,3H)。

實例109.合成6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-(2-羥乙基)煙酰胺，I-164

合成化合物109.1.向79.1(0.300g，2.173mmol，1.0當量)于DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(1.235g，3.259mmol，1.5當量)且在室溫下攪拌15分鐘。向混合物中添加2-甲氧基乙-1-胺(0.195g，2.608mmol，1.2當量)、DIPEA(1.115g，6.519mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)無水硫酸鈉干燥。減壓濃縮混合物獲得粗物質(zhì)，將其通過管柱色譜法純化獲得109.1(0.10g，23.6％)。MS(ES):m/z 196.2[M+H]⁺。

合成化合物109.2.向73.4(0.1g，0.232mmol，1.0當量)和109.1(0.045g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加K₂CO₃(0.08mg，0.580mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣下脫氣5到10分鐘且添加Pd₂(dba)₃(0.018g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.020g，0.046mmol，0.2當量)。在90℃下加熱反應(yīng)混合物4小時。完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得109.2(0.112g，81.84％)。MS(ES):m/z589.5[M+H]⁺。

合成化合物109.3.在室溫下攪拌109.2(0.112g，1.9mmol，1.0當量)于含HBr的乙酸(2mL)中的溶液1小時。完成后，濃縮反應(yīng)混合物且殘余物用水稀釋，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層獲得粗物質(zhì)，將其通過制備型HPLC純化獲得109.3(0.012g，13.51％)。MS(ES):m/z 468.5[M+H]⁺。

合成化合物I-164.在室溫下攪拌109.3(0.012g，0.0256mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.01059mg，0.0768mmol，3.0當量)于MeOH(1.5mL)中的溶液2小時。完成后，濃縮反應(yīng)混合物且殘余物用水稀釋且用乙酸乙酯萃取。減壓濃縮有機層獲得粗物質(zhì)，將其通過于乙醚(0.5mL)和甲醇(0.1mL)中的濕磨純化獲得I-164(0.006g，55.09％)。MS(ES):m/z 426.5[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.96(s,1H),8.96(s,1H),8.81-8.80(d,1H),8.65(s,1H),8.49-8.47(m,1H),8.17-8.15(m,1H),7.63-7.57(m,1H),7.34-7.25(m,3H),4.75(s,1H),4.46(s,2H),3.50(s,2H),3.34(s,2H)。

實例110.合成化合物N-(叔丁基)-6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)煙酰胺，I-165

合成化合物110.1.在0℃下向79.1(1.0g，7.2mmol，1.0當量)于DMF(10mL)中的溶液中添加EDCI(2.08g，10.86mmol，1.5當量)、HOBt(1.46g，10.86mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物15分鐘。15分鐘后，在0℃下將叔丁基胺(0.794g，10.86mmol，1.5當量)和DIPEA(2.72mL，15.9mmol，2.2當量)添加到反應(yīng)混合物中。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得123.1(1.0g，71％)。MS(ES):m/z 194[M+H]⁺。

合成化合物110.2.向73.4(0.1g，0.23mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加123.1(0.049g，0.255mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.080g，0.58mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.0464mmol，0.2當量)。接著在110℃下加熱反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得110.2(0.120g，87.9％)。MS(ES):m/z588.23[M+H]⁺。

合成化合物I-165.將化合物110.2(0.08g，0.136mmol，1.0當量)溶解于含HBr的乙酸(2ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其純化獲得I-165(0.050g，83.9％)。MS(ES):m/z 438.46[M+H]⁺¹H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.93(s,1H),8.96(s,1H),8.77(s,1H),8.66(s,1H),8.11-8.13(d,1H),7.81(s,1H),7.60(s,1H),7.22-7.29(m,3H),4.46(s,2H),1.36(s,9H)。

實例111.合成2-(5-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)乙酸甲酯，I-166

合成化合物111.2.將丙二酸酯(3.93g，2.25mmol，1.2當量)于THF(30mL)中的溶液冷卻到0℃且在0℃下緩慢添加NaH(60％于油中)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。緩慢添加111.1(3.0，18.8mmol，1.0當量)于THF(30mL)中的溶液且在0℃到5℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用乙酸乙酯(50mL×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過急驟管柱色譜法純化粗化合物獲得111.2(2.8g，50％)。MS(ES):m/z 297.3[M+H]⁺。

合成化合物111.3.在室溫下向111.2(0.8g，2.6mmol，1.0當量)于MeOH(8.0mL)中的溶液中添加NH₄Cl(0.84g，13.4mmol，5.0當量)于水(8mL)中的溶液繼而添加Fe粉末(0.75g，13.4mmol，5.0當量)。在60℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)硅藻土床過濾，用水(50ml)稀釋且用EtOAC(20ml×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得111.3(0.7g，97.32％)。MS(ES):m/z＝267.3[M+H]⁺。

合成化合物111.4.在0℃下冷卻化合物111.3(0.5g)于CH₂Cl₂(5mL)中的溶液。在0℃下逐滴添加TFA(5mL)且使反應(yīng)混合物升溫到室溫且攪拌2小時。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑獲得111.4(0.25g，79.8％)。MS(ES):m/z 167.3[M+H]⁺。

合成化合物111.5.在室溫下向57.4(0.250g，0.58mmol，1.0當量)于二噁烷(8.0mL)中的溶液中添加124.4(0.096g，0.58mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.160g，1.16mmol，2.0當量)。反應(yīng)物脫氣5到10分鐘，繼而添加Xantphos(0.067g，0.11mmol，0.2當量)和Pd₂(dba)₃(0.053g，0.058mmol，0.1當量)，反應(yīng)物脫氣5到10分鐘且接著在90℃到100℃下加熱2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且使用乙酸乙酯萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得111.5(0.170g，52.20％)。MS(ES):m/z 562.6[M+H]⁺。

合成化合物I-166.在70℃下加熱111.5(0.170g，0.30mmol，1.0當量)于TFA(16ml)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用碳酸氫鈉飽和溶液中和且用EtOAc(50mL×2)萃取產(chǎn)物。減壓去除溶劑獲得粗化合物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-166(0.052g，41.73％)。MS(ES):m/z 412.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ3.63(s,3H),3.95(s,2H),4.50(s,2H),7.25-7.29(m,2H),7.59-7.63(m,1H),8.92(s,1H),9.12(s,2H),9.52(s,1H)。

實例112.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-167

合成化合物112.2.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加180.1(0.031g，0.255mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.080g，0.580mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)。在100℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其純化獲得112.2(0.080g，66.5％)。MS(ES):m/z 519.5[M+H]⁺。

合成化合物I-167.將化合物112.2(0.080g，0.154mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-167(0.050g，88.03％)。MS(ES):m/z 369.3[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHZ):9.60(s,1H),8.83(s,1H),8.40(s,1H),8.08(d,1H),7.57(m,1H),7.45(dd,1H),7.26(t,2H),7.19(d,1H),4.42(s,2H),3.80(s,3H)。

實例113.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-羰基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-168

合成化合物113.2.在0℃下向113.1(1.0g，5.43mmol，1.0當量)于無水CH₂Cl₂(15.0mL)中的溶液中添加氮雜環(huán)丁-3-醇(476mg，6.52mmol，1.2當量)。在相同溫度下逐滴添加三乙胺(1.64g，16.43mmol，3當量)。在室溫下使反應(yīng)混合物升溫且攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用EtOAc(75mL×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純113.2(0.4g，33.40％)。MS(ES):m/z 223.2[M+H]⁺。

合成化合物113.3.在氮氣氛圍下向Pd/C(100mg)于MeOH(20mL)中的懸浮液中添加113.2(400mg，1.8mmol，1.0當量)。在室溫下用H₂(氣體)吹掃上述反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物。減壓去除溶劑獲得113.3(300mg，86.70％)。MS(ES):m/z 193.2[M+H]⁺。

合成化合物113.4.在室溫下向57.4(200mg，0.46mmol，1.0當量)于正丁醇(5.0mL)中的溶液中添加129.3(90mg，0.46mmol，1.0當量)和DIPEA(149mg，1.16mmol，2.5當量)。在85℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純113.4(175mg，64.31％)。MS(ES):m/z 588.5[M+H]⁺。

合成化合物I-168.向113.4(175mg，0.299mmol，1.0當量)于TFA(2ml)中的溶液中添加三乙基硅烷(113mg，0.897mmol，3.0當量)且在55℃下加熱4小時。反應(yīng)完成后，在45℃下減壓濃縮混合物。將所獲得的殘余物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用EtOAc(50ml×2)萃取產(chǎn)物。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-168(65mg，51.4％)。MS(ES):m/z 438.4[M+H]⁺，LCMS純度：97.75％，HPLC純度：96.30％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.26(s,1H),8.96(s,1H),7.86-7.84(d,2H),7.68-7.60(m,3H),7.31-7.27(t,2H),4.51-4.48(d,4H),4.22(s,1H),4.04(s,1H),3.78-3.76(d,2H)。

實例114.合成2-(5-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)嘧啶-2-基)-N-乙基乙酰胺，I-169

合成化合物114.2.在0℃下冷卻丙二酸酯(5.2g，30.0mmol，1.2當量)于THF(60mL)中的溶液且在0℃下緩慢添加NaH(60％于油中)(2.3g，57.0mmol，2.3當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。緩慢添加114.1(4.0g，25.0mmol，1.0當量)于THF(60mL)中的溶液且在0℃到5℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用EtOAc(50ml×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過急驟管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得114.2(5.5g，60.37％)。MS(ES):m/z 297.3[M+H]⁺。

合成化合物114.3.在室溫下向化合物114.2(5.5g，18.5mmol，1.0當量)于MeOH(55mL)中的溶液中添加NH₄Cl(5.79g，92.0mmol，5.0當量)于水(55mL)中的溶液，繼而添加Fe粉末(5.18g，92.0mmol，5.0當量)。在60℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)硅藻土床過濾，用水(50ml)稀釋且用EtOAc(20ml×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得114.3(4.0g，80.89％)。MS(ES):m/z＝267.3[M+H]⁺。

合成化合物114.4.在0℃下冷卻114.3(2.7g，7.18mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(5mL)中的溶液。在0℃下逐滴添加三氟乙酸(5mL)且使反應(yīng)混合物升溫到室溫且攪拌2小時。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑獲得114.4(1.2g，59.22％)。MS(ES):m/z 167.3[M+H]⁺。

合成化合物114.5.向114.4(1.2g，7.18mmol，1.0當量)于THF(20mL)中的溶液中添加含Et₃N的2M THF(10.7mL，21.55mmol，3.0當量)和DIPEA(2.4mL，14.37mmol，2當量)。在0℃下冷卻反應(yīng)混合物且在0℃下逐滴添加Me₃Al(10.7mL，21.55mmol，3.0當量)。在65℃下加熱反應(yīng)混合物且攪拌2小時。反應(yīng)完成后，冷卻反應(yīng)物且用含20％MeOH的CH₂Cl₂淬滅。反應(yīng)物經(jīng)硅藻土過濾且用含20％MeOH的CH₂Cl₂洗滌。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得114.5(0.430g，33.2％)。MS(ES):m/z 181.3[M+H]⁺。

合成化合物114.6.在室溫下向57.4(0.579g，1.34mmol，1.0當量)于二噁烷(12.0mL)中的溶液中添加114.5(0.145g，0.80mmol，0.6當量)和K₂CO₃(0.278g，2.01mmol，1.5當量)。反應(yīng)物脫氣5到10分鐘且添加Xantphos(0.155g，0.26mmol，0.2當量)，繼而添加Pd₂(dba)₃(0.122g，0.134mmol，0.1當量)。反應(yīng)物脫氣5到10分鐘且在90℃到100℃下加熱2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純114.6(0.400g，51.83％)。MS(ES):m/z 575.6[M+H]⁺。

合成化合物I-169.在室溫下攪拌化合物114.6(0.400g)于HBr/HOAc(12ml)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃飽和溶液中和且用EtOAc(50mL×2)萃取。減壓濃縮溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-169(0.064g，21.65％)。MS(ES):m/z 425.4(M+H)⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.07(s,1H),8.93(s,1H),8.50(s,2H),8.10(s,1H),7.62-7.58(m,1H),7.29-7.24(t,2H),4.50(s,2H),3.68(s,2H),3.09-3.06(q,2H),1.04-1.00(t,3H)。

實例115.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5,6-二甲氧基吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-170

合成化合物115.2.向73.4(0.10g，0.23mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加131.1(0.039g，0.255mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.08g，0.58mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)。接著在110℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純115.2(0.070g，54.98％)。MS(ES):m/z 549.6[M+H]⁺。

合成化合物I-170.將化合物115.2(0.070g，0.127mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，且用Na₂CO₃飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-170(0.023g，45.24％)。MS(ES):m/z 399.37[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.48(s,1H),8.82(s,1H),8.35(s,1H),7.56(m,1H),7.37(d,1H),7.24(t,2H),6.74(d,1H),4.41(s,2H),3.81(s,3H),3.75(s,3H)。

實例116.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-171

合成化合物116.1.向78.4(1.0g，4.93mmol，1.0當量)于DMSO(3mL)中的溶液中添加嗎啉(0.514g，5.911mmol，1.2當量)。在120℃下在微波中加熱反應(yīng)混合物2小時。將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得116.1(0.390g，37.84％)。MS(ES):m/z 210.3[M+H]⁺。

合成化合物116.2.在氮氣氛圍下向116.1(0.39g，1.864mmol，1.0當量)于MeOH(5mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.039mg)。用氫氣吹掃懸浮液1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物116.2(0.210g，62.87％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 180.3[M+H]⁺。

合成化合物116.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加116.2(0.045g，0.255mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.080g，0.580mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.0212g，0.0232mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，再次脫氣5分鐘。接著在110℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純116.3(0.080g，60.09％)。MS(ES):m/z 574.6[M+H]⁺。

合成化合物I-171.將化合物116.3(0.080g，0.139mol，1.0當量)溶解于Hbr/HOAc(2ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAC萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-171(0.035g，59.3％)。MS(ES):m/z 424.5[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.53(s,1H),8.81(s,1H),8.39(s,1H),8.07(d,1H),7.57(m,1H),7.47(dd,1H),7.25(m,2H),7.12(d,1H),4.41(s,2H),3.73(t,4H),3.09(t,4H)。

實例117.合成5-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，I-172

合成化合物117.2.在室溫下向117.1(10g，6.0mmol，1.0當量)、碳酸銨(40.97g，45.58mmol，7.58當量)于EtOH(80mL)和H₂O(80mL)中的懸浮液中添加NaCN(3.96g，7.9mmol，1.3當量)。在45℃下聲波處理反應(yīng)物質(zhì)5小時。用稀HCl(1.2L)使反應(yīng)混合物酸化。過濾所獲得的固體且風干24小時獲得117.2(12g，84％)。MS(ES):m/z無離子化[M+H]⁺。

合成化合物117.3.向117.2(2.0g，8.5mmol，1.0當量)于MeOH(3mL)和H₂O(3mL)中的溶液中添加NH₄Cl(2.25g，42.5mmol，5.0當量)，繼而添加Fe粉末(2.4g，42.5mmol，5.0當量)持續(xù)1小時。在80℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾，用甲醇洗滌且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物117.3(1.5g，85.9％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 206.5[M+H]⁺。

合成化合物117.4.向57.4(0.2g，0.46mmol，1.0當量)于1-丁醇(5mL)中的溶液中添加136.3(0.159g，0.764mmol，1.1當量)和DIPEA(0.3mL，1.38mmol，3當量)。接著在120℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc(100mL×2)萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物117.4(0.25g)，其原樣使用。MS(ES):m/z 601.3[M+H]⁺。

合成化合物I-172.將化合物117.4(0.25g，0.41mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAC(100mL×2)萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-172(0.14g，74.7％)。MS(ES):m/z 451.6[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):10.77(s,1H),9.13(s,1H),8.92(s,1H),8.58(s,1H),7.78(d,2H),7.60(m,1H),7.42(d,2H),7.27(t,2H),4.48(s,2H),1.63(s,3H)。

實例118.合成化合物(S)-5-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，I-173

合成化合物118.1.使用制備型手性HPLC分離117.3(0.300mg)之外消旋混合物獲得純118.1(75mg)，MS(ES):m/z 206.5[M+H]⁺，LCMS純度：100％，手性HPLC：100％。

合成化合物118.2.向57.4(0.12g，0.27mmol，1.0當量)于1-丁醇(5mL)中的溶液中添加118.1(0.075g，0.36mmol，1.3當量)和DIPEA(0.14mL，0.81mmol，3當量)。在100℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAC(100mL×2)萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物118.2(0.09g)，其原樣使用。MS(ES):m/z 601.3[M+H]⁺。

合成化合物I-173.將化合物118.2(0.09g)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAC(100mL×2)萃取。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-173(0.06g，89％)。MS(ES):m/z 451.4[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):10.76(s,1H),9.13(s,1H),8.91(s,1H),8.57(s,1H),7.79(d,2H),7.62-7.59(m,1H),7.42(d,2H),7.27(t,2H),4.48(s,2H),1.63(s,3H)。

實例119.合成化合物(R)-5-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-5-甲基咪唑啶-2,4-二酮，I-174

合成化合物119.1.使用制備型HPLC分離117.3之外消旋混合物(0.300mg)獲得純119.1(75mg)，MS(ES):m/z 206.5[M+H]⁺，LCMS純度：100％，手性HPLC:100％

合成化合物119.2.向57.4(0.12g，0.27mmol，1.0當量)于1-丁醇(5mL)中的溶液中添加119.1(0.075g，0.36mmol，1.3當量)和DIPEA(0.14mL，0.81mmol，3當量)。在100℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc(100mL×2)萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物119.2(0.09g)，其原樣使用。MS(ES):m/z 601.3[M+H]⁺。

合成化合物I-174.將化合物119.2(0.09g)溶解于HBr/HOaAc(3mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc(100mL×2)萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-174(0.06g，89％)。MS(ES):m/z 451.6[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):10.77(s,1H),9.13(s,1H),8.91(s,1H),8.57(s,1H),7.78(d,2H),7.64-7.54(m,1H),7.42(d,2H),7.27(t,2H),4.48(s,2H),1.63(s,3H)。

實例120.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-乙基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-175

合成化合物120.1.將57.1(0.325g，1.50mmol，1.0當量)于DMF(2mL)中的溶液冷卻到0℃且逐份添加含60％NaH的油(0.161g，3.9mmol，2.5當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。逐滴添加碘乙烷(0.27g，1.73mmol，1.1當量)且在0℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用EtOAc(20mL×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得120.1(0.185g，50.51％)。MS(ES):m/z 234.2[M+H]⁺

合成化合物120.2.在室溫下，向10％Pd/C(0.05g)于MeOH(10mL)中的懸浮液中添加化合物120.1(0.185g，0.79mmol，1.0當量)。使氫氣鼓泡通過反應(yīng)混合物持續(xù)2-3小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土床過濾混合物且用甲醇洗滌。減壓濃縮有機層獲得化合物120.2(0.100g，61.99％)。MS(ES):m/z＝204.27[M+H]⁺。

合成化合物120.3.在室溫下，向化合物57.4(0.175g，0.40mmol，1.0當量)于DMSO(2mL)中的溶液中添加142.2(0.083g，0.40mmol，1.0當量)和DIPEA(0.17mL，1.0mmol，2.5當量)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用EtOAc(20mL×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物120.3(0.120g，49.4％)。MS(ES):m/z 599.6[M+H]⁺。

合成化合物I-175.在70℃下加熱120.3(0.120g，0.200mmol，1.0當量)于TFA(3mL)中的溶液8小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用EtOAc(10mL×2)萃取。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-175(0.048g，69.80％)。MS(ES):m/z 449.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.90(s,1H),7.74-7.71(m,3H),7.64-7.57(m,1H),7.45-7.43(d,2H),7.30-7.25(t,2H),5.76(s,1H),4.48(s,2H),3.20-3.16(m,1H),3.10-3.04(m,1H),2.19-2.12(m,1H),1.88-1.83(m,1H),1.69-1.64(m,1H),0.74(t,3H)。

實例121.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-乙基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-176

通過手性分離化合物I-175獲得化合物I-176。MS(ES):m/z 449.4[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.81-7.79(d,2H),7.56-7.47(m,3H),7.17-7.13(m,2H),4.51(s,2H),4.00(s,1H),3.38-3.26(m,2H),2.56-2.51(m,1H),2.39-2.33(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.88-1.83(m,1H),0.92-0.86(t,3H)。

實例122.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-乙基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-177

通過手性分離化合物I-175獲得化合物I-177。MS(ES):m/z 449.4[pM+H]⁺；¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.81-7.78(d,2H),7.58-7.52(m,1H),7.49-7.47(d,2H),7.17-7.13(m,2H),4.51(s,2H),4.00(s,1H),3.38-3.24(m,2H),2.57-2.51(m,1H),2.39-2.31(m,1H),2.05-2.00(m,1H),1.88-1.83(m,1H),0.92-0.86(t,3H)。

實例123.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-2-甲基丙酸乙酯，I-178

在70℃下加熱化合物88.3(0.220g，0.36mmol，1.0當量)于TFA(2.0ml)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用碳酸氫鈉中和，且用EtOAc(20ml×2)萃取產(chǎn)物。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-178：(0.068g，43.89％)MS(ES):m/z 453.11[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.77-7.75(d,2H),7.56-7.52(m,1H),7.35-7.32(m,2H),7.16-7.12(m,2H),4.48(s,2H),4.14-4.08(q,2H),1.55(s,6H),1.20-1.16(t,3H)。

實例124.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-(苯基氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-179

合成化合物124.1.向2.5(0.300g，9.60mmol，1.0當量)于無水DMF(3mL)中的溶液中添加苯胺(0.093g，1.15mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.138g，1.92mmol，2.0當量)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物3到4小時。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻到室溫。向混合物中添加水(10mL)且用EtOAc(20×2mL)萃取。有機層用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物124.1(0.300g，84.66％)。MS(ES):m/z＝369.3[M+H]⁺。

合成化合物124.2.向124.1(0.300g，0.81mmol，1.0當量)于二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加Se₂O(0.180g，1.62mmol，2.0當量)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗化合物124.2(300mg，96.4％)，其原樣用于下一步驟中。MS(ES):m/z 383.5[M+H]⁺。

合成化合物124.3.在室溫下向124.2(0.300g，0.81mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(0.6mL)和MeOH(2.4mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.177g，1.06mmol，1.3當量)，且攪拌30分鐘。接著在0℃下冷卻反應(yīng)混合物，且逐份添加NaCNBH₃(0.205g，3.2mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時。反應(yīng)完成后，添加水且用乙酸乙酯(3×50mL)萃取產(chǎn)物。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且在45℃下減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物124.3(0.190g，49.70％)，MS(ES):m/Z(488.4)[M+H]⁺。

合成化合物I-179.在室溫下攪拌124.3(0.190g，0.38mmol，1當量)于TFA(5ml)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用碳酸氫鈉中和，且用EtOAc(50ml×2)萃取。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-179(0.09mg，68.4％)。MS(ES):m/z 338.16[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.08(s,1H),8.90(s,1H),7.77-7.75(d,2H),7.64-7.56(m,1H),7.38-7.34(t,2H),7.30-7.24(m,2H),7.13-7.09(t,1H),4.48(s,2H)。

實例125.合成4-((4-氯苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-180

合成化合物125.1.向2.5(0.300g，9.60mmol，1.0當量)于無水DMF(3mL)中的溶液中添加4-氯苯胺(0.146g，1.15mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.138g，1.92mmol，2.0當量)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物3到4小時。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻到室溫。添加水(10mL)且用EtOAc(20mL×2)萃取混合物。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物125.1(0.148g，38.20％)。MS(ES):m/z＝403.8[M+H]⁺。

合成化合物125.2.向125.1(0.148g，0.34mmol，1.0當量)于二噁烷(3.0mL)中的溶液中添加SeO₂(0.076g，0.69mmol，2.0當量)。在100℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗化合物125.2(0.148g，96.65％)，其原樣用于下一步驟中。MS(ES):m/z 417.5[M+H]⁺。

合成化合物125.3.向125.2(0.148g，0.35mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(2.0mL)和MeOH(1.0mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.065g，0.39mmol，1.1當量)。攪拌混合物30分鐘。接著在0℃下冷卻反應(yīng)混合物且緩慢添加NaCNBH₃(0.066g，1.06mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌混合物12小時。反應(yīng)完成后，添加水且用EtOAc(3×50mL)萃取產(chǎn)物。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物125.3.(0.07g，37.79％)，MS(ES):m/Z(522.13)[M+H]⁺。

合成化合物I-180.在90℃下加熱125.3(0.07g，0.13mmol，1當量)于TFA(3mL)中的溶液5小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用碳酸氫鈉中和，且用EtOAc(50ml×2)萃取。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物I-180(0.025g，50.4％)。MS(ES):m/z 372.7[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.06(s,1H),8.89(s,H),7.80-7.77(d,2H),7.64-7.56(m,1H),7.42-7.40(d,2H),7.272(t,2H),4.49(s 2H)。

實例126.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-異丙氧基苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-181

合成化合物126.1.向2.5(0.30g，0.96mmol，1.0當量)于無水CH₃CN(5mL)中的溶液中添加4-異丙氧基苯胺(0.145g，0.96mmol，1.0當量)和DIPEA(0.49mL，2.88mmol，3.0當量)。在100℃下攪拌反應(yīng)混合物24小時。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻到室溫。向混合物中添加水(10mL)且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物126.1(0.300g，73.15％)。MS(ES):m/z＝427.4[M+H]⁺。

合成化合物126.2.向126.1(0.30g，0.70mmol，1.0當量)于二噁烷(5.0mL)中的溶液中添加SeO₂(0.233g，2.10mmol，2.0當量)。在100℃溫度下攪拌反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗化合物126.2(0.30g，96.8％)，其原樣用于下一步驟中。MS(ES):m/z 441.4[M+H]⁺。

合成化合物126.3.在室溫下向126.2(0.30g，0.67mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(4.0mL)和MeOH(2.0mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲基胺(0.147g，0.88mmol，1.3當量)且攪拌30分鐘。接著在0℃下冷卻反應(yīng)混合物且向其中緩慢添加NaCNBH₃(0.136g，2.03mmol，3.0當量)，且在室溫下攪拌混合物12小時。反應(yīng)完成后，添加水且用EtOAc(3×20mL)萃取產(chǎn)物。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且在45℃下減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物126.3(0.108g，29.1％)，MS(ES):m/Z(547.5)[M+H]⁺。

合成化合物I-181.在85℃下攪拌126.2(0.108g，0.19mmol，1當量)于TFA酸(5mL)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用EtOAc(20mL×2)萃取。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-181(0.04g，51.1％)。MS(ES):m/z 396.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.95(s,1H),8.84(s,1H),7.61-7.56(m,3H),7.27-7.23(m,2H),6.90-6.88(d,2H),4.58-4.55(q,1H),4.45(s,2H),1.24-1.23(d,6H)。

實例127.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4,4-二氟哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-182

合成化合物127.1.向78.4(0.15g，0.738mmol，1.0當量)于DMSO(3mL)中的溶液中添加碘化四丁基銨(0.027g，0.0738mmol，0.1當量)、4,4-二氟哌啶(0.12g，0.81mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.305g，0.0022mmol，3.0當量)。在微波中在120℃下加熱反應(yīng)混合物4小時。將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得127.1(0.070g，38.9％)。MS(ES):m/z 244.2[M+H]⁺。

合成化合物127.2.在氮氣氛圍下，向127.1(0.070g，0.287mmol，1.0當量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.0070g)。用H₂氣體吹掃懸浮液1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物127.2(0.045g，73.32％)，其原樣用于下一步驟中。MS(ES):m/z 214.23[M+H]⁺。

合成化合物127.3.向73.4(0.09g，0.21mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加127.2(0.045g，0.211mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.087g，0.633mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.019g，0.0211mmol，0.1當量)和Xantphos(0.024g，0.0422mmol，0.2當量)。在110℃下攪拌反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得127.3(0.070g，55.17％)。MS(ES):m/z608.6[M+H]⁺。

合成化合物I-182.將化合物127.3(0.07g，0.115mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥，減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-182(0.038g，72.11％)。MS(ES):m/z 458.4[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.54(s,1H),8.82(s,1H),8.41(s,1H),8.10(s,1H),7.59-7.53(m,2H),7.28-7.24(t,2H),7.13-7.11(d,1H),4.41(s,2H),2.05-1.99(m,4H),1.23-1.16(m,4H)。

實例128.合成化合物2-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-183

合成化合物128.1.在室溫下，向1.5(0.770g，3.5mmol，1.0當量)于CH₃CN(5.0mL)中的溶液中添加4-甲氧基苯胺(0.473g，3.8mmol，1.1當量)和DIPEA(0.71mL，4.2mmol，1.2當量)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時。反應(yīng)完成后，向混合物中添加水，過濾，用水洗滌。用己烷濕磨固體產(chǎn)物獲得128.1(1.0g，93.28％)。MS(ES):m/z＝307.7[M+H]⁺。

合成化合物128.2.向128.1(1.0g，3.2mmol，1.0當量)于二甲苯(30mL)中的溶液中添加2,6-二甲基哌啶(0.736g，6.5mmol，2當量)和對甲苯磺酸(0.092g，0.48mmol，0.15當量)。在140℃下攪拌反應(yīng)物36小時。反應(yīng)完成后，用水稀釋混合物且用EtOAc萃取。減壓去除溶劑且通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得128.2(0.440g，35.22％)。MS(ES):m/z 384.4[M+H]⁺。

合成化合物128.3.向128.2(0.440g，1.14mmol，1.0當量)于二噁烷(3.0ml)中的溶液中添加SeO₂(0.254g，2.29mmol，2當量)。在100℃下加熱反應(yīng)物9小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土床過濾混合物。減壓去除溶劑獲得128.3(0.080g，17.54％)MS(ES):m/z398.4.[M+H]⁺。

合成化合物128.4.向128.3(0.08g，0.20mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(3.0ml)中的溶液中添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.027g，0.160mmol，0.8當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘。在室溫下逐份添加NaBH(OAc)₃(0.064g，0.301mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。反應(yīng)完成后，混合物用水稀釋且用EtOAc萃取。減壓去除溶劑獲得128.4(0.060g，57.73％)MS(ES):m/z 517.4.[M+H]⁺。

合成化合物I-183.在室溫下攪拌128.4(0.06g，0.11mmol，1.0當量)于HBr/HOAc(3.0ml)中的溶液30分鐘。反應(yīng)完成后，混合物用NaHCO₃溶液稀釋且用EtOAc萃取。減壓去除溶劑獲得純I-183(0.018g，42.26％)MS(ES):m/z 367.4,[M+H]⁺。¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.46(s,1H),8.04(s,1H),7.65-7.63(d,2H),6.94-6.91(d,2H),4.88(s,2H),4.16(s,2H),3.75(s,3H),1.91-1.83(m,1H),1.64-1.61(m,3H),1.50-1.47(m,1H),1.27-1.21(m,6H)。

實例129.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(三氟-甲氧基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-184

合成化合物129.1.在室溫下，向2.5(0.250g，0.80mmol，1.0當量)于DMSO(2mL)中的溶液中添加4-(三氟甲氧基)苯胺(0.141g，0.80mmol，1.0當量)和DIPEA(0.41mL，2.40mmol，3.0當量)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物8小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得129.1(0.21g，58.5％)。MS(ES):m/z 453.3[M+H]⁺

合成化合物129.2.在室溫下，向129.1(0.212g，0.460mmol，1.0當量)于二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加SeO₂(0.10g，0.94mmol，2.0當量)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物3-4小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土床過濾混合物且用CH₂Cl₂(25mL)洗滌。減壓濃縮有機層獲得129.2(0.180g，82.37％)。MS(ES):m/z＝467.3[M+H]⁺。

合成化合物129.3.在室溫下向129.2(0.180g，0.38mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(4mL)和MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.064g，0.38mmol，1當量)。分部分添加NaCNBH₃(0.072g，1.15mmol，3.0當量)。攪拌反應(yīng)物16小時。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑，殘余物用水稀釋且用EtOAc萃取。減壓去除溶劑且使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得129.3(0.126g，57.14％)。MS(ES):m/z 572.5[M+H]⁺。

合成化合物I-184.在70℃下加熱129.3(0.126g，0.22mmol，1.0當量)于TFA(2.0ml)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用EtOAc萃取。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-184(0.038g，42.93％)。MS(ES):m/z 422.3[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.24(s,1H),8.93(s,1H),7.89-7.87(m,2H),7.63-7.58(m,1H),7.38-7.36(d,2H),7.29-7.25(m,2H),4.49(s,2H)。

實例130.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-185

合成化合物130.2.向130.1(2.0g，14.1 8mmol，1.0當量)于DMF(25mL)中的溶液中添加2-甲氧基乙烷-1-醇(7.0g，92.13mmol，6.5當量)和叔丁醇鉀(1.43，12.8mmol，0.95當量)。在60℃下攪拌反應(yīng)混合物16小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純130.2(1.5g，53.7％)。MS(ES):m/z 197.1[M+H]⁺。

合成化合物130.3.在氮氣氛圍下，向Pd/C(0.200g)于MeOH(20ml)中的懸浮液中添加化合物130.2(1.5g，7.61mmol，1.0當量)。在室溫下用H₂(氣體)吹掃反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物。減壓去除溶劑獲得化合物130.3(1.2g，94.34％)。MS(ES):m/z 167.2[M+H]⁺。

合成化合物130.4.向2.5(0.300g，0.96mmol，1.0當量)于CH₃CN(5mL)中的溶液中添加4-(2-甲氧基乙氧基)苯胺(0.144g，0.86mmol，0.9當量)和DIPEA(0.5mL，2.88mmol，3.0當量)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物6小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物130.4(0.360g，84.62％)。MS(ES):m/z 443.4[M+H]⁺。

合成化合物130.5.在90℃下攪拌化合物130.4(0.360g，0.81mmol，1.0當量)、SeO₂(0.180g，1.62mmol，2.0當量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液4小時。反應(yīng)完成后，所得溶液經(jīng)硅藻土過濾且用1,4-二噁烷洗滌。減壓濃縮濾液獲得化合物130.5(0.360g，96.94％)。MS(ES):m/z 457.4[M+H]⁺。

合成化合物130.6.在室溫下向化合物130.5(0.360g，0.78mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(2mL)、MeOH(1mL)的混合物中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.144g，0.86mmol，1.1當量)且攪拌30分鐘。30分鐘后，在0-10℃下添加NaCNBH₃(0.148g，2.36mmol，3.0當量)。使反應(yīng)混合物升溫到室溫且攪拌過夜。完成后，反應(yīng)物用水稀釋，用EtOAc萃取且用鹽水洗滌。干燥經(jīng)合并的有機層且真空濃縮。使用管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得130.6(0.160g，36.14％)。MS(ES):m/z 562.5[M+H]⁺。

合成化合物I-185.在90℃下攪拌130.6(0.160g，0.28mmol，1.0當量)于TFA(2mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮混合物。用乙醚和戊烷濕磨粗化合物獲得純I-185(0.060g，51.16％)。MS(ES):m/z 413.33[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ8.97(s,1H),8.84(s,1H),7.63-7.56(m,3H),7.27-7.23(m,2H),6.94-6.92(d,2H),4.46(s,2H),4.06(s,2H),3.74(s,2H),3.29(s,3H)。

實例131.合成化合物2-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸，I-186

合成化合物131.1.向73.4(0.17g，0.395mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加2-(6-氨基吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.0655g，0.3945mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.136，0.9862mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.036g，0.03945mmol，0.1當量)和Xantphos(0.0456g，0.079mmol，0.2當量)。在110℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得131.1(0.120g，52.26％)。MS(ES):m/z 561.6[M+H]⁺。

合成化合物131.2.在60℃下加熱131.2(0.12g，0.214mmol，1.0當量)于TFA(3mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)三氟乙酸。添加水且用EtOAc萃取產(chǎn)物。用碳酸氫鹽飽和水溶液洗滌有機層。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過combiflash純化獲得131.2(0.120g，52.26％)。MS(ES):m/z 561.6[M+H]⁺。

合成化合物I-186.將化合物131.2(0.070g，0.170mmol，1.0當量)溶解于THF(2ml)和水(0.5ml)中。向混合物中添加氫氧化鋰(0.020g，0.511mmol，3.0當量)且將其在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用稀HCl溶液酸化。將產(chǎn)物過濾干燥，且通過使用正戊烷濕磨進一步純化獲得純I-186(0.035g，51.8％)。MS(ES):m/z 397.5[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.74(s,1H),8.89(s,1H),8.54(s,H),8.22(d,1H),7.70-7.67(dd,1H),7.60-7.56(m,1H),7.28-7.24(t,2H),7.17-7.15(d,1H),4.44(s,2H),3.68(s,2H)。

實例132.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(6-甲基-2,6-二氮雜螺-[3.3]庚烷-2-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-187

合成化合物132.1向78.4(0.5g，2.46mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加2-甲基-2,6-二氮雜螺[3.3]庚烷(0.275g，2.46mmol，1.0當量)和Cs₂CO₃(1.01g，7.38mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.225g，0.24mmol，0.1當量)和2-二環(huán)己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯(0.284g，0.49mmol，0.2當量)。在100℃下攪拌反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純132.1(0.3g，51.99％)。MS(ES):m/z 234.2[M+H]⁺。

合成化合物132.2.在氮氣氛圍下，向132.1(0.3g，1.28mmol，1.0當量)于MeOH(30mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.03g)。用氫氣吹掃懸浮液1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且獲得濾液，將其減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物132.1(0.150g，57.34％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 204.28[M+H]⁺。

合成化合物I-187.向132.3(0.2g，0.61mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加132.2(0.136g，0.67mmol，1.1當量)和叔丁醇鈉(0.116g，1.23mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣下脫氣10分鐘，接著添加4,5-雙(二苯膦基)-9,9-二甲基二苯并吡喃(0.091g，0.12mmol，0.2當量)。接著在100℃下攪拌反應(yīng)物20分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用制備型HPLC純化獲得純I-187(0.011g，3.99％)。MS(ES):m/z 448.4[M+H]⁺。1H NMR(MeOD,400MHZ):8.56(s,\2H),8.31(s,1H),7.65(s,1H),7.53(m,1H),7.15-7.11(m,2H),7.03(s,2H),4.46(s,2H),4.32(s,4H),4.09(s,4H),2.89(s,3H)。

實例133.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酸甲酯，I-188

合成化合物133.1.在室溫下，向2.5(0.50g，1.60mmol，1.0當量)于CH₃CN(8mL)中的溶液中添加2-(4-氨基苯基)丙酸甲酯(0.285g，1.60mmol，1.0當量)和DIPEA(0.82mL，4.80mmol，3.0當量)。在90℃下加熱反應(yīng)混合物24小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用乙酸乙酯(20ml×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得133.1(0.50g，68.7％)。MS(ES):m/z 455.4[M+H]⁺

合成化合物133.2.在室溫下，向化合物133.1(0.50g，1.1mmol，1.0當量)于二噁烷(6.0mL)中的溶液中添加SeO₂(0.304g，2.74mmol，2.5當量)。在100℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)硅藻土過濾，用CH₂Cl₂(25mL)洗滌。減壓濃縮有機層獲得133.2(0.500g，97.0％)。MS(ES):m/z＝469.4[M+H]⁺。

合成化合物133.3.在室溫下向133.2(0.500g，0.50mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(4mL)和MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.195g，1.17mmol，1.1當量)。逐份添加NaCNBH₃(0.199g，3.1mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑；殘余物用水稀釋且萃取到EtOAC中。減壓去除溶劑且通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得133.3(0.250g，40.85％)。MS(ES):m/z 574.5[M+H]⁺。

合成化合物I-188.在70℃下加熱化合物133.3(0.25g，0.43mmol，1.0當量)于TFA(3.0ml)中的溶液2.5小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用EtOAc萃取產(chǎn)物。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-188。(0.180g，97.48％)MS(ES):m/z 424.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.07(s,1H),8.91(s,1H),7.72-7.69(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.29-7.24(m,4H),4.48(s,2H),3.80-3.75(q,1H),3.57(s,3H),1.38-1.36(d,3H)。

實例134.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酸，I-189

在80℃下加熱I-188(0.080g，0.18mmol，1.0當量)于濃HCl(3.0mL)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中，用碳酸氫鈉中和，且用EtOAc萃取。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物I-189(0.044g，56.88％)。MS(ES):m/z 410.3[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.06(s,1H),8.89(s,1H),7.71-7.69(d,2H),7.63-7.56(m,1H),7.33-7.25(m,4H),4.47(s,2H),3.67-3.62(q,1H),1.35-1.34(d,3H)。

實例135.合成(R)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并-[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酸，I-190

通過手性分離化合物I-189制備化合物I-190。MS(ES):m/z 410.3[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ12.21(s,1H),9.06(s,1H),8.90(s,1H),7.70-7.68(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.29-7.25(m,4H),4.47(s,2H),3.64-3.62(m,1H),1.33-1.32(d,3H)。

實例136.合成(S)-2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并-[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)丙酸，I-214

通過手性分離化合物I-189制備化合物I-191。MS(ES):m/z 410.3[M+H]⁺,％，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.89(s,1H),7.67-7.57(m,3H),7.29-7.24(m,4H),4.47(s,2H),3.57-3.56(q,1H),1.32-1.30(d,3H)。

實例137.合成化合物5-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)噻唑啶-2,4-二酮，I-192

合成化合物137.2.向化合物137.1(3.0g，14.35mmol，1.0當量)于CCl₄(30mL)中的溶液中添加NBS(3.0g，15.9mmol，2.5當量)和AIBN(0.082g，1.43mmol，0.1當量)。在100℃下攪拌反應(yīng)物24小時。將反應(yīng)混合物倒入水(300mL)中且用EtOAc(100mL×3)萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純化合物137.2(2.8g，66.47％)。MS(ES):m/z 275.07[M+H]⁺。

合成化合物137.3.向化合物137.2(2.8g，10.21mmol，1當量)于EtOH(10mL)中的溶液中添加硫脲(0.854g，11.23mmol，1.1當量)。在70℃下攪拌反應(yīng)混合物1.5小時。將反應(yīng)混合物倒入水(100mL)中且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。向粗產(chǎn)物中添加濃HCl(25mL)和EtOH(30mL)。在70℃下加熱反應(yīng)物過夜。將反應(yīng)混合物倒入水(100mL)中且用EtOAc(50mL×3)萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純化合物137.3(2.0g，82.18％)，MS(ES):m/z 239.2[M+H]⁺。

合成化合物137.4.在0℃下，向化合物137.3(0.5g，2.10mmol，1.0當量)于無水THF(5.0mL)中的溶液中添加DMAP(0.012g，0.21mmol，0.1當量)和Et₃N(0.424g，4.20mmol，2.0當量)。攪拌反應(yīng)物10分鐘。向上述反應(yīng)混合物中添加二碳酸二叔丁酯(0.686g，3.15mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，合并，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗化合物137.4(0.5g，70.41％)。MS(ES):m/z 338.2[M+H]⁺。

合成化合物137.5.向137.4(0.5g，1.47mmol，1.0當量)于EtOH(6ml)和水(2mL)中的溶液中添加Fe粉(0.414g，7.3mmol，5.0當量)和NH₄Cl(0.459g，7.3mmol，5.0當量)。在80℃下加熱反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土過濾混合物。將反應(yīng)混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。經(jīng)合并的層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得化合物137.5(0.3g，65.83％)。MS(ES):m/z 308.3[M+H]⁺。

合成化合物137.6.在室溫下向2.5(0.250g，0.80mmol，1.0當量)于DMSO(2.5mL)中的溶液中添加化合物137.5(0.141g，0.80mmol，1.0當量)和DIPEA(0.34mL，2.0mmol，2.5當量)且在100℃下攪拌反應(yīng)混合物24小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用EtOAc(20mL×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得137.6(0.170g，36.37％)。MS(ES):m/z 585.3[M+H]⁺。

合成化合物137.7.在室溫下向137.6(0.170g，0.290mmol，1.0當量)于二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加SeO₂(0.102g，0.873mmol，3.0當量)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物6小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土床過濾混合物，用CH₂Cl₂(25ml)洗滌。減壓濃縮有機層獲得化合物137.7(0.150g，87.17％)。MS(ES):m/z＝599.3[M+H]⁺。

合成化合物137.8.在室溫下，向137.7(0.150g，0.25mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(2mL)和MeOH(1mL)中的溶液中逐滴添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.046g，0.27mmol，1.1當量)。逐份添加NaCNBH₃(0.050g，0.75mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑，殘余物用水稀釋且用EtOAc萃取。減壓去除溶劑且通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得137.8(0.080g，45.36％)。MS(ES):m/z 704.5[M+H]⁺。

合成化合物I-192.在70℃下加熱137.8(0.080g，0.11mmol，1.0當量)于TFA(2.0ml)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用EtOAc萃取。減壓去除溶劑且通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得I-192：(0.025g，48.5％)MS(ES):m/z454.11[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.89-7.87(d,2H),7.60-7.52(m,1H),7.45-7.42(d,2H),7.18-7.13(m,2H),5.63(s,1H),4.52(s,2H)。

實例138.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-(2-羥基-2-甲基丙基)-N-甲基乙酰胺，I-193.

將化合物I-2(0.080g，0.20mmol，1.0當量)于THF(4mL)中的溶液冷卻到0℃。在0℃下添加1-EDCI(0.057g，0.30mmol，1.5當量)、HOBt(0.032g，0.24mmol，1.2當量)。攪拌反應(yīng)混合物20分鐘，接著在0℃下添加2-甲基-1-(甲基氨基)丙-2-醇(0.027，0.26mmol，1.3當量)和DIPEA(0.13mL，0.80mmol，4.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物18小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得I-193(0.06g，61.74％)。MS(ES):m/z 481.5[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.05(s,1H),8.88(s,1H),7.69-7.57(m,3H),7.28-7.17(m,4H),4.47(s,2H),3.72-3.67(d,2H),3.33-3.27(m,2H),3.09(s,2H),2.90(s,2H),1.12-1.09(d,3H),1.01(s,3H)。

實例139.合成(R)-4-(2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙?；?嗎啉-3-甲酸，I-194

合成化合物139.1.向I-2(0.080g，0.2mmol，1.0當量)于DMF(3mL)中的溶液中添加(R)-嗎啉-3-甲酸甲酯(0.034g，0.24mmol，1.2當量)、DIPEA(0.077g，0.6mmol，3當量)和HATU(0.115g，0.3mmol，1.5當量)。在環(huán)境溫度下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋且用NaHCO₃飽和溶液洗滌。經(jīng)硫酸鈉干燥有機層，減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得化合物139.1(0.070g，66％)。MS(ES):m/z524.50[M+H]⁺。

合成化合物I-194.在0℃下向化合物139.1(0.063g，0.12mmol，1.0當量)于THF(1mL)中的溶液中添加含LiOH(0.051g，0.36mmol，3.0當量)的水(1mL)。在0℃下攪拌反應(yīng)物20分鐘。反應(yīng)完成后，混合物使用HOAc中和且用EtOAc萃取。分離有機層，用水和鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過制備型HPLC純化粗產(chǎn)物獲得I-194(0.002g，3％)。MS(ES):m/Z 510.22[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.75-7.79(m,2H),7.51-7.59(m,1H),7.24-7.30(m,2H),7.12-7.16(t,2H),4.94(s,1H),4.37-4.55(m,3H),3.73-3.91(m,3H),3.53-3.67(m,2H),3.38-3.42(m,1H),3.11-3.15(m,1H)。

實例140.合成4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)-N-乙基苯甲酰胺，I-195

合成化合物140.1.在室溫下，向2.5(0.150g，0.47mmol，1.0當量)于二噁烷(4mL)中的溶液中添加4-氨基-N-乙基苯甲酰胺(0.074，0.456mmol，0.95當量)和K₂CO₃(0.09g，0.71mmol，1.5當量)。反應(yīng)混合物在室溫下脫氣10分鐘，且添加Xantphos(0.055，0.095mmol，0.2當量)、Pd₂(dba)₃(0.044g，0.047mmol，0.1當量)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得140.1(0.210g，99.39％)。MS(ES):m/z 440.4[M+H]⁺

合成化合物140.2.在室溫下，向140.1(0.210g，0.476mmol，1.0當量)于二噁烷(4.0mL)中的溶液中添加SeO₂(0.105g，0.953mmol，2.0當量)。在90℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)硅藻土床過濾，用CH₂Cl₂(25mL)洗滌。減壓濃縮有機層獲得140.2(0.180g，83.08％)。MS(ES):m/z＝454.3[M+H]⁺。

合成化合物140.3.在室溫下，向化合物140.2(0.180g，0.396mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(4mL)和MeOH(2mL)中的溶液中逐滴添加(2,4-二甲氧基苯基)甲胺(0.066g，0.396mmol，1當量)。逐份添加NaCNBH₃(0.074g，1.18mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑獲得140.3(0.110g，46.63％)。MS(ES):m/z559.5[M+H]⁺。

合成化合物I-195.在70℃下加熱140.3(0.110g，0.196mmol，1.0當量)于TFA(2.6ml)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用EtOAc萃取。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-195(0.038g，47.22％)。MS(ES):m/z 409.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.96-7.94(d,2H),7.85-7.83(d,2H),7.60-7.56(m,1H),7.19-7.19(m,2H),4.53(s,2H),3.44-3.39(q,2H),1.25-1.21(t,3H)。

實例141.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2-甲基-1-氧代基-1-(吡咯烷-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-196

合成化合物141.2.在室溫下，向141.1(2.0g，9.5mmol，1.0當量)于DMF(10mL)中的溶液中添加MeI(3.37g，23.9mmol，2.5當量)。在60℃下加熱反應(yīng)混合物1小時。向反應(yīng)混合物中添加叔丁醇鉀于THF中的1M溶液(28mL，28.5mmol，和3.0當量)。在60℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得141.2(1.6g，70.53％)。MS(ES):m/z 238.26[M+H]⁺

合成化合物141.3.在室溫下，向141.2的溶液(0.6g，2.52mmol，1.0當量)中添加濃HCl(10ml)。在80℃下攪拌反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得141.3(0.4g，75.61％)。MS(ES):m/z＝210.2[M+H]⁺。

合成化合物141.4.在0℃下，向141.3(0.3g，1.43mmol，1.0當量)于THF(3mL)中的溶液中添加EDCI(0.356g，1.86mmol，1.3當量)、HOBt(0.251g，1.86mmol，1.3當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。在0℃下向反應(yīng)混合物中添加吡咯烷(0.121g，1.71mmol，1.2當量)和DIPEA(0.55g，4.30mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其純化獲得化合物141.4(0.320g，63.80％)。MS(ES):m/z263.31[M+H]⁺。

合成化合物141.5.在氮氣氛圍下，向141.4(0.320g，1.21mmol，1.0當量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.032g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物141.5(0.270g，95.26％)，其原樣用于下一步驟中，MS(ES):m/z 233.33[M+H]⁺。

合成化合物141.6.在室溫下，向57.4(0.2g，0.4631mmol，1.0當量)于DMSO(2.0mL)中的溶液中添加141.5(0.107g，0.4631mmol，1.0當量)和DIPEA(0.242ml，1.389mmol，3當量)。在70℃下加熱反應(yīng)混合物30分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純141.6(0.120g，41.28％)，MS(ES):m/z 628.69[M+H]⁺。

合成化合物I-196.在70℃下攪拌141.6(0.120g，0.191mmol，1.0當量)于TFA(2mL)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用乙酸乙酯萃取。在45℃下減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-196(0.060g，65.75％)。MS(ES):m/z-478.5[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.06(s,1H),8.91(s,1H),7.77-7.75(d,2H),7.61(m,1H),7.29-7.25(t,2H),7.18-7.16(d,2H),4.48(s,2H),3.37-3.32(m,2H),2.70-2.68(m,2H),1.60-1.58(m,2H),1.50-1.48(m,2H),1.41(s,6H)。

實例142.合成4-((4-環(huán)己基苯基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-197

合成化合物142.1.在室溫下，向化合物57.4(0.130g，0.30mmol，1.0當量)于DMSO(2mL)中的溶液中添加4-環(huán)己基苯胺(0.050g，0.280mmol，0.95當量)、DIPEA(0.15mL，0.90mmol，3.0當量)。在90℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得142.1(0.070g，40.75％)。MS(ES):m/z 570.6[M+H]⁺

合成化合物I-197.在70℃下攪拌142.1(0.070g，0.122mmol，1當量)于TFA(6ml)中的溶液8小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用EtOAc萃取。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-197(0.036g，69.80％)。MS(ES):m/z 420.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.01(s,H),8.88(s,1H),7.65-7.57(m,3H),7.29-7.19(m,4H),4.47(s,2H),3.75-3.74(m,1H),2.51-2.46(m,1H),1.78-1.67(m,5H),1.39-1.29(m,4H)。

實例143.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-氧代基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-198

在0℃下，向I-189(0.020g，0.048mmol，1.0當量)于THF(1mL)中的溶液中添加EDCI(0.014g，0.073mmol，1.5當量)和HOBt(0.008g，0.057mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。15分鐘后，在0℃下添加哌啶(0.005g，0.057mmol，1.2當量)和DIPEA(0.019g，0.144mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥，減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過制備型TLC純化獲得I-198(0.004g，17％)。MS(ES):m/z 478.56[M+H]⁺；¹H NMR(MeOD,400MHZ):δ7.76-7.79(d,2H),7.53-7.59(m,1H),7.26-7.28(d,2H),7.12-7.16(t,2H),4.61(s,1H),4.51(s,2H),4.05-4.10(q,1H),3.74-3.79(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.38-3.41(m,1H),1.55-1.61(m,3H),1.35-1.42(m,3H),1.30(d,3H)

實例144.合成2-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-N-乙基乙酰胺，I-88

在0℃下，在氬氣氛圍下，向I-186(0.013g，0.032mmol，1.0當量)于無水DMF(3mL)中的溶液中添加HATU(0.022g，0.059mmol，1.5當量)且在0℃下攪拌30分鐘。添加乙胺(0.02mL，0.039mmol，1.2當量)，接著添加DIPEA(0.01g，0.082mmol，2.5當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，混合物用EtOAc(50ml)稀釋且用水(50ml×3)，接著鹽水(50mL)洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純I-88(0.005g，36.00％)。MS(ES):m/Z 423.5[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d6,400MHZ):9.71(s,1H),8.89(s,1H),8.53(s,1H),8.18(s,1H),8.05(s,1H),7.66-7.54(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.14-7.12(d,1H),4.43(s,2H),3.34(s,2H),3.09-3.02(m,2H),1.02-0.99(t,3H)。

實例145.合成2-(6-((2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-N-乙基乙酰胺，I-199

合成化合物145.2向2-(6-氨基吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.250g，1.6mmol，1.0當量)于THF(5mL)中的溶液中添加乙胺(0.044g，0.260mmol，2.0當量)和DIPEA(0.56mL，3.28mmol，2.0當量)。在0℃下冷卻反應(yīng)混合物，接著添加AlMe₃(4.2mL，8.0mmol，5.0當量)。接著在70℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純145.2(0.075g，27.82％)。MS(ES):m/z 179.01[M+H]⁺。

合成化合物145.3.向化合物90.1(0.100g，0.22mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2.5mL)中的溶液中添加化合物145.2(0.071g，0.39mmol，1.8當量)和K₂CO₃(0.061g，0.44mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加氯(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]鈀(II)(0.032g，0.040mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在90℃下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其純化獲得純145.3(0.085g，64.43％)。MS(ES):m/z 590.01[M+H]⁺。

合成化合物I-199.將化合物145.3(0.085g，0.14mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用NaHCO₃堿化且用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-199(0.025g，37.5％)。¹H NMR(MeOD,400MHz):8.70(s,1H),8.26(s,1H),7.73-7.71(dd,1H),7.55-7.51(m,1H),7.46-7.44(d,1H),7.31-7.27(t,1H),7.11-7.09(d,1H),4.52(s,2H),3.48(s,2H),3.24-3.18(q,2H),1.14-1.11(t,3H)。

實例146.合成2-(6-((2-(2-氯-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酸甲酯，I-200

合成化合物146.1.向化合物90.1(0.06g，0.134mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加2-(6-氨基吡啶-3-基)乙酸甲酯(0.044g，0.260mmol，2.0當量)和K₂CO₃(0.037g，0.26mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加氯(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]鈀(II)(0.019g，0.026mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在90℃下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純146.1(0.035g，45.22％)。MS(ES):m/z 578.01[M+H]⁺。

合成化合物I-200.將化合物146.1(0.036g，0.062mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，且用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用乙酸乙酯萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-200(0.010g，39.8％)。MS(ES):m/z 427.8[M+H]⁺，¹H NMR(MeOD,400MHZ):8.66(s,1H),8.24(s,1H),7.72-7.70(dd,1H),7.54-7.48(m,1H),7.43-7.42(d,1H),7.29-7.24(s,1H),7.08-7.06(d,1H),4.48(s,2H),3.71(s,3H),3.67(s,2H)。

實例147.合成4-(2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙?；?嗎啉-3-甲酸甲酯，I-201

將化合物I-2(0.080g，0.20mmol，1.0當量)于DMF(2mL)中的溶液冷卻到0℃且添加HATU(0.115g，0.30mmol，1.5當量)。攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。添加嗎啉-3-甲酸甲酯(0.034，0.24mmol，1.2當量)、DIPEA(0.101mL，0.60mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冷水中且使用EtOAc萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得I-201(0.07g，66.3％)。MS(ES):m/z 523.5[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.06(s,1H),9.05(s,1H),7.70-7.56(m,3H),7.28-7.15(m,4H),4.90(s,1H),4.48(s,2H),4.22-4.18(m,1H),3.83-3.76(m,3H),3.71-3.67(m,5H),3.58-3.54(m,1H),3.27-3.20(m,1H)。

實例148.合成4-(2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并-[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)乙?；?嗎啉-3-甲酸，I-202

在室溫下，向I-201(0.063g，0.120mmol，1.0當量)于THF(2mL)中的溶液中添加LiOH(0.015g，0.36mmol，3.0當量)于水(2mL)中的溶液。攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物用乙酸中和，且使用EtOAC(10mL×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過制備型HPLC純化粗產(chǎn)物獲得I-202(0.06g，97.9％)。MS(ES):m/z＝509.3[M+H]⁺；¹H NMR(400MHz,DMSO-d6):δ9.03(s,1H),8.88(s,1H),8.32(s,1H),7.68-7.55(m,3H),7.28-7.22(m,3H),7.16-7.14(d,1H),4.47(s,2H),4.34-4.25(m,1H),3.76-3.63(m,4H),3.46-3.36(m,4H)。

實例149.合成2-(4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-乙基乙酰胺，I-203

合成化合物149.1.在室溫下，向117.1(5.0g，30.3mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(50mL)中的溶液中逐滴添加TMSCN(4.55mL，36.34mmol，1.2當量)，接著添加TiCl₄(1.14g，6.05mmol，0.2當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物18小時。用冰/冷水淬滅反應(yīng)混合物且用CH₂Cl₂(50mL×2)萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得149.1(5.8g，99.7％)。MS(ES):m/z無離子化[M+H]⁺。

合成化合物149.2.向149.1(5.8g，30.2mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(100mL)中的溶液中添加濃HCl(50mL，當量)。在120℃下加熱反應(yīng)混合物5小時。減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解于EtOAc中，用NaHCO₃飽和溶液洗滌。分離有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得149.2(4.7g，73.7％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 210[M-H]⁺。

合成化合物149.3.向149.3(4.7g，22.26mmol，1.0當量)于DMF(50mL)中的溶液中添加乙胺(13.4mL，26.7mmol，1.2當量)、DIPEA(7.62mL，44.53mmol，2當量)和HATU(10.16g，26.7mmol，1.2當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)混合物用EtOAc稀釋且用NaHCO₃飽和溶液洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得149.3(3.6g，67.89％)。MS(ES):m/z 239.3[M+H]⁺。

合成化合物149.4.將化合物149.3(3.6g，15.1mmol，1.0當量)溶解于MeOH(3mL)中且添加到10％Pd/C中。用H₂氣體吹掃反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，經(jīng)硅藻土床過濾反應(yīng)混合物。減壓濃縮濾液獲得149.4(3.12g，99.14％)。MS(ES):m/z 209.2[M+H]⁺。

合成化合物149.5.向57.4(0.3g，0.69mmol，1.0當量)于1-丁醇(5mL)中的溶液中添加149.4(0.16g，0.764mmol，1.1當量)和DIPEA(0.4mL，2.083mmol，3當量)。接著在120℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得149.5(0.35g，83.46％)。MS(ES):m/z 604.5[M+H]⁺。

合成化合物I-203.在80℃下加熱149.5(0.040g，0.066mmol，1.0當量)于TFA(2.0ml)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用EtOAc萃取。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得純I-203(0.015g，52.03％)。MS(ES):m/z 436.5[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.15(s,1H),8.93(s,1H),8.20-8.18(t,1H),7.78-7.76(d,2H),7.64-7.57(m,1H),7.42-7.40(d,2H),7.30-7.26(m,2H),5.73(s,1H),5.50(s,1H),4.49(s,2H),3.22-3.15(m,2H),1.09-1.02(t,3H)。

實例150.合成2-(2-氯-6-氟苯基)-4-((5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-204

合成化合物150.1.向化合物90.1(0.09g，0.20mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-胺(0.065g，0.40mmol，2.0當量)和K₂CO₃(0.055g，0.40mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加氯(2-二環(huán)己基膦基-2',4',6'-三異丙基-1,1'-聯(lián)苯)[2-(2-氨基乙基)苯基)]鈀(II)(0.029g，0.04mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在90℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得純150.1(0.068g，58.87％)。MS(ES):m/z 573.01[M+H]⁺。

合成化合物I-204.將化合物150.1(0.068g，0.011mmol，1.0當量)溶解于TFA(2mL)中且在70℃下攪拌4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，且用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得純I-204(0.035g，69.7％)。MS(ES):m/z 423.8[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.47(s,1H),8.82(s,1H),8.17(s,1H),7.708-7.701(s,1H),7.58-7.47(m,2H),7.41-7.37(m,1H),7.11-7.04(m,2H),4.46(s,2H),3.21(s,4H),1.93(s,4H)。

實例151.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-205

合成化合物151.1.向78.4的溶液(1.0g，4.90mmol，1.0當量)中添加吡咯烷(0.350g，4.9mmol，1.0當量)。在120℃下，在微波中攪拌反應(yīng)物30分鐘。將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥，且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其純化獲得151.1(0.550g，57.79％)。MS(ES):m/z 193.21[M+H]⁺。

合成化合物151.2.在氮氣氛圍下向151.1(0.55g，2.84mmol，1.0當量)于MeOH(10mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.055g)。用H₂氣體吹掃反應(yīng)物3小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液，獲得粗產(chǎn)物151.2(0.35g，75.3％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 164.3[M+H]⁺。

合成化合物151.3.向化合物73.4(0.085g，0.18mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加174.2(0.034g，0.20mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.065g，0.45mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.010g，0.01mmol，0.1當量)和Xantphos(0.021g，0.036mmol，0.2當量)，且再將懸浮液脫氣5分鐘。在90℃下攪拌反應(yīng)物2.5小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)Na₂SO₄干燥，且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純151.3(0.045g，40.9％)。MS(ES):m/z 557.6[M+H]⁺。

合成化合物I-205.將化合物151.3(0.045g，0.08mmol，1.0當量)溶解于中TFA(2mL)中且在55℃下攪拌8小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用NaHCO₃飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。有機層經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-205(0.024g，72.99％)。MS(ES):m/z 407.4[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.41(s,1H),8.78(s,1H),8.23(s,1H),7.70(s,1H),7.58-7.55(m,1H),7.27-7.23(m,2H),7.10-7.04(m,2H),4.40(s,H),3.22(s,4H),1.94(s,4H)。

實例152.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-氧代基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-206

在0℃下，向I-190(0.017g，0.041mmol，1.0當量)于THF(1mL)中的溶液中添加EDCI(0.011g，0.061mmol，1.5當量)、HOBt(0.007g，0.057mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。15分鐘后，在0℃下向反應(yīng)混合物中添加哌啶(0.005g，0.057mmol，1.2當量)和DIPEA(0.016g，0.123mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥，且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過制備型TLC純化獲得純I-206(0.003g，15％)。MS(ES):m/z 478.43[M+H]⁺，¹H NMR(MeOD,400MHz):δ7.76-7.79(d,2H),7.53-7.58(m,1H),7.26-7.28(d,2H),7.12-7.17(t,2H),4.64(s,1H),4.51(s,2H),4.05-4.10(q,1H),3.74-3.79(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.36-3.41(m,1H),1.55(brs,3H),1.37-1.42(m,6H)。

實例153.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1-氧代基-1-(哌啶-1-基)丙-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-207

使用與實例152中所述相同的程序由化合物I-191制備化合物I-207。MS(ES):m/z478.61[M+H]⁺¹H NMR(MeOD,400MHz):δ7.76-7.78(d,2H),7.52-7.59(m,1H),7.26-7.28(d,2H),7.12-7.16(t,H),4.51(s,2H),4.05-4.10(q,1H),3.74-3.79(m,1H),3.45-3.50(m,1H),3.38-3.41(m,1H),1.55(brs,3H),1.35-1.45(m,4H),1.30(s,3H)。

實例154.合成2-(4-((2-(3,5-二氟吡啶-4-基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基)氨基)苯基)-N-乙基乙酰胺，I-208

在0℃下冷卻I-85(0.305g，0.76mmol，1當量)于THF(6mL)中的溶液，在0℃下添加HATU(0.437g，1.15mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘，添加DIPEA(0.39mL,2.30mmol，3當量)和乙胺(0.059g，0.92mmol，1.2當量)，且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中；用EtOAc萃取產(chǎn)物。減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-208(0.25g，66.9％)。MS(ES):m/z 424.4[M+H]⁺,¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.14(s,1H),8.96(s,1H),8.73(s,2H),8.49(s,1H),8.02(s,1H),7.65-7.63(d,2H),7.23-7.21(d,2H),4.49(s,2H),3.07-3.01(q,2H),2.02-1.97(m,1H),1.02-0.98(t,3H)。

實例155.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,2,4-三甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-209

合成化合物155.2.向155.1(1.0g，4.72mmol，1.0當量)于THF(15ml)中的溶液中添加MeI(0.75g，5.25mmol，1.1當量)、18-冠-6(0.315g，1.19mmol，0.25當量)。使反應(yīng)混合物冷卻到-78℃持續(xù)1小時。向此溶液中添加叔丁醇鉀(0.590g，5.25mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物過夜。反應(yīng)完成后，在-78℃下冷卻反應(yīng)混合物，添加NH₄Cl溶液且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得155.2(1.0g，93.72％)。MS(ES):m/z 223.23[M+H]⁺。

合成化合物178.3.向155.2(0.9g，4.72mmol，1.0當量)于CCl₄(10mL)中的溶液中添加NBS(0.571g，4.8mmol，1.2當量)、AIBN(0.066g，0.40mmol，0.1當量)。在78℃下加熱反應(yīng)混合物過夜。向此反應(yīng)混合物中添加NBS(0.571g，4.8mmol，1.2當量)、AIBN(0.066g，0.40mmol，0.1當量)。在78℃下加熱反應(yīng)混合物5-6小時。完成后，過濾混合物且用己烷洗滌。通過管柱色譜法純化濾液獲得155.3(0.5g，41.05％)。MS(ES):m/z 302.23[M+H]⁺。

合成化合物155.4.向155.3(0.1g，0.33mmol，1.0當量)于EtOH(2mL)中的溶液添加二甲基乙胺(0.028g，0.40mmol，1.2當量)。接著在室溫下攪拌反應(yīng)物過夜。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其純化獲得純155.4(0.068g，78.03％)。MS(ES):m/z 263.3[M+H]⁺。

合成化合物155.5.在氮氣氛圍下，向155.4(0.068g，0.258mmol，1.0當量)于MeOH(10ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.024g)。將其用氫氣氣體吹掃1.5小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物155.5(0.059g，97.91％)，其原樣用于下一步驟中，MS(ES):m/z 233.23[M+H]⁺。

合成化合物155.6.在室溫下，向57.4(0.110g，0.25mmol，1.0當量)于叔丁醇(5ml)中的溶液中添加155.5(0.059g，0.25mmol，1.0當量)和DIPEA(0.08g，0.62mmol，2.5當量)。在85℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。用鹽水溶液洗滌有機層。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純155.6(0.130g，81.18％)。MS(ES):m/z 628.6[M+H]⁺。

合成化合物I-209.在室溫下攪拌155.6(0.130g)于含HBr的HOAc(6mL)中的溶液30分鐘。反應(yīng)完成后，在45℃下減壓濃縮混合物。將所獲得的殘余物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用EtOAc萃取產(chǎn)物。減壓去除溶劑且通過制備型TLC純化粗產(chǎn)物獲得純I-209(0.079g，79.84％)。MS(ES):m/z 478.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d6)；δ9.05(s,1H),8.91(s,1H),7.72-7.70(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.40-7.38(d,2H),7.30-7.25(m,2H),4.48(s,2H),3.29-3.26(m,3H),2.82(s,4H),2.03(s,3H),1.50(s,3H)。

實例156.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,2,4-三甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-210

通過手性分離化合物I-209制備化合物I-210。MS(ES):m/z 478.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.05(s,1H),8.91(s,1H),7.72-7.70(d,2H),7.63-7.58(m,1H),7.40-7.38(d,2H),7.30-7.26(m,2H),4.48(s,2H),3.51-3.47(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.28(s,3H),2.03(s,3H),1.50(s,3H)。

實例157.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,2,4-三甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-211

通過手性分離化合物I-211制備化合物I-209。MS(ES):m/z 478.4[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.05(s,1H),8.91(s,1H),7.72-7.70(d,2H),7.64-7.57(m,1H),7.40-7.38(d,2H),7.30-7.26(m,2H),4.48(s,2H),3.53-3.47(m,2H),3.30-3.24(m,2H),2.86(s,3H),2.03(s,3H),1.50(s,3H)。

實例158.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(嗎啉-4-羰基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-212

合成化合物158.1.向79.1(0.5g，3.62mmol，1.0當量)于DMF(10ml)中的溶液中添加嗎啉(0.380g，4.34mmol，1.2當量)、HATU(2.0g，5.4mmol，1.5當量)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。在0℃下添加DIPEA(1.8ml，10.8mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時。將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純158.1(0.200g，26.66％)。MS(ES):m/z 225.2[M+H]⁺。

合成化合物158.2.向73.4(0.190g，0.44mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加79.1(0.1g，0.44mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.180g，1.32mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.04g，0.044mmol，0.1當量)和Xantphos(0.05g，0.088mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在110℃下加熱反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其使用管柱色譜法純化獲得純158.2(0.100g，14.32％)。MS(ES):m/z 601.6[M+H]⁺。

合成化合物I-212.將化合物158.2(0.100g，0.166mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，且用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-212(0.040g，53.3％)。MS(ES):m/z 451.5[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.93(S,1H),8.95(S,1H),8.60(s,1H),8.42-8.41(d,1H),7.84-7.81(m,1H),7.62-7.55(m,1H),7.29-7.23(m,3H),4.46(s,2H),3.60-3.52(m,8H)。

實例159.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(5,5-二甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-213

合成化合物159.2.將182.1(0.4g，1.44mmol，1.0當量)于THF(10ml)中的溶液脫氣10分鐘。添加LHMDS(7.5ml，7.5mmol，5.0當量)、Pd₂(dba)₃(0.013g，0.014mmol，0.1當量)和JohnPhos(0.011g，0.03mmol，0.2當量)。在60℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，用冰冷的水淬滅混合物且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得159.2(0.130g，42.66％)。MS(ES):m/z 204.2[M+H]⁺。

合成化合物159.3.向57.4(0.05g，0.11mmol，1.0當量)于1-丁醇(5ml)中的溶液添加159.3(0.023g，0.11mmol，1.0當量)和DIPEA(0.05ml，0.33mmol，3當量)。在100℃下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得純159.3(0.04g，57.61％)。MS(ES):m/z 599.5[M+H]⁺。

合成化合物I-213.在室溫下攪拌159.3(0.04g，0.06mmol，1.0當量)和HBr/HOAc(5mL)的混合物1小時。反應(yīng)混合物用NaHCO₃飽和溶液中和且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-213(0.015g，50.0％)。MS(ES):m/z 449.7[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.06(s,1H),8.89(s,1H),7.92(s,1H),7.69-7.67(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.28-7.20(m,4H),4.47(s,2H),3.79-3.74(t,1H),2.33-2.27(m,1H),1.91-1.85(m,1H),1.29-1.18(m,6H)。

實例160.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-羥基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-214

合成化合物160.1.向78.4(0.4g，1.97mmol，1.0當量)于DMSO(3ml)中的溶液中添加碘化四丁基銨(0.072g，0.19mmol，1.2當量)、氮雜環(huán)丁-3-醇(0.259g，2.36mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.81g，5.9mmol，3.0當量)。在100℃下加熱反應(yīng)混合物5小時。將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其純化獲得純160.1(0.2g，52.0％)。MS(ES):m/z 195.1[M+H]⁺。

合成化合物160.2.在氮氣氛圍下，向160.1(0.2g，1.02mmol，1.0當量)于MeOH(5mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.1g)。將其用氫氣氣體吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物160.2(0.140g，70.82％)，其原樣用于下一步驟中，MS(ES):m/z 165.23[M+H]⁺。

合成化合物160.3.向73.4(0.2g，0.60mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液添加183.2(0.1g，0.60mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.250g，1.80mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.055g，0.060mmol，0.1當量)和Xantphos(0.070g，0.012mmol，0.2當量)。接著在110℃下加熱反應(yīng)物6小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其純化獲得純160.3(0.1g，38.5％)。MS(ES):m/z 559.6[M+H]⁺。

合成化合物I-214.將化合物160.3(0.1g，0.178mmol，1.0當量)溶解于TFA(2ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，且用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-214(0.005g，6.83％)。MS(ES):m/z 409.4[M+H]⁺¹H NMR(DMSO-d₆,400MHZ):9.40(s,1H),8.75(s,1H),8.27(s,1H),7.58-7.53(m,2H),7.25-7.21(m,2H),7.06-7.04(d,1H),6.97-6.95(d,1H),4.54-4.53(m,1H),4.38(s,2H),4.09-4.05(m,2H),3.68-3.69(d,1H),3.51-3.48(m,2H)。

實例161.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2,4-二甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-215

合成化合物161.2.向161.1(5g，20.57mmol，1.0當量)于CCl₄(25mL)中的溶液中添加NBS(2.91g，24.69mmol，1.2當量)和AIBN(0.1g，0.61mmol，0.03當量)。在80℃下攪拌反應(yīng)混合物6小時。再添加NBS(2.91g，24.69mmol，1.2當量)和AIBN(0.1g，0.61mmol，0.03當量)且在80℃下攪拌反應(yīng)混合物6小時。反應(yīng)完成后，過濾混合物且用CH₂Cl₂(50ml×3)洗滌。減壓濃縮濾液獲得粗化合物161.2(6g，90.63％)，其未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。

合成化合物161.3.向161.2(6g，18.60mmol，1.0當量)于EtOH(50ml)中的溶液添加乙烷-1,2-二胺(5.6g，93.1mmol，5.0當量)且在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)完成后，蒸發(fā)溶劑且將反應(yīng)混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層，且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物。通過在己烷中濕磨純化粗產(chǎn)物獲得純161.3(4.5g，95.74％)，MS(ES):m/z 256.2[M+H]⁺。

合成化合物161.4.向161.3(5.3g，20.7mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(50.0mL)中的溶液添加boc酐(9g，41.5mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用CH₂Cl₂(50ml×3)萃取。有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物。通過在己烷中濕磨純化粗產(chǎn)物獲得純161.4(4.7g，64％)，MS(ES):m/z 356.2[M+H]⁺。

合成化合物161.5.向NaH(礦物油中60％分散液(2.64g，66.1mmol，5.0當量)于DMF(50.0mL)中的懸浮液中添加161.4(4.7g，13.2mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘且向其中添加MeI(9.4g，66.1mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冰水中，攪拌30分鐘。過濾固體且用水洗滌。通過濕磨純化粗產(chǎn)物獲得161.5(4g，80％)，MS(ES):m/z 384.1[M+H]⁺。

合成化合物161.6.向161.5(2g，5.2mmol，1.0當量)于1-4二噁烷(20.0mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(3.4g，10.4mmol，2.0當量)和苯甲胺(0.84g，7.8mmol，1.5當量)且在氬氣下脫氣30分鐘。添加2-二環(huán)己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)聯(lián)苯(0.41g，1.0mmol，0.2當量)和Pd₂(dba)₃(0.47g，0.52mmol，0.1當量)。在120℃下加熱反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。用鹽水洗滌有機層。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純161.6(1g，46.9％)，MS(ES):m/z 409.9[M+H]⁺。

合成化合物161.7.向Pd(OH)₂(1.1g)于MeOH(30.0mL)中的懸浮液中添加184.6(1g，2.4mmol，1.0當量)。在室溫下鼓入氫氣氣體3小時。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)硅藻土床過濾且用甲醇洗滌。減壓濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純161.7(0.5g，64.1％)，MS(ES):m/z 319.9[M+H]⁺。

合成化合物161.8.向57.4(0.15g，0.348mmol，1.0當量)于正丁醇(1.0mL)中的溶液中添加161.7(0.11g，0.35mmol，1.0當量)。添加DIPEA(0.09g，0.69mmol，2.0當量)。在80℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且使用EtOAc萃取。有機層通過鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得161.8(0.2g，80.64％)，其未經(jīng)進一步純化即用于下一步驟。MS(ES):m/z 715.2[M+H]⁺。

合成化合物I-215.在室溫下攪拌161.8(0.2g，0.28mmol，1.0當量)于HBr/HOAc(33％)(1.5ml)中的溶液45分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用EtOAc萃取。減壓去除溶劑。通過用己烷濕磨純化粗產(chǎn)物獲得I-215(65mg，50.38％)。MS(ES):m/z-465.17[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.04(s,1H),8.90(s,1H),7.72-7.70(d,2H),7.62-7.58(m,1H),7.47-7.45(d,2H),7.30-7.26(t,2H),4.48(s,2H),3.18-3.16(d,2H),3.11-3.09(d,2H),2.86(s,3H),1.41(s,3H)。

實例162.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2,4-二甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-216

通過手性分離I-215制備化合物I-216。¹H NMR(400MHz,MeOD):δ7.81-7.79(d,2H),7.59-7.52(m,1H),7.46-7.44(d,2H),7.17-7.13(t,2H),4.51(s,2H),3.96-3.92(m,1H),3.58-3.51(m,1H),3.30-3.26(m,2H),3.04(s,3H),1.62(s,3H)。

實例163.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(2,4-二甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-217

通過手性分離I-215制備化合物I-217。¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.00-7.98(d,2H),7.59-7.53(m,1H),7.49-7.47(d,2H),7.17-7.13(t,2H),4.54(s,2H),3.96-3.92(m,1H),3.77-3.72(m,1H),3.67-3.62(m,1H),3.50-3.43(m,1H),3.14(s,3H),1.96(s,3H)。

實例164.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(5,5-二甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-218

合成化合物164.1.通過手性分離化合物159.2制備化合物164.1。

合成化合物164.2.向57.4(0.1g，0.23mmol，1.0當量)于1-丁醇(2mL)中的溶液中添加187.1(0.04g，0.23mmol，1.0當量)和DIPEA(0.12g，0.69mmol，3當量)。接著在100℃下加熱反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純164.2(0.05g，36.01％)。MS(ES):m/z 599.5[M+H]⁺。

合成化合物I-218.在室溫下攪拌164.2(0.05g，0.08mmol，1.0當量)與HBr/HOAc(5mL)的混合物1小時。反應(yīng)混合物用NaHCO₃飽和溶液中和且用乙酸乙酯(25mL×2)萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得純I-218(0.020g，53.37％)。MS(ES):m/z 449.7[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.81(s,1H),7.80-7.78(d,2H),7.46-7.40(m,1H),7.31-7.29(d,2H),7.07-7.02(m,2H),6.20(s,1H),5.74(s,1H),4.56(s,2H),3.88-3.83(t,1H),2.48-2.42(t,1H),2.10-2.03(t,1H),1.39-1.38(d,6H)。

實例165.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(5,5-二甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-219

合成化合物165.1.通過手性分離化合物159.2制備化合物165.1。

合成化合物165.2使用針對制備化合物164.2(0.05g，36.0％)所述的等效方案制備化合物165.2。MS(ES):m/z 599.5[M+H]⁺。

合成化合物I-219.使用針對制備化合物I-218(0.02g，53.4％)所述的程序制備化合物I-219。MS(ES):m/z 449.7[M+H]⁺。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):δ8.79(s,1H),7.80-7.78(d,2H),7.45-7.41(m,1H),7.31-7.29(d,2H),7.06-7.02(m,2H),6.27(s,1H),5.79(s,1H),4.54(s,2H),3.88-3.83(m,1H),2.48-2.42(m,1H),2.10-2.04(m,1H),1.39-1.38(d,6H)。

實例166.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,3,5,5-四甲基-2-氧代基-吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-220

合成化合物166.1.向乙基161.1(5.0g，20.6mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(50mL)中的溶液中添加多聚甲醛(0.938g，24.69mmol，1.2當量)，接著添加氯化四丁銨(0.571g，2.05mmol，0.1當量)和K₂CO₃(6.2g，45.26mmol，2.2當量)。在60℃下攪拌反應(yīng)物3小時。用冰冷的水淬滅反應(yīng)混合物且用CH₂Cl₂(50mL×2)萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得166.1(2.5g，47.65％)。MS(ES):256.4m/z[M+H]⁺。

合成化合物166.2.向166.1(2.5g，9.8mmol，1.0當量)于CH₃CN(20mL)中的溶液中添加2-硝基丙烷(1.0g，1.2當量)和DBU(1.8g，1.17mmol，1.2當量)。在60℃下加熱反應(yīng)混合物過夜。減壓濃縮反應(yīng)混合物。將殘余物溶解于EtOAc中，用NaHCO₃飽和溶液洗滌。分離有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得166.2(2.0g,54.83％)，其原樣用于下一步驟。MS(ES):m/z 373.21[M-H]⁺

合成化合物166.3.向166.2(2.0g，6.0mmol，1.0當量)于EtOH(30mL)中的溶液中添加鋅(0.69g，10.6mmol，5.0當量)、濃HCl(5.2ml)。在50℃下加熱反應(yīng)混合物過夜。反應(yīng)混合物用乙基EtOAc稀釋，用NaHCO₃飽和溶液洗滌。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得166.3(1.8g，90.0％)。MS(ES):m/z 342.3[M+H]⁺。

合成化合物166.4.向166.3(1.8g，6.0mmol，1.0當量)于THF(20mL)中的溶液中添加Me₃Al(6ml，12.12mmol，2.0當量)和DIPEA(2.0ml，12.12mmol，2.0當量)。在60℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，用冰冷的水淬滅混合物且用乙基EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得166.4(1.3g，92.2％)。MS(ES):m/z269.1[M+H]⁺。

合成化合物166.5.在0℃下，向166.4(0.8g，2.9mmol，1.0當量)于DMF(10mL)中的溶液中添加NaH(油中60％)(0.720g，14.9mmol，5.0當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。在0℃下逐滴添加碘甲烷(2.1g，14.9mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，用冰冷的水淬滅混合物且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得166.5(0.6g，67.90％)。MS(ES):m/z 297.2[M+H]⁺。

合成化合物166.6.將166.5(0.4g，1.44mmol，1.0當量)于tTHF(10ml)中的溶液脫氣10分鐘。添加LHMDS(0.5ml，0.5mmol，3.0當量)、Pd₂(dba)₃(0.015g，0.016mmol，0.1當量)和(2-聯(lián)苯基)二-叔丁基膦(0.011g，0.03mmol，0.2當量)。在60℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，用冰冷的水淬滅混合物且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得166.6(0.2g，63.75％)。MS(ES):m/z 232.2[M+H]⁺。

合成化合物166.7.向57.4(0.05g，0.11mmol，1.0當量)于1-丁醇(2mL)中的溶液中添加189.6(0.026g，0.11mmol，1.0當量)和DIPEA(0.04g，0.33mmol，3當量)。接著在100℃下加熱反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純166.7(0.06g，82.55％)。MS(ES):m/z 629.5[M+H]⁺。

合成化合物I-220.在室溫下攪拌166.7(0.06g，0.09mmol，1.0當量)與HBr/HOAc(5mL)的混合物1小時。反應(yīng)混合物用飽和NaHCO₃中和且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-220(0.015g，32.86％)。MS(ES):m/z 478.7[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.03(s,1H),8.90(s,1H),7.72-7.70(d,2H),7.62-7.52(m,1H),7.35-7.33(d,2H),7.30-7.25(m,2H),4.47(s,2H),2.71(s,3H),2.40-2.37(d,1H),2.03-2.00(d,1H),1.39(s,3H),1.24(s,3H),0.95(s,3H)。

實例167.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,3,5,5-四甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-221

合成化合物167.1.通過手性分離化合物166.6制備化合物167.1。

合成化合物167.2.向57.4(0.1g，0.23mmol，1.0當量)于1-丁醇(2mL)中的溶液中添加167.1(0.053g，0.23mmol，1.0當量)和DIPEA(0.11g，0.92mmol，4當量)。接著在100℃下加熱反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純167.2(0.08g，55.04％)。MS(ES):m/z 624.5[M+H]⁺。

合成化合物I-221.在室溫下攪拌167.2(0.08g，0.12mmol，1.0當量)與HBr/HOAc(5mL)的混合物1小時。反應(yīng)混合物用NaHCO₃飽和溶液中和且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-221(0.035g，57.51％)。MS(ES):m/z 478.7[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.03(s,1H),8.90(1H),7.72-7.70(d,2H),7.64-7.57(m,1H),7.35-7.33(d,2H),7.30-7.25(m,2H),4.47(s,2H),2.82(s,3H),2.40-2.37(d,1H),2.03-1.99(d,1H),1.39(s,3H),1.31-1.27(m,3H),0.95(s,3H)。

實例168.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(1,3,5,5-四甲基-2-氧代基吡咯烷-3-基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-222

合成化合物168.1.通過手性分離化合物166.6制備化合物168.1。

合成化合物168.2.使用針對制備化合物165.2(0.05g，36.0％)所述的等效方案制備化合物168.2。MS(ES):m/z＝624.5[M+H]⁺。

合成化合物I-222.使用針對制備化合物I-221所述的等效方案制備化合物I-222。MS(ES):m/z 478.7[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.03(s,1H),8.90(s,1H),7.72-7.70(d,2H),7.64-7.57(m,1H),7.35-7.33(d,2H),7.30-7.25(m,2H),4.47(s,2H),2.71(s,3H),2.40-2.37(d,1H),2.03-1.99(d,1H),1.39(s,3H),0.95(s,3H)。

實例169.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2,4-二甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-223

合成化合物169.1.在室溫下，向169.1(5.0g，29.23mmol，1.0當量)于MeOH(50mL)中的溶液中添加硫酸(1.9ml)。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入NaHCO₃溶液中且使用EtOAC萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得169.2(5.0g，92.4％)。MS(ES):m/z 185.4[M+H]⁺

合成化合物169.3.向169.2(5.0g，27.27mmol，1.0當量)于CCl₄(50mL)中的溶液中添加AIBN(0.05g)和NBS(4.85g，27.27mmol，1.0當量)。在80℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮混合物。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得169.3(5.5g，77.19％)。MS(ES):m/z＝264.4[M+H]⁺。

合成化合物169.4.在室溫下，向169.3(5.0g，18.93mmol，1.0當量)于EtOH(45ml)中的溶液中添加乙二胺(6.3ml，94.7mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑，殘余物用水稀釋且萃取到EtOAc中。減壓去除溶劑。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得169.4(2.5g，62.49％)。MS(ES):m/z 212.5[M+H]⁺。

合成化合物169.5.在0到10℃下，向169.4(1.0g，4.72mmol，1.0當量)于THF(18mL)中的溶液中添加Boc酐(1.0g，4.83mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑；殘余物用水稀釋且萃取到CH₂Cl₂中。減壓去除溶劑獲得169.5(1.0g，67.9％)。MS(ES):m/z 312.5[M+H]⁺。

合成化合物169.6.將NaH(0.384g，9.61mmol，2.5當量)于DMF(12ml)中的溶液冷卻到0℃。在0℃下添加化合物169.5(1.0g，3.84mmol，1.0當量)且攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。在0℃下逐滴添加碘甲烷(0.8ml，11.5mmol，3.0當量)且在0℃下攪拌反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用NaHCO₃中和且用EtOAc萃取產(chǎn)物。減壓去除溶劑獲得169.6(0.68g，62.7％)。MS(ES):m/z 312.5[M+H]⁺。

合成化合物169.7.向169.6(0.572g，1.68mmol，1.0當量)于THF(10mL)中的經(jīng)脫氣溶液中添加Pd₂(dba)₃(0.154g，0.17mmol，0.1當量)，且添加2-(二環(huán)己基膦基)聯(lián)苯(0.118g，0.337mmol，0.2當量)和LHMDS(0.845g，5.06mmol，3.0當量)，再脫氣5分鐘。在70℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純169.7(0.280g，51.9％)。MS(ES):m/z 321.6[M+H]⁺。

合成化合物169.8.向73.4于1,4-二噁烷中的溶液(3ml)中添加169.7(0.081g，0.25mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.080g，0.58mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在110℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純169.8(0.120g，72.33％)。MS(ES):m/z 715.6[M+H]⁺。

合成化合物I-223.將化合物169.8(0.120g，0.168mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用NaHCO₃溶液堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-223(0.040g，51.03％)。MS(ES):m/z 465.5[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.74(s,1H),8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.38(s,1H),7.89-7.86(m,1H),7.62-7.54(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.15-7.13(d,1H),4.43(s,2H),3.44-3.38(m,1H),3.18-3.15(m,1H),3.87(s,3H),3.83(s,1H),3.67-3.65(m,1H),1.47(s,3H)。

實例170.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2,4-二甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-224

通過手性分離化合物I-223制備化合物I-224。MS(ES):m/z 465.3[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.73(s,1H),8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.38-8.37(d,1H),7.89-7.86(m,2H),7.62-7.56(m,2H),7.28-7.24(m,2H),7.15-7.13(d,1H),4.43(s,2H),3.44-3.34(m,1H),3.29-3.14(m,1H),2.87(s,3H),2.82(s,1H),2.67-2.60(m,1H),1.46(s,3H)。

實例171.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2,4-二甲基-3-氧代基哌嗪-2-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-225

通過手性分離化合物I-223制備化合物I-225。MS(ES):m/z 465.5[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,DMSO-d₆):δ9.73(s,1H),8.90(s,1H),8.60(s,1H),8.38-8.37(d,1H),7.89-7.86(m,1H),7.62-7.56(m,1H),7.28-7.24(m,2H),7.15-7.13(d,1H),4.43(s,2H),3.44-3.34(m,1H),3.29-3.14(m,1H),2.87(s,3H),2.82(s,1H),2.67-2.60(m,1H),1.46(s,3H)。

實例172.合成化合物N-(環(huán)丙基甲基)-6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)煙酰胺，I-226

合成化合物172.1.向79.1(0.5g，3.62mmol，1.0當量)于DMF(10ml)中的溶液中添加環(huán)丙基甲胺(0.31g，4.34mmol，1.2當量)和HATU(2.8g，7.24mmol，2.0當量)。在0℃下冷卻反應(yīng)混合物。在0℃下添加DIPEA(1.8ml，10.86mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時。將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純172.1(0.220g，31.78％)。MS(ES):m/z 192.2[M+H]⁺。

合成化合物172.2.向73.4(0.150g，0.35mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(4ml)中的溶液中添加196.1(0.07g，0.35mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.120g，0.87mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.031g，0.069mmol，0.1當量)和Xantphos(0.04g，0.034mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。接著在110℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純172.2(0.089g，43.65％)。MS(ES):m/z 586.6[M+H]⁺。

合成化合物I-226.將化合物172.2(0.089g，0.152mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用NaHCO₃飽和溶液堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-226(0.045g，68.00％)。MS(ES):m/z 436.5[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.96(s,1H),8.95(s,1H),8.82(s,1H),8.66(s,1H),8.58-8.56(m,1H),8.18-8.15(m,1H),7.63-7.55(m,1H),7.30-7.25(m,3H),4.46(s,2H),3.15-3.12(t,2H),1.03-1.00(m,1H),0.45-0.44(m,4H)。

實例173.合成4-((5-(4-(叔丁基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-227

合成化合物173.1.向78.4(0.350g，1.72mol，1.0當量)于DMSO(5ml)中的溶液中添加TBAI(0.127g，0.34mmol，0.2當量)、1-(叔丁基)哌嗪(0.293sg，2.06mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.713g，5.17mmol，3.0當量)。在120℃下在微波中加熱反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAC萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得173.1(0.30g，65.8％)。MS(ES):m/z264.2[M+H]⁺。

合成化合物173.2.在氮氣氛圍下，向173.1(0.300g，1.13mmol，1.0當量)于MeOH(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.060g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物173.2(0.263g，98.88％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 235.3[M+H]⁺。

合成化合物173.3.向73.4(0.120g，0.279mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加173.2(0.078g，0.33mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.08g，0.55mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.025g，0.027mmol，0.1當量)和Xantphos(0.032g，0.055mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物8小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得173.3(0.120g，68.5％)。MS(ES):m/z 629.7[M+H]⁺。

合成化合物I-227.將化合物173.3(0.12g，0.19mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(5mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-227(0.069g，75.5％)。MS(ES):m/z 479.4[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.52(s,1H),8.82(s,1H),8.39(s,1H),8.02(s,1H),7.61-7.53(m,1H),7.46-7.45(d,1H),7.27-7.24(m,2H),7.11-7.09(d,1H),4.40(s,2H),3.01-2.99(m,4H),2.67(m,2H),1.23-1.22(m,2H),1.05(s,9H)。

實例174.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-羥基-3-甲基氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-228

合成化合物174.1.向78.4(0.150g，0.73mol，1.0當量)于DMSO(5mL)中的溶液中添加TBAI(0.053g，0.14mmol，0.2當量)、3-甲基氮雜環(huán)丁-3-醇(0.100g，0.80mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.302g，21.9mmol，3.0當量)。在120℃下在微波中加熱反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純174.1(0.068g，43.99％)。MS(ES):m/z 209.2[M+H]⁺。

合成化合物174.2.在氮氣氛圍下，向174.1(0.068g，0.32mmol，1.0當量)于MeOH(10ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.020g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物174.2(0.040g，68.66％)，其原樣用于下一步驟中，MS(ES):m/z 180.3[M+H]⁺。

合成化合物174.3.向73.4(0.087g，0.20mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加174.2(0.040g，0.22mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.060g，0.44mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.020g，0.022mmol，0.1當量)和Xantphos(0.025g，0.044mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物8小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得174.3(0.089g，76.8％)。MS(ES):m/z 573.7[M+H]⁺。

合成化合物I-228.將化合物174.3(0.120g，0.191mmol，1.0當量)溶解于TFA(5ml)中且在70℃下攪拌6小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-228(0.019g，28.92％)。MS(ES):m/z 423.4[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.45(s,1H),8.78(s,1H),8.29(s,1H),7.61-7.54(m,2H),7.27-7.23(m,2H),7.07-7.05(d,1H),6.98-6.95(m,1H),5.52(s,1H),4.40(s,2H),3.77-3.75(d,2H),3.61-3.59(d,2H),1.44(s,3H)。

實例175.合成4-((5-(3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮I-229

合成化合物175.1.向78.4(0.300g，1.477mmol，1.0當量)于DMSO(5ml)中的溶液中添加TBAI(0.109g，0.259mmol，0.2當量)、3,3-二氟氮雜環(huán)丁烷鹽酸鹽(0.209g，1.625mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.611g，4.433mmol，3.0當量)。在110℃下加熱反應(yīng)混合物2.5小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中獲得固體產(chǎn)物。過濾固體產(chǎn)物，用水洗滌且干燥，且通過管柱色譜法和制備型HPLC純化獲得純175.1(0.065g，20.44％)。MS(ES):m/z 215.1[M+H]⁺。

合成化合物175.2.在氮氣氛圍下，向175.1(0.065g，0.311mmol，1.0當量)于MeOH(5ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.020g)。將其用氫氣吹掃1.5小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純175.2(0.050g，89.38％)，MS(ES):m/z 185.1[M+H]⁺。

合成化合物175.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加化合物175.2(0.047g，0.255mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.080g，0.581mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.0232mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.0465mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純175.3(0.120g，89.21％)。MS(ES):m/z 579.56[M+H]⁺。

合成化合物I-229.將化合物175.3(0.110g，0.189mmol，1.0當量)溶解于TFA(1.5ml)中且在70℃下攪拌7小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，且用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-229(0.050g，61.35％)。MS(ES):m/z 429.38[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.53(s,1H),8.81(s,1H),8.36(s,1H),7.75-7.74(d,1H),7.59-7.54(m,1H),7.27-7.23(m,2H),7.16-7.10(m,2H),5.76(s,1H),4.41(s,2H),4.32-4.26(t,4H)。

實例176.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-甲氧基苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-230

合成化合物176.1.向73.4(0.100g，0.23mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加4-甲氧基苯胺(0.031g，0.25mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.063g，0.46mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在110℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純176.1(0.120g，99.09％)。MS(ES):m/z 518.6[M+H]⁺。

合成化合物I-220.將化合物176.1(0.120g，0.232mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-230(0.055g，64.57％)。MS(ES):m/z 368.4[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.76(s,1H),8.65(s,1H),7.53-7.49(m,1H),7.29-7.27(d,2H),7.20-7.16(m,2H),6.99-6.97(d,2H),6.74(s,1H),4.37(s,2H),3.75(s,3H)。

實例177.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(嗎啉-4-羰基)-苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-231

合成化合物177.2.向177.1(0.5g，3.72mmol，1.0當量)于DMF(10ml)中的溶液中添加嗎啉(0.409g，4.74mmol，1.3當量)和HATU(2.8g，7.29mmol，2.0當量)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。在0℃下添加DIPEA(1.8ml，32.8mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時。完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得純177.2(0.350g，46.54％)。MS(ES):m/z 206.2[M+H]⁺。

合成化合物177.3.向73.4(0.150g，0.35mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加177.2(0.072g，0.35mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.096g，0.70mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.032g，0.035mmol，0.1當量)和Xantphos(0.04g，0.077mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在110℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純177.3(0.110g，52.60％)。MS(ES):m/z 601.6[M+H]⁺。

合成I-231.將化合物177.3(0.110g，0.183mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-231(0.075g，90.9％)。MS(ES):m/z 451.5[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.16(s,1H),8.77(s,1H),7.56-7.52(m,1H),7.50-7.41(m,4H),7.24-7.20(m,3H),4.41(s,2H),3.59-3.49(m,8H)。

實例178.合成4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-異丙基苯甲酰胺，I-232

合成化合物178.1.向177.1(0.6g，4.37mmol，1.0當量)于DMF(6mL)中的溶液中添加異丙胺(0.73mLl，8.75mmol，2.0當量)、HATU(2.49g，6.55mmol，1.5當量)。將反應(yīng)混合物冷卻到0℃。在0℃下添加DIPEA(1.4ml，8.74mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其純化獲得純178.1(0.30g，38.5％)。MS(ES):m/z 176.2[M+H]⁺。

合成化合物178.2.向76.4(0.150g，0.35mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加178.1(0.092g，0.52mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.110g，0.86mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.031g，0.034mmol，0.1當量)和Xantphos(0.042g，0.069mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在110℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得178.2(0.110g，55.18％)。MS(ES):m/z 573.6[M+H]⁺。

合成化合物I-232.將化合物178.2(0.110g，0.183mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2ml)中且在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-232(0.025g，30.81％)。MS(ES):m/z 423.5[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.18(s,1H),8.77(s,1H),8.17-8.15(d,1H),7.88-7.86(d,2H),7.56-7.52(m,1H),7.44-7.42(d,2H),7.25-7.19(m,3H),4.41(s,2H),4.11-4.06(m,1H),1.16-1.14(d 6H)。

實例179.合成4-((5-(5-氮雜螺[2.4]庚-5-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-233

合成化合物179.1.向78.4(0.3g，1.47mmol，1.0當量)于DMSO(3ml)中的溶液中添加碘化四丁基銨(0.109g，0.29mmol，0.2當量)、5-氮雜螺[2.4]庚烷(0.196g，1.47mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.611g，4.43mmol，3.0當量)。在120℃下在微波中加熱反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAC萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純179.1(0.080g，24.69％)。MS(ES):m/z 219.2[M+H]⁺。

合成化合物179.2.在氮氣氛圍下，向179.1(0.080g，0.365mmol，1.0當量)于MeOH(5ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.030g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物214.2(0.053g，76.75％)，其原樣用于下一步驟中，MS(ES):m/z 190.23[M+H]⁺。

合成化合物179.3.向73.4(0.120g，0.278mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加214.2(0.053g，0.278mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.096g，0.695mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.025g，0.0278mmol，0.1當量)和Xantphos(0.032g，0.055mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純179.3(0.120g，73.82％)。MS(ES):m/z 584.6[M+H]⁺。

合成化合物I-233.將化合物179.3(0.120g，0.205mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(5ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用NaHCO₃飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-233(0.038g，72.11％)。MS(ES):m/z 458.4[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.54(s,1H),8.82(s,1H),8.41(s,1H),8.10(s,1H),7.59-7.53(m,H),7.28-7.24(t,H),7.13-7.11(d,2H),4.41(s,2H),2.05-1.99(m,4H),1.23-1.16(m,4H)。

實例180.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-氟吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-234

合成化合物180.1.向76.4(0.100g，0.231mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加5-氟吡啶-2-胺(0.031g，0.278mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.079g，0.0577mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.0231mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.0462mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在110℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得180.1(0.090g，76.92％)。MS(ES):m/z 506.49[M+H]⁺。

合成化合物I-234.在室溫下攪拌180.1(0.090g，0.177mmol，1.0當量)于HBr/HOAc(2ml)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，通過添加NaHCO₃溶液將pH調(diào)整到7。用EtOAc萃取產(chǎn)物。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且在45℃下減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-234(0.030g，47.4％)。MS(ES):m/z 356.31[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.79(s,1H),8.90(s,1H),8.46(s,1H),8.35-8.34(d,1H),7.77-7.72(td,1H),7.60-7.56(m,1H),7.31-7.24(m,3H),4.44(s,2H)。

實例181.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-氟苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-235

合成化合物181.1.向73.4(0.100g，0.23mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加4-氟苯胺(0.028g，0.25mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.063g，0.46mmol，2當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.027g，0.0464mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在110℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得181.1(0.091g，77.77％)。MS(ES):m/z 505.50[M+H]⁺。

合成化合物I-235.在室溫下攪拌181.1(0.091g，0.18mmol，1.0當量)于HBr/HOAc(2ml)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，通過添加NaHCO₃溶液將pH調(diào)整到7。用EtOAc萃取產(chǎn)物。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，其通過管柱色譜法純化獲得I-235(0.042g，66.45％)。MS(ES):m/z 355.32[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):8.95(s,1H),8.71(s,1H),7.56-7.49(m,1H),7.42-7.38(m,2H),7.27-7.18(m,4H),6.88(s,1H),4.38(s,2H)。

實例182.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-((三氟甲基)磺?；?苯基)-氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-236

合成化合物182.1.向57.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于EtOH(2ml)中的溶液中添加4-((三氟甲基)磺?；?苯胺(0.052g，0.232mmol，1.0當量)和濃HCl(催化量)。接著在70℃下加熱反應(yīng)物6小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純182.1(0.100g，69.59％)。MS(ES):m/z 620.55[M+H]⁺。

合成化合物I-236.在室溫下攪拌182.1(0.100g，0.161mmol，1.0當量)于HBr/HOAc(2ml)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，通過添加NaHCO₃溶液將pH調(diào)整到7。用EtOAc萃取產(chǎn)物。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-236(0.035g，46.17％)。MS(ES):m/z 470.37[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.72(s,1H),9.06(s,1H),8.28-8.26(d,2H),8.10-8.07(d,2H),7.68-7.61(m,1H),7.32-7.28(t,2H),4.56(s,2H)。

實例183.合成N-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)乙酰胺，I-237

合成化合物183.1.向78.4(0.500g，2.46mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(10ml)中的溶液中添加乙酰胺(0.174g，2.95mmol，1.0當量)和Cs₂CO₃(1.6g，7.38mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.225g，0.246mmol，0.1當量)和Xantphos(0.284g，0.492mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在140℃下在微波中攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純183.1(0.210g，47.06％)。MS(ES):m/z 181.6[M+H]⁺。

合成化合物183.2.在氮氣氛圍下，向183.1(0.210g，1.160mmol，1.0當量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.040g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物183.2(0.18g，99.86％)，其原樣用于下一步驟中，MS(ES):m/z 151.23[M+H]⁺。

合成化合物184.3.向73.4(0.100g，0.231mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加224.2(0.038g，0.255mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.079g，0.577mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.0231mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.0462mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在110℃下攪拌反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得184.3(0.090g，71.08％)。MS(ES):m/z 546.5[M+H]⁺。

合成化合物I-237.將化合物183.3(0.090g，0.165mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-237(0.015g，23.07％)。MS(ES):m/z 396.5[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):10.08(s,1H),9.68(s,1H),8.87(s,1H),8.49-8.48(d,1H),8.42(s,1H),7.99-7.96(m,1H),7.61-7.54(m,1H),7.28-7.23(m,2H),7.18-7.16(d,1H),4.42(s,2H),2.05(s.3H)。

實例184.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((6-(N-嗎啉基)吡啶-3-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-238

合成化合物184.2.向184.1(0.5g，3.16mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(3ml)中的溶液中添加嗎啉(0.33g，3.79mmol，1.2當量)和Et₃N(0.96g，9.49mmol，3.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得184.2(0.65g，98.2％)。MS(ES):m/z 209.2[M+H]⁺。

合成化合物184.3.在氮氣下向184.2(0.650g，0.365mmol，1.0當量)于MeOH(20mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.200g)。將其用H₂吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物184.3(0.50g，89.8％)，其原樣用于下一步驟中，MS(ES):m/z 179.23[M+H]⁺。

合成化合物184.4.向73.4(0.11g，0.25mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加184.3(0.045g，0.250mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.070g，0.500mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.046g，0.05mmol，0.1當量)和Xantphos(0.028g，0.05mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純184.4(0.095g，64.87％)。MS(ES):m/z 572.6[M+H]⁺。

合成化合物I-238.將化合物184.4(0.095g，0.165mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(5ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-238(0.043g，61.32％)。MS(ES):m/z 422.4[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):8.66-8.62(d,2H),8.13(s,1H),7.58-7.48(m,2H),7.19-7.15(t,2H),6.90-6.88(d,1H),6.59(s,1H),4.36(s,2H),3.70-3.68(m,2H),3.44-3.41(m,2H)。

實例185.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-239

合成化合物185.1.在0℃下，向73.4(0.200g，0.465mmol，1.0當量)于THF(6mL)中的溶液中添加NaH(0.0170g，0.697mmol，1.5當量)。攪拌反應(yīng)物30分鐘。向反應(yīng)混合物中添加碘甲烷(0.0726g，0.511mmol，1.1當量)且將其靜置1.5小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷凍水中。用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得185.1(0.080g，38.74％)。MS(ES):m/z 444.86[M+H]⁺。

合成化合物185.2.向185.1(0.080g，0.180mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加5-甲氧基吡啶-2-胺(0.026g，0.216mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.049g，0.36mmol，2當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.0164g，0.018mmol，0.1當量)和Xantphos(0.0208g，0.0360mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物3.5小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得185.2(0.064g，66.83％)。MS(ES):m/z 532.55[M+H]⁺。

合成化合物I-239.在室溫下攪拌185.2(0.064g，0.120mmol，1.0當量)于HBr/HOAc(2mL)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，通過添加NaHCO₃溶液將pH調(diào)整到7。用EtOAc萃取產(chǎn)物。經(jīng)合并的有機層用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-239(0.038g，82.7％)。MS(ES):m/z 382.37[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.58(s,1H),8.92(s,1H),8.38(s,1H),8.08-8.07(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.46-7.43(dd,1H),7.28-7.23(m,2H),7.19-7.17(d,1H),4.65-4.60(q,1H),3.88(s,3H),1.40(s,3H)。

實例186.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-240

通過手性分離化合物I-239制備化合物I-240。MS(ES):m/z 382.37[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.65(s,1H),8.12-8.11(d,1H),7.67-7.61(m,1H),7.49-7.46(m,1H),7.25-7.18(m,3H),4.85-4.79(q,1H),3.88(s,3H),1.32(s,3H)

實例187.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-7-甲基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-241

通過手性分離化合物I-239制備化合物I-241。MS(ES):m/z 382.37[M+H]⁺，¹H NMR(400MHz,MeOD):δ8.67(s,1H),8.12(d,1H),7.67-7.63(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.26-7.19(m,3H),4.87-4.82(q,1H),3.87(s,3H),1.32(s,3H)。

實例188.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-異丙基-2-氧代基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-242

合成化合物188.1.向78.4(1.0g，4.92mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(15ml)中的溶液中添加3-氧代基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(1.18g，5.91mmol，1.2當量)和Cs₂CO₃(3.2g，9.85mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.450g，0.492mmol，0.1當量)和Xantphos(0.560g，0.985mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純188.1(0.760g，47.86％)。MS(ES):m/z 323.6[M+H]⁺。

合成化合物188.2.在室溫下攪拌188.1(0.760g，2.32mmol，1.0當量)于含HCl酸的二噁烷(5mL)中的溶液1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用NaHCO₃中和，用EtOAc萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物188.2(0.51g，98.6％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 223.23[M+H]⁺。

合成化合物188.3.向188.3(0.210g，0.945mmol，1.0當量)于丙酮(2mL)和MeOH(4mL)中的溶液中添加乙酸(0.1mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)物15分鐘。添加NaCNBH₃(0.119g，1.89mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得188.3(0.105g，42.0％)。MS(ES):m/z 265.5[M+H]⁺。

合成化合物188.4.在氮氣氛圍下，向188.4(0.105g，0.378mmol，1.0當量)于MeOH(6mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.025g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物188.4(0.08g，85.94％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 235.23[M+H]⁺。

合成化合物188.5.向73.4(0.100g，0.231mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加188.4.(0.059g，0.255mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.064g，0.464mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.0231mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.0462mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在110℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得188.5(0.090g，61.68％)。MS(ES):m/z 629.6[M+H]⁺。

合成化合物I-242.將化合物188.5(0.090g，0.111mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(5ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-242(0.038g，55.5％)。MS(ES):m/z 480.5[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.81(s,1H),8.91(s,1H),8.54(s,1H),8.33-8.32(d,1H),7.79-7.77(m,1H),7.60-7.56(m,1H),7.28-7.22(m,3H),4.44(s,2H),3.65-3.63(m,2H),3.24(s,2H),2.81-2.74(m,2H),1.23-1.14(m,1H),1.03-1.01(d,6H)。

實例189.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(4-異丙基哌嗪-1-羰基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-243

合成化合物189.2.向1-異丙基哌嗪(0.35g，2.7mmol，1.0當量)于CH₃CN(5ml)中的溶液中添加碳酸鉀(1.12g，8.1mmol，3.0當量)。向反應(yīng)混合物中逐滴添加含化合物189.1(0.5g，2.7mmol，1.0當量)的CH₃CN(5ml)。接著在60℃下攪拌反應(yīng)混合物6小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得189.2(0.460g，61.56％)。MS(ES):m/z 277.32[M+H]⁺。

合成化合物189.3.在氮氣下，向189.2(0.460g，1.66mmol，1.0當量)于甲醇(10ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.18g)。將其用H₂氣體吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物189.3(0.35g，85.3％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 247.34[M+H]⁺。

合成化合物189.4.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加189.3(0.063g，0.255mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.080g，0.58mmol，2.5當量)。反應(yīng)物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.0231mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得189.4(0.09g，60.4％)。MS(ES):m/z 641.72[M+H]⁺。

合成化合物I-243.將化合物189.4(0.09g，0.14mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用飽和NaHCO₃洗滌且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-243(0.055g，79.8％)。MS(ES):m/z 491.5[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.16(s,1H),8.77(s,1H),7.56-7.50(m,1H),7.42(s,4H),7.24-7.20(m,3H),4.41(s,2H),3.52-3.44(m,4H),2.69-2.60(m,1H),2.51-2.50(m,4H),0.97-0.95(d,6H)。

實例190.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-甲基(N-嗎啉基))吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-244

合成化合物190.1.向78.4(0.2g，0.985mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加3-甲基嗎啉(0.119g，1.182mmol，1.2當量)和Cs₂CO₃(0.960g，2.955mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.090g，0.098mmol，0.1當量)和2-二環(huán)己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)-聯(lián)苯(0.113g，0.197mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在90℃下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得190.1(0.127g，57.74％)。MS(ES):m/z 223.23[M+H]⁺。

合成化合物190.2.在氮氣氛圍下，向190.1(0.127g，0.569mmol，1.0當量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.100g)。用H₂氣體吹掃懸浮液1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物190.2(0.08g，72.8％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 193.25[M+H]⁺。

合成化合物190.3.向73.4(0.150g，0.348mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加190.2(0.067g，0.348mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.144g，1.046mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.031g，0.034mmol，0.1當量)和Xantphos(0.04g，0.069mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在90℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純190.3(0.12g，58.7％)。MS(ES):m/z 587.63[M+H]⁺。

合成化合物I-244.將化合物190.3(0.120g，0.204mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(5ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得化合物I-244(0.066g，73.9％)。MS(ES):m/z 437.35[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.53(s,1H),8.81(s,1H),8.39(s,1H),8.33-8.32(d,1H),7.60-7.55(m,1H),7.44-7.41(m,1H),7.27-7.23(t,2H),7.13-7.10(d,1H),4.41(s,2H),3.78-3.70(m,2H),3.63-3.55(m,2H),3.18-2.99(m,2H),0.96-0.95(d,3H)。

實例191.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-甲基(N-嗎啉基))吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-245

通過手性分離化合物I-244制備化合物I-245。MS(ES):m/z 437.35[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.53(s,1H),8.82(s,1H),8.39(s,1H),7.99-7.98(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.44-7.42(m,1H),7.28-7.23(t,2H),7.13-7.10(d,1H),4.41(s,2H),3.78-3.73(m,2H),3.70-3.55(m,2H),3.15-2.96(m,2H),0.96-0.94(d,3H)

實例192.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-甲基(N-嗎啉基))吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-246

通過手性分離化合物I-244制備化合物I-246。MS(ES):m/z 437.35[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.53(s,1H),8.81(s,1H),8.39(s,1H),7.99-7.98(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.45-7.42(m,1H),7.27-7.23(t,2H),7.13-7.10(d,1H),4.41(s,2H),3.78-3.73(m,2H),3.71-3.55(m,2H),3.18-2.97(m,2H),0.96-0.95(d,3H)。

實例193.合成4-((5-(4-(2,2-二氟乙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-247

合成化合物193.2.在0℃下，向2,2-二氟乙醇(0.407ml，6.437mmol，1.19當量)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中添加無水Et₃N(1.33ml，9.610mmol，1.79當量)和三氟甲烷磺酸酐(1.26ml，7.516mmol，1.40當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物30分鐘。向反應(yīng)混合物中添加193.1(1.0g，5.37mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(10ml)中的溶液。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得193.2(0.39g，29.02％)。MS(ES):m/z 250.29[M+H]⁺。

合成化合物193.3.在室溫下攪拌193.2(0.39g，1.558mmol，1.0當量)于含1,4-二噁烷的HCl(5ml，4M)中的溶液3小時。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑且收集呈HCl鹽形式的產(chǎn)物。用乙醚濕磨產(chǎn)物獲得純193.3(0.208g，88.89％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 150.17[M+H]⁺。

合成化合物193.4.向78.4(0.25g，1.231mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液添加193.3(0.203g，1.354mol，1.1當量)和Cs₂CO₃(0.8g，2.463mmol，2.0當量)。混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.112g，0.123mmol，0.1當量)和二環(huán)己基膦基-2'-(N,N-二甲基氨基)-聯(lián)苯(0.096g，0.246mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得193.4(0.198g，59.05％)。MS(ES):m/z 272.26[M+H]⁺。

合成化合物193.5.在氮氣氛圍下，向193.4(0.198g，0.727mmol，1.0當量)于MeOH(5ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.08g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物193.5(0.144g，81.73％)，其原樣用于下一步驟中，MS(ES):m/z 242.27[M+H]⁺。

合成化合物193.6.向73.4(0.125g，0.290mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(4ml)中的溶液中添加193.5(0.077g，0.319mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.1g，0.726mmol，2.5當量)?；旌衔锸褂脷鍤饷摎?0分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.026g，0.029mmol，0.1當量)和Xantphos(0.033g，0.058mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得193.6(0.120g，64.97％)。MS(ES):m/z 635.65[M+H]⁺。

合成化合物I-247.將化合物193.6(0.120g，0.188mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(5ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，向混合物添加水且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-247(0.070g，76.3％)。MS(ES):m/z 486.47[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.52(s,1H),8.82(s,1H),8.39(s,1H),8.02(d,1H),7.60-7.53(m,1H),7.49-7.44(dd,1H),7.28-7.23(m,2H),7.11-7.09(d,1H),6.33-6.04(dt,1H),4.39(s,2H),3.15-3.11(t,4H),2.82-2.73(td,2H),2.67-2.65(t,3H)。

實例194.合成4-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)嗎啉-3-酮，I-248

合成化合物194.1.向78.4(0.6g，2.955mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加嗎啉-3-酮(0.298g，2.955mmol，1.0當量)和Cs₂CO₃(1.921g，5.911mmol，2.0當量)?；旌衔镌跉鍤夥諊旅摎?0分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.270g，0.295mmol，0.1當量)和Xantphos(0.341g，0.591mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在120℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得194.1(0.550g，83.37％)。MS(ES):m/z 223.19[M+H]⁺。

合成化合物194.2.在N₂下，向194.1(0.4g，1.792mmol，1.0當量)于MeOH(4mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.100g)。反應(yīng)物用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物194.2(0.295g，85.2％)，其原樣用于下一步驟中，MS(ES):m/z 193.21[M+H]⁺。

合成化合物194.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加194.2(0.044g，0.23mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.064g，0.464mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.02g，0.02mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥，且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其純化獲得194.3(0.085g，62.3％)。MS(ES):m/z 587.58[M+H]⁺。

合成化合物I-248.將化合物194.3(0.085g，0.141mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(5mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，向混合物添加水，且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-248(0.035g，55.3％)。MS(ES):m/z 437.41[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.82(s,1H),8.91(s,1H),8.55(s,1H),8.39(d,1H),7.86-7.83(dd,1H),7.60-7.54(m,1H),7.28-7.25(t,3H),4.45(s,2H),4.22(s,2H),3.99-3.96(t,3H),3.77-3.74(t,2H)。

實例195.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3,6-二氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-249

合成化合物195.2.在-78℃下，向195.1(1.0g,3.522mmol，1.0當量)于THF(7ml)和Et₂O(9ml)中的溶液中添加正丁基鋰(0.225g，3.52mmol，1.0當量)。在-78℃下攪拌反應(yīng)物1小時。在-78℃下向反應(yīng)混合物中添加四氫-4H-吡喃-4-酮且在相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用NH₄Cl淬滅且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法和制備型HPLC純化獲得化合物195.2(0.21g，23.1％)。MS(ES):m/z 258.12[M+H]⁺。

合成化合物195.3.將化合物195.2(0.210g，0.813mmol，1.0當量)溶解于THF(2mL)中?；旌衔镌跉鍤夥諊旅摎?0分鐘。添加Pd₂(dba)₃(0.074g，0.081mmol，0.1當量)和2-聯(lián)苯[雙(2-甲基-2-丙基)]膦(0.056g，0.162mmol，0.2當量)。反應(yīng)物脫氣15分鐘，接著添加LHMDS(2.5ml)。在80℃下攪拌反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用NH₄Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得195.3(0.095g，60.12％)，MS(ES):m/z 194.23[M+H]⁺。

合成化合物195.4.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加195.3(0.04g，0.23mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.096g，0.69mmol，3.0當量)。反應(yīng)物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物6小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得195.4(0.05g，36.6％)。MS(ES):m/z 588.61[M+H]⁺。

合成化合物I-249.將化合物195.4(0.05g，0.084mmol，1.0當量)溶解于TFA中且在70℃下加熱1小時。反應(yīng)完成后，添加水，用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。所得粗產(chǎn)物通過管柱色譜法和制備型TLC純化獲得I-249(0.006g，16.8％)。MS(ES):m/z 420.42[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.79(s,1H),8.91(s,1H),8.60(s,1H),8.44-8.43(d,1H),7.90-7.87(dd,1H),7.60-7.56(m,1H),7.29-7.25(t,3H),7.19-7.17(d,1H),6.31(s,1H),4.44(s,2H),4.22-4.21(d,2H),3.82-3.80(t,2H),2.45(s,2H)。

實例196.合成3,5-二氟-4-(4-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)氨基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲酰胺，I-250

合成化合物196.2.將N,N-二異丙胺(2.216ml，15.814mmol，1.1當量)溶解于無水THF(20ml)中且在-30℃下冷卻。向混合物中添加正丁基鋰(2.5M)(6.32ml，15.8mmol，1.1當量)且在-30℃下攪拌反應(yīng)物15分鐘。在-78℃下冷卻反應(yīng)混合物且向反應(yīng)混合物中添加3,5-二氟苯甲腈(2.0g，14.377mmol，1.0當量)。在-78℃下再攪拌反應(yīng)物45分鐘。在-78℃下向反應(yīng)混合物中添加氯化三丁基錫(4.28ml，15.814mmol，1.1當量)且將其攪拌45分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用NH₄Cl淬滅且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得196.2(2.5g，40.61％)。MS(ES):m/z 428.15[M+H]⁺。

合成化合物196.3.將化合物78.4(1.0g，4.92mmol，1.0當量)溶解于嗎啉(5ml)中。在120℃下在微波中加熱反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用NH₄Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得196.3(0.6g，58.2％)。MS(ES):m/z 209.20[M+H]⁺。

合成化合物196.4.在氮氣下，向196.3(0.6g，2.87mmol，1.0當量)于甲醇(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.10g)。將其用H₂氣體吹掃1.5小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物196.4(0.47g，91.4％)，其原樣用于下一步驟，MS(ES):m/z 179.22[M+H]⁺。

合成化合物196.6.向化合物196.5(0.330g，0.937mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加196.2(0.60g，1.40mmol，1.5當量)和CuI(0.035g，0.187mmol，0.2當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.037g，0.09mmol，0.1當量)。在120℃下于微波中攪拌反應(yīng)物20分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得196.6(0.1g，23.5％)。MS(ES):m/z 455.85[M+H]⁺。

合成化合物196.7.向化合物196.6(0.075g，0.164mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加196.4(0.032g，0.181mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.134g，0.41mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.015g，0.01mmol，0.1當量)和Xantphos(0.019g，0.03mmol，0.2當量)，且將懸浮液再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物1.5小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得196.7(0.045g，45.69％)。MS(ES):m/z 598.61[M+H]⁺。

合成化合物I-250.將化合物196.7(0.045g，0.075mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(0.5mL)中且在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，向混合物中添加水且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取混合物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法和制備型TLC純化獲得I-250(0.006g，17.1％)。MS(ES):m/z466.45[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.55(s,1H),8.84(s,1H),8.41(s,1H),8.23(s,1H),8.03(d,1H),7.78(s,1H),7.73-7.71(d,2H),7.49-7.46(dd,2H),7.14-7.12(d,1H),4.42(s,2H),3.73-3.72(d,4H),3.11-3.08(t,4H)。

實例197.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羥基四氫-2H-吡喃-4-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-251

合成化合物197.1.在-78℃下，向195.1(1.0g，3.52mmol，1.0當量)于THF(5mL)和Et₂O(6mL)中的溶液中添加n-BuLi(0.225g，3.522mmol，1.0當量)。在-78℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時。在-78℃下向反應(yīng)混合物中添加四氫-4H-吡喃-4-酮(0.35g，3.52mmol，1.0當量)且攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用NH₄Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥，減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過combi flash和制備型HPLC純化獲得197.1(0.21g，23.1％)。MS(ES):m/z 258.12[M+H]⁺。

合成化合物197.2.將化合物197.1(0.210g，0.813mmol，1.0當量)溶解于THF(2mL)中。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘。添加Pd₂(dba)₃(0.074g，0.081mmol，0.1當量)和Xphos(0.056g，0.162mmol，0.2當量)。反應(yīng)混合物脫氣15分鐘，接著添加LHMDS(2.5ml)。在80℃下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用NH₄Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得197.2(0.095g，60.1％)，MS(ES):m/z 194.23[M+H]⁺。

合成化合物I-251.向87.3(0.200g，0.615mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加197.2(0.12g，0.615mmol，1.0當量)和Cs₂CO₃(0.6g，1.846mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.112g，0.123mmol，0.2當量)和X-Phos(0.029g，0.061mmol，0.1當量)，且再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，減壓濃縮混合物獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-251(0.007g，2.6％)。MS(ES):m/z 438.43[M+H]⁺。¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.73(s,1H),8.89(s,1H),8.58(s,1H),8.43-8.42(d,1H),7.88-7.85(dd,1H),7.60-7.58(m,1H),7.29-7.25(t,2H),7.16-7.14(d,1H),5.15(s,1H),4.43(s,2H),3.81-3.67(m,4H),2.00-1.93(m,2H),1.58-1.55(d,2H)。

實例198.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4,4-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-252

合成化合物198.1.向83.1(0.250g，1.231mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加4,4-二甲基哌啶鹽酸鹽(0.184g，1.231mmol，1.0當量)和叔丁醇鈉(0.236g，2.46mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.112g，0.123mmol，0.1當量)和Xantphos(0.096g，0.246mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得198.1(0.160g，55.22％)。MS(ES):m/z 235.29[M+H]⁺。

合成化合物198.2.在氮氣氛圍下，向198.1(0.16g，0.68mmol，1.0當量)于MeOH(10mL)中的溶液添加10％Pd/C(0.01g)。將其用H₂氣體吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過色譜法純化獲得純198.2(0.090g，64.46％)，MS(ES):m/z 205.31[M+H]⁺。

合成化合物198.3.向73.4(0.100g，0.231mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2mL)中的溶液中添加198.2(0.057g，0.278mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.080g，0.579mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物2小時。完成后，減壓濃縮反應(yīng)物獲得粗產(chǎn)物，將其通過色譜法純化獲得純198.3(0.09g，64.7％)。MS(ES):m/z 599.68[M+H]⁺。

合成化合物I-252.將化合物198.3(0.09g，0.15mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-252(0.03g，44.5％)。MS(ES):m/z 449.51[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.49(s,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),8.03-8.02(d,1H),7.57-7.55(m,1H),7.46-7.43(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.08-7.06(d,1H),4.40(s,2H),3.17-3.10(m,4H),1.44-1.41(t,4H),0.94(s,6H)。

實例199.合成4-((5-(1,4-氧氮雜環(huán)庚烷-4-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-253

合成化合物199.1.向83.1(0.30g，1.477mmol，1.0當量)于DMSO(3mL)中的溶液中添加1,4-氧氮雜環(huán)庚烷(0.149g，1.48mmol，1.0當量)、K₂CO₃(0.408g，2.955mmol，2.0當量)和碘化四正丁基銨(0.054g，0.15mmol，0.1當量)。接著在100℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純199.1(0.135g，40.92％)。MS(ES):m/z 223.23[M+H]⁺。

合成化合物199.2.在氮氣氛圍下，向199.1(0.135g，0.60mmol，1.0當量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得純199.2(0.105g，89.8％)，MS(ES):m/z 193.25[M+H]⁺。

合成化合物199.3.向73.4(0.10g，0.231mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(2ml)中的溶液中添加199.2(0.053g，0.278mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.08g，0.58mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物2小時。完成后，減壓濃縮反應(yīng)物獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純199.3(0.07g，51.3％)。MS(ES):m/z 587.63[M+H]⁺。

合成化合物I-253.將化合物199.3(0.070g，0.119mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室溫下攪拌3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用NaHCO₃飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-253(0.020g，38.4％)。MS(ES):m/z 437.45[M+H]⁺，¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.41(s,1H),8.77(s,1H),8.30(s,1H),7.90-7.89(d,1H),7.58-7.54(m,1H),7.28-7.23(dd,3H),7.06-7.04(d,1H),4.39(s,2H),3.71-3.68(m,2H),3.58-3.54(m,6H),1.89-1.84(m,2H)。

實例200.合成2-(2,6-二氟苯基)-3-氟-4-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-254

合成化合物I-254.將化合物I-171(0.02g，0.046mmol，1.0當量)溶解于CH₂Cl₂中且在0℃下冷卻反應(yīng)物。添加氟試劑(Selectrofluor)(0.033g，0.093mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)物24小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃淬滅且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-254(0.015g，71.9％)。MS(ES):m/z 441.41[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.67(s,1H),8.89(s,1H),8.23(s,1H),7.62-7.57(m,2H),7.29-7.25(t,2H),7.15-7.13(d,1H),4.43(s,2H),3.74-3.71(t,4H),2.99-2.96(t,4H)。

實例201.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯基)-氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮，I-255

合成化合物201.1.向73.4(1.0g，2.32mmol，1.0當量)于THF(10ml)中的溶液中添加甲硫醇鈉(0.324g，4.64mmol，2當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物6小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得201.1(0.70g，68.2％)。MS(ES):m/z 443.47[M+H]⁺。

合成化合物201.2.將化合物201.1(0.70g，1.58mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用NaHCO₃飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得201.2(0.31g，67.0％)，MS(ES):m/z 293.29[M+H]⁺。

合成化合物201.3.將化合物201.2(0.125g，0.426mmol，1.0當量)溶解于CH₂Cl₂(4mL)中且在0℃下冷卻。向反應(yīng)混合物中添加間氯過氧苯甲酸(0.367g，2.133mmol，5.0當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑。用乙醚濕磨粗產(chǎn)物獲得純201.3(0.070g，6.31％)。MS(ES):m/z 325.29[M+H]⁺。

合成化合物I-255.將化合物201.3(0.07g，0.215mmol，1.0當量)溶解于THF(3mL)中且向反應(yīng)混合物中添加4-(3-甲基氧雜環(huán)丁烷-3-基)苯胺(0.035g，0.215mmol，1.0當量)。使反應(yīng)物回流2小時。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-255(0.035g，39.8％)。MS(ES):m/z 408.41[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.07(s,1H),8.91(s,1H),7.76-7.73(d,2H),7.60-7.58(m,1H),7.29-7.23(m,4H),4.79-4.77(d,2H),4.51-4.48(m,4H),1.61(s,3H)。

實例202.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-異丙基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮I-256

合成化合物202.1.向83.1(0.20g，0.99mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(5ml)中的溶液中添加1-異丙基哌嗪(0.151g，1.182mmol，1.2當量)和碳酸銫(0.94g，2.96mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.09g，0.098mmol，0.1當量)和Xantphos(0.077g，0.197mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在90℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純202.1(0.083g，33.66％)。MS(ES):m/z 250.30[M+H]⁺。

合成化合物202.2.在氮氣氛圍下，向202.1(0.083g，0.331mmol，1.0當量)于MeOH(8mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得202.2(0.052g，71.2％)，MS(ES):m/z 220.32[M+H]⁺。

合成化合物202.3.向73.4(0.090g，0.209mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加202.2(0.039g，0.209mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.086g，0.627mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.019g，0.020mmol，0.1當量)和Xantphos(0.024g，0.041mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在90℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過色譜法純化獲得純202.3(0.089g，69.31％)。MS(ES):m/z 614.70[M+H]⁺。

合成化合物I-256.將化合物202.3(0.089g，0.144mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-256(0.044g，65.4％)。MS(ES):m/z 464.52[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.51(s,1H),8.82(s,1H),8.38(s,1H),8.01(d,1H),7.60-7.53(m,1H),7.46-7.43(dd,1H),7.27-7.22(t,2H),7.10-7.08(d,1H),4.41(s,2H),3.10(m,4H),2.51(t,4H),1.09-1.07(d,6H)。

實例203.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(哌啶-1-羰基)苯基)-氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-257

合成化合物203.2.向203.1(1.0g，7.28mmol，1.0當量)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(4.14g，10.9mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物15分鐘。向反應(yīng)物中另外添加哌啶(0.743g，8.73mmol，1.2當量)和DIPEA(2.820g，2.183mmol，3.0當量)且在相同溫度下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純203.2(1.0g，67.13％)。MS(ES):m/z 204.27[M+H]⁺。

合成化合物203.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加203.2(0.047g，0.232mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.10g，0.697mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在90℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得203.3(0.080g，57.57％)。MS(ES):m/z 598.65[M+H]⁺。

合成化合物I-257.將化合物203.3(0.080g，0.133mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-257(0.042g，70.1％)。MS(ES):m/z 448.47[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.15(s,1H),8.77(s,1H),7.55-7.52(m,1H),7.41(s,4H),7.23-7.19(m,3H),4.41(s,2H),3.51-3.35(s,2H),1.60(s,2H),1.50(s,4H)。

實例204.合成3-氟-2-(4-((5-甲氧基吡啶-2-基)氨基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈，I-258

合成化合物204.1.向73.1(4.0g，18.181mmol，1.0當量)于CCl₄(40ml)中的溶液中添加NBS(9.71g，54.5mmol，3.0當量)和過苯甲酸(0.88g，3.64mmol，0.1當量)。在85℃下攪拌反應(yīng)混合物14小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純204.1(1.3g，23.9％)。MS(ES):m/z 298.94[M+H]⁺。

合成化合物204.2.向204.1(1.3g，3.661mmol，1.0當量)于乙腈(10ml)中的溶液中添加N-甲基嗎啉N-氧化物(0.86g，7.32mmol，2.0當量)。接著在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)硅藻土過濾且用EtOAc洗滌。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純204.2(0.85g，100％)。MS(ES):m/z 234.3[M+H]⁺。

合成化合物204.3.向204.2(0.85g，2.920mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(10ml)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.487g，2.92mmol，1.0當量)和NaBH(OAc)₃(1.86g，8.76mmol，3.0當量)。接著在室溫下攪拌反應(yīng)物16小時。反應(yīng)完成后，向反應(yīng)混合物中添加水且將其用飽和NaHCO₃淬滅。用乙酸乙酯萃取化合物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得204.3(0.7g，54.6％)。MS(ES):m/z 353.20[M+H]⁺。

合成化合物204.4.將化合物204.3(0.7g，1.98mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純204.4(0.45g，77.78％)。MS(ES):m/z 291.93[M+H]⁺。

合成化合物204.5.向204.4(0.230g，0.784mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(4ml)中的溶液中添加3-氟-2-(三丁基錫烷基)苯甲腈(0.354g，0.863mmol，1.1當量)和碘化銅(0.029g，0.156mmol，0.2當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣20分鐘，接著添加PdCl₂(PPh₃)₂(0.055g，0.078mmol，0.1當量)，且再脫氣5分鐘。接著在微波中加熱反應(yīng)物20分鐘。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化獲得純204.5(0.05g，19.1％)。MS(ES):m/z 332.13[M+H]⁺。

合成化合物I-258.向204.5(0.050g，0.151mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加5-甲氧基吡啶-2-胺(0.022g，0.181mmol，1.2當量)和磷酸鉀(0.096g，0.453mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加預催化劑(0.022g，0.030mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。接著在90℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法和制備型HPLC純化獲得I-258(0.006，10.6％)。MS(ES):m/z375.36[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.65(s,1H),9.90(s,1H),8.51(s,1H),8.08-8.07(d,1H),7.89-7.87(dd,1H),7.81-7.72(m,2H),7.47-7.44(dd,1H),7.23-7.21(d,1H),4.43(s,2H),3.80(s,3H),1.60(s,2H),1.50(s,4H)。

實例205.合成4-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N,N-二乙基苯甲胺，I-259

合成化合物205.1.向203.1(1.0g，7.246mmol，1.0當量)于DMF(10ml)中的溶液中添加HATU(4.13g，10.86mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物15分鐘。在室溫下向反應(yīng)混合物中另外添加二乙胺(0.795g，10.86mmol，1.5當量)和DIPEA(2.804g，21.73mmol，3.0當量)且攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純1.1(1.0g，71.33％)。MS(ES):m/z 192.26[M+H]⁺。

合成化合物205.2.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加205.1(0.053g，0.28mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.096g，0.697mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物使用氬氣脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得205.2(0.072g，52.9％)。MS(ES):m/z 586.64[M+H]⁺。

合成化合物I-259.將化合物205.2(0.072g，0.122mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-259(0.025g，46.7％)。MS(ES):m/z 436.46[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.14(s,1H),8.76(s,1H),7.56-7.51(m,1H),7.42-7.36(dd,4H),7.23-7.19(t,3H),7.17(s,1H),4.41(s,2H),1.10(s,6H)。

實例206.合成5-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-乙基吡啶酰胺，I-260

合成化合物206.2.在100℃下加熱206.1(4.0g，33.61mmol，1.0當量)于濃H₂SO₄(20ml)中的溶液2小時。向反應(yīng)混合物中另外添加水(20mL)且將其在100℃下加熱2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷水中且過濾產(chǎn)物獲得純206.2(3.0g，64.68％)。MS(ES):m/z 138.13[M+H]⁺。

合成化合物206.3.向5-氨基吡啶甲酸(1.0g，7.246mmol，1.0當量)于DMF(10ml)中的溶液中添加HATU(4.13g，10.86mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物15分鐘。在室溫下向反應(yīng)混合物中另外添加乙胺(0.391g，8.69mmol，1.2當量)和DIPEA(2.804g，21.73mmol，3.0當量)且攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得206.3(0.650g，54.35％)。MS(ES):m/z 165.20[M+H]⁺。

合成化合物206.4.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加206.3(0.042g，0.255mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.080g，0.581mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得206.4(0.091g，70.1％)。MS(ES):m/z 559.57[M+H]⁺。

合成化合物I-260.將化合物206.4(0.091g，0.211mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-260(0.05g，75.1％)。MS(ES):m/z 409.40[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.31(s,1H),8.80(s,1H),8.75-8.72(t,1H),8.66-8.65(d,1H),8.01-7.95(m,2H),7.58-7.50(m,1H),7.23-7.18(m,3H),4.43(s,2H),3.32-3.27(dd,2H),1.13-1.09(t,3H)。

實例207.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-((2R,6S)-2,6-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-261

合成化合物207.2.在0℃下冷卻207.1(6.0g，53.51mmol，1.0當量)于濃H₂SO₄(60ml)中的溶液(A)。此外，在另一燒瓶中，在0℃下向濃硫酸中添加過氧化氫(13ml)(B)。此外，在0℃下，向溶液(B)中逐滴添加溶液(A)。在室溫下攪拌反應(yīng)物16小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冰冷水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且蒸發(fā)獲得純化合物207.2(3.0g，39.45％)。MS(ES):m/z 142.09[M+H]⁺。

合成化合物207.3.向化合物207.2(3.0g，21.12mmol，1.0當量)于DMSO(50ml)中的溶液中添加(2R,6S)-2,6-二甲基哌啶(4.77g，42.25mmol，2.0當量)和DIPEA(27.2g，0.211mmol，10.0當量)。在100℃下加熱反應(yīng)物48小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純207.3(0.400g，8.05％)。MS(ES):m/z 235.29[M+H]⁺。

合成化合物207.4.在氮氣氛圍下，向207.3(0.4g，1.700mmol，1.0當量)于MeOH(8ml)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得純207.4(0.172g，49.28％)，MS(ES):m/z 205.31[M+H]⁺。

合成化合物207.5.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加207.4(0.057g，0.279mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.096g，0.697mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純207.5(0.090g，64.66％)。MS(ES):m/z 599.68[M+H]⁺。

合成化合物I-261.將化合物207.5(0.090g，0.150mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，且用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-261(0.045g，66.7％)。MS(ES):m/z 449.51[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.70(s,1H),8.87(s,1H),8.50(s,1H),8.02(d,1H),7.62-7.56(m,2H),7.28-7.24(t,2H)。

實例208,合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-(3,3,3-三氟丙基)哌嗪-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-262

合成化合物208.2.將N-boc哌嗪(1.0g，5.375mmol，2.0當量)于THF(5ml)和甲醇(3ml)中的溶液冷卻到0℃。在0℃下向反應(yīng)混合物中添加3,3,3-三氟丙醛(0.301g，2.687mmol，1.0當量)于THF(2ml)中的溶液。在0℃下，向反應(yīng)混合物中添加乙酸(0.16ml，2.687mmol，1.0當量)和NaCNBH₃(0.17g，2.687mmol，1.0當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用NaHCO₃和鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得208.2(0.4g，26.39％)。MS(ES):m/z 282.31[M+H]⁺。

合成化合物208.3.在室溫下攪拌化合物208.2(0.4g，1.418mmol，1.0當量)于二噁烷HCl(13ml)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用NaHCO₃和鹽水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得純208.3(0.306g，100％)。MS(ES):m/z 218.59[M+H]⁺。

合成化合物208.4.向5-溴-2-硝基吡啶(0.3g，1.477mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加208.3(0.320g，1.477mmol，1.0當量)和叔丁醇鉀(0.354g，3.694mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘。添加Pd₂(dba)₃(0.135g，0.147mmol，0.1當量)和Xantphos(0.116g，0.295mmol，0.2當量)。將反應(yīng)混合物脫氣15分鐘且在110℃下進一步加熱2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得208.4(0.2g，44.48％)，MS(ES):m/z 304.27[M+H]⁺。

合成化合物208.5.在氮氣氛圍下，向208.4(0.2g，0.657mmol，1.0當量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.020g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得208.5(0.162g，100％)。MS(ES):m/z 247.27[M+H]⁺。

合成化合物208.6.向73.4(0.12g，0.279mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(4ml)中的溶液中添加208.5(0.084g，0.306mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.096g，0.697mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.025g，0.027mmol，0.1當量)和Xantphos(0.032g，0.055mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在120℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得208.6(0.120g，64.43％)，MS(ES):m/z 668.67[M+H]⁺。

合成化合物I-262.將化合物108.6(0.120g，0.179mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室溫下攪拌2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-262(0.075g，80.6％)。MS(ES):m/z 518.49[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.51(s,1H),8.81(s,1H),8.38(s,1H),8.03-8.02(d,1H),7.60-7.53(m,1H),7.48-7.45(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.11-7.08(d,1H),4.41(s,2H),3.12-3.10(m,4H),3.54-3.51(m,6H)。

實例209.合成化合物2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-((3R,5R)-3,5-二甲基(N-嗎啉基))吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-263

合成化合物209.2.向209.1(10.0g，133.33mmol，1.0當量)于MeOH(100ml)中的溶液中添加1-羥基丙-2-酮(11.85g，16mmol，1.2當量)和PtO₂(0.1g)。在氫氣下攪拌反應(yīng)物24小時。反應(yīng)完成后，反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且用EtOAc洗滌。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其用于獲得純209.2(7.0g，39.48％)，MS(ES):m/z 133.19[M+H]⁺。

合成化合物209.3.在180℃下加熱209.2(7.0g，52.556mmol，1.0當量)于濃H₂SO₄(75mL)中的溶液6小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用KOH淬滅，且在硅藻土上過濾，且用水洗滌。經(jīng)蒸餾合并的濾液，用6N HCl酸化餾出物且減壓去除水獲得209.3(1.8g，29.74％)。MS(ES):m/z 151.15[M+H]⁺。

合成化合物209.4.向209.3(1.8g，15.65mmol，1.0當量)于水中的溶液中逐滴添加NaOH(1.37g，34.4mmol，2.2當量)和BOC酐(3.75g，17.21mmol，1.1當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物10小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得純209.4(0.81g，31.6％)。MS(ES):m/z 215.29[M+H]⁺。

合成化合物209.6在0℃下攪拌209.4(0.81g，3.7mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷HCl(2ml)中的溶液2小時。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑獲得209.6(0.600g，95％)。MS(ES):m/z 151.68[M+H]⁺。

合成化合物209.7.向209.6(0.600g，3.95mmol，1.0當量)于DMSO(2mL)中的溶液中添加5-氟-2-硝基吡啶(0.561g，3.95mmol，1.0當量)和DIPEA(5.10g，39.55mmol，10.0當量)。在100℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得209.7(0.055g，10％)。MS(ES):m/z 237.26[M+H]⁺。

合成化合物209.8.在氮氣氛圍下，向209.7(0.055g，0.231mmol，1.0當量)于MeOH(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且用甲醇洗滌，減壓濃縮濾液獲得純209.7(0.04g，83.2％)。MS(ES):m/z 207.28[M+H]⁺。

合成化合物209.9.向73.4(0.075g，0.174mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加1.6(0.036g，0.174mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.072g，0.522mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.015g，0.017mmol，0.1當量)和Xantphos(0.020g，0.034mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。接著在90℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得純209.9(0.060g，57.29％)。MS(ES):m/z 601.65[M+H]⁺。

合成化合物I-263.將化合物209.9(0.060g，0.099mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得純I-263(0.030g，66.6％)。MS(ES):m/z 451.48[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHZ):9.65(s,1H),8.85(s,1H),8.49(s,1H),8.06-8.05(d,1H),7.61-7.54(m,1H),7.50-7.47(dd,1H),7.28-7.14(t,2H),7.14-7.12(d,1H),4.42(s,2H),3.82-3.79(dd,2H),3.48-3.44(m,2H),3.43-3.34(m,2H),1.30-1.21(m,2H),0.83-0.82(d,6H)。

實例210.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-((3S,5S)-3,5-二甲基-(N-嗎啉基))吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-264

使用如實例209中所述的精確合成工序由化合物210.1制備化合物I-264。(0.02g，76.2％)。MS(ES):m/z 451.48[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.68(s,1H),8.88(s,1H),8.50(s,1H),8.07(s,1H),7.60-7.56(m,1H),7.52-7.50(m,1H),7.29-7.25(t,2H),7.16-7.14(d,1H),4.43(s,2H),3.82-3.80(m,2H),3.47-3.42(m,2H),3.41-3.33(m,2H),1.57-1.50(m,2H),0.84-0.83(d,6H)。

實例211.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-((2R,6R)-2,6-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-265

合成化合物211.2.在0℃下，向211.1(20.0g，128.04mmol，1.0當量)于THF(250mL)中的溶液中添加正丁基鋰(18.04g，0.281mmol，2.2當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物1小時。在-78℃下向反應(yīng)混合物中添加HMPT(50.47g，0.281mmol，2.2當量)，且在-78℃下攪拌反應(yīng)物1小時。在-78℃下向反應(yīng)混合物中另外添加溶解于THF(50mL)中的S-(-)-氧化丙烯(15.24g，0.262mmol，2.05當量)，且在室溫下攪拌反應(yīng)物72小時。反應(yīng)完成后，混合物用NH₄Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得211.2(15.2g，43.59％)，MS(ES):m/z272.36[M+H]⁺。

合成化合物211.3.在0℃下冷卻211.2(15.2g，55.80mmol，1.0當量)于吡啶(95mL)中的溶液。在0℃下向反應(yīng)混合物中添加在相同溫度下溶解于吡啶(95mL)中的對甲苯磺酰氯(23.4g，0.122mmol，2.2當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入乙醚中，經(jīng)硅藻土過濾固體沉淀物且減壓蒸發(fā)濾液獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得純211.3(18.2g，56.16％)，MS(ES):m/z 580.73[M+H]⁺。

合成化合物211.4.使211.3(18.2g，31.33mmol，1.0當量)于苯甲胺(150mL)中的溶液回流4小時。反應(yīng)完成后，減壓去除苯甲胺，且將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得211.4(8.0g，74.3％)，MS(ES):m/z 343.48[M+H]⁺。

合成化合物211.5.使211.4(8.0g，23.3mmol，1.0當量)于甲醇中的溶液回流15分鐘。經(jīng)2小時向反應(yīng)混合物中逐份添加鈉汞齊(10.0g)，且使反應(yīng)混合物回流12小時。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得211.5(3.9g，82.35％)。MS(ES):m/z 203.33[M+H]⁺。

合成化合物211.6.向PdOH(1.2g)(懸浮于甲醇中)中添加211.5(3.9g，19.18mmol，1.0當量)于甲醇中的溶液。反應(yīng)物用氫氣吹掃2小時。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)硅藻土過濾且添加含HCl的甲醇(20mL)。攪拌反應(yīng)物1小時。減壓去除溶劑且經(jīng)濕磨純化粗產(chǎn)物獲得211.6(2.12g，73.85％)，MS(ES):m/z 149.7[M+H]⁺。

合成化合物211.7.向化合物5-氟-2-硝基吡啶(0.600g，4.008mmol，1.0當量)于二甲亞砜(10mL)中的溶液中添加211.6(0.569g，4.008mmol，1.0當量)和DIPEA(0.52g，4.0mmol，10.0當量)。在100℃下加熱反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其經(jīng)急驟色譜法純化獲得211.7.(0.140g，14.09％)，MS(ES):m/z 235.29[M+H]⁺。

合成化合物211.8.在氮氣氛圍下，將211.7(0.140g，0.595mmol，1.0當量)于甲醇(5mL)中的溶液添加到10％Pd/C 0.010g，懸浮于甲醇中)中。反應(yīng)物用H₂吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得純211.8(0.100g，81.86％)，MS(ES):m/z 205.31[M+H]⁺。

合成化合物211.9.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加211.8(0.047g，0.232mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.064g，0.464mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過combi flash純化獲得211.9(0.090g，64.66％)。MS(ES):m/z 599.68[M+H]⁺。

合成化合物I-265.將化合物211.9(0.090g，0.150mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(33％，3mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，且用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其經(jīng)急驟色譜法純化獲得I-265(0.019g，28.16％)。MS(ES):m/z 449.51[M+H]⁺；¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):8.62(s,1H),8.08(s,1H),7.56-7.50(m,2H),7.17-7.13(t,2H),7.07-7.04(d,1H),7.28-7.24(t,2H),4.48(s,2H),3.52-3.48(m,2H),1.96-1.89(m,2H),1.70-1.64(m,2H),1.55-1.47(m,1H),0.96-0.90(d,6H)。

實例212.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-266

合成化合物212.1.向83.1(0.3g，1.477mmol，1.0當量)于DMSO(5ml)中的溶液中添加3,3-二甲基哌啶-4-醇(0.190g，1.477mmol，1.0當量)、K₂CO₃(0.611g，4.433mmol，3.0當量)和碘化四正丁基銨(0.054g，0.147mmol，0.1當量)。在120℃下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得212.1(0.220g，59.24％)，MS(ES):m/z 251.29[M+H]⁺。

合成化合物212.2.在氮氣氛圍下，向212.1(0.220g，0.875mmol，1.0當量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得純212.2(0.180g，92.90％)。MS(ES):m/z 221.30[M+H]⁺。

合成化合物212.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加212.2(0.051g，0.232mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.096g，0.697mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，且經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得212.3(0.090g，62.98％)。MS(ES):m/z 615.68[M+H]⁺。

合成化合物I-266.將化合物212.3(0.080g，0.129mmol，1.0當量)溶解于三氟乙酸(3mL)中且在60℃下攪拌3小時。反應(yīng)完成后，減壓去除三氟乙酸且另外添加MeOH(8mL)和碳酸鉀(0.1g)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。減壓去除甲醇且向反應(yīng)混合物中添加水。用EtOAc萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其經(jīng)急驟色譜法純化獲得I-266(0.035g，57.86％)。MS(ES):m/z 465.50[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.48(s,1H),8.80(s,1H),8.36(s,1H),8.00-7.99(d,1H),7.60-7.53(m,1H),7.43-7.40(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.07-7.04(d,1H),4.61-4.60(d,1H),4.40(s,2H),3.44-3.31(m,1H),3.24-3.20(m,1H),3.18-3.15(m,1H),2.79-2.72(m,1H),1.74-1.69(m,1H),1.64-1.59(m,1H)。

實例213.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羥基-3,3-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-267

通過手性分離化合物I-266制備化合物I-267。MS(ES):m/z 465.50[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.48(s,1H),8.79(s,1H),8.35(s,1H),8.00-7.99(d,1H),7.59-7.55(m,1H),7.43-7.40(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.06-7.04(d,1H),4.60-4.59(d,1H),4.40(s,2H),3.44-3.15(m,3H),2.78-2.73(m,1H),1.74-1.59(m,2H),1.25(m 1H),0.92和0.90(s,6H)。

實例214.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羥基-3,3-二甲基-哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-268

通過手性分離化合物I-266制備化合物I-268。MS(ES):m/z 465.50[M+H]⁺；1H NMR(DMSO-d₆,400MHZ):δ9.48(s,1H),8.80(s,1H),8.36(s,1H),8.00-7.99(d,1H),7.57(m,1H),7.43-7.40(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.07-7.04(d,1H),4.61-4.60(d,1H),4.40(s,2H),3.44-3.15(m,3H),2.76-2.75(m,1H),1.70-1.69(m,2H),1.24(m,1H),0.92和0.90(s,6H)。

實例215.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-269

合成化合物215.1.向83.1(0.3g，1.477mmol，1.0當量)于DMSO(5ml)中的溶液中添加哌啶-3-醇(0.149g，1.477mmol，1.0當量)、K₂CO₃(0.509g，3.694mmol，2.5當量)和碘化四正丁基銨(0.054g，0.147mmol，0.1當量)。在120℃下加熱反應(yīng)混合物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得215.1(0.23g，69.7％)，MS(ES):m/z223.23[M+H]⁺。

合成化合物215.2.在氮氣氛圍下，向215.1(0.230g，1.030mmol，1.0當量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液獲得純215.2(0.190g，95.43％)。MS(ES):m/z193.25[M+H]⁺。

合成化合物215.3.向73.4(0.250g，0.581mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加215.2(0.112g，0.581mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.240g，1.744mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.053g，0.058mmol，0.1當量)和Xantphos(0.067g，0.116mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用急驟色譜法純化獲得215.3(0.180g，52.79％)。MS(ES):m/z587.63[M+H]⁺。

合成化合物I-269.將化合物215.3(0.160g，0.272mmol，1.0當量)溶解于三氟乙酸(3ml)中且在60℃下攪拌3小時。反應(yīng)完成后，減壓去除三氟乙酸且向反應(yīng)混合物中添加碳酸氫鈉溶液。用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮。添加甲醇(8mL)和碳酸鉀(0.1g)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。減壓去除甲醇且向反應(yīng)混合物中添加水。用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其使用管柱色譜法純化獲得I-269(0.070g，58.77％)。MS(ES):m/z 437.45[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.50(s,1H),8.81(s,1H),8.35(s,1H),7.99-7.98(d,1H),7.59-7.53(m,1H),7.43-7.40(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.09-7.06(d,1H),4.83-4.82(d,1H),4.40(s,2H),3.61-3.33(m,3H),2.69-2.54(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.53-1.50(m,1H),1.30-1.22(m,1H)。

實例216.合成(S)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-270

通過手性分離化合物I-269制備化合物I-270。MS(ES):m/z 437.45[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ9.50(s,1H),8.84(s,1H),8.36(s,1H),8.03(d,1H),7.60-7.56(m,1H),7.48-7.45(dd,1H),7.28-7.24(t,2H),7.12-7.10(d,1H),4.42(s,3H),3.63-3.59(s,1H),3.55-3.47(m,1H),3.45-3.42(s,1H),2.74-2.69(m,1H),1.87-1.84(m,1H),1.77-1.74(m,1H),1.54-1.51(m,1H),1.32-1.23(m,1H)。

實例217.合成(R)-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(3-羥基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-271

通過手性分離化合物I-269制備化合物I-271。MS(ES):m/z 437.45[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):δ9.49(s,1H),8.80(s,1H),8.34(s,1H),7.99-7.98(d,1H),7.59-7.53(m,1H),7.43-7.40(dd,1H),7.27-7.23(t,2H),7.08-7.06(d,1H),4.81-4.80(d,1H),4.40(s,2H),3.60-3.30(m,3H),2.69-2.64(m,1H),1.85-1.84(m,1H),1.76-1.72(m,1H),1.53-1.50(m,1H),1.28-1.23(m,1H)。

實例218.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2,2-二甲基-5-氧代基吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-272

合成化合物218.2.向氯化鎳(2.291g，11.428mmol，2.0當量)于MeOH(10mL)中的溶液中添加NaBH₄(0.717g，11.428mmol，2.0當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘。向上述反應(yīng)混合物中逐滴添加4-甲基-4-硝基戊酸甲酯(1.0g，5.714mmol，1.0當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)物16小時。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑且向反應(yīng)混合物中添加水。用EtOAc萃取產(chǎn)物，合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得218.2(0.250g，38.70％)，MS(ES):m/z 113.16[M+H]⁺。

合成化合物218.3.向83.1(0.3g，1.477mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(5mL)中的溶液中添加218.2(0.17，1.48mmol，1.0當量)和Cs₂CO₃(1.445g，4.433mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.135g，0.147mmol，0.1當量)和Xantphos(0.170g，0.295mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得218.3(0.200g，57.53％)。MS(ES):m/z 235.24[M+H]⁺。

合成化合物218.4.在氮氣氛圍下，向218.3(0.200g，0.850mmol，1.0當量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。將其用氫氣氣體吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得純218.4(0.150g，85.9％)，MS(ES):m/z 205.26[M+H]⁺。

合成化合物218.5.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加218.4(0.047g，0.232mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.096g，0.697mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得218.5(0.055g，32.39％)。MS(ES):m/z 598.65[M+H]⁺。

合成化合物I-272.將化合物218.5(0.055g，0.091mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-272(0.020g，48.43％)。MS(ES):m/z 449.46[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.87(s,1H),8.93(s,1H),8.58(s,1H),8.11(s,1H),7.57(s,2H),7.27(s,3H),4.45(s,2H),1.99(s,2H),1.19(s 6H)。

實例219.合成4-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-2,2-二甲基嗎啉-3-酮，I-273

合成化合物219.2.在0℃下，向219.1(25.0g，409mmol，1.0當量)于MeOH(250mL)中的溶液中添加苯甲醛(43.43g，409mmol，1.0當量)和NaBH₄(7.77g，204mmol，0.5當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物6小時。反應(yīng)完成后，減壓去除溶劑，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得219.2(49.0g，79.2％)。MS(ES):m/z 151.21[M+H]⁺。

合成化合物219.3.在0℃下，向219.2(49.0g，324mmol，1.0當量)于二氯甲烷(100mL)中的溶液中添加Et₃N(49.1g，486mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物15分鐘。添加2-溴-2-甲基丙?；?74.50g，324mmol，1.0當量)且在0℃下攪拌反應(yīng)混合物20分鐘。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用CH₂Cl₂萃取產(chǎn)物。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純219.3(9.0g，9.25％)。MS(ES):m/z 300.20[M+H]⁺。

合成化合物219.4.在-78℃下，向219.3(4.0g，13.33mmol，1.0當量)于THF(90mL)中的溶液中添加叔丁醇鉀(1.492g，13.33mmol，1.0當量)。在-78℃下攪拌反應(yīng)物20分鐘。反應(yīng)完成后，在-78℃下將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過制備型HPLC純化獲得219.4(0.810g，27.72％)。MS(ES):m/z 219.28[M+H]⁺。

合成化合物219.5.向219.4(0.450g，2.052mmol，1.0當量)于甲苯(5mL)中的溶液中添加三氟甲烷磺酸(1.231g，8.020mmol，4.0當量)且在210℃下在微波中加熱反應(yīng)混合物15分鐘。反應(yīng)完成后，用MeOH稀釋反應(yīng)混合物且添加聚合物支撐的碳酸銨直到中性pH。另外用MeOH/CH₂Cl₂稀釋反應(yīng)混合物。傾析有機層且減壓蒸發(fā)獲得粗產(chǎn)物，將其通過combiflash色譜法進一步純化獲得純219.5(0.172g，64.89％)。MS(ES):m/z129.16[M+H]⁺。

合成化合物219.6.向5-溴-2-硝基吡啶(0.200g，9.900mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(4mL)中的溶液中添加219.5(0.127g，9.990mmol，1.0當量)和碳酸銫(0.643g，1.980mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.090g，0.099mmol，0.1當量)和Xantphos(0.114g，0.198mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物8小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純219.6(0.190g，76.76％)。MS(ES):m/z 251.24[M+H]⁺。

合成化合物219.7.在氮氣氛圍下，向219.6(0.190g，0.756mmol，1.0當量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g，懸浮于甲醇中)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得219.7(0.140g，83.67％)。MS(ES):m/z 221.26[M+H]⁺。

合成化合物219.8.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加219.7(0.051g，0.232mmol，1.1當量)和碳酸鉀(0.064g，0.465mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純219.8(0.109g，76.28％)。MS(ES):m/z 615.64[M+H]⁺。

合成化合物I-273.將化合物219.8(0.109g，0.177mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-273(0.051g，61.9％)。MS(ES):m/z 465.46[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d6,400MHz):9.81(s,1H),8.93(s,1H),8.56(s,1H),8.35(d,1H),7.81-7.78(dd,1H),7.60-7.56(m,1H),7.29-7.23(m,3H),4.45(s,2H),3.96-3.94(t,2H),3.75-3.73(t,2H),1.41(s,6H)。

實例220.合成4-((5-(叔丁基(甲基)氨基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-274

合成化合物220.2.向220.1(0.375g，2.64mmol，1.0當量)于DMSO(5mL)中的溶液中添加N,2-二甲基丙-2-胺(0.23，2.64mmol，1.0當量)和DIPEA(3.413g，26.108mmol，10.0當量)。接著在100℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純220.2(0.080g，14.49％)。MS(ES):m/z 209.25[M+H]⁺。

合成化合物220.2.在氮氣氛圍下，向220.1(0.080g，0.382mmol，1.0當量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得純220.2(0.060g，87.54％)。MS(ES):m/z 179.27[M+H]⁺。

合成化合物220.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加220.2(0.045g，0.255mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.080g，0.580mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純220.3(0.070g，52.57％)。MS(ES):m/z 573.64[M+H]⁺。

合成化合物I-274.將化合物120.3(0.070g，0.122mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過combi flash純化獲得I-274(0.022g，42.6％)。MS(ES):m/z 423.47[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.69(s,1H),8.87(s,1H),8.51(s,1H),8.10(d,1H),7.60-7.55(m,2H),7.28-7.24(t,3H),7.10-7.08(d,1H),4.43(s,2H),2.66(s,3H),1.06(s,9H)。

實例221.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(4-羥基-4-甲基哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-275

合成化合物221.2.在-20℃下，在氬氣氛圍下，向叔丁基221.1(2.0g，10.03mmol，1.0當量)于Et₂O(20ml)中的溶液中添加1M含MeMgBr的Et₂O(1.196g，10.03mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入NH₄Cl飽和溶液中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純221.2(1.3g，60.2％)。MS(ES):m/z 215.29[M+H]⁺。

合成化合物221.3.向221.2(1.3g，6.04mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中添加三氟乙酸(5mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)溶劑獲得純221.3的TFA鹽(0.650g，93.46％)。MS(ES):m/z 115.18[M+H]⁺。

合成化合物221.4.向?qū)ο趸郊姿?0.500g，3.62mmol，1.0當量)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(2.06g，5.43mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物15分鐘。在室溫下向反應(yīng)混合物中另外添加4-甲基哌啶-4-醇(0.500g，4.34mmol，1.2當量)和DIPEA(1.402g，10.86mmol，3.0當量)且攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得221.4(0.270g，34.15％)。MS(ES):m/z 264.28[M+H]⁺。

合成化合物221.5.在氮氣氛圍下，向10％Pd/C(0.020g)于甲醇(5mL)中的懸浮液中添加含221.4(0.270g，1.021mmol，1.0當量)的MeOH(5ml)。氫氣氣體吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且用甲醇洗滌，減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得純221.5(0.150g，62.66％)。MS(ES):m/z 234.30[M+H]⁺。

合成化合物221.6.向73.4(0.150g，0.348mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(7ml)中的溶液中添加221.5(0.098g，0.418mmol，1.2當量)和K₂CO₃(0.144g，1.046mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.031g，0.034mmol，0.1當量)和Xantphos(0.040g，0.069mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在100℃下加熱反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純221.6(0.120g，54.82％)。MS(ES):m/z 628.68[M+H]⁺。

合成化合物I-275.將化合物221.6(0.120g，0.190mmol，1.0當量)溶解于TFA(3mL)中且在80℃下加熱2小時。反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)三氟乙酸，將反應(yīng)混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-275(0.010g，10.95％)。MS(ES):m/z 478.50[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.15(s,1H),8.77(s,1H),7.54-7.52(m,2H),7.41(s,4H),7.24-7.19(m,3H),4.43-4.41(d,3H),1.48-1.45(m,3H),1.23(d,2H),1.14(s,2H)。

實例222.合成4-((5-(環(huán)丁基氨基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮I-276.

合成化合物222.1.向220.1(0.275g，1.936mmol，1.0當量)于DMSO(5ml)中的溶液中添加環(huán)丁胺(0.165g，2.323mmol，1.2當量)和DIPEA(2.5g，19.4mmol，10當量)。在100℃下加熱反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用氯化銨溶液淬滅且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純222.1(0.3g，80.2％)。MS(ES):m/z 193.21[M+H]⁺。

合成化合物222.2.在氮氣氛圍下，向222.1(0.300g，1.552mmol，1.0當量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得純222.2(0.250g，98.64％)。MS(ES):m/z 163.22[M+H]⁺。

合成化合物222.3.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的混合物中添加222.2(0.041g，0.255mmol，1.1當量)和碳酸鉀(0.080g，0.579mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純222.3(0.095g，73.4％)。MS(ES):m/z 557.60[M+H]⁺。

合成化合物I-276.將化合物222.3(0.095g，0.170mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-276(0.038g，54.7％)。MS(ES):m/z 407.42[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.35(s,1H),8.76(s,1H),8.18(s,1H),7.61-7.52(m,2H),7.26-7.21(t,2H),7.01-6.96(m,2H),5.95-5.93(d,1H),4.38(s,2H),3.85-3.79(m,1H),2.35-2.30(m 2H),1.84-1.64(m,4H)。

實例223.合成N-(6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)吡啶-3-基)-1,1-二氟甲烷磺酰胺，I-277

合成化合物223.2.在0℃下，向NaH(1.15g，28.75mmol，1.0當量)于THF(20ml)中的溶液中添加223.1(4.0g，28.75mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。在室溫下向反應(yīng)混合物中添加含Boc酐(6.26g，28.75mmol，1.0當量)的THF(10mL)且攪拌反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且過濾固體產(chǎn)物，干燥獲得純223.2(4.4g，63.9％)。MS(ES):m/z 239.23[M+H]⁺。

合成化合物223.3.向10％Pd/C(0.010g)于甲醇(5ml)中的懸浮液中添加含223.2(0.500g，2.1mmol，1.0當量)的MeOH(5mL)。在室溫下，懸浮液用氫氣氣體吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且用甲醇洗滌，且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得純223.3(0.28g，64.0％)。MS(ES):m/z 209.25[M+H]⁺。

合成化合物223.4.向223.3(0.180g，0.865mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(5mL)中的溶液中添加吡啶(0.2mL)且反應(yīng)混合物冷卻到0℃。向反應(yīng)混合物中逐滴添加二氟甲烷磺酰氯(0.207g，1.384mmol，1.6當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時。反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)溶劑獲得粗產(chǎn)物，將其經(jīng)急驟色譜法純化獲得223.4(0.150g，53.93％)。MS(ES):m/z 323.31[M+H]⁺。

合成化合物223.5.向223.4(0.150g，0.463mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂中的溶液中添加三氟乙酸(2mL)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物12小時。反應(yīng)完成后，減壓蒸發(fā)溶劑獲得純223.5(0.050g，48.29％)。MS(ES):m/z 223.30[M+H]⁺。

合成化合物223.6.向73.4(0.200g，0.465mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加223.5(0.102g，0.4695mmol，1.0當量)和碳酸鉀(0.192g,1.395mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.042g，0.046mmol，0.1當量)和Xantphos(0.053g，0.093mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純223.6(0.078g，27.21％)。MS(ES):m/z 617.58[M+H]⁺。

合成化合物I-277.將化合物223.6(0.078g，0.126mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冰水中，且用碳酸氫鈉飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得I-277(0.023g，38.96％)。MS(ES):m/z 467.40[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):11.06(s,1H),9.80(s,1H),8.90(s,1H),8.50(s,H),8.19-8.18(d,1H),7.63-7.54(m,2H),7.28-7.22(m,3H),7.16-7.03(s,1H)4.44(s,2H)。

實例224.合成4-((5-(叔丁基氨基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟-苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-278

合成化合物224.1.向220.1(0.300g，2.11mmol，1.0當量)于DMSO(5ml)中的溶液中添加2-甲基丙-2-胺(0.185g，2.533mmol，1.2當量)和DIPEA(2.72g，21.11mmol，10.0當量)。在100℃下加熱反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用NH₄Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純224.1(0.225g，54.59％)。MS(ES):m/z 195.22[M+H]⁺。

合成化合物224.2.在氮氣氛圍下，向224.1(0.225g，1.152mmol，1.0當量)于甲醇(5mL)中的溶液中添加10％Pd/C(0.010g)。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得224.2(0.190g，99.77％)。MS(ES):m/z 165.24[M+H]⁺。

合成化合物224.3.向74.3(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加224.2(0.042g，0.255mmol，1.1當量)和碳酸鉀(0.080g，0.579mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得224.3(0.070g，53.89％)。MS(ES):m/z 559.62[M+H]⁺。

合成化合物I-278.將化合物224.3(0.070g，0.125mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟管柱色譜法純化獲得I-278(0.025g，48.8％)。MS(ES):m/z 409.44[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.39(s,1H),8.77(s,1H),8.21(s,1H),7.84(d,1H),7.58-7.54(m,1H),7.26-7.20(m,3H),6.98-6.96(d,1H),5.09(s,1H),4.39(s,2H),1.25(s,9H)。

實例225.合成4-((5-(3-氧雜-6-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-6-基)吡啶-2-基)氨基)-2-(2,6-二氟苯基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-279

合成化合物225.1.向220.1(0.150g，1.056mmol，1.0當量)于DMSO(3mL)中的溶液中添加3-氧雜-6-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚烷(0.104g，1.056mmol，1.0當量)和DIPEA(1.36g，10.56mmol，10.0當量)。在100℃下加熱反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，混合物用NH₄Cl溶液淬滅且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純225.1(0.15g，65.1％)。MS(ES):m/z 221.22[M+H]⁺。

合成化合物225.2.在氮氣氛圍下，將225.1(0.152g，0.687mmol，1.0當量)于甲醇(5mL)中的溶液添加到10％Pd/C(0.010g，懸浮于甲醇中)中。將其用氫氣吹掃1小時。反應(yīng)混合物經(jīng)硅藻土過濾且減壓濃縮所獲得的濾液且通過急驟色譜法純化獲得225.2(0.110g，84.83％)。MS(ES):m/z 191.23[M+H]⁺。

合成化合物I-279.向87.3(0.225g，0.692mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液中添加225.2(0.132g，0.692mmol，1.0當量)和碳酸銫(0.674g，2.076mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.063g，0.069mmol，0.1當量)和X-phos預催化劑(0.065g，0.138mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物3小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用乙酸乙酯萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-279(0.012g，3.9％)。MS(ES):m/z 435.43[M+H]⁺；1H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.48(s,1H),8.80(s,1H),8.37(s,1H),7.75(d,1H),7.58-7.54(m,1H),7.28-7.23(t,2H),7.13-7.07(s,2H),4.40(s,2H),4.27-4.25(s,2H),4.14-4.12(s,2H),3.63-3.60(d,2H),2.69-2.67(m,1H),1.82-1.80(d,1H)。

實例226.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((6-(嗎啉-4-羰基)吡啶-3-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-280

合成化合物226.1.在0℃下，向206.2(1.0g，7.246mmol，1.0當量)于THF(12ml)中的溶液中添加HATU(4.13g，10.86mmol，1.5當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物45分鐘。在0℃下向反應(yīng)混合物中添加嗎啉(0.756g，8.695mmol，1.2當量)和DIPEA(2.804g，21.73mmol，3.0當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純226.1(0.40g，26.7％)。MS(ES):m/z 207.23[M+H]⁺。

合成化合物226.2.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加226.1(0.052g，0.255mmol，1.1當量)和K₂CO₃(0.080g，0.581mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在110℃下加熱反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純226.2(0.07g，50.1％)。MS(ES):m/z 601.61[M+H]⁺。

合成化合物I-280.將化合物226.2(0.070g，0.116mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3ml)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冰水中，用碳酸氫鹽飽和溶液堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得I-280(0.044g，83.8％)。MS(ES):m/z 451.43[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.25(s,1H),8.78(s,1H),8.62-8.61(d,1H),7.95-7.92(dd,1H),7.66-7.63(d,1H),7.56-7.50(m,1H),7.23-7.19(m,3H),4.42(s,2H),3.65-3.56(m,8H)。

實例227.合成3-氟-2-(4-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)氨基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈，I-281

合成化合物I-281.向204.5(0.065g，0.195mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加116.2(0.035g，0.195mmol，1.0當量)和Cs₂CO₃(0.127g，0.391mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.017g，0.019mmol，0.1當量)和X-Phos(0.018g，0.039mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物30分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。通過急驟色譜法純化粗產(chǎn)物獲得I-281(0.009g，10.7％)。MS(ES):m/z 430.44[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHZ):9.58(s,1H),8.86(s,1H),8.49(s,1H),8.04-8.03(d,1H),7.89-7.87(dd,1H),7.80-7.71(m,2H),7.49-7.46(dd,1H),7.16-7.14(d,1H),4.43(s,2H),3.74-3.72(t,4H),3.11-3.09(t,4H)。

實例228.合成6-((2-(2-氰基-6-氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-乙基煙酰胺，I-282

合成化合物I-282.向204.5(0.065g，0.195mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加206.3(0.032g，0.195mmol，1.0當量)和Cs₂CO₃(0.127g，0.39mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.017g，0.019mmol，0.1當量)和X-Phos(0.018g，0.039mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物30分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱和制備型HPLC純化獲得I-282(0.01g，12.3％)。MS(ES):m/z 416.42[M+H]⁺；¹NMR(DMSO-d₆,400MHz):10.02(s,1H),9.02(s,1H),8.81-8.78(m,2H),8.51-8.49(t,1H),8.18-8.15(dd,1H),7.91-7.89(d,1H),7.83-7.75(m,2H),7.30-7.28(d,1H),4.48(s,2H),3.28-3.25(q,2H),1.14-1.10(t,3H)。

實例229.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-(4,4-二氟哌啶-1-羰基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-283

合成化合物229.1.在0℃下，向206.2(0.1g，0.729mmol，1.0當量)于DMF(2ml)中的溶液的添加HATU(0.33g，0.88mmol，1.2當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物30分鐘。在室溫下攪拌反應(yīng)物10分鐘。在0℃下，向反應(yīng)混合物中另外添加4,4-二氟哌啶(0.172g，1.094mmol，1.5當量)和DIPEA(0.188g，1.459mmol，2.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純229.1(0.13g，74.2％)。MS(ES):m/z 240.25[M+H]⁺。

合成化合物229.2.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加229.1(0.06g，0.255mmol，1.1當量)和碳酸鉀(0.080g，0.581mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過急驟色譜法純化獲得229.2(0.103，69.9％)。MS(ES):m/z 634.63[M+H]⁺。

合成化合物I-283.將化合物229.2(0.103g，0.162mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(3mL)中且在室溫下攪拌1小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入冰水中，用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得I-283(0.05g，63.6％)。MS(ES):m/z 484.45[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.17(s,1H),8.76(s,1H),7.56-7.42(m,5H),7.23-7.19(m,3H),4.41(s,2H),3.60(m,4H),2.07-2.00(m,4H)。

實例230.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(2,2-二甲基-6-氧代基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-284

合成化合物230.2.經(jīng)10分鐘的時段，向230.1(4.0g，35.71mmol，1.0當量)于甲酸(30mL)中的溶液中添加羥基胺-O-磺酸(6.05g，53.57mmol，1.5當量)。在100℃下加熱反應(yīng)混合物5小時。反應(yīng)完成后，在45℃下減壓濃縮混合物去除過量甲酸且將殘余物倒入碎冰中，通過4M NaOH溶液中和且接著用CH₂Cl₂(100mL×5)萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得230.2(0.65g，14.3％)。MS(ES):m/z 127.19[M+H]⁺。

合成化合物230.4.向83.1(0.240g，1.182mmol，1.0當量)于甲苯(5mL)中的混合物中添加230.2(0.165g，1.3mmol，1.1當量)和Cs₂CO₃(0.768g，2.364mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd(OAc)₂(0.026g，0.118mmol，0.1當量)和Xantphos(0.136g，0.236mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在120℃下加熱反應(yīng)物4小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得230.4(0.04g，13.6％)。MS(ES):m/z 249.27[M+H]⁺。

合成化合物230.5.向Pd/C(0.02g)于MeOH(3mL)中的懸浮液中添加含230.4(0.04g，0.16mmol，1.0當量)的甲醇(2mL)。反應(yīng)物用H₂氣體吹掃5小時。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)硅藻土過濾，用MeOH洗滌且減壓濃縮濾液獲得純230.5(0.017g，48.31％)。MS(ES):m/z 219.29[M+H]⁺。

合成化合物230.6.向73.4(0.030g，0.069mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(1mL)中的混合物中添加230.5(0.015g，0.07mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.019g，0.14mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.006g，0.006mmol，0.1當量)和Xantphos(0.008g，0.013mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在110℃下加熱反應(yīng)物15小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純230.6(0.033g，77.23％)。MS(ES):m/z 613.67[M+H]⁺。

合成化合物I-284.將化合物230.6(0.033g，0.053mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純I-284(0.012g，48.2％)。MS(ES):m/z 463.49[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.84(s,1H),8.92(s,1H),8.57(s,1H),8.04-8.03(d,1H),7.60-7.56(m,1H),7.52-7.49(dd,1H),7.28-7.21(m,3H),4.45(s,2H),2.37(s,2H),1.84(d,4H),1.15(s,6H)。

實例231.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((4-((3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-285

合成化合物231.2.在0℃下，向(3R,5R)-3,5-二甲基嗎啉(0.098g，0.648mmol，1.0當量)于無水THF中的溶液中添加K₂CO₃(0.179g，1.29mmol，2.0當量)和231.1(0.120g，0.648mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入碎冰中，通過NaHCO₃溶液中和且用EtOAc萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過正己烷濕磨純化獲得純231.2(0.130g，76.07％)。MS(ES):m/z 264.28[M+H]⁺。

合成化合物231.3.向Pd/C(0.025g)于甲醇(3mL)中的懸浮液中添加含231.2(0.130g，0.491mmol，1.0當量)的MeOH(2mL)。用H₂氣體吹掃懸浮液2小時。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)硅藻土過濾，且用MeOH洗滌。減壓濃縮濾液獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得231.3(0.09g，78.1％)。MS(ES):m/z 234.3[M+H]⁺。

合成化合物231.4.向73.4(0.100g，0.232mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中添加231.3(0.054g，0.232mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.064g，0.465mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.021g，0.023mmol，0.1當量)和Xantphos(0.026g，0.046mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得純231.4(0.092g，63.05％)。MS(ES):m/z 628.68[M+H]⁺。

合成化合物I-285.將化合物231.2(0.092g，0.146mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，用飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-285(0.040g，57.1％)。MS(ES):m/z 478.50[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.21(s,1H),8.79(s,1H),7.58-7.50(m,3H),7.44-7.42(d,2H),7.24-7.20(t,3H),4.41(s,2H),3.81-3.72(m,4H),3.40-3.36(m,2H),1.13-1.11(s,6H)。

實例232.合成6-((2-(2,6-二氟苯基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-4-基)氨基)-N-乙基-4-氟煙酰胺，I-286

合成化合物232.2.在氮氣氛圍下，在-70℃下，向232.1(0.1g，0.523mmol，1.0當量)于無水THF(5mL)中的溶液中逐份添加正丁基鋰(0.1g，1.570mmol，3.0當量)。在-70℃下攪拌反應(yīng)混合物30分鐘。在-70℃下添加干燥二氧化碳且在-70℃下攪拌反應(yīng)混合物1小時。接著在室溫下攪拌反應(yīng)混合物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中，通過2N HCl溶液淬滅，接著用EtOAc萃取有機雜質(zhì)。合并水層且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物232.2(0.080g，97.9％)。MS(ES):m/z 156.12[M+H]⁺。粗物質(zhì)未經(jīng)任何純化直接用于下一步驟。

合成化合物232.3.在0℃下，向232.2(0.08g，0.512mmol，1.0當量)于DMF(1mL)中的溶液中添加HATU(0.389g，1.025mmol，2.0當量)。在0℃下攪拌反應(yīng)物15分鐘。在室溫下，向反應(yīng)混合物中另外添加乙胺(THF中2M)(0.034g，0.769mmol，1.5當量)和DIPEA(0.330g，2.564mmol，5.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得232.3(0.02g，21.31％)。MS(ES):m/z 183.19[M+H]⁺。

合成化合物232.4.向73.4(0.045g，0.104mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(1mL)中的混合物中添加232.3(0.019g，0.104mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.028g，0.209mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.009g，0.010mmol，0.1當量)和Xantphos(0.012g，0.020mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。接著在100℃下加熱反應(yīng)物5小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得純232.4(0.044g，72.94％)。MS(ES):m/z 577.56[M+H]⁺。

合成化合物I-286.將化合物232.4(0.044g，0.076mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(2mL)中且在室溫下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且，飽和NaHCO₃堿化且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過用Et₂O濕磨純化獲得純I-286(0.022g，67.6％)。MS(ES):m/z 427.39[M+H]⁺；¹H NMR(MeOD,400MHz):8.84(s,1H),8.69-8.65(dd,1H),7.58-7.54(m,1H),7.19-7.15(m,2H),7.04-7.00(dd,1H),4.52(s,2H),3.45-3.40(q,2H),1.26-1.22(m,3H)。

實例233.合成3-氟-2-(4-((4-(嗎啉-4-羰基)苯基)氨基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-2-基)苯甲腈，I-287

合成化合物233.2.向233.1(0.011g，0.025mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(0.5mL)中的混合物中添加177.1(0.005g，0.025mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.007g，0.051mmol，2.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.002g，0.002mmol，0.1當量)和X-Phos(0.003g，0.005mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得233.2(0.010g，70.47％)。MS(ES):m/z 557.58[M+H]⁺。

合成化合物I-287.向反應(yīng)混合物中添加溶解于CH₂Cl₂(0.5mL)和TFA(0.5mL)中的化合物233.2(0.010g，0.017mmol，1.0當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)物30分鐘。完成后，將反應(yīng)混合物倒入水中，用NaHCO₃飽和溶液中和且用EtOAc萃取。合并有機層，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。通過用己烷濕磨純化粗產(chǎn)物獲得純I-287(0.004g，48.8％)。MS(ES):m/z 457.47[M+H]⁺；¹H NMR(MeOD,400MHz):7.76-7.74(m,1H),7.70-7.60(m,2H),7.58-7.50(m,4H),7.32(s,1H),4.64(s,4H),4.51(s,2H),3.73-3.69(m,4H)。

實例234.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(4-羥基-2,6-二甲基哌啶-1-基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-288

合成化合物234.1.向220.1(0.5g，3.518mmol，1.0當量)于DMSO(5mL)中的溶液中添加2,6-二甲基哌啶-4-醇(0.5g，3.870mmol，1.1當量)和DIPEA(4.54g，35.18mmol，10.0當量)。在120℃下加熱反應(yīng)混合物4小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。通過combi flash純化粗產(chǎn)物獲得純234.1(0.05g，5.65％)。MS(ES):m/z 251.29[M+H]⁺。

合成化合物234.2.在氮氣下，向10％Pd/C(0.010g)于甲醇(1.5mL)中的懸浮液中添加234.1(0.05g，0.198mmol，1.0當量)于MeOH(1mL)中的溶液。反應(yīng)物用H₂氣體吹掃1小時。反應(yīng)完成后，混合物經(jīng)硅藻土過濾，用MeOH洗滌且減壓濃縮所獲得的濾液獲得純234.2(0.033g，74.9％)。MS(ES):m/z 221.30[M+H]⁺。

合成化合物234.3.向73.4(0.058g，0.134mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3ml)中的溶液中添加234.2(0.029g，0.134mmol，1.0當量)、Xantphos(0.015g，0.026mmol，0.2當量)和K₂CO₃(0.046g，0.337mmol，2.5當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.012g，0.013mmol，0.1當量)，且再脫氣5分鐘。在100℃下攪拌反應(yīng)物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得234.3(0.043g，51.88％)。MS(ES):m/z 615.68[M+H]⁺。

合成化合物I-288.將化合物234.3(0.043g，0.069mmol，1.0當量)溶解于TFA(2mL)中且在70℃下加熱反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，濃縮混合物。向混合物中添加10％MeOH/CH₂Cl₂。有機層用NaHCO₃飽和溶液、鹽水洗滌，接著經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-288(0.02g，61.52％)。MS(ES):m/z 465.50[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.64(s,1H),8.84(s,1H),8.46(s,1H),8.02-8.01(d,1H),7.61-7.55(dd,1H),7.47-7.44(d,1H),7.28-7.24(t,2H),7.13-7.08(t,1H),4.59-4.56(d,1H),4.42(s,2H),3.80(s,1H),3.56(m,1H),3.43(m,1H),1.95-1.50(m,4H),0.90-0.82(d,6H)。

實例235.合成3-溴-2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮，I-289

合成化合物I-289.向I-171(0.250g，0.709mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(10mL)中的溶液中添加N-溴丁二酰亞胺(0.13g，0.71mmol，1.0當量)且在室溫下攪拌反應(yīng)物12小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用CH₂Cl₂萃取產(chǎn)物。合并有機層，用NaHCO₃溶液和鹽水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)，將其通過制備型HPLC純化獲得I-289(0.050g，14.05％)。MS(ES):m/z 502.32[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.75(s,1H),8.91(s,1H),8.37(s,1H),7.65-7.54(m,2H),7.29-7.25(m,3H),4.44(s,2H),3.74-3.72(t,4H),2.95-2.93(t,1H)。

實例236.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((5-(N嗎啉基)吡啶-2-基)氨基)-5-氧代基-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-3-甲腈，I-290

合成化合物I-290.向I-289(0.045g，0.089mmol，1.0當量)于DMF(1mL)和水(0.2mL)中的溶液中添加氰化鋅(0.006g，0.053mmol，0.6當量)和鋅粉(0.0005g，0.008mmol，0.1當量)。反應(yīng)混合物在氬氣下脫氣30分鐘。向混合物中添加1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵(0.009g，0.017mmol，0.2當量)和Pd₂(dba)₃(0.008g，0.008mmol，0.1當量)且在150℃下在微波中加熱反應(yīng)物1小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。分離有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓蒸發(fā)獲得粗物質(zhì)。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得I-290(0.030g，74.69％)。MS(ES):m/z 448.32[M+H]⁺；¹H NMR(DMSO-d₆,400MHz):9.82(s,1H),8.93(s,1H),8.40(s,1H),7.77-7.74(m,1H),7.60-7.54(m,2H),7.30-7.26(m,2H),4.45(s,2H),3.76-3.74(t,4H),3.14-3.12(t,4H)。

實例237.合成2-(2-氟苯基)-4-((5-(N-嗎啉基)吡啶-2-基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-b]吡啶-5-酮I-291

合成化合物237.2.在氮氣下，在-72℃下，向237.1(5.0g，28.57mmol，1.0當量)于THF(25mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(12mL，29.99mmol，1.05當量)。在相同溫度下攪拌反應(yīng)物40分鐘。在氮氣下，在-72℃下，向反應(yīng)混合物中逐滴添加溶解于THF(25mL)中的氯化三丁基錫(9.7g，29.99mmol，1.05當量)，且在相同溫度下攪拌反應(yīng)混合物15分鐘。使反應(yīng)混合物在30分鐘內(nèi)升溫到-15℃。反應(yīng)混合物用NH₄Cl溶液淬滅且用Et₂O萃取。合并有機層，用鹽水洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥，過濾且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物237.2(10g，90.9％)，其未經(jīng)任何純化即用于下一步驟。¹H NMR(CDCl₃,400MHz):7.45-7.39(m,1H),7.39-7.31(m1H),7.18-7.10(m,1H),7.10-6.96(m,1H),1.55-1.45(m,4H),1.4-1.29(m,8H),1.18-1.10(m,3H),0.98-0.89(m,12H)。

合成化合物237.3.向1.5(3.0g，13.6mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(30mL)中的溶液中添加化合物237.2(7.8g，20.45mmol，1.5當量)且氬氣吹掃15分鐘。向反應(yīng)混合物中添加氯化1,1'-雙(三苯膦基)鈀(II)(0.95g，1.363mmol，0.1當量)且反應(yīng)混合物用氬氣吹掃5分鐘。向混合物中添加碘化亞銅(0.51g，2.727mmol，0.2當量)且反應(yīng)物另外用氬氣吹掃5分鐘。在120℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將反應(yīng)混合物冷卻到室溫，接著經(jīng)硅藻土過濾。減壓濃縮濾液，獲得粗物質(zhì)。通過急驟色譜法純化粗產(chǎn)物獲得237.3(2.0g，52.6％)。¹HNMR(DMSO-d₆,400MHz):7.95(dt,1H),7.85(s,1H),7.59-7.53(m,1H),7.40-7.35(m,2H),3.96(s,3H),2.56(s,3H)。

合成化合物237.4.向237.3(2.0g，6.72mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(20mL)中的溶液中添加SeO₂(1.49g，13.43mmol，2.0當量)。在180℃下，在微波中照射反應(yīng)物25分鐘。反應(yīng)完成后，將混合物冷卻到室溫，接著經(jīng)硅藻土過濾。硅藻土床用EtOAc洗滌且減壓濃縮所獲得的濾液獲得粗產(chǎn)物237.4(2.0g，95.24％)。LCMS(ES):m/z 294.09[M+H]⁺。

合成化合物237.5.向237.4(2.0g，6.809mmol，1.0當量)于CH₂Cl₂(30mL)中的溶液中添加2,4-二甲氧基苯甲胺(0.91g，5.44mmol，0.8當量)。在氮氣氛圍下，在室溫下攪拌反應(yīng)混合物45分鐘。在氮氣氛圍下，在0-5℃下，經(jīng)45分鐘向反應(yīng)混合物中分部分添加三乙酰氧基硼氫化鈉(2.16g，10.2mmol，1.5當量)。在室溫下攪拌反應(yīng)混合物16小時。反應(yīng)混合物用碳酸氫鹽飽和溶液淬滅且用CH₂Cl₂萃取。用水洗滌有機層。合并有機萃取物，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物。通過急驟色譜法純化粗產(chǎn)物獲得237.5(0.6g，21.3％)。LCMS(ES):m/z 413.27[M+H]⁺。

合成化合物237.6.向240.5(0.110g，0.266mmol，1.0當量)于1,4-二噁烷(3mL)中的溶液添加116.2(0.047g，0.266mmol，1.0當量)和K₂CO₃(0.11g，0.799mmol，3.0當量)。反應(yīng)混合物在氬氣氛圍下脫氣10分鐘，接著添加Pd₂(dba)₃(0.024g，0.026mmol，0.1當量)和Xantphos(0.03g，0.05mmol，0.2當量)，且再脫氣5分鐘。在110℃下攪拌反應(yīng)物2小時。將反應(yīng)混合物倒入水中且用EtOAc萃取產(chǎn)物。合并有機萃取物，用鹽水溶液洗滌，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗物質(zhì)。通過combiflash純化粗產(chǎn)物獲得237.6(0.09g，60.8％)。LCMS(ES):m/z 556.49[M+H]⁺。

合成化合物I-291.將化合物237.6(0.09g，0.16mmol，1.0當量)溶解于HBr/HOAc(4mL，HBr于乙酸中的33％溶液)中且在室溫下攪拌反應(yīng)物2.5小時。將反應(yīng)混合物倒入冰冷的水上，用NaHCO₃中和且用EtOAc萃取。合并有機萃取物，經(jīng)Na₂SO₄干燥且減壓濃縮獲得粗產(chǎn)物，將其通過管柱色譜法純化獲得I-291(0.035g，53.4％)。MS(ES):m/z406.40[M+H]⁺；¹H NMR(CDCl₃,400MHz):9.32(s,1H),8.77(d,1H),8.07(d,1H),7.90(dt,1H),7.43-7.39(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.23-7.17(m,1H),6.96(d,1H),6.17(s,1H),4.52(s,2H),3.90(t,4H),3.16(t,4H)。

實例238.合成2-(2,6-二氟苯基)-4-((3-氟-4-甲基苯基)氨基)-6,7-二氫-5H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-5-酮I-292.

合成化合物238.1.在室溫下，向57.4(0.125g，0.290mmol，1.0當量)于DMSO(2mL)中的溶液中添加3-氟-4-甲基苯胺(0.036g，0.290mmol，1.0當量)和DIPEA(0.14mL，0.870mmol，3.0當量)。在90℃下加熱反應(yīng)混合物2小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中且使用乙酸乙酯(20mL×2)萃取。有機層經(jīng)硫酸鈉干燥且減壓濃縮。通過管柱色譜法純化粗產(chǎn)物獲得238.1(0.063g，41.81％)。MS(ES):m/z 520.5[M+H]⁺。

合成化合物I-292.在70℃下加熱238.1(0.063g，0.121mmol，1當量)于三氟乙酸(6ml)中的溶液8小時。反應(yīng)完成后，將混合物倒入冷水中，用飽和碳酸氫鈉溶液中和且用乙酸乙酯(10mL×2)萃取。減壓去除溶劑且純化所得粗產(chǎn)物獲得I-292(0.023g，51.3％)。MS(ES):m/z 370.4[M+H]⁺¹H NMR(400MHz,DMSO-d⁶):δ9.13(s,1H),8.91(s,1H),7.77-7.73(dd,1H),7.64-7.59(m,1H),7.41-7.39(d,1H),7.30-7.22(m,3H),4.48(s,2H),2.18(s,3H)。

實例239：Tyk2和JAK2放射性激酶分析法

在反應(yīng)緩沖液(20mM Hepes pH 7.5、10mM MgCl₂、1mM EGTA、0.02％Brij35、0.02mg/mL BSA、0.1mM Na₃PO₄、2mM DTT、1％DMSO)中制備肽底物[KKSRGDYMTMQIG](20μM)。添加TYK2(英杰(Invitrogen))激酶，接著添加含化合物的DMSO。添加33PATP，于10μM下，于ATP中起始反應(yīng)。在室溫下培育激酶反應(yīng)物120分鐘且將反應(yīng)物在P81離子交換紙(沃特曼(Whatman)3698-915號)上點樣，接著在0.75％磷酸中充分洗滌，接著讀取放射性計數(shù)。對于JAK2(英杰)激酶分析法，在與TYK2相同的反應(yīng)中使用肽底物聚[Glu:Tyr](4:1)0.2mg/ml。

實例240：Tyk2和JAK2卡立珀(Caliper)分析法

卡立珀儀器采用芯片外遷移率變動分析法，使用微流體技術(shù)來檢測來自激酶分析法的磷酸化肽底物。所述分析法在等同ATP Km的ATP濃度下，和在1mM ATP下進行。化合物在DMSO中連續(xù)稀釋，接著在分析緩沖液(25mM HEPES，pH 7.5、0.01％Brij-35、0.01％特里同(Triton)、0.5mM EGTA)中進一步稀釋。首先向各孔中添加5μl經(jīng)稀釋化合物，接著向各孔中添加10μl酶混合物，接著添加10μL底物混合物(10mM MgCl₂中的肽和ATP)以起始反應(yīng)。在28℃下培育反應(yīng)25分鐘，接著添加25μl停止緩沖液(100mM HEPES、0.015％Brij-35、50mM EDTA)，接著使用卡立珀儀器讀數(shù)。1nM最終濃度的JAK2和9.75nM的TYK2來自卡爾納(Carna)，且所用底物分別為20和16μM的ATP。JAK2分析法使用肽22且TYK2使用肽30(卡立珀)，各3μM。

表2顯示所選本發(fā)明化合物在Tyk2和JAK2活性抑制分析法中的活性?；衔锞幪枌?yīng)于表1中的化合物編號?；钚员硎緸椤癆”的化合物提供Ki≤0.01μM；活性表示為“B”的化合物提供0.01-0.1μM的Ki；活性表示為“C”的化合物提供0.1-1.0μM的Ki；且活性表示為“D”的化合物提供Ki≥1.0μM。

表2.Tyk2和JAK2活性抑制數(shù)據(jù)

盡管已描述多個本發(fā)明實施例，但顯而易知，可改變基礎(chǔ)實例以提供利用本發(fā)明化合物和方法的其它實施例。因此，應(yīng)了解，本發(fā)明范圍應(yīng)由隨附申請專利范圍而非以實例方式表示的特定實施例來界定。

實例241.人類PBMC中IL-12誘導的pSTAT4.人類PBMC從白血球?qū)臃蛛x且根據(jù)需要冷凍儲存用于分析。將用于分析的細胞解凍且再懸浮于含有血清的完全培養(yǎng)基中，接著將細胞稀釋到1.67E6個細胞/毫升，使得每孔120μl為200,000個細胞。向各孔中添加所要濃度的15μl化合物或DMSO，且在37℃下培育1小時。在使用所制備的細胞溶解產(chǎn)物分析pSTAT4和總STAT4之前30分鐘添加15μl刺激物(最終濃度為1.7ng/mL IL-12)，且根據(jù)制造商方案通過MSD試劑分析。分析中化合物的最終DMSO濃度為0.1％。

實例242.人類PBMC中的GM-CSF誘導的pSTAT5.制備細胞用于如上文程序中的分析且在使用所制備的細胞溶解產(chǎn)物分析pSTAT5和總STAT5之前20分鐘添加15μl GM-CSF(最終濃度5ng/mL)，且根據(jù)制造商方案通過MSD試劑分析。分析中化合物的最終DMSO濃度為0.1％。

表3顯示所選本發(fā)明化合物在人類PBMC中的IL-12誘導的pSTAT4和GM-CSF誘導的pSTAT5抑制分析法中的活性?；衔锞幪枌?yīng)于表1中的化合物編號?；钚员硎緸椤癆”的化合物提供EC₅₀≤2μM；活性表示為“B”的化合物提供2-20μM的EC₅₀；且活性表示為“C”的化合物提供EC₅₀＞20mM。

表3：細胞活性數(shù)據(jù)

實例243.血清中IL-12/IL-18誘導的IFNγ的急性小鼠模型-C57BL/6小鼠PO或SC給予不同劑量的測試化合物或媒劑(每組n＝9或10)，接著30分鐘后，IP注射10ng IL-12和1μg IL-18。IL-12/IL-18注射三小時后，將小鼠放血且分離血清。使用CBA分析測定血清中的細胞因子濃度。

本發(fā)明的某些化合物活體內(nèi)抑制約50％IL-12/IL-18誘導的IFNγ產(chǎn)量。30mg/kg SC有效劑量的化合物I-80在大鼠中活體內(nèi)抑制IL-12/IL-18誘導的IFNγ產(chǎn)量。

實例244.離體小鼠IL-12誘導的IFNγ研究給予C57/BL6小鼠10mL/kg體積的單次口服劑量的媒劑或不同劑量的化合物。給藥后30分鐘到1小時，對動物實施安樂死且將血液經(jīng)腔靜脈收集到肝素鈉血液收集管中且倒轉(zhuǎn)若干次。接著將血液涂鋪到抗CD3涂布的板上且在37℃下，在具有5％CO₂的含濕氣培育箱中用2ng/ml含小鼠IL-12的RPMI培養(yǎng)基刺激24小時。培育結(jié)束時，在260g下離心血液5分鐘以收集清液層。根據(jù)制造商說明(美索斯卡萊發(fā)現(xiàn)公司(Meso Scale Discovery))使用小鼠IFNγMSD套組測定清液層中的IFNγ濃度。收集血液時，收集血漿用于通過LC-MS/MS分析藥物含量。

某些本發(fā)明化合物在離體小鼠模型中抑制IL-12誘導的IFNγ產(chǎn)量。劑量≤10mg/kg的化合物I-136、I-165和I-195顯著抑制IL-12誘導的IFNγ產(chǎn)量。

實例245.T-ALL細胞增殖分析在具有10％胎牛血清和青霉素(penicillin)/鏈霉素(streptomycin)的RPMI-1640培養(yǎng)基中培養(yǎng)T-ALL細胞系KOPT-K1、HPB-ALL、DND-41、PEER和CCRF-CEM。以每孔1×10⁴個細胞將細胞一式三份地涂鋪于96孔板中。在相同培養(yǎng)基中培養(yǎng)T-ALL細胞系DU.528、LOUCY和SUP-T13且以每孔1.5×10⁴個細胞的密度涂鋪。細胞用DMSO或不同濃度的各本發(fā)明化合物處理。通過CellTiter-Glo發(fā)光細胞活力分析法(普洛麥格(Promega))評定72小時暴露于藥物的細胞活力。向孔中添加CellTiter-Glo試劑且培育10分鐘。接著使用96孔板發(fā)光讀取器測量發(fā)光。通過使用DMSO處理的樣品作為100％來計算細胞活力。使用繪制醫(yī)學圖表(GraphPad Prism)軟件通過非線性回歸計算IC₅₀值。T-ALL細胞增殖分析法的結(jié)果顯示于圖1和圖2中。